Автореферат и диссертация по медицине (14.00.25) на тему:Сравнительное влияние бета-адреноблокаторов карведилола и метопролола тартрата на показатели гемодинамики, прогноз заболевания и параметры гемостаза у пациентов с острым инфарктом миокарда

На правах рукописи

Гарифуллин Булат Назирович

0034ВЗгоз

Сравнительное влияние бета-адреноблокаторов карведилола и метопролола тартрата на показатели гемодинамики, прогноз заболевания и параметры гемостаза у пациентов с острым инфарктом миокарда

14.00.25. - фармакология, клиническая фармакология

1 9 НОП

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Уфа - 2009

003483765

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего и профессионального образования «Башкирский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию Российской Федерации»

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор Зарудий Феликс Срульевич

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Мышкин Владимир Александрович доктор медицинских наук, профессор Валеева Лилия Анваровна

Ведущая организация: Государственное образовательное учреждение высшего и профессионального образования «Челябинская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию Российской Федерации»

Защита диссертации состоится «_» декабря 2009 г. в 10 часов на заседании

диссертационного совета Д 208.006.03. при Государственном образовательном учреждении высшего и профессионального образования «Башкирский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию Российской Федерации» по адресу: 450000, г. Уфа, ул. Ленина, 3.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Государственного образовательного учреждения высшего и профессионального образования «Башкирский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию Российской Федерации».

Автореферат разослан «_»_2009 г.

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук, профессор

Г.Х. Мирсаева

Общая характеристика работы

Актуальность исследования. По прогнозу экспертов ВОЗ, к 2020 году ишемическая болезнь сердца (ИБС) станет наиболее частой причиной потери трудоспособности и смерти [Оганов Р.Г., 2007; Murray C.J., 1997]. В России показатели смертности выше среднеевропейских, и поэтому актуальность борьбы с кардиоваскулярной патологией особенно высока [Гафаров В.В., 2005]. Однако даже в экономически благополучных странах Западной Европы уменьшение числа фатальных исходов от ИБС в конце XX века объясняется, в основном, снижением заболеваемости, а не смертности от инфаркта миокарда (ИМ) [Kesteloot Н., 2006; O'Hara Т. et al., 2008]. Этот факт обосновывает важность разработки и внедрения в клиническую практику лечебных подходов, направленных на улучшение прогноза больных с состоявшимся крупным коронарным событием [Simoons М., 2003].

Значительное место в терапии больных ИМ занимают бета-адреноблокаторы (БАБ) [Явелов И.С., 2008]. Основным аргументом их применения является позитивное влияние на частоту возникновения конечных точек заболевания. На сегодняшний день нет доказательств того, что какой-то конкретный БАБ более эффективен при нестабильных формах ИБС [LopezSendon J. et al., 2004]. В то же время в арсенале кардиологов имеются БАБ третьего поколения, обладающие рядом существенных преимуществ перед препаратами предыдущих генераций.

Карведилол — неселективный бета-адреноблокатор III поколения, обладающий а]-блокирующим эффектом [Bristow M.R. et al., 1998]. В литературе достаточно полно представлены данные об эффективности терапии карведилолом хронической сердечной недостаточности, стабильных форм ИБС, артериальной гипертензии [Преображенский Д.В., 2006]. На этом фоне ощущается явный дефицит информации касательно характера применения карведилола у больных в остром периоде ИМ, в том числе в сравнительном аспекте.

Имеются отрывочные сведения, что карведилол оказывает воздействие на состояние тромбоцитарного гемостаза — ведущего фактора развития нестабильных форм ИБС [Рйпкоуа М. й а1., 2005]. Возможность ингибирования агрегации тромбоцитов в дополнение ко многим другим эффектам усиливает интерес к карведилолу. Вышесказанное диктует необходимость исследований, в которых было бы оценено влияние карведилола на коагуляционный и тромбоцитарный гемостаз в условиях максимальной экспрессии проагрегантных агентов.

