Автореферат и диссертация по медицине (14.01.05) на тему:Взаимосвязь между уровнем воспалительного ответа, агрегацией тромбоцитов и клиническим состоянием больных при эндоваскулярном лечении острого инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST на ЭКГ

На правах рукописи

Белоивсов Денис Александрович

ВЗАИМОСВЯЗЬ МЕЖДУ УРОВНЕМ ВОСПАЛИТЕЛЬНОГО ОТВЕТА АГРЕГАЦИЕЙ ТРОМБОЦИТОВ И КЛПИЧЕСКНМ СОСТОЯНИЕМ БОЛЬНЫХ пга ЭНДОВАСКУЛЯРНОМ ЛЕЧЕНИИ ОСТРОГО ИНФАРКТА МИОКАРДА С ШЭДЬСкДОМ СЕГМЕНТА 8Т НА ЭКГ

14.01.03 - Кардология

11 тш

АВТОРЕФЕРАТ

окшк ученой степени ыеднцяискнх наух

00556036«}

Москва-2014

005560363

Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении Высшего профессионального образования «Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор

Официальные оппоненты:

Лебедева Анастасия Юрьевна

доктор медицинских наук, профессор Мацкеплишвили Симон Теймуразович

главный научный сотрудник

ФГБУ «Научный центр сердечно-сосудистой

хирургии имени А.Н. Бакулева»

доктор медицинских наук, Эрлих Алексей Дмитриевич

старший научный сотрудник

лаборатории клинической кардиологии

ФГБУН «Научно-исследовательский институт

Физико-химической медицины Федерального

медико-биологического агентства России»

Ведущая организация: Институт клинической кардиологии им. А.Л. Мясни-кова ФГБУ «Российский кардиологический научно-производственный комплекс» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Защита диссертации состоится ^") / (О. 2015 г. часов на

заседании диссертационного совета Д 20^072.08 на базе ГБОУ ВПО РНИ-МУ им. Н.И.Пирогова Минздрава России по адресу: 117997, г. Москва, ул. Островитянова, д. 1

С диссертацией можно ознакомиться в Научной библиотеке ГБОУ ВПО РНИ-МУ им. Н.И.Пирогова Минздрава России по адресу: 117997, г. Москва, ул. Островитянова, д. 1 и на сайте http://rsmu.ru

Автореферат разослан «

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук, профессор

Рылова Анна Константиновна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АКШ — аортокоронарное шунтирование

ИМ — инфаркт миокарда

КАГ - коронароангиография

КДР - конечный диастолический размер

КСР - конечный систолический размер

ЛЖ - левый желудочек

ОИМ - острый инфаркт миокарда

ОНМК - острое нарушение мозгового кровообращения

ОСН — острая сердечная недостаточность

СКФ - скорость клубочковой фильтрации

СОЭ — скорость оседания эритроцитов

СРБ — С-реактивный белок

ТЛАП — транслюминальная ангиопластика

ФВЛЖ - фракция выброса левого желудочка

ХСН - хроническая сердечная недостаточность

ЧКВ — чрескожное коронарное вмешательство

ЭКГ - электрокардиограмма

ЭхоКГ - эхокардиография

MDRD - Modification of Diet in Rénal Disease

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Болезни системы кровообращения занимают лидирующую позицию среди причин смертности населения как в Российской Федерации, так и во всем мире. Сердечно-сосудистые заболевания остаются важнейшей проблемой современности в медицинском и в социально-экономическом отношении. В России они составляют 56,8% от общей смертности и 31,7% от смертности среди трудоспособного населения (Медико-демографические показатели Российской Федерации, 2012).

В настоящее время ЧКВ является предпочтительной тактикой лечения ОИМ, количество процедур увеличивается с каждым годом, расширяются показания для данного метода лечения. В сравнении с тромболитической терапией при первичном ЧКВ выше вероятность эффективного восстановления кровотока в инфаркт-ответственной артерии (около 95%), ниже частота реокклюзий и геморрагических осложнений (Явелов И.С., 2004).

Однако несмотря на раннюю реканализацию окклюзированной коронарной артерии при успешном ЧКВ, у части пациентов не удается достичь полного эффекта процедуры вследствие реперфузионного повреждения миокарда, одну из главных ролей в котором играет воспалительный ответ. Несмотря на то, что механизмы реперфузионного повреждения не до конца изучены, было показано, что в области реперфузии происходит интенсивная лимфоцитарная инфильтрация, выделение свободных радикалов и провоспалительных цитокинов (Vermei-ren G.L. et al, 2000, Гусев Е.Ю., 2008). При изучении патофизиологии данных явлений остается не вполне ясной роль предшествующего реперфузии уровня воспаления. Также окончательно не определены медиаторы постишемического воспалительного ответа.

Проводились исследования тромбоцитарного гемостаза в связи с воспалительным ответом при ЧКВ (Комаров A.JI., 2007). Воспаление может влиять на активацию тромбоцитов, а также на эффект от антитромбоцитарной терапии, однако в настоящее время имеется недостаточное количество информации о взаимосвязи этих двух направлений при эндоваскулярном лечении ИМ (Muller,

К. е1 а1, 2010). Кроме того, влияние системного воспаления на долгосрочный прогноз не до конца изучено, и прогностическая ценность воспалительных маркеров нуждается в дальнейшем исследовании.

Цель исследования. Изучить взаимосвязь между уровнем системного воспаления, тромбоцитарным гемостазом и клиническим состоянием у больных ОИМ с подъемом сегмента 5Т после экстренного ЧКВ. Задачи исследования:

1) Изучить уровень системного воспаления в соотношении с клиническим течением ОИМ с подъемом сегмента БТ у пациентов, подвергшихся экстренному ЧКВ.

2) Изучить состояние тромбоцитарного гемостаза в соотношении с клиническим течением ОИМ с подъемом сегмента БТ у пациентов, подвергшихся экстренному ЧКВ.

3) Изучить взаимосвязь между уровнем системного воспаления и состоянием аг-регационных свойств тромбоцитов в остром периоде ИМ с подъемом сегмента БТ.

4) Изучить прогностическую ценность маркеров системного воспаления и агре-гационных свойств тромбоцитов у больных ОИМ с подъемом сегмента БТ во время госпитализации и в отсроченном периоде.

Научная новизна. Проведен анализ анамнестических, клинических, лабораторных и инструментальных данных с целью обнаружить связь воспалительного ответа и тромбоцитарного гемостаза с возникновением осложнений ОИМ у представленной категории пациентов.

