Автореферат и диссертация по медицине (14.01.05) на тему:Маркеры воспаления и система гемостаза у больных инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST после чрескожных коронарных вмешательств со стентированием

На правах рукописи

ФАДЕЕВА Елена Александровна

МАРКЕРЫ ВОСПАЛЕНИЯ И СИСТЕМА ГЕМОСТАЗА У БОЛЬНЫХ ИНФАРКТОМ МИОКАРДА С ПОДЪЕМОМ СЕГМЕНТА БТ ПОСЛЕ ЧРЕСКОЖНЫХ КОРОНАРНЫХ ВМЕШАТЕЛЬСТВ СО СТЕНТИРОВАНИЕМ

14.01.05 - кардиология 14.01.21 - гематология и переливание крови

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

6 НОЯ 2014

Барнаул-2014

005554452

Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Алтайский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Научные руководители: доктор медицинских наук, профессор

Котовщикова Елена Федоровна

доктор медицинских наук, профессор Ефремушкина Анна Александровна

Официальные оппоненты: Поспелова Татьяна Ивановна

доктор медицинских наук, профессор, заведующая кафедрой терапии, гематологии и трансфузиологии факультета повышения квалификации

и профессиональной переподготовки врачей ГБОУ ВПО НГМУ Минздрава России, главный гематолог мэрии Новосибирска

Орлова Яна Артуровна

доктор медицинских наук, заместитель директора по поликлинической работе медицинского научно-образовательного центра ФГОУ ВПО МГУ им. / М.В. Ломоносова

Ведущая организация: Федеральное государственное бюджетное научное

учреждение «Научно-исследовательский институт кардиологии»

Защита диссертации состоится «10» декабря 2014 г. в 10.00 на заседании диссертационного совета Д 208.02.01 при ГБОУ ВПО «Алтайский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения РФ по адресу: 656038, г. Барнаул, пр. Ленина, 40.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке при ГБОУ ВПО «Алтайский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения РФ (656031, г. Барнаул, ул. Папанинцев, 126) и на сайге www.agmu.ru

Автореферат разослан «_»_2014 г.

Ученый секретарь диссертационного совета: _Буевич Евгений Иванович

д.м.н., профессор

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

Основные рекомендации Американского (АСС/АНА, 2012), Европейского (ESC, 2011) и Российского обществ кардиологов (ВНОК, 2007) демонстрируют актуальность проблемы острого коронарного синдрома (ОКС) в целом и инфаркта миокарда (ИМ) в частности. Во всем мире ОКС по-прежнему ассоциируется со значительным риском смерти и других неблагоприятных исходов, существенным социально-экономическим ущербом. Доля ИМ в структуре ОКС, в свою очередь, составляет в среднем около 45% (Концевая A.B., Калинина A.M., Колтунов И.Е., Оганов Р.Г., 2011; Taylor M.J., Scufïham A., McColIam P.L.et al., 2007). Несмотря на очевидные успехи в области изучения патогенеза, диагностики и особенно лечения, в том числе на широкую распространенность различных методов реваскуляризации, инвалидизация и летальность при этом заболевании остается чрезвычайно высокой. ИМ - это ведущая причина нетрудоспособности, лидирующая в структуре смертности населения во всем мире (Thygesen К., Alpert J.S., Jaffe A.S.etal., 2013).

Следствием широкого внедрения в практику эндоваскулярных методов лечения ОКС, в частности стентирования инфаркт-зависимой артерии (ИЗА), явилось формирование новых патологических состояний, осложнений после стентирования, которые включают рестеноз стента (PC) и тромбоз стента (ТС) (Крылов A.JL, 2008; Карпов Ю.А., Самко А.Н., Буза В.В., 2009; Li H., Zhang L.J., Chen B.H. et al., 2010). Чрескожное коронарное вмешательство (4KB) в случае лечения ОКС является спасительной процедурой и лучшим методом реперфузии при ИМ с подъемом сегмента ST (HMnST) (Ганюков В.И., Крылов АЛ., Осиев А.Г. и др., 2011). Несмотря на эффективность коронарного стентирования (КС) для предотвращения PC, эта проблема еще очень актуальна и является одной из главных в современной ангиологии (Гранкин Д.С., 2006; Федорченко А.Н., 2009; Zhou Х.С., Huang R.C., Zhang В. et al., 2010; Cassesc S., Byrne R.A., Tada T., 2014). В свою очередь, ТС является более редким, но более грозным и поэтому не менее актуальным осложнением (Jaffe R., Strauss В.Н., 2007; Ганюков В.И., A.A. Шилов, Г.В. Бохан, 2011; Шугушев З.Х., Максимкин Д.А., Таричко Ю.В., 2012).

В литературе активно обсуждаются многочисленные факторы, способствующие развитию острых коронарных событий после стентирования, в первую очередь клинические и ангиографические. Важная роль отводится обсуждению значению воспаления и эндотелиальной дисфункции (ЭД) в развитии осложнений ИМ (Оганов Р.Г., Закирова Н.Э., Закирова А.Н., 2007; Нестеров Г.В., 2008; Prasad К., 2013; Ломоносова A.A., Григорова С.Ю., Афанасьев Ю.И., 2010). Актуальной представляется роль изменений со стороны системы гемостаза как коагуляционного, так и сосудисто-тромбоцитарного звена (Добровольский А.Б., Титаева Е.В., 2009; Березовская

Г.А., Ганюков BJi., Карпенко В.А., 2012). Стоит вопрос развития резистентности к основным дезагрегантным препаратам - аспирину (АСК) и клопидогрелю, являющимся стандартом оказания помощи больным ОКС после стентирования (ACCF/AHA, 2011; ESC/EACTS, 2010). Обсуждается вклад резистентности в развитие осложнений ОКС (Айнетдинова Д.Х., Удовиченко А.Е., Сулимов В.А., 2008; Kumar А., Као J., 2009; Kuliczkowski W., Witkowski A., Polonski L. et al., 2009; Пучиньян Н.Ф., Фурман НБ., Киселев А.Р. и со авт., 2009). Рассматривается взаимосвязь между процессами неспецифического воспаления и активацией тромбоцитов, способная повлиять на чувствительность к антитромбоцитарным препаратам (Бурячковская Л.И., Сумароков А.Б., Учитель И.А., 2011; Aksu К., 2012; Chu S., Becker R., Berger P. et al., 2010). Отсутствие однозначного мнения по ряду этих вопросов, и в первую очередь прогностическая ценность маркеров воспаления и гемостаза для развития осложнений после стентирования в виде развития повторных острых коронарных событий, определяет необходимость их дальнейшего углубленного изучения.

Цель исследования

Оптимизировать процесс выявления пациентов с высоким риском развития повторных острых коронарных событий в течение года после перенесенного инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST и интервенционного вмешательства, используя маркеры воспаления и гемостазиологические параметры.

Задачи исследования

1. Изучить функциональное состояние эндотелия и матриксных металлопротеиназ у пациентов с инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST путем определения в крови воспалительных маркеров и оценить их вклад в развитие острых коронарных событий в течение года после стентирования.

2. Изучить исходное состояние коагуляционного и сосудисто-тромбоцитарного звеньев гемостаза и на 5-7-е сутки инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST; оценить их значимость для развития острого коронарного синдрома через 12 месяцев после коронарного стентирования.