Цель исследования: клинико-фармакологический анализ влияния бета-адреноблокаторов карведилола и метопролола на гемодинамику и гемостаз у пациентов в остром периоде инфаркта миокарда с подъемом сегмента БТ

Задачи исследования:

1. Исследовать клинико-гемодинамические эффекты карведилола и метопролола тартрата у больных инфарктом миокарда с подъемом сегмента БТ.

2. Оценить применимость калькулятора регистра СЖАСЕ для подбора дозы и контроля эффективности терапии инфаркта миокарда с подъемом сегмента 8Т бета-адреноблокаторами.

3. Изучить влияние карведилола и метопролола тартрата на агрегацию тромбоцитов, индуцированную АДФ, ристамицином и коллагеном у больных инфарктом миокарда с подъемом сегмента БТ.

4. Определить степень воздействия карведилола и метопролола тартрата на объемные показатели тромбоцитов и растворимую фракцию СБ40 в случае инфаркта миокарда с подъемом сегмента БТ.

5. Установить характер и степень воздействия карведилола и метопролола тартрата на плазменно-коагуляционный гемостаз у пациентов с инфарктом миокарда с подъемом сегмента БТ.

Научная новизна. Впервые проведено сопоставление двух общепринятых режимов терапии ИМГОТ карведилолом и метопрололом по влиянию на показатели гемодинамики и вероятность негативных событий,

рассчитанную с привлечением системы прогнозирования риска GRACE. Показана применимость калькулятора регистра GRACE для подбора дозы бета-адреноблокатора и определения целевых показателей артериального давления (АД) и частоты сердечных сокращений (ЧСС).

Впервые выявлено влияние карведилола на агрегацию тромбоцитов, индуцированную АДФ, коллагеном и ристамицином, у пациентов с HMTfST. Показано влияние карведилола и метопролола тартрата на уровень маркеров агрегационного потенциала тромбоцитов - среднего объема тромбоцитов (MPV), sCD40L - на фоне развившегося острого коронарного события. Определены корреляции между различными методами исследования агрегации тромбоцитов, на основании чего выбран наиболее доступный и информативный инструмент прогнозирования высокой агрегационной способности тромбоцитов для внедрения в клиническую практику ургентной кардиологии (показатель среднего объема тромбоцитов).

Практическая значимость работы. Калькулятор регистра GRACE позволяет оперативно корректировать режим терапии БАБ с целью достижения минимально возможного риска негативных последствий. Результаты исследования дополняют список положительных эффектов карведилола у больных ИМПБТ за счет наличия у препарата дезагрегантных свойств. Параметры агрегации тромбоцитов, отражающие как тяжесть, так и прогноз ИМШТ, могут быть использованы в качестве дополнительных диагностических и прогностических тестов для оценки эффективности терапии бета-адреноблокаторами. Определение MPV является целесообразным в качестве повседневного клинического метода оценки агрегационного потенциала тромбоцитов.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. Использованные в исследовании схемы терапии карведилолом и метопролола тартратом сопоставимы по достижению целевых параметров гемодинамики (АД, ЧСС) к середине 4-й недели заболевания. Схема назначения карведилола является более прогнозируемой, требуя меньшего

числа коррекций дозы препарата в ответ на избыточное урежение ЧСС или снижение АД.

2. Обоснованные с точки зрения доказательной медицины режимы терапии пациентов с И MOST карведилолом и метопрололом сопоставимы по влиянию на прогноз фатальных исходов, рассчитанный согласно данных регистра GRACE. В свою очередь, калькулятор регистра GRACE представляет простой инструмент контроля эффективности терапии бета-адреноблокаторами больных ИМГКТ.

3. В случае неосложненного ИМПБТ карведилол превосходит метопролола тартрат по воздействию на этапы агрегации тромбоцитов, модулируемые введением в качестве индукторов агрегации АДФ в высокой концентрации, ристамицина и коллагена.

4. Карведилол более выражено, чем