Установлена взаимосвязь между концентрацией СРБ и агрегационными свойствами тромбоцитов у пациентов с ИМ с подъемом сегмента БТ, подвергшихся экстренному ЧКВ.

Продемонстрировано, что у пациентов с острой аневризмой левого желудочка и острой сердечной недостаточностью значимо выше плазменная концентрация ИЛ-1(3, СРБ и АДФ-индуцированная агрегация тромбоцитов.

Показана прогностическая ценность определения плазменной концентрации ИЛ-6 в отношении госпитальной летальности у представленной категории больных.

Показана прогностическая значимость оценки уровня ИЛ-ф в первые сутки в отношении отдаленного прогноза (госпитализации по поводу декомпенсации ХСН).

При оценке функции почек у пациентов с осложненным течением заболевания было выявлено снижение расчетной скорости клубочковой фильтрации по формуле МБ1Ш в первые сутки заболевания, в то время как значимых различий при сравнении уровня креатинина и клиренса креатинина, рассчитанного по формуле Кокрофта-Голта, выявлено не было.

Практическая значимость работы. Результаты данного исследования позволяют рекомендовать определение маркеров воспаления и агрегации тромбоцитов в составе комплексного обследования больных ОИМ с подъемом сегмента 8Т, подвергшихся экстренному ЧКВ. Исследование позволяет выявить больных с повышенным риском госпитальной летальности, а также таких осложнений ИМ, как острая аневризма левого желудочка и острая сердечная недостаточность. Также исследование дает возможность выявить пациентов с риском повторных госпитализаций по поводу декомпенсации ХСН и рекомендовать им более тщательный контроль клинических проявлений ХСН и подбор лекарственной терапии при амбулаторном наблюдении.

Положения, выносимые на защиту:

1. У пациентов с ОИМ с подъемом сегмента 8Т на ЭКГ, подвергшихся экстренному ЧКВ, имеется взаимосвязь между уровнем системного воспаления и агре-гационными свойствами тромбоцитов. Существует прямая корреляционная связь между плазменной концентрацией СРБ и АДФ-зависимой агрегацией тромбоцитов, уровнем СРБ и спонтанной агрегацией тромбоцитов.

2. У пациентов с более высоким уровнем маркеров воспаления чаще развивается неблагоприятное течение ИМ. При осложненном течении ИМ количество лейкоцитов значимо выше, чем при неосложненном (р=0,037). Уровень СРБ при

неосложненном течении ИМ значимо снижается к 7 суткам в отличие от такового при осложненном течении (р=0,019). У пациентов со сниженной сократительной способностью миокарда ЛЖ отмечается более высокий уровень СРБ на 7 сутки (р=0,004), ИЛ-1 бета в первые сутки (р=0,039), большее количество лейкоцитов в первые и на седьмые сутки (р=0,004 и 0,031).

3. У пациентов с ОИМ, осложненным острой аневризмой ЛЖ и ОСН, более высокие показатели ДДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов на 7 сутки заболевания как при 5 мкМ АДФ (р=0,025), так и 0,5 мкМ АДФ (р=0,007).

4. Маркеры воспаления имеют значение при определении ближайшего и отдаленного прогноза при ОИМ. ИЛ-6 имеет прогностическую ценность в отношении госпитальной летальности, ИЛ-1 бета - в отношении повторных госпитализаций в связи с декомпенсацией ХСН.

Апробация работы. Апробация диссертации состоялась 19 декабря 2013 года на совместном заседании кафедры Госпитальной терапии №1 лечебного факультета ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И.Пирогова Минздрава России и сотрудников отделений 2, 6, 9, 20, 21, 22, 23 ГКБ №15 им. О.М. Филатова г. Москвы.

Внедрение результатов работы в практику. Основные положения диссертационной работы внедрены и используются в работе 9 отделения анестезиологии и реанимации ГКБ №15 им. О.М. Филатова г. Москвы, а также в учебном процессе на кафедре Госпитальной терапии №1 лечебного факультета ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И.Пирогова Минздрава России.

Публикации. По теме диссертации опубликованы 7 печатных работ, из них 4 - в журналах, рекомендованных к изданию ВАК Минобрнауки РФ. Результаты исследования доложены на конкурсе молодых ученых в рамках VIII Национального конгресса терапевтов (Москва, 2013), VIII Межднародной (XVII Всероссийской) Пироговской научной конференции студентов и молодых ученых (Москва, 2013), Московском международном форуме кардиологов (Москва, 2013), 32-м Мировом конгрессе внутренней медицины (Сеул, 2014).

Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 165 страницах и состоит из введения, 4 глав: обзора литературы, материалов и методов, ре-

зультатов исследования и обсуждения полученных результатов, также сформулированы выводы и практические рекомендации. Работа содержит 27 таблиц, 45 рисунков, 3 клинических примера. Библиографический список включает 27 отечественных и 148 зарубежных источников.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Характеристика больных и методов исследования

Обследован 81 пациент с ОИМ с подъемом сегмента 8Т на ЭКГ в возрасте 35-89 лет, из них 47 мужчин и 34 женщины. Все пациенты поступили в отделение кардиореанимации ГКБ №15 им. О.М. Филатова г. Москвы. В исследование не включались пациенты с активным на момент поступления инфекционным процессом, злокачественными новообразованиями с метастазированием, обострением хронических воспалительных заболеваний, а также пациенты, отказавшиеся от участия в исследовании. Всем пациентам в первые 12 часов от начала болевого синдрома была проведена КАГ, по результатам которой выполнялось ЧКВ. Также проводилась медикаментозная терапия ОИМ, включающая в себя двойную антиагрегантную терапию (аспирин в нагрузочной дозе 250 мг и в поддерживающей дозе 125 мг) и клопидогрель (в нагрузочной дозе 300 или 600 мг и в поддерживающей дозе 75 мг), антикоагулянты, статины, бета-блокаторы, антагонисты кальция, ингибиторы АПФ. При необходимости назначались диуретики, антиаритмики, нитраты. С целью купирования болевого синдрома назначались наркотические анальгетики. При развитии тромботических осложнений при выполнении ЧКВ назначались блокаторы НЬ-Ша гликопротеиновых рецепторов.