3. Выявить частоту резистентности к двойной антитромбоцитарной терапии у пациентов с инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST и оценить ее влияние на развитие острого коронарного синдрома в течение года после стентирования.

4. Оценить вклад маркеров воспаления и гемостаза для развития тромбоза и рестеноза стентов у больных с инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST после чрескожных коронарных вмешательств со стентированием через 12 месяцев наблюдения.

5. Проанализировать взаимосвязь дисфункции эндотелия и АДФ-агрегации тромбоцитов, способную повлиять на чувствительность к антитромбоцитарным препаратам.

Научная новизна

В работе получены новые данные о функциональном состоянии эндотелия и деструктивных матриксных металлопротеиназ у пациентов с инфарктом миокарда с подъемом сегмента ЯТ после чрескожных коронарных вмешательств со агентированием и их влияние на развитие осложнений после интервенционного вмешательства. Показано, что у данной группы пациентов выявляются высокие уровни маркеров воспаления в остром периоде заболевания, которые могут свидетельствовать о развитии повторных коронарных событий в течение года наблюдения.

Впервые определена прогностическая значимость маркеров неспецифического воспаления: бУСАМ-1, эР-селектин, 51САМ-1 - для развития острого коронарного синдрома в течение года после интервенционного вмешательства, в том числе в результате тромбоза стента, ММР-9, Т1МР-1, БР-селектина и б1САМ - для развития ОКС на фоне рестеноза стента.

Изучено состояние коагуляционного и сосудисто-тромбоцитарного звеньев гемостаза у пациентов с инфарктом миокарда с подъемом сегмента 8Т после интервенционного лечения и его вклад в развитие острого коронарного синдрома в течение 12 месяцев наблюдения. Впервые представлены данные о влиянии резистентности к клопидогрелю на развитие повторных острых коронарных событий у пациентов после перенесенного ИМ в течение года после стентирования. Показано, что АСК-резистентность и резистентность к клопидогрелю имеют прогностическую ценность в отношении развития тромбоза стента, АСК-резистентность - в отношении развития рестеноза стента.

Показано, что маркеры воспаления и эндотелиальной дисфункции (Р-селектин) и сосудисто-тромбоцитарного звена гемостаза (повышенная АДФ-индуцированная агрегация тромбоцитов) коррелируют между собой, что указывает на их патогенетическое единство.

Практическая значимость работы

Выявленная прогностическая значимость маркеров воспаления (ММР-9, Т1МР-1, 31САМ-1, бУСАМ-1, БР-сслектин) и лабораторной резистентности к двойной антиагрегантной терапии (клопидогрелю и аспирину) позволяет формировать потенциальную группу риска развития осложнений после стентирования в остром периоде ИМ с подъемом сегмента БТ, помогая прогнозировать развитие повторного ОКС, в том числе на фоне рестеноза и тромбоза стентов в течение года после интервенционного лечения.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Воспалительная реакция в остром периоде инфаркта миокарда с подъемом сегмента БТ характеризуется высоким уровнем молекул адгезии (бУСАМ-1, вГСАМ-!), селектинов (яР-селектин, БЕ-селектин) и матриксных металлопротеиназ (ММР-9, Т1МР-1), что ассоциируется с высоким риском развития осложнений - повторных острых коронарных событий в течение года после стентирования.

2. Повышенная агрегационная способность тромбоцитов на фоне двойной антитромбоцитарной терапии, обусловленная резистентностью к дезагрегантным препаратам (к клопидогрелю у 19,62% больных, к аспирину - у 18,35%), в остром периоде инфаркта миокарда с подъемом сегмента БТ предрасполагает к развитию повторных острых коронарных событий в течение года после стентирования.

3. У больных инфарктом миокарда с подъемом сегмента БТ с резистентностью к клопидогрелю выявляется наиболее высокий уровень вР-селектина.

Апробация работы

Материалы диссертации были представлены на конференции, посвященной Дню науки, в АГМУ (2011, 2012, 2013), на ежегодной конференции «Молодежь - Барнаулу» (2011), на съезде кардиологов Сибирского федерального округа «Сибирская наука - российской практике» (2013), в рамках конкурса журнала «Сердце» (II место, 2014). Результаты исследования внедрены в практику работы отделений острого инфаркта миокарда и реабилитации КГБУЗ «Алтайский краевой кардиологический диспансер», в практику иммунологической лаборатории муниципального учреждения здравоохранения «Городская больница №11».

Работа выполнена по основному плану НИР на кафедре пропедевтики внутренних болезней им. З.С. Баркагана (зав. каф. - д. м. н., проф. Е.И. Буевич) ГБОУ ВПО «Алтайский государственный медицинский университет» МЗ РФ (ректор университета - д. м. н., проф. И.П. Салдан). Работа прошла экспертизу этического комитета, имеется информированное согласие пациентов.

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 19 научных работ, в том числе 6 работ в изданиях, рекомендованных ВАК Министерства образования и науки РФ, остальные - в научно-практических журналах, материалах конгрессов, симпозиумов, конференций.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 165 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследований, характеристики групп обследованных больных и здоровых людей, результатов собственных исследований и их обсуждения, общего заключения, выводов,

практических рекомендаций и списка цитируемой литературы. Библиографический указатель включает 324 источник, из них 96 -отечественных и 228 - зарубежных авторов. Диссертация иллюстрирована 15 рисунками и содержит 31 таблицу.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материал и методы исследования На базе КГБУЗ «Алтайский краевой кардиологический диспансер» (АККД) был осуществлен отбор пациентов, поступивших на лечение в отделение острого инфаркта миокарда с рабочим диагнозом «ОКС». Исследование проводилось методом «случай-контроль», было наблюдательным и не предполагало никаких вмешательств в лечение или тактику ведения пациентов. Общее количество больных составило 275 человек, для окончательного анализа было выбрано 158 человек с HMnST. В исследование вошли пациенты ОКС высокого риска, независимо от количества пораженных коронарных артерий. Критерии для включения пациентов в исследование: наличие клиники ОКС (не более 12 часов с момента поступления); установленный диагноз HMnST; первичное ЧКВ с КС и установкой голометаллического стента в ИЗА в первые сутки ОКС; возраст от 30 до 75 лет. В исследование не включались больные в возрасте <30 и >75 лет, с запланированным аортокоронарным шунтированием (АКШ), с наличием острых воспалительных и хронических процессов в стадии обострения, системными и психическими заболеваниями.

Больные HMnST

п=158 КА( первичное ЧКВ со стыли рованнем

1

1-е суткн: исследование системы гемостаза (А.ПТВь'Щ ПТ$ РФМК, ДЛИ, резистентность фа ктора Va к проте и ну С, гам- во тромбоцитов AT с ДДФ(1*10*ОД> AT с АД (1Д мкг/wu), AT с коллагеном (20 мкг/мл), AT с ристомицниопл (0,17 mi/мл), FW )

5-7-е сутки: исследованиеснстемы гемостаза в динамике, маркеры воспаления (iVCAM-l, sICAM-l, Р, Е-селектнн, ММР-9, ITMP-li

Оценка сгонечных точек» через 12 (Э,2±4^)1) месяце s после стеитмроБання(п=158)

* t

Повтори ынОКС<п-5Б) Без ОКС<п=100)

Группа 1 fprniB II

Летальный нсюд(п«6)

Рисунок 1 - Дизайн исследования

Диагноз «ИМпБТ» в 1-е сутки после поступления больного устанавливался согласно критериям ВНОК (2007) на основании клинических, электрокардиографических (ЭКГ), биохимических и патологических характеристик этого заболевания. Критериями диагноза являлись повышение уровней биохимических маркеров некроза миокарда в сыворотке крови (сердечный тропонин, МВ-КФК), если их уровень превышал 99-ю перцентиль эталонной контрольной группы, симптомы ишемии миокарда, ЭКГ-критерии: повышение сегмента БТ в точке I в двух последовательных отведениях >0,1 мВ во всех отведениях за исключением \2-W3, в которых отрезной точкой является повышение >0,2 мВ у мужчин >40 лет, >0,25 мВ у мужчин <40 лет и >0,15 мВ у женщин.

Таблица 1 - Исходная клиническая характеристика больных ИМпБТ на госпитальном этапе обследования_

Показатель Больные HMnST,

п=158 (100%)

Пол, п (%):

мужской 120 (75,95)

женский 38 (24,05)

Средний возраст 52,47± 12,22

Возраст старше 65 лет, п (%) 22 (13,9)

Наличие СД 2 типа, п (%) 24(15,18)

Наличие AT, п (%): 122 (77)

1 степень 21(17)

2 степень 54(44)

3 степень 47 (39)

Курение, п(%) 78 (48,73)

Гиперхолестеринемия, п (%) 93 (58,86)

ИМТ (кг/кГ1), (M±SD) 27,95±5,98

ИБС в анамнезе, п (%) 81 (51,26)

ОНМК в анамнезе, п (%) 9(5,69)

ИМ в анамнезе, п (%) 33 (20,88)

ЧКВ в анамнезе, п (%) 11(6,9)

ФВ, % (M±SD) 59,52±10,06

ФВ<45%, nl%) 22 (13,92)

Класс Killip (1-е сугки)>И, п (%) 37 (23,4)

Локализация поражений, п (%):

передняя (1, aVL, V1-V6) 96(60,75)

нижняя и задняя (II, III, aVF) 62 (39,24)

Многососудистый характер поражения, п (%) 68 (43,04)

Многососудистый характер поражения, (M±SD) 2,48±0,11

Наличие ХПБЗастадии 5(3,16)

Средний возраст пациентов HMnST составил (M±s) 52,47±12,22 года. Среди обследованных больных было 120 (75,95%) мужчин и 38 (24,05%) женщин. Средний возраст мужчин составил 48,55±10,31, а женщин -62,47±Ю,8 года. Таким образом, мужчин было втрое больше, и они были моложе женщин (р<0,05). В возрасте старше 65 лет было 22 пациента (13,9%), из них 14 (8,86%) женщин и 8 (5,06%) мужчин. Чаще всего у пациентов диагностировалась артериальная гипертензия (АГ) 1-3 степени - у 122 (77%), из них АГ 1 степени - у 21 (17%), АГ 2 степени - у 54 (44%), АГ 3 степени - у 47 (48,4%) пациентов. Оценка артериальной гипертензии проводилась в соответствии с российскими рекомендациями комитета экспертов ВНОК по АГ (2008). В половине случаев пациенты являлись курильщиками - 78 (48,73%) человек, а клиника стабильной ИБС в виде стенокардии II-III ФК была у 81 (51,26%) пациента в анамнезе, 11 (6,9%) человек ранее перенесли 4KB. Сопутствующий сахарный диабет (СД) 2 типа был выявлен у 24 (15,18%) пациентов. С инфарктом в анамнезе было 33 (20,88%) человека, а у 9 (5,69%) выявлялось ранее перенесенное нарушение мозгового кровообращения (ОНМК). Средний индекс массы тела составил 27,95±5,98 кг/м2 и рассчитывался как отношение массы тела (в килограммах) к росту (в метрах, возведенных в квадрат). Оценку ИМТ проводили согласно рекомендациям экспертов ВОЗ (WHO, 2003). Исходная фракция выброса (ФВ) левого желудочка (по Тейхольцу) у исследуемой группы пациентов, измеренная на 7±3 сутки от момента ИМ, составила 50,45±10,18%. Тяжесть сердечной недостаточности по клинической классификации Т. Kiliip (1967) при поступлении: Kiliip I - у 121 (76,6%) больного, Kiliip II - у 21 (13,3%), Kiliip III - у 12 (7,6%), Kiliip IV - у 4 (2,5%) больных. Локализация поражений при поступлении в стационар на ЭКГ: передняя (I, aVL, V1-V6) - у 96 (60,75%) пациентов, и она преобладала над нижней и задней (II, III, aVF) локализацией -у 62 (39,24%) человек. Многососудистый характер поражения (2,48±0,11 артерий) был диагностирован у 68 (48,04%) пациентов. Хроническая болезнь почек (ХПБ 3 А стадии) была выявлена у 5 (3,16%) пациентов на основании Российских рекомендаций (2014).0кончательный диагноз Q-инфаркта миокарда был верифицирован у 158 (100%) пациентов.

Нагрузочная доза клопидогреля до 4KB у 156 (98,73%) пациентов составляла 300 мг. На госпитальном этапе больные получали стандартную коронароактавную терапию: ДАТ (100%) (аспирин 100 мг+ клопидогрель 75 мг), антикоагулянты - НМГ или НФГ (100%), статины (97%), ß-адреноблокаторы (96,2%), нитраты (31,01%) и ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента (иАПФ) (93,67%). На амбулаторном этапе ведения больные также были сопоставимы друг с другом по принимаемому лечению. После выписки из стационара пациенты принимали рекомендованную коронароактавную и двойную антиагрегантную терапию (ДАТ) в течение 12 мес. после КС под наблюдением врача кабинета восстановительного лечения АККД, наш контроль заключался в телефонном контакте через 1, 6, 12 мес. Однако не все пациенты в течение года продолжали прием клопидогреля: 16

(10,1%) человек самостоятельно прекратили режим приема ДАТ в среднем через 168,6±81 сут., продолжив прием только АСК.

Период наблюдения составил 12 мес. (9Д±4,01 мес.) от момента включения в исследование, что позволило сформировать 2 группы для выявления значимости маркеров развития повторных ОКС у больных ИМпБТ. В первую группу (I) с развитием ОКС вошли 56 пациентов, и она не была однородной: 36 случаев на фоне PC и 20 случаев - в результате ТС. Вторую группу (II) составили 100 пациентов без повторного ОКС и выжившие в течение годового периода наблюдения.

При наличии клиники повторной ишемии по результатам коронароангиографии (КАГ) за PC принимали сужение в теле стента более чем на 50% от должного диаметра сосуда, за ТС - отсутствие антеградного кровотока (TIMI 0) ниже целевого сегмента (ESC/EACTS, 2010). PC, а также случаи окклюзии стента в результате рестеноза развивались в среднем через 5,95±2,36 мес. после стентирования у пациентов I группы. Все случаи ТС регистрировались до 30 суток (9,4±11,2 сут.) после стентирования и были отнесены к острым и подострым формам, согласно общепринятой классификации Academic Research Consortium (ARC, 2007, D.E. Cutlip).