В зависимости от клинического течения ИМ пациенты были разделены на 2 группы: в 1 группу вошли пациенты с неосложненным течением ИМ, во 2 группу - больные с осложненным течением. Первая группа состояла из 37 пациентов (19 мужчин и 18 женщин). Вторая группа состояла из 44 пациентов (28 мужчин и 16 женщин). Основное количество осложнений относилось к острой аневризме левого желудочка и острой сердечной недостаточности. Исходя из

этого, во 2 группе была выделена подгруппа 2А, включающая больных с данными осложнениями, в которую вошли 23 пациента (52% от группы осложненного течения). Из них 11 пациентов имели острую аневризму левого желудочка, 4 -острую сердечную недостаточность и 8 - аневризму левого желудочка и острую сердечную недостаточность (рисунок 1).

Количество случаев

Рис. 1 Количественная характеристика осложнений ИМ

Забор периферической венозной крови для клинического, биохимического анализов и определения уровней ИЛ-ip, ИЛ-6, фибриногена, СРБ, количества лейкоцитов, спонтанной и АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов, оцениваемых в исследовании, производились после проведения КАГ и 4KB (как правило, наутро после процедуры) и на 7 сутки заболевания. На 1-3 сутки всем пациентам выполнялась ЭхоКГ. Велась регистрация осложнений по данным ежедневного осмотра и результатам мониторинга. Через 12 месяцев выполнялся телефонный звонок для сбора информации о произошедших сердечнососудистых событиях.

ЭКГ регистрировалась при поступлении в стационар, после проведения 4KB, затем ежедневно 1 раз в сутки (при отсутствии необходимости более частой регистрации).

В 1 сутки заболевания всем пациентам проводилась КАГ по методике Джадкинса с использованием аппарата «Bicor-ТОР», Siemens. По результатам диагностической КАГ проводилась оценка риска эндоваскулярного вмешательства и тяжести поражения коронарного русла с использованием шкалы

SYNTAX. При оценке кровотока в инфаркт-связанной артерии использовалась классификация TIMI.

Концентрация ИЛ-ip плазме крови определялась твердофазным иммунохемилюминисцентным "сэндвич" методом ИФА-набор «ООО Цитокин» ИЛ-ip - набор для количественного определения ИЛ-ip в сыворотке и плазме. Референсные значения уровня ИЛ-1р: <5 пг/мл.

Для определения ИЛ-6 в крови использовался ИФА-набор «ООО Цитокин» Интерлейкин 6. ИЛ-6 - набор для количественного определения ИЛ-6 в сыворотке и плазме. В наборе «ИФА-1Ь-6» использован "сэндвич"-вариант твердофазного иммуноферментного анализа. Референсные значения уровня ИЛ-6: <5,9 пг/мл.

При определении агрегационной способности тромбоцитов использовался гемолизат-агрегационный тест (Агрескин-тест фирмы «Технология-Стандарт»),

Статистическая обработка материала производилась при помощи пакетов программ STATISTICA 10 (Statsoft Inc, США) и IBM SPSS Statistics 20 (IBM, США). Графическое представление полученных результатов производилось при помощи пакета программ Microsoft Office 2007. Нормальность распределения признаков оценивалась при помощи критерия Колмогорова-Смирнова. При сравнении групп использовался непараметрический U-критерий Манна-Уитни. Результаты были представлены в виде медианы (Me) с указанием 25 и 75 про-центилей (межквартильного размаха) и величины р. При сравнении групп по качественным признакам использовался критерий Фишера, при сравнении >2 признаков - критерий Пирсона. Для представления результатов указывались абсолютные частоты, проценты и значение р. Для оценки корреляционных связей между признаками использовался коэффициент парной корреляции Спирмена. При построении прогностических моделей для оценки предикторной ценности признаков использовался метод бинарной логистической регрессии с графическим построением в виде ROC-кривых. Критический уровень значимости (р) принимался равным 0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

При сравнении демографических и анамнестических данных исследованные группы были сопоставимы (таблица 1).

Таблица 1

Характеристика групп пациентов

Показатель 1-я группа (п =37) 2-я группа (п=44) Р

Возраст (М±5Р) 59,1±13,2 60±11,1 0,130

Пол

мужчины (п, %) 19(51) 28 (64) 0,187

женщины (п, %) 18(49) 16(36) 3,222

Все, кг (М±БО) 86 ±18,8 84,7 ±15,5 0,858

Индекс массы тела(М+.ЧГ)) 30,4±6,5 29,5±5,1 0,606

Курение (п, %) 18(49) 26 (59) 3,256

ИМ в анамнезе (п, %) 5(14) 9(20) 0,390

ХСН в анамнезе (п, %) 2(5) 4(9) 0,431

Сахарный диабет в анамнезе (п, %) 5(14) 6(14) 3,500

Гранзиторная ишсмичсская атака и/или инсульт в анамнезе (п, %) 3(8) 1 (2) 0.331

Тромбоз глубоких вен нижних конечностей, тромбоэмолия легочной артерии (п, %) 1 (3) 1 (2) 0,470

Артериальная гипертензия (п, %) 26 (70) 32 (72) 0,433

Ожирение (п, %) 17(46) 18 (41) 3,233

Язвенная болезнь желудка и 12-перстной кишки 6(16) 6(14) 0,324

Варикозное расширение вен нижних конечностей 8(22) 6(14) 0,450

Фибрилляция предсердий 6(16) 5(11) 3,339

Облитсрирующий атеросклероз артерий нижних конечностей 2(5) 5(11) 0,150

Группы пациентов различались по локализации ИМ. У больных 1 группы передняя локализация выявлена у 16 (43%) чел., у 15(41%) - нижняя локализация, у 6 (16%) - нижняя с переходом на правый желудочек (рисунок 2). В группе осложненного течения преобладала передняя локализация ИМ - 26 (59%.) пациентов, у 10 (23%) - нижний, у 6 (14%) - нижний с переходом на правый желудочек и по 1 (2% ) пациенту данной группы перенесли задний или циркулярный ИМ (рисунок 2).

Группа 1

Группа 2

-1

□ Передний

□ Нижний

□ Нижний с переходом на ПЖ

□ Передний

□ Нижний

□ Нижний с переходом на ПЖ

□ Циркулярный

□ Задний_

Рис. 2 Локализация ИМ в группах пациентов

По данным КАГ была произведена оценка риска эндоваскулярного вмешательства и тяжести поражения коронарного русла по шкале SYNTAX. Группы больных оказались сопоставимы по данному показателю (15,5±8 в 1 группе, 16±11,3 во 2 группе, р=0,734). Распределение методов эндоваскулярного лечения в группах больных было сопоставимо, критерий X Пирсона, р=0,63 (таблица 2).

Таблица 2

Распределение видов эндоваскулярного вмешательства в группах __пациентов____

Группа Только мех. реканализация ТЛАП Прямое стентирование ТЛАП+стентирование

1 1 13 7 16

2 0 15 6 23

Всего 1 28 13 39

11 обследованным пациентам (5 из 1 группы, 6 - из 2) была проведена тромболитическая терапия (на догоспитальном этапе либо в стационаре до проведения ЧКВ). Использованные препараты включали срептокиназу, альтеплазу и тенектеплазу. Статистически значимых различий между группами больных выявлено не было (точный критерий Фишера, р=0,62).

При сравнении групп по уровню маркеров воспаления в группе 2 в первые сутки было выявлено значимо большее количество лейкоцитов и более низкое СОЭ, р=0,037 в обоих случаях (таблица 3).

Таблица 3

Уровень маркеров воспаления в группах пациентов _

Показатель Время определения Группа 1 Группа 2 Р

ил-ip (пг/мл) 1 сутки 6,11 (5,33-20,34) 13,7 (4,01-32,50) 0,921

7 сутки 6,50 (2,49-9,97) 7,1 (3,12-33,33) 0,466

ИЛ-6 (пг/мл) 1 сутки 7,57 (3,63-20,5) 7,57 (3,63-20,5) 0,197

7 сутки 3,55 (2,54-7,3) 3,42 (2,71-5,06) 0,808

СРБ (мг/л) 1 сутки 26,9(14,50-31,0) 18,67 (9,14-35,00) 0,159

7 сутки 8,2 (4,3-27,2) 10,7 (7,3-29,27) 0,496

Лейкоциты 1*10'/л 1 сутки 10,2 (8,95-12,55) 11,8 (9,6-15,1) 0,037

7 сутки 8,6 (6,8-10,3) 7,9 (6,9-11,45) 0,621

СОЭ мм/ч 1 сутки 15 (10-20) 9(7-18) 0,037

7 сутки 21 (11-35) 24(18-36) 0,176

Фибриноген г/л 1 сутки 4,17(3,11-5,0) 4,34 (2,88-5,3) 0,639

7 сутки 4,93 (2,95-5,50) 5,24 (3,28-6,5) 0,360

При оценке динамики уровней маркеров воспаления было отмечено, что СРБ значимо снижался к 7 суткам только в группе 1, ИЛ-6 и количество лейкоцитов значимо снижались к 7 суткам в обеих группах, а СОЭ значимо возрастала во 2 группе. Уровни ИЛ-1 р и фибриногена значимо не изменялись (рисунок 3).

или р

(пг/мл)

Группа 1 Группа 2

ил-6

(пг/мл)

Группа 1 Группа 2

\л/вс (1х109/л)

15

10 5 0

Группа 1 Группа 2

0 1 -е сутки П 7-е сутки * р<0,05

Фибриноген (г/л)

Группа 1 Группа 2

Рис. 3 Динамика уровня маркеров воспаления в группах пациентов

При анализе уровней маркеров воспаления у пациентов со сниженной ФВЛЖ в сравнении с остальными пациентами было выявлено, что у таких больных имелся значимо более высокий уровень ИЛ-ф в 1 сутки (17,99 (6,55-32,50) пг/мл против 5,96 (3,51-17,85) пг/мл у остальных больных, р=0,039), а также уровень СРБ на 7 сутки заболевания (21,8 (11,3-33,5) мг/л против 8,1 (3,8-23,3 мл/л), р=0,004). Количество лейкоцитов у данной категории пациентов было значимо выше как в первые (12,85 (10,40-18,30)х109/л против 10,5 (8,9-12,9) * 109/л, р=0,004), так и на 7 сутки заболевания (10,7 (7,2-12,6)х109/л против 7,8 (6,8-10,1)х109/л, р=0,031) (рисунок 4).

1 сутки 7 сутки

I

Рис. 4 Сравнительный анализ маркеров воспаления у пациентов с ФВЛЖ <45%

При анализе уровня системного воспаления в подгруппе 2А (пациенты с острой аневризмой ЛЖ и с острой сердечной недостаточностью) было выявлено, что данные пациенты имели значимо более высокий уровень СРБ на 7 сутки (18,65 (9,200-52,5) мг/л против 8,1 (4,40-17,50 мг/л, р=0,012). Уровень лейкоци-

тов в первые сутки также был выше в подгруппе 2А, чем у остальных больных (рисунок 5).

I I

Пациенты без ОСН и Пациенты с ОСН и острой острой аневризмы ЛЖ аневризмой ЛЖ

Без ОСН и острой аневризмы ЛЖ

ОСН + острая аневризма ЛЖ

Рис. 5 Сравнительный анализ СРБ и количества лейкоцитов у пациентов

подгруппы 2А

В первые сутки в группе 1 у 7 (18%) пациентов спонтанная агрегация тромбоцитов была снижена, у 15 (41%) - в пределах нормы и у 15 - выше нормы. Во 2 группе спонтанная агрегация тромбоцитов была ниже нормы у 8 (19%) чел., в пределах нормы у 17 (40%), выше нормы у 19 (41%) (рисунок 6). На 7 сутки спонтанная агрегация тромбоцитов была ниже нормы в первой группе у 8 (23%) чел., в пределах нормы у 14 (40%), выше нормы у 13 (37%). Во второй группе данный показатель был выше нормы у 9 (24%) чел., в пределах нормы у 10 (28%), выше нормы у 18 (48%) (рисунок 6).

1 сутки

7 сутки

0% 50% 100%

■ Ниже нормы

■ В пределах нормы

■ Выше нормы

Группа 2

Группа 1

50% 100% SНиже нормы

В пределах нормы I Выше нормы

Метод Пирсона р=0,987 Метод Пирсона р=0,610

Рис. 6 Спонтанная агрегация тромбоцитов в группах пациентов

Значимых различий по распределению больных относительно уровней спонтанной агрегации тромбоцитов получено не было, однако видно, что к 7 суткам доля пациентов с повышенной спонтанной агрегацией тромбоцитов уменьшается в 1 группе (с 41% до 37%) и увеличивается во 2 группе (с 41% до 48%).