Методы исследования

Кроме стандартных клинических методов исследования, у всех больных проводилось исследование системы гемостаза с применением следующих методов: АПТВ по Caenetal. (1968); протромбиновое время по Quik (1935) с тромбопластином, стандартизированным по международному индексу чувствительности; тромбиновое время по Biggs (1962); ортофенантролиновый тест по В.А. Елыкомову и А.П. Момоту (1987); концентрация фибриногена хронометрическим методом по Clauss (1957); определение активности фактора VII по Soulier, Lanier (1968); определение функции тромбоцитов на агрегометрах CHRONO-LOG-490 (Россия) под действием индукторов агрегации - АДФ, адреналина, коллагена, ристомицина. Лабораторная резистентность к клопидогрелю и АСК определялась как снижение АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов (разведение 2*10"SM) и АД-индуцированной агрегации (10 мкг/мл) соответственно <30% от исходного уровня. Определяли активность антитромбина III (АТ-Ш) по Abildgaard (1970); скрининг нарушений в системе протеина С. Исследования выполняли на коагулометре «CD 4» фирмы DiaMed AG (Швейцария).

Иммунологические исследования проводили с использованием тест-систем, основанных на методе иммуноферментного анализа, на аппарате EL* 800 фирмы BioTek (Италия). Для проведения иммунологических исследований использованы диагностические иммуноферментные наборы Humans ICAM-1 ELISA, Humans VCAM-1 ELISA, Humans Е-селектин ELISA, HumansP-селектин ELISA, Human MMP-9 ELISA и Human TIMP-1 ELISA (производитель BenderMedsystems, Австрия) для количественного определения межклеточной молекулы адгезии sICAM-1, сосудистой молекулы адгезии 1

типа sVCAM-1, sE-селектина и sP-селектина, матриксной металлопротеиназы-9 (ММР-9) и тканевого ингибитора матриксной меташюпротеиназы-1 (TIMP-1) в сыворотке крови.

У всех больных в полном объеме были осуществлены общеклинические, биохимические методы исследования, исследования липидного спектра. Всем проводилась регистрация ЭКГ в 12 отведениях и эхокардиография (ЭХО-КГ). В 1-е сутки у всех пациентов КАТ проводилась на ангиокомплексах Integris 3000 (Philips, Голландия) и Advantx (General Electric, США), определялась степень поражения коронарного русла, после чего проводилось ЧКВ -ангиопластика с постановкой голометаллического стента.

Контрольную группу составили 60 здоровых людей. Для исключения ИМ у всех доноров, вошедших в контрольную группу, был собран анамнез, выполнены ЭКГ и ЭХО-КГ.

Статистический анализ данных проводился с использованием пакета STATISTICA-6 и возможностей Microsoft Excel. Критический уровень значимости р на всех этапах обработки материала принимался равным 0,05. При этом значения р ранжировались по 3 уровням достигнутых статистически значимых различий: р<0,05; р<0,01; р<0,001. Проверка нормальности распределения производилась с использованием критерия Шапиро - Уилки. Для каждой из непрерывных величин, имеющих нормальное распределение, приведены средние (М), стандартное отклонение (SD)h стандартная ошибка (SE); для величин с непараметрическим распределением приведены медиана (Me) с межквартильным 25-75% размахом (Ql; Q3).

При анализе таблиц сопряженности оценивались значения статистики Пирсона Хи-квадрат (х2)- Для проверки статистических гипотез применяли непараметрические методы для сравнения числовых данных двух независимых групп - U-критерий Манна - Уитни, для числовых данных более двух групп -критерий Краскела -Уоллиса.

Применялась вероятностная методика-вычисление отношения шансов (ОШ), для оценки связи изучаемых факторов и результативных признаков, с помощью пакета статистической программы MedCalc 12.1.4.0.

Использовался пошаговый дискриминантный анализ для показателей, определяющих негативное влияние на течение постинфарктного периода, начиная с наиболее значимого.

Результаты и их обсуждение Маркеры риска развития ОКС у больных HMnST после ЧКВ со стентированием

В течение года наблюдения неблагоприятный клинический исход (повторный ОКС, летальный исход) зафиксирован у 58 (36,7%) пациентов. Повторно ОКС имел место у 56 (35,44%) человек, из них у 36 (22,15%) - на фоне рестеноза стента, в 20 (12,65%) случаях - на фоне тромбоза стента, что было подтверждено КАГ. Летальный исход имел место у 6 (3,8%) больных: из

них 4 случая госпитальной смертности вследствие острого тромбоза стента, у 2 пациентов причина смерти не установлена.

да оке на фоне РС : ОКС в результате ТС = Смерть 0> Без ОКС

Рисунок 2 - Распределение исходов в исследуемой выборке

Клинико-анамнестическая характеристика больных ИМпвТ с развитием ОКС после стентирования в течение годового периода

наблюдения

Таблица 2 - Сравнительная клинико-анамнестическая характеристика

больных HMnST с ОКС и без ОКС в течение года после стентирования

Показатели Группа I (n=56)i Группа II (п=100)ц Pi-n

Мужчины, п (%) 45 (80,4%) 74 (74%) 0,370

Женщины, п (%) 11(19,6%) 26 (26%) 0,370

Средний возраст, М±т 52,82±9,25 52,55±10,59 0,986

Возраст >65 лет, п (%) 9 (16,07%) 13 (13%) 0,772

Наличие СД 2 типа, п (%) 13 (23,2%) 11 (11%) 0,042

Курильщики, и (%) 33 (58,9%) 44 (44%) 0,073

Артериальная гипертензия, п (%) 46 (82,1%) 76 (76%) 0,372

ИМТ>30, п (%) 42 (75%) 68 (68%) 0,357

Гиперхолестеринемия, п (%) 36 (64,3%) 57 (57%) 0,373

ИБС в анамнезе, и (%) 33 (58,93%) 48 (48%) 0,190

ИМ в анамнезе, п (%) 14 (25%) 19(19%) 0,378

ОНМК в анамнезе, п (%) 4(7,14%) 5 (5%) 0,412

ЧКВ в анамнезе, п (%) 5 (8,93%) 6 (6%) 0,351

ФВ, % (M±SD) 5 7,9± 11,43 61,15±8,39 0,453

ФВ< 45%, п (%) 11 (19,6%) И (11%) 0,136

Kilip>II, п (%) 22 (39,3%) 13(13%) <0,001

Многососудистое поражение, п (%) 31 (55,3%) 37 (37%) 0,026

ХПБ За стадии, п (%) 3 (5,36%) 1 (1%) 0,124

Между группами не было различий по классическим факторам риска ИБС, анамнезу. ИБС и ЧКВ в анамнезе, низкая фракция выброса (ФВ<45%), ХПБ За стадии диагностировались с одинаковой частотой в исследуемых группах (р>0,05). У пациентов I группы с развитием ОКС по сравнению с II группой без развития ОКС после КС в течение годового периода наблюдения статистически значимо встречались СД 2 типа (23,2% против 11%; р=0,042), многососудистый характер поражения коронарного русла (наличие гемодинамически значимых, более 50% по диаметру сужений в системе двух или трех основных коронарных артерий) (55,3% против 37%; р=0,026) и класс СН >11 Killip (39,3% против 13%: р<0,001). При расчете отношения шансов (ОШ) было установлено, что наличие СД 2 типа увеличивало риск развития ОКС в 2,44 раза (ОШ (95% ДИ)=2,44 (1,013; 5,906) р=0,046), соответствующий ангиографический критерий - в 2,11 раза (ОШ (95%ДИ)=2,11(1,085;4,106); р=0,027), а класс СН Killip>II - в 4,3 раза (ОШ (95%ДИ)=4,3(1,961;9,560); р=0,0003) соответственно.