Агрегация тромбоцитов также исследовалась с добавлением АДФ в количестве 0,5 и 5,0 мкМ. Агрегация тромбоцитов с 0,5 мкМ АДФ в 1 группе была снижена у 18 пациентов (48%), в норме у 16 (45%), повышена у 3 (7%). В группе 2 данный показатель был ниже нормы у 13 пациентов (30%), в пределах нормы у 27 (63%), выше нормы у 2 (7%). АДФ-индуцированная агрегация тромбоцитов с 0,5 мкМ АДФ на 7 сутки была снижена в первой группе у 20 пациентов (57%), у 13 (37%) в норме, повышена у 2 (6%). Во второй группе данный показатель был снижен у 14 пациентов (39%), в норме у 19 (58%), повышен у 2 (3%). При статистической оценке распределения больных значимых различий по уровню АДФ-зависимой агрегации тромбоцитов выявлено не было, однако обращает на себя внимание увеличение количества больных со сниженной агрегацией тромбоцитов к 7 суткам в 1 группе и уменьшение во 2 группе (рисунок 7).

1 сутки 7 сутки

Группа 2

Группа 1

■ Ниже нормы

В пределах нормь I Выше нормы

Группа 2

Группа 1

0% 50%

I Ниже нормы

В пределах нормы I Выше нормы

Критерий Пирсона р=0,340 Критерий Пирсона р=0,288

Рис. 7 АДФ-индуцированная агрегация тромбоцитов с 0,5 мкМ АДФ

АДФ-зависимая агрегация тромбоцитов с 5,0 мкМ АДФ в первые сутки в группе 1 была снижена у 30 (80%) больных, в норме у 7 (20%). В группе 2 этот показатель был снижен у 37 (85%) чел., в пределах нормы у 7 (15%). Повышения этого показателя в первые сутки не было ни у одного больного. На 7 сутки АДФ-

индуцированная агрегация тромбоцитов с 5 мкМ АДФ в группе 1 была снижена у 32 (90%) чел., в пределах нормы у 5 (10%) чел., выше нормы ни у одного больного. Во второй группе данный показатель был снижен у 30 (81%) больных, в норме у 5 (15%), выше нормы у 1 (4%) (рисунок 8).

1 сутки 7 сутки

Группа 2 Группа 1

Критерий

Критерий Пирсона р=0,452

Рис. 8 АДФ-индуцированиая агрегация тромбоцитов с 5 мкМ АДФ

В Таблице 4 представлены уровни спонтанной и АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов в первые и на седьмые сутки заболевания.

Таблица 4

Агрегация тромбоцитов в группах пациентов

Показатель Время определения Группа 1 Группа 2 Р

Спонтанная агрегация (ЕД) 1 сутки 1,37 (1,02-1,61) 1,34 (1,07-1,63) 0,548

7 сутки 1,25 (1,02-1,58) 1,35 (1,06-1,63) 0,993

АДФ-зависимая агрегация (0,5 мкМ) (Ед) 1 сутки 1,51(1,02-2,14) 1,71 (1,12-2,25) 0,338

7 сутки 1,33 (1,00-2,05) 1,54 (1,33-2,28) 0,129

АДФ-зависимая агрегация (5 мкМ) (%) 1 сутки 7,55 (2,0-16,4) 15,35 (4,24-25,9) 0,139

7 сутки 5,0 (2,33-16,7) 4,1 (2,0-19,9) 0,787

При сравнительном статистическом анализе между 1 и 2 группой значимых различий по данным показателям выявлено не было.

При статистическом анализе в подгруппе 2А было выявлено, что АДФ-индуцированная агрегация тромбоцитов в первые сутки не различалась, однако на 7 сутки была статистически значимо выше, чем у остальных пациентов (таблица 5).

■ Ниже нормы

В пределах нормы

■ Выше нормы

[ирсона р=0,742

Группа 2

Г руппа 1

I Ниже нормы

В пределах нормы I Выше нормы

Таблица 5

Агрегация тромбоцитов в подгруппе 2А в сравнении с остальными

больными

Показатель Время определения Подгруппа 2А Остальные пациеиты Р

Спонтанная агрегация (Ед) 1 сутки 1,25 (0,98-1,38) 1,39(1,07-1,62) 0,129

7 сутки 1,06 (0,9-1,56) 1,49(1,07-1,71) 0,287

АДФ-зависимая агрегация (0,5 мкМ) (Ед) 1 сутки 1,63 (1,13-2,09) 1,46(1,10-1,94) 0,052

7 сутки 1,9(1,5-2,8) 1,47 (1,01-2,03) 0,007

АДФ-зависимая агрегация (5 мкМ) (%) 1 сутки 9,6 (4,24-24,6) 6,5 (2,37-14,85) 0,254

7 сутки 17,5 (4,1-29,2) 4,0 (2,33-10,15) 0,025

Проведен корреляционный анализ уровня маркеров системного воспаления и некоторыми показателями тромбоцитарного гемостаза у исследованных больных в 1 и 7 сутки заболевания. Результаты приведены в таблице 6.

Таблица 6

Коэффициент корреляции (г) Спирмена некоторых показателей тромбоцитарного гемостаза и маркеров системного воспаления

Спонтанная 0,5 мкМ 5,0 мкМ Количество

агрегация тромбоцитов АДФ АДФ тромбоцитов СРБ

ИЛ-1Р 1=0,065 г=-0,126 т=-0,043 г=0,025 г=0,400**

р= 0,701 р=0,444 р=0,778 р=0,853 р=0,019

ИЛ-6 г—0,063 г=-0,081 г=0,247 г=-0,083 г=-0,01

р= 0,770 р=0,552 р=0,051 р=0,478 р=0,951

s СРБ г=-0,060 г=-0,105 г=0,336** 1=-0,213

н р= 0,770 р=0,595 р=0,007 р=0,186

и Лейкоциты г=0,148 г=-0,040 i=-0,177 г=0,240* г=0,165

** р= 0,228 р=0,768 р=0,169 р=0,034 р=0,309

СОЭ 1=0,11 г=0,042 г=0,163 1=0,181 г=0,083

р= 0,556 р=0,236 р=0,251 р=0,251 р=0,714

Фибриноген г=0,077 р= 0,600 г=-0,092 р=0,578 т=-0,195 р=0,195 т=0,020 р=0,890 г=0,053 р=0,792