Влияние маркеров воспаления на развитие ОКС у больных ИМп8Т после стентирования

В системном кровотоке у всех больных ИМпБТ было выявлено повышение МА (бУСАМ- 1, я!САМ-1, эЕ-селектин, вР-селектин) и матриксных металлопротеиназ (ММР-9, Т1МР-1). Уровни маркеров воспаления у больных I и II групп статистически значимо отличались от группы сравнения (р<0,01), что демонстрирует важную роль воспаления и ЭД в патогенезе ОКС (таблица

3).

При сравнении показателей воспаления в изучаемых группах с развитием ОКС и без ОКС статистически значимые различия получены в отношении 51САМ-1, эУСАМ-1 и вР-селектин. Значимо более высокие уровни данных маркеров в I группе с развитием ОКС по сравнению с группой II без ОКС (р1-рН<0,05; р1-рН<0,01; р1-рН<0,01 соответственно) демонстрируют разную степень выраженности иммунного воспаления и ДЭ в результате повреждения в процессе КС, что позволяет судить о неблагоприятном влиянии этих показателей на прогноз больных ИМ после ЧКВ (таблица 3).

Таблица 3 - Маркеры воспаления больных ИМпЗТ с ОКС и без ОКС в течение года после стентирования

Маркеры Больные I группы (п=56), Больные II группы (п=100)ц Группа сравнения (п=60)к Ры,

ММР-9, нг/мл 746,6 (562; 1014,8)# 730,30 (643,3; 817,3 )# 418,03 (367,53; 468,53) >0,05

TIMP-1, нг/мл 876,29 (599,69; 986,36)# 660,1 (559,979; 717,5)# 472,9 (445,8; 500) >0,05

sICAM-1, нг/мл 1176,45 (850,18;1367,9)# 798,25 (573,62; 922,4)# 387,38(342,21; 542,5) <0,05

sVCAM-1, нг/мл 878,92 (746,57; 1163,8)# 707,85 (623,65; 805,1)# 456,15(376,95; 580,75) <0,01

sE-селектин, нг/мл 67,3 (47,4;90,02)# 72,235 (52,295; 88,165)# 45,1 (36,76; 48,565) >0,05

sP-селектин, нг/мл 240,43 (216,04; 279,1)# 197,86(164; 228,30)# 143,2 (129,27; 179,21) <0,01

Примечание: # - статистически значимое различие с группой сравнения, р<0,01

Характеристика параметров системы гемостаза у больных ИМпвТ с развитием ОКС в течение года после интервенционного лечения

У больных ИМп8Т при исследовании коагуляционного звена системы гемостаза наблюдалось статистически значимое повышение фибриногена (р<0,01), РФМК (р<0,001) и фактора Виллебранда (р<0,01), что определяет маркеры как значимые факторы атеротромбоза. С гиперфибриногенемией в I группе было 25 (44,64%) пациентов, во II группе - 34 пациента (34%). Тромбинемия имела место у 48 человек из I группы (85,7%) и у 76 - из II группы (76%).

У больных ИМп8Т исходно наблюдалось повышение всех видов агрегации в исследуемых группах по сравнению с группой сравнения, при этом степень повышения агрегационной способности была одинаковой (р>0,05). Динамика агрегационной активности тромбоцитов спустя 5-7 суток ежедневного приема ДАТ по сравнению с исходными значениями выявила статистически значимое снижение (р<0,001) индуцированной на коллаген, АДФ и АД-индукторы агрегации. При этом анализ агрегационной активности тромбоцитов на фоне ДАТ среди исследуемых групп больных ИМпБТ в группах с развитием ОКС и без ОКС выявил значимые различия между средними показателями агрегации тромбоцитов на АДФ, АД и коллаген-индукторы. Средний уровень АДФ, АД, коллаген-индуцированной агрегации был значимо выше в I группе по сравнению со II группой (р1-рИ<0,05). Таким образом, гиперреактивность тромбоцитов на АДФ, АД, коллаген-индукторы сохранялась после ЧКВ со

стентированием у больных ИМ с развитием повторного ОКС в течение года наблюдения.

Резистентность к клопидогрелю была выявлена у 31 пациента (19, 87%): у 21 (37,5%)- в I группе с ОКС, у 10 (10%) пациентов - во II группе без ОКС.

_I группа_Цгешн__

Рисунок 3 - Резистентность к клопидогрелю у больных ИМпБТс ОКС и без ОКС после стентирования в течение годового периода наблюдения

У 29 (18, 58%) пациентов была выявлена аспиринорезистентность: в группе с повторным ОКС - у 19 (33,92%) человек, в группе без развития осложнений -у 10(10%).

Рисунок 4 - АСК-резистентность у больных ИМггёТс ОКС и без ОКС после стентирования в течение годового периода наблюдения

Больные с АСК-резистентностью (р<0,001) и резистентностью к клопидогрелю (р<0,001) встречались в группе с развитием ОКС значимо чаще, чем в группе II без его развития. При расчете ОШ было установлено, что наличие аспиринорезистентности увеличивало риск развития ОКС в 3,63 раза (ОШ (95%ДИ)=3,63 (1,565; 8,453) р=0,002), а резистентности к клопидогрелю -в 5,4 раза (ОШ (95%ДИ)=5,4 (2,312; 12,612); р=0,0001).

Дискриминантный анализ маркеров риска неблагоприятного течения постгоспитального периода ИМпЯТ

Выявленные маркеры воспаления и ЭД, изменения со стороны системы гемостаза и клинические факторы, способные негативно влиять на течение постинфарктного периода по результатам однофакторного анализа, включались в пошаговый дискриминантный анализ, начиная с самого значимого фактора. Производилась оценка вклада каждого из них в развитие неблагоприятного исхода в виде повторного ОКС. В анализ было включено 8 параметров. Лямбда Уилкса модели составила 0,704 при уровне значимости р<0,0000. Вероятность правильной классификации модели - 71,5%.

Таблица 4 - Пошаговый дискриминантный анализ с включением прогностических признаков (р<0,0000) ____

Признаки Шаг Wilks' Lambda Р Функции классификации

I 11

Резистентность к клопидогрелю 1 0,776836 0,0001 3,3922 -0,06849

sVCAM-1 2 0,778512 0,0001 0,0053 0,00369

sP-селектин 3 0,748269 0,002 0,0729 0,06257

сд 4 0,730016 0,020 -1,7648 0,46396

sICAM-1 5 0,729121 0,022 0,0035 0,00264

С-константа - - - -15,2579 -9,54044

Такие параметры, как многососудистый характер поражения, класс СН по Killip>II и аспиринорезистентность, несмотря на их значимое влияние по результатам однофакторного анализа, не показали своего влияния на развитие повторных ОКС у больных HMnST после 4KB со стентированием.

Маркеры риска развития тромбоза стента

С целью выявления значимых маркеров риска развития ТС в исследуемой выборке была выделена подгруппа с ТС, доказанным ангиографически (п=20). Все случаи в подгруппе были отнесены к острым и подострым формам по классификации ARC. Группа сравнения (II) включала пациентов без развития осложнений в виде ОКС в течение 12 мес. наблюдения после КС (п=100).

В результате анализа исходных клинических данных больных статистически значимыми оказались различия в отношении класса СН выше II по Killip (р<0,01), значение ОШ -4,46 (ДИ-1,533; 12,977; р=0,006).

Анализ маркеров воспаления в сравниваемых группах показал статистическую значимость высоких уровней sVCAM-1, sICAM-1 hsP-селектина, медианы показателей которых составили 835,62; 1171,3; 263,36 нг/мл в группе ТС против 707,85; 798,25; 197,86 группы без ОКС соответственно (р<0,05; р<0,05; р<0,01). Медианы показателей sE-селектина,

ММР-9 и Т1МР-1, напротив, не различались между изучаемыми группами

(рХ),05).

Анализ агрегационной активности тромбоцитов на 5-7-е сутки после КС на АДФ-индуктор, кроме статистически значимых различий с исходным уровнем агрегации (р<0,001), выявил, что средние показатели в группе с ТС были значимо выше (р<0,05), чем в группе без развития ОКС. Таким образом, гиперреактивность тромбоцитов на АДФ-индуктор сохранялась после ЧКВ со стентированием у больных ИМпЭТ с развитием в дальнейшем осложнений в виде раннего ТС в течение годового периода наблюдения. Кроме того, в группе с ТС было выявлено 10 (50%) пациентов с резистентностью к клопидогрелю.

Рисунок 5 - Резистентность к клопидогрелю у больных ИМпЭТс ОКС в результате ТС и без ОКС после стентирования

Аспиринорезистентными были 7 (35%) пациентов группы с ТС и 10 (10%) пациентов без развития ОКС. Средние концентрации агрегации тромбоцитов на адреналин и коллаген-индукторы на фоне недельного приема ДАТ значимо отличались от исходных показателей (р<0,001), однако между собой не различались (р>0,05).

о%

= резистентные к клопидогрелю В чувствительные к клопидогрелю

группа ТС

Группа ТС_____Группа II

Рисунок 6 - Резистентность к аспирину у пациентов с развитием ТС и без ОКС после стентирования

Больные с резистентностью к антиагрегантам статистически значимо чаще встречались в группе с ТС - с АСК-резистентностью (р=0,01), с резистентностью к клопидогрелю (р=0,0001), чем в группе без развития ОКС после КС. Таким образом, аспиринорезистентность увеличивает риск ТС в 4,84 раза (ОШ (95%ДИ)=4,84 (1,569; 14,963); р=0,006), а резистентность к клопидогрелю - в 8,09 раза (ОШ (95%ДИ)=8,09 (2,754; 23,762); р=0,0001).

Выявленные статистически значимые факторы были включены в пошаговый дискриминантный анализ, всего 6 параметров. Лямбда Уилкса модели составила 0,679, уровень значимости р<0,0000. Вероятность правильной классификации модели составила 86,6%.

Таблица 5 - Пошаговый дискриминантный анализ с включением прогностических признаков (р<0,0000)___

Признаки Шаг \Vilks' 1_атЬс1а Р Функции классификации

ТС П

Резистентность к клопидогрелю 1 0,848104 0,00001 11,2174 2,14732

вР-селектин 2 0,735672 0,00292 0,0797 0,06456

8УСАМ-1 3 0,707765 0,03382 0,0054 0,00407

БГСАМ- 1 4 0,730016 0,03942 0,0044 0,00327

Рез-ть к АСК 5 0,702979 0,05311 -4,8092 -0,10272

КлШр>Н 6 0,688995 0,22380 -5,7414 -3,50601

С-константа - - - -18,3669 -9,77836

С целью стратификации риска развития ТС у больных ИМпвТ после ЧКВ со стентированием с наибольшей значимостью возможно использование таких признаков, как лабораторная резистентность к клопидогрелю и повышенные

уровни МА (эР-селектин, бУСАМ-1, з1САМ-1), с более низким уровнем значимости - АСК-резистентность и класс СН по КПНр>11.

Маркеры риска развития рестеноза стента

С целью выявления значимых маркеров, способствующих развитию РС, в группе I больных с ОКС была выделена подгруппа с ангиографически подтвержденным рестенозом стента (РС) (п=36). Группу сравнения составили пациенты группы II без развития ОКС в течение 12 мес. после стентирования (п=100).

При анализе исходных клинических данных больных РС статистически значимыми оказались различия между исследуемой группой и группой II без развития ОКС в отношении СН по КНИр>Н класса (р<0,001), наличие СД 2 типа (р=0,016) и многососудистого характера поражения (р=0,026). Так, в результате однофакторного анализа класс СН >11 по классификации КЦИр увеличивал риск развития РС у больных ИМп8Т после ЧКВ со агентированием в 4,25 раза (ОШ-4,25; ДИ-1,752; 10,350; р-0,001), наличие СД - в 3,11 раза (ОШ (95%ДИ)=3,11(1,189; 8,138); р=0,020), а многососудистый характер поражения - в 2,38 раза (ОШ (95% ДИ)=2,38(1,095; 5,185); р=0,028).

Сравнительный анализ маркеров воспаления показал статистическую значимость высоких уровней вУСАМ-1, 81САМ-1 и зР-селектина, ММР-9 и Т1МР-1 в группе РС, медианы показателей которых составили 907,15; 1176,45; 227,35; 735,5; 894,385 нг/мл против 707,85; 798,25; 197,86; 730,3; 660,1 нг/мл в группе без ОКС соответственно (р<0,05; р<0,05; р<0,05; р<0,01; р<0,01).

Анализ агрегационной активности тромбоцитов исходно и на 5-7-е сутки после КС не выявил значимых различий между исследуемыми группами. Больные с резистентностью к АСК (р<0,01) и к клопидогрелю (р<0,01) значимо чаще встречались в группе с развитием РС в течение 12 мес. наблюдения после стентирования, чем в группе II без развития ОКС.

= резистентные к клопидогрелю а чувствительные к клопидогрелю

РС группа. _ ____________«группа---------------------:

Рисунок 7 - Резистентность к клопидогрелю у больных ИМпБТс ОКС на фоне РС и без ОКС после стентирования

Группа РС________Группа II

Рисунок 8 - АСК-резистентностгь у больных ИМпБТс ОКС на фоне РС и без ОКС после стентирования

Таким образом, аспиринорезистентность увеличивала риск РС в 4,5 раза (ОШ (95%ДИ)=4,5 (1,73; 11,66); р=0,006), а резистентность к клопидогрелю - в 3,56 раза (ОШ (95% ДИ)=3,56 (1,38; 9,17); р=0,008).

В многофакторный анализ было включено 10 признаков. Лямбда Уилкса модели составила 0,67739, уровень значимости р<0,0000. Вероятность правильной классификации модели составила 79,4%.

Таблица 6 - Пошаговый дискриминантный анализ с включением прогностических признаков (р<0,0000)

Признаки Шаг \Vilks' ЬатЬс1а Р Функции классификации

РС 11

Т1МР-1 1 0,721081 0,004923 0,0087 0,0067

СД 2 0,950814 0,011539 -9,2140 -4,7210

ММР-9 3 0,710400 0,014148 0,0050 0,0036

Р-селектин 4 0,707684 0,018638 0,0808 0,0700

в1САМ-1 5 0,701020 0,037267 0,0046 0,0036

Рез-ть к АСК 6 0,698348 0,049596 6,3551 2,6334

Класс ИШр>11 7 0,697199 0,056180 6,7184 4,1313

зУСАМ-1 8 0,691645 0,104537 0,0028 0,0018

С-константа - - - -22,7101 -13,8099

Таким образом, самыми сильными предикторами развития ОКС на фоне РС были высокий уровень Т1МР-1, наличие СД, высокий уровень показателей ММР-9 и БР-селектина, с меньшей значимостью - маркер вГСАМ-!,

резистентность к АСК, класс KilIip>II и sVCAM-1. В модель не вошли резистентность к клопидогрелю и многососудистый характер поражения.