ИЛ-1Р r=0,223 г=-0,176 i=-0,243 г=-0,156 г=0,024

р=0,156 р=0,194 р=0,071 р=0,322 р=0,931

ИЛ-6 г=0,178 г=-0,038 г=0,024 г=0,030 г=-0,028

р=0,202 р=0,795 р=0,872 р=0,804 р=0,913

S СРБ г=0,579** г=0,069 г=0,511* г=-0,031

X ь w р=0,009 р=0,651 р=0,021 р=0,833

Лейкоциты г=-0,190 г=-0,051 г=-0,022 г=0,411* г=0,201

р=0,163 р=0,710 р=0,868 р=0,013 р=0,371

СОЭ г=0,150 г=0,232 г=0,071 г=-0,004 г=0,343

р=0,286 р=0,094 р=0,615 р=0,972 р=0,128

Фибриноген г=-0,059 р=0,713 г=-0,163 р=0,300 г=0,090 р=0,545 г=-0,104 р=0,498 г=-0,293 р=0,289

* - корреляционная связь при р<0,05, ** - корреляционная связь при р<0,01

Анализ показал, что имеется статистически значимая взаимосвязь уровня СРБ со спонтанной и АДФ-зависимой агрегацией тромбоцитов. Кроме того, в 1 и 7 сутки количество тромбоцитов коррелировало с количеством лейкоцитов. Данные связи были обнаружены у обследованной выборки вне зависимости от клинического течения ИМ. При анализе по группам и подгруппам значимых различий с проведенными расчетами выявлено не было.

Проведен анализ корреляционных связей между маркерами воспаления и эхокардиографическими показателями в исследованных группах больных (таблица 7).

Таблица 7

Коэффициент корреляции (г) Спирмена некоторых маркеров системного _воспаления и эхокардиографических показателей_

Группа Показатель ИЛ-1Р Количество лейкоцитов СРБ

Группа 2 (1 сутки) ФВ г=-0,425* р=0,015 г—0,378* р=0,013 г=-0,401 р=0,078

КДР г=0,31 р=0,08 г=0,51** р=0,0006 г=-0,16 р=0,51

КСР г=0,422* р=0,0!6 г=0,385* р=0,012 г=-0,05 р=0,822

Группа 2 (7 сутки) ФВ г=-0,316 р=0,151 г—0,426* р=0,009 г=-0,685** р=0,0003

КДР г=0,447* р=0,036 г=0,368* р=0,027 т=-0,101 р=0,617

КСР 1=0,239 р=0,283 г=0,461** р=0,004 1=0,226 р=0,300

Группа 1 (1 сутки) ФВ г=-0,233 р=0,261 г=-0,027 р=0,114 т=-0,069 р=0,764

КДР г=0,108 р=0,608 г=-0,063 р=0,716 1=0,021 р=0,928

КСР г=0,081 р=0,697 г=0,021 р=0,904 г=-0,042 р=0,855

Группа 1 (7 сутки) ФВ г=0,093 р=0,687 г—0,060 р=0,696 г=-0,226 р=0,276

КДР 1=0,281 • р=0,213 г=0,063 р=0,715 г=-0,249 р=0,143

КСР г=-0,221 р=0,256 г=0,070 р=0,692 г=-0,173 р=0,408

*- корреляционная связь при р < 0,05 ** - корреляционная связь при р <0,01

Полученные данные говорят о том, что в группе осложненного течения ИМ наблюдается обратная корреляция между количеством лейкоцитов и ФВЛЖ. У количества лейкоцитов и концентрации ИЛ-1Р была обнаружена пря-

мая корреляционная связь с размерами левого желудочка (КДР и КСР) и, соответственно, обратная корреляция с ФВЛЖ. Статистические данные были значимы как в первые, так и на седьмые сутки заболевания. В группе неосложненного течения подобные корреляции не отмечались. На 7 сутки заболевания в группе осложненного течения также появляется обратная корреляционная связь между уровнем СРБ и ФВЛЖ.

При исследовании почечной функции использовалось определение концентрации креатинина сыворотки крови, расчет клиренса креатинина и скорости клубочковой фильтрации в 1 и 7 сутки заболевания (таблицы 8 и 9).

Таблица 8

Сравнение почечной 1 >ункции в группах пациентов

—-—_____ Группа Показатель ' -------------------- Группа 1 Группа 2 Р

1 сутки

Крсатинин сыворотки (мкмоль/л) 95 (85-109) 98 (87,5-119,8) 0,054

СКФ по МОЮ (мл/мин) 66,5 (57,1-82,7) 58,9 (46,9-76,4) 0,014

Клиренс креатинина по формуле Кокрофта-Голта (мл/мин/1,73м2) 75,2 (52,2-110,5) 72,1 (60,3-94,2) 0,216

7 сутки

Крсатинин сыворотки (мкмоль/л) 104,0(88,0-114,0) 100,6 (89,6-111,2) 0,817

СКФ по МШШ (мл/мин) 62,7 (54,4-69,7) 60,1 (49,3-73,2) 0,537

Клиренс креатинина по формуле Кокрофта-Голта (мл/мин/1,73м~) 73,9 (55,3-83,4) 78,8 (58,1-94,1) 0,684

Таблица 9

Почечная функция в подгруппе 2А в сравнении с остальными пациентами

' ■—_____ Группа Показатель ------- Подгруппа 2А Остальные пациенты Р

1 сутки

Крсашин сыворотки (мкмоль/л) 95,0(83,5-105,0) 104,5 (88,5-129,9) 0,018

СКФ по МО!ГО (мл/мин) 69,6 (55,3-79,7) 55,3 (42,9-68,3) 0,007

Клиренс креатинина по формуле Кокрофта-Голта (мл/мин/1,73м~) 77,0 (60,5-106,1) 69,8 (50,2-98,0) 0,037

7 сутки

Крсатинин сыворотки (мкмоль/л) 104,0 (87,8-113,0) 100,6 (92,2-113,5) 0,815

СКФ по \IDRD (мл/мин) 62,2 (54,0-69,0) 60,1 (49,3-73,3) 0,531

Клиренс креатинина по формуле Кокрофта-Голта (мл/мнн/1,73м2) 77,2 (57,3-91,4) 72,6 (54,6-93,1) 0,865

Как видно из представленных данных, при сравнении групп пациентов значимые различия были выявлены при расчете СКФ по МБ1Ш в первые сутки

заболевания (69,6 (55,3-79,7) мл/мин в первой группе и 55,3 (42,9-68,3) мл/мин во второй группе). При сравнении уровня креатинина сыворотки и клиренса креатинина по формуле Кокрофта-Голта различий не отмечалось.