Влияние воспаления на показатели гемостаза

По мнению некоторых авторов, причиной резистентности к ДАТ и развития в связи с этим атеротромботических осложнений может быть системное воспаление (Бурячковская Л.И., Сумароков А.Б., Учитель И.А., 2011; Aksu К., 2012; Chu S., Becker R., Berger P. et al., 2010). Нами был изучен уровень sP-селектина у резистентных и чувствительных к клопидогрелю больных HMnST после ЧКВ со стентированием и развитием повторных острых сердечно-сосудистых событий в течение годового периода наблюдения.

Таблица 7 - sP-селектин у больных HMnST в зависимости от наличия и отсутствия резистентности к клопидогрелю___

Маркер ДЭ Группа PC Группа ТС Группа Р

(п=36) (п=20) сравнения

(п=60)

резистент- чувстви- резистент- чувстви-

ные тельные ные тельные

(п=П), (п=25)2 (п=10)з (п=10)4

Р-селектин 268,66 216,23 298,59 240,21 143,20 р,.р2<0,05

(245,86; (203,99; (258,83; (195,93; (129,27; рз-р4<0,05

289,60)* 230,20)» 353,55)* 297,10)* 179,210) pi.p3>0,05

Примечание: * - статистические различия с группой сравнения р<0,01

У резистентных к клопидогрелю пациентов был выявлен значимо более высокий уровень вР-селектина (р<0,05), чем у чувствительных. Кроме того, нами была получена положительная статистически значимая корреляционная связь уровня агрегации на АДФ-индуктор с маркером эндотелиоза бР-селектином (г=0,72; р<0,05).

ВЫВОДЫ

1. Высокие исходные уровни маркеров воспаления и эндотелиальной дисфункции (зУСАМ-1, б1САМ-1, БР-селектин) у больных ИМ с подъемом сегмента вТ после чрескожных коронарных вмешательств со стентированием оказывают значимое влияние на развитие повторных острых коронарных событий в течение годового периода наблюдения.

2. У больных инфарктом миокарда с подъемом сегмента 8Т после чрескожных коронарных вмешательств со стентированием нарушения в системе гемостаза, выявленные исходно, характеризуются гиперфибриногенемией, тромбинемией и гиперагрегационным синдромом. В динамике на 5-7-е сутки приема двойной дезагрегантной терапии гиперреактивность тромбоцитов на АДФ, АД и коллаген-

индукторы сохраняется у пациентов с развитием ОКС в течение года наблюдения.

3. Установлено, что резистентность к клопидогрелю встречается у 19,62% больных ИМ с подъемом сегмента БТ после чрескожных коронарных вмешательств со стентированием и оказывает значимое влияние на развитие острого коронарного синдрома в течение годового периода наблюдения. АСК-резистентность встречается у 18,35% больных.

4. У больных ИМ с подъемом сегмента БТ после чрескожных коронарных вмешательств со стентированием предикторами развития тромбоза стента являются исходные показатели маркеров воспаления: вР-селектин, 51САМ-1, зУСАМ-1, резистентность к клопидогрелю и аспирину, а также класс сердечной недостаточности >11 КННр. К прогностическим факторам риска развития рестеноза стента относятся: исходный уровень Т1МР-1, ММР-9, БР-селектина, з1САМ-1, бУСАМ-1, АСК-резистентность, наличие СД и класса сердечной недостаточности >11 КННр

5. Прямая корреляционная связь между маркером эндотелиальной дисфункции Р-селектином и АДФ-агрегацией тромбоцитов у пациентов с инфарктом миокарда с подъемом сегмента БТ после чрескожных коронарных вмешательств со стентированием и неблагоприятным годовым исходом свидетельствует о важной роли воспаления в развитии резистентности к антиагрегантным препаратам.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Для оценки риска развития повторного ОКС, в том числе в результате ТС и на фоне РС в течение года после перенесенного инфаркта миокарда, всем пациентам наряду с оценкой клинических факторов (наличие СД 2 типа, класс сердечной недостаточности >11 КННр) необходимо количественное определение маркеров воспаления (зУСАМ-1, 51САМ-1, вР-селектин, бЕ-селекгин, ММР-9, Т1МР-1) в острый период и исследование агрегационной функции тромбоцитов на АДФ и АД-индукторы исходно на 5-7-е сутки приема двойной дезагрегантной терапии. Высокие значения вышеперечисленных маркеров воспаления и выявленная резистентность к дезагрегантам позволяют сформировать потенциальную группу риска неблагоприятного исхода для развития повторных острых коронарных событий у больных инфарктом миокарда с подъемом сегмента БТ в течение года после чрескожного коронарного вмешательства со стентированием.

СПИСОК ПЕЧАТНЫХ РАБОТ

1. Котовщикова, Е. Ф. Оценка эндотелиальной дисфункции у пациентов с ИБС после коронарного стентирования с ретромбозом стента и без такового / Е.Ф. Котовщикова, Е.И. Буевич, Е.А. Акимцева// Естественные и технические науки. - 2012. - № 5. - С. 181-183.

2. Котовщикова, Е. Ф. Маркеры эндотелиальной дисфункции как предикторы развития ретромбозов коронарных стентов / Е.Ф. Котовщикова, Е.А. Акимцева// Фундаментальные исследования. -2012. - № 8 (Ч. 2). - С. 271-273.

3. Фадеева, Е. А. Предикторы развития тромбозов и рестенозов коронарных стентов / Е.А. Фадеева, Е.Ф. Котовщикова, A.A. Ефремушкина, Е.И. Буевич, E.H. Сюльжина, А.В Афанасьева,

И.Н. Тарасова // Медицинаиобразование вСибири[Электронныйресурс].-

Электронный журнал. - 2014. - № 2. - Режим доступа: http://www.ngmu.ru/cozo/mos/article/text_full.php?id=1338.

4. Фадеева, Е. А. Маркеры воспаления и система гемостаза у больных острым коронарным синдромом с элевацией сегмента ST как предикторы развития осложнений после стентирования / Е.А. Фадеева, Е.Ф. Котовщикова, A.A. Ефремушкина // Естественные и технические науки. - 2014. - Т. 70, № 2 - С. 93-95.

5. Фадеева, Е. А. Дисфункция эндотелия и система гемостаза у больных острым коронарным синдромом с подъемом сегмента ST после чрескожных коронарных вмешательств со стентированием // Е.А. Фадеева, Е.Ф. Котовщикова, A.A. Ефремушкина // Сиб. мед.журн. (Томск).-2014. -Т. 29, №2.-С. 39-44.

6. Фадеева, Е. А. Сосудисто-тромбоцитарный гемостаз и дисфункция эндотелия у больных острым коронарным синдромом с подъемом сегмента ST после ЧКВ со стентированием / Е.А. Фадеева, Е.Ф. Котовщикова, A.A. Ефремушкина, Е.И. Буевич // Сердце: журнал для практикующих врачей. - 2014. - Т. 79, №5. - С. - 281-293.

7. Акимцева, Е.А. VCAM как маркер эндотелиальной дисфункции у больных с различными формами ИБС после эндоваскулярного лечения ретромбозами и без такового / Е.А. Акимцева // Материалы 12-ой науч.-практич. конф. «Молодежь - Барнаулу». - Барнаул, 2010. - С. 10.

8. Буевич, Е. И. Роль 1С AM как маркера эндотелиоза у больных ИБС, после эндоваскулярных вмешательств, с ретромбозами / Е.И. Буевич, Е.Ф., Котовщикова Е.А. Акимцева, JI.C. Веретенникова // Материалы 3-ей Всерос. науч.-практич. конф. «Многопрофильная больница: проблемы и решения». - Ленинск-Кузнецкий, 2010. - С. 273.

9. Котовщикова, Е. Ф. Роль Р и Е-селектина как маркеров эндотелиоза у больных ИБС, с эндоваскулярными вмешательствами, ретромбозами / Е.Ф. Котовщикова, Е.А. Акимцева, И.Г. Перегудова, E.H. Сюльжина, И.Н. Тарасова // Материалы 3-ей Всерос. науч.-практич. конф.

«Многопрофильная больница: проблемы и решения». - Ленинск-Кузнецкий, 2010. - С. 308.

10. Буевич, Е. И. Роль VCAM как маркера эндотелиальной дисфункции у пациентов с ИБС, эндоваскулярными вмешательствами, ретромбозами / Е.И. Буевич, Е.Ф. Котовщикова, Е.А. Акимцева, E.H. Сюльжина // Профилакт. и клинич. мед.: материалы 3-ей Рос. науч.-практич. конф. «Терапевт, пробл. пожилого человека». - Санкт-Петербург, 2011. - С. 339-340.

11. Акимцева, Е. А. Молекулы межклеточной адгезии как маркеры эндотелиоза у пациентов с ИБС, ретромбозом после коронарного стентирования / Е.А. Акимцева, Е.Ф. Котовщикова, Е.И. Буевич, И.Н. Тарасова // Материалы 16-ой Всерос. науч.-практич. конф. «Многопрофильная больница: проблемы и решения». - Ленинск-Кузнецкий, 2012. - С. 227.

12. Сюльжина, Е. Н. Определение уровня интерлейкина-8 в подостром периоде инфаркта миокарда / E.H. Сюльжина, Е.И. Буевич, Е.А. Акимцева // Вестн. РГМУ (Москва). - 2012. - № 1 (Материалы 7-ой Международ. Пироговской науч. мед.конф. студентов и молодых ученых) - С. 162.

13. Котовщикова, Е. Ф. Способ оценки эндотелиальной дисфункции у пациентов с тромбозами стентов после процедуры коронарного стентирования / Е.Ф. Котовщикова, Е.А. Акимцева, E.H. Сюльжина // Материалы Межрегион, науч.-практич. конф., посвященной 145-летнему юбилею курорта Белокуриха, 75-летию Алт. края. -Белокуриха, 2012.-С. 122-123.

14. Сюльжина, Е. Н. Дисфункция эндотелия у больных острым коронарным синдромом, тромбозом после стентирования / E.H. Сюльжина, Е.Ф. Котовщикова, Е.В. Пенькова, Е.А. Фадеева // Материалы 2-ой Всерос. науч.-практич. конф. молодых ученых по профилактике и лечению сердечно-сосудистых заболеваний. - Барнаул, 2013.-С. 54-55.

15. Котовщикова, Е. Ф. Дисфункция эндотелия у больных ОКС с осложнениями после стентирования / Е.Ф. Котовщикова, A.A. Ефремушкина, Е.А. Фадеева // Материалы 5-го Съезда кардиологов Сиб. федерального округа «Сибирская наука - российской практике». - Новосибирск, 2013. - С. 134.

16. Фадеева, Е. А. Маркеры воспаления и система гемостаза у больных ОКС с элевацией сегмента ST после ЧКВ со стентированием / Е.А. Фадеева, Е.Ф. Котовщикова, A.A. Ефремушкина // Материалы 3-ей Всерос. науч.-практич. конф. молодых ученых по профилактике и лечению сердечно-сосудистых заболеваний. - Барнаул, 2014. - С. 59-61.

17. Сюльжина, Е. Н. Взаимосвязь маркеров дисфункции эндотелия и гомоцистеина при остром инфаркте миокарда / E.H. Сюльжина, Е.Ф. Котовщикова, Е.И. Буевич, Е.В. Пенькова, Е.А. Фадеева//

Четвертый Мезадународ. конгр. ((Кардиология на перекрестке наук» совместно с 8-м Международ, симпозиумом по эхокардиографии и сосудистому ультразвуку, 20-ой ежегодной науч.-практич. конф. «Актуал. вопр. кардиологии»: тездокл. - Тюмень, 2013. - С. 262.

18. Сюльжина, Е. Н. Маркеры дисфункции эндотелия у пациентов молодого возраста с ишемической болезнью сердца / E.H. Сюльжина, Е.Ф. Котовщикова, Е.И. Буевич, Е.В. Буйлова, A.B. Афанасьева, Е.А. Фадеева// Материалы 17-ой Всерос. науч.-практич. конф. ((Многопрофильная больница: проблемы и решения». - Ленинск-Кузнецкий, 2013. - С. 342.

19. Сюльжина, E.H. Лабораторные маркеры дисфункции эндотелия у пациентов молодого возраста с ишемической болезнью сердца / E.H. Сюльжина, Е.Ф. Котовщикова, Е.И. Буевич, Е.В. Буйлова, A.B. Афанасьева, Е.А. Фадеева, И.Г. Перегудова, А.П. Бочкарев // ((Диагностический центр Алтайского края»: сб. науч.-практич. работ, посвященный 20-летию Краевого гос. бюджетного учреждения здравоохранения. - Барнаул, 2013. - С. 347-349.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АГ - артериальная гипертензия АКШ - аортокоронарное шунтирование

АПТВ - активированное парциальное тромбопластиновое время

АСК - ацетилсалициловая кислота

AT - агрегация тромбоцитов

AT III - антитромбин III

ДАТ - двойная антиагрегантная терапия

ИБС - ишемическая болезнь сердца

ИЗА - инфаркт-зависимая артерия

ИМ - инфаркт миокарда

HMnST - инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST

ИМТ — индекс массы тела

КАГ - коронароангиография

КС - коронарное стентирование

МА - молекулы адгезии

ОКС - острый коронарный синдром

ОНМК - острое нарушение мозгового кровообращения

PC - рестеноз стента

РФМК - растворимые фибрин-мономерные комплексы

СД - сахарный диабет

СН - сердечная недостаточность

ТС - тромбоз стента

ФВ - фракция выброса

ФК - функциональный класс

ХБП - хроническая болезнь почек

ЧКВ - чрескожное коронарное вмешательство

ЭД - эндотелиальная дисфункция

ЭКГ — электрокардиография

ЭХО-КГ - эхокардиография

ММР-9 - металлопротеиназа 9

эЮАМ - клеточно-сосудистая молекула адгезии 1 типа

бУСАМ - межклеточная молекула адгезии

Т1МР-1 - тканевой ингибитор матриксной металлопротеиназы

Подписано в печать 14.10.14 г. Формат 60x90/16. Бумага офсетная. Печать ризографическая. Гарнитура Тайме Нью Роман. Тираж 100 экз. Объем 1,0 п. л. Заказ № 115

Алтайский государственный медицинский университет г. Барнаул, пр. Ленина, 40