Однако при оценке этих показателей в подгруппе с острой аневризмой ЛЖ и ОСН было выявлено, что у данных пациентов значимо выше креатинин (104,5 (88,5-129,9) против 95,0 (83,5-105,0) мкмоль/л, р=0,018), ниже СКФ (55,3 (42,968,3) против 69,6 (55,3-79,7) мл/мин, р=0,007) и клиренс креатинина (69,8 (50,298,0) против 77,0 (60,5-106,1) мл/мин/1,73м2, р=0,037) в 1 сутки заболевания. Стоит отметить, что наибольший уровень значимости выявлен при анализе расчетной СКФ по ГуШ1Ш в сравнении с уровнем креатинина сыворотки и клиренса креатинина по формуле Кокрофта-Голта. На 7 сутки этих различий не наблюдалось.

С целью оценки прогностического значения маркеров воспаления и показателей агрегации тромбоцитов использовался ИОС-анализ. При оценке прогностической значимости ИЛ-1Р в 1 сутки заболевания при развитии острой аневризмы ЛЖ были получены следующие результаты: площадь под кривой (АГ1С) составила 0,668, р=0,049, порог отсечения 15,5 пг/мл, что является предиктором возникновения острой аневризмы ЛЖ. Чувствительность модели 70%, специфичность 76%. Качество прогностической модели среднее, статистическая значимость достаточная.

ИЛ-6 играл значимую роль в прогнозе летальности за время госпитализации. ЛОС-анализ дал следующие результаты: АиС=0,902, р=0,007, порог отсечения 49,5 пг/мл, чувствительность 75%, специфичность 99%. Качество данной модели отличное, имеется достаточная статистическая значимость.

ЯОС-анализ уровня СРБ на 7 сутки в отношении развития острой аневризмы ЛЖ дал следующие результаты: АиС=0,671, р=0,029. Пороговая концентрация 11,95 мг/л, чувствительность 66,7%, специфичность 64%. Качество данной модели оценивается как среднее, статистическая значимость достаточная.

При анализе прогностической значимости количества лейкоцитов в 1 сутки заболевания при формировании острой аневризмы ЛЖ были получены еле-

дующие результаты: АиС=0,671, р=0,029. Порог отсечения - 11,95х 109/л, чувствительность 67%, специфичность 64%. Качество данной модели расценивается как среднее, статистическая значимость достаточная.

Относительно ОСЫ уровень лейкоцитов был также прогностически значим: при анализе данных показателей в 1 сутки заболевания АиС=0,747, р=0,007. Пороговое значение - чувствительность 75%, специфич-

ность 71%. Таким образом, данная модель обладает хорошим прогностическим качеством и статистической значимостью.

В работе также оценивались прогностические модели, основанные на определении агрегации тромбоцитов (спонтанной и АДФ-зависимой), по отношению к разным вариантам клинического течения ОИМ. В качестве статистического метода также использовался ЯОС-анализ.

Показатели для АДФ-индуцированной агрегации на 7 сутки с 0,5 мкм АДФ составили: АиС=0,719, р=0,015, пороговое значение 1,50 Ед, чувствительность 80%, специфичность 60%. Для 5,0 мкМ АДФ на тех же сроках: АиС=0,680, р=0,045, порог отсечения 6,25%, чувствительность 71%, специфичность 65%. Таким образом, прогностические модели с использованием АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов на 7 сутки заболевания имеют хорошее (0,5 мкМ АДФ) и среднее (5,0 мкМ АДФ) качество и обладают достаточной статистической значимостью в отношении острой аневризмы ЛЖ.

Через 1 год после выписки из стационара пациентам был произведен телефонный звонок и опрос на предмет повторных госпитализаций и сердечнососудистых событий. Из 81 пациента через 1 год после выписки из стационара 10 чел. были потеряны для наблюдения. Конечные точки исследования были оценены у 32 чел. 1 группы и у 39 чел. 2 группы. 4 пациента умерли за время нахождения в стационаре, 1 — после выписки. Родственники умершего больного были опрошены по телефону.

Как видно из полученных результатов, между группами больных статистически значимых различий по конечным точкам не получено (таблица 10).

Таблица 10

Распределение конечных точек в группах пациентов

Событие Группа 1 Группа 2 Р

Смерть 0 5 (13%) 0,06

Повторный ИМ или нестабильная стенокардия 1 (3%) 2 (6%) 1,0

Госпитализации по поводу ИБС 6(19%) 6 (17%) 1,0

Госпитализации по поводу ХСН 2 (5%) 4 (9%) 0,463

Госпитализации из-за некарди-альной патологии 4(13%) 3 (9%) 0,708

ОНМК 1 (3%) 0 0,486

Повторные КАГ 7 (22%) 2 (6%) 0,079

Повторные ЧКВ 4(13%) 1 (3%) 0,19

АКШ 2 (6%) 2 (6%) 1,0

ХСН 14 (44%) 18(53%) 0,473

Стенокардия напряжения 11 (35%) 11 (30%) 1,0

Проведен анализ прогностической ценности маркеров воспаления и показателей агрегации тромбоцитов в отношении конечных точек. В качестве зависимых переменных использовались: госпитализации по поводу стабильной ишемической болезни сердца, декомпенсации ХСН, некардиальных причин, возврат стенокардии, а также повторный ИМ и нестабильная стенокардия. Была найдена прогностическая модель с использованием ИЛ-1Р в качестве предиктора повторных госпитализаций по поводу декомпенсации ХСН и некардиальных причин (таблица 11).

Таблица 11

ROC-анализ прогностического значения ИЛ-1р

Показатели Госпитали- Госпитализации Госпитали- Повтор- Возврат

зации no (некардиаль- зации по ные ИМ стенокар-

поводу ная патология) поводу дии

ИБС ХСН

Первые сутки AUC 0,535 0,806 0,896 0,250 0,576

Р p=0,756 р=0,017* р=0,022* р=0,396 р=0,383

Cut-off 20,5 19,5 32,0 5,1 12,48

Sc 50% 83% 100% 100% 58,8%

Sp 71 % 76% 84% 23% 62,5%

Седьмые сутки AUC 0,456 0,735 0,875 0,554 0,630

P p=0,753 р=0,129 р=0,032* р=0,799 0,203

Cut-off 2,5 14,4 28,3 90,9 4,49

Sc 100% 75% 100% 50% 91,7%

Sp 82% 79% 83% 94,6 % 38,5%

AUC - площадь под кривой; Cut-off - порог отсечения; Se - чувствительность; Sp -

специфичность

Как видно из таблицы, получены модели очень хорошего качества в отношении госпитализации по поводу некардиальных причин и по поводу декомпенсации ХСН для ИЛ-ф в первые сутки и на 7 сутки.

ВЫВОДЫ

1. У пациентов из группы осложненного течения ИМ количество лейкоцитов в крови было значимо выше (на 16%), чем в группе неосложненного течения, р=0,037. Также в группе неосложненного течения ИМ уровень СРБ значимо снижается к 7 суткам в отличие от такового у больных с осложненным течением (Р=0,019).

2. У пациентов со сниженной сократительной способностью миокарда ЛЖ (ФВ<45%) отмечался в 2,6 раза более высокий уровень СРБ на 7 сутки инфаркта миокарда (р=0,004), в 3 раза более высокий уровень ИЛ-1Р в первые сутки (р=0,039), на 22% большее количество лейкоцитов в первые сутки и на 37% на седьмые сутки, р=0,004 и р=0,031, соответственно. У пациентов в подгруппе аневризмы левого желудочка и острой сердечной недостаточности уровень СРБ на 7 сутки заболевания, был значимо выше (в 2,3 раза), чем у остальных больных (р=0,012).

3. АДФ-зависимая агрегация тромбоцитов на 7 сутки заболевания была статистически значимо выше у пациентов с острой аневризмой левого желудочка и острой сердечной недостаточностью при использовании как 5 мкМ АДФ (в 4,3 раза, р=0,025), так и 0,5 мкМ АДФ (на 30%, р=0,007).

4 Установлена взаимосвязь показателей системного воспаления и тромбо-цитарного гемостаза. Выявлена прямая корреляционная связь между концентрацией С-реактивного белка и АДФ-зависимой агрегацией тромбоцитов с 5 мкМ АДФ (в первые сутки г=0,336, р=0,007, на 7 сутки г=0,511, р=0,021), уровнем С-реактивного белка и спонтанной агрегацией тромбоцитов на 7 сутки (г=0,579, р=0,009).

5. Концентрация ИЛ-6 в первые сутки заболевания, превышающая 49,5 пг/мл, с чувствительностью 75% и специфичностью 99% позволяет прогнозиро-

вать госпитальную летальность у исследованной группы больных. Уровень ИЛ-1р более 32 пг/мл является прогностическим признаком госпитализации по поводу декомпенсации ХСН в течение года после перенесенного ОИМ (чувствительность 100%, специфичность 84%).

6. В группе пациентов с осложненным течением заболевания отмечено значимое снижение расчетной скорости клубочковой фильтрации по формуле МБГШ в первые сутки заболевания в сравнении с остальными пациентами (69,6 (55,3-79,7) мл/мин в первой группе и 55,3 (42,9-68,3) мл/мин во второй группе, р=0,014).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для определения пациентов с высоким риском госпитальной летальности среди больных ОИМ с подъемом сегмента БТ после проведенного экстренного ЧКВ рекомендовано определение уровня ИЛ-6 в первые сутки заболевания.

2. У пациентов с ОИМ с подъемом сегмента БТ после проведенного экстренного ЧКВ с уровнем ИЛ-1р более 32 пг/мл в первые сутки и более 28,3 пг/мл на 7 сутки заболевания рекомендован более тщательный контроль клинических проявлений ХСН и подбор лекарственной терапии при амбулаторном наблюдении ввиду повышенного риска госпитализации по поводу декомпенсации ХСН в течение года после выписки из стационара.

3. У больных с осложненным течением ОИМ с подъемом сегмента ЯТ после проведенного экстренного ЧКВ более предпочтителен контроль почечной функции с расчетом скорости клубочковой фильтрации по формуле МОИХ).

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТЦИИ

1. Белоносов Д.А. Системное воспаление, тромбоцитарный гемостаз и клиническое состояние больных при эндоваскулярном лечении острого инфаркта миокарда с подъемом сегмента БТ на ЭКГ/ Д.А. Белоносов, А.Ю. Лебедева. И.Г. Гордеев и др. // Кардиоваскулярная терапия и профилактика - 2013. - №12. -С. 31-32.

2. Белоносов Д.А. Взаимосвязь между уровнем воспалительного ответа, агрегацией тромбоцитов и клиническим состоянием больных при эндоваскулярном лечении острого инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST на ЭКГ / И.И. Сидоренко, Д.А. Белоносов // Вестник Российского Государственного Медицинского Университета - 2013. - №1. - С. 81-82.

3. Белоносов Д.А. Особенности воспалительного процесса при эндоваскулярном лечении болезни сердца: патофизиологические механизмы и терапевтические подходы/ Д.А. Белоносов, А.Ю. Лебедева, И.Г. Гордеев // Вестник Российского Государственного Медицинского Университета - 2013. - №4. - С. 5-9.

4. Belonosov, D. Inflammatory response, platelet aggregation and clinical course of patients with acute myocardial infarction with ST-segment elevation undergoing en-dovascular treatment / D. Belonosov, A. Lebedeva, I. Gordeev, V. Kokorin // European Journal of Internal Medicine - 2013. - No. 24. — P. 20.

5. Белоносов, Д.А. Клиническое течение острого инфаркта миокарда, воспалительный ответ и тромбоцитарный гемостаз у больных, подвергшихся эндоваску-лярному лечению/ Д.А. Белоносов, А.Ю. Лебедева, Н.А. Волов и др. // Терапевт -2014,- №7,- С. 4-11

6. Belonosov, D. Systemic inflammation and clinical course of myocardial infarction after percutaneous coronary intervention / D. Belonosov, A. Lebedeva, I. Gordeev, V. Kokorin // The Korean journal of internal medicine. — 2014. - Vol. 29, No. 5. - P. 8.

7. Белоносов Д.А. Взаимосвязь системного воспаления, тромбоцитарного гемостаза и клинического состояния больных при эндоваскулярном лечении инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST на ЭКГ / Д.А. Белоносов, А.Ю. Лебедева, И.Г. Гордеев // Материалы VIII Национального конгресса терапевтов. - М.: ООО «Бионика Медиа», 2013. - С. 338-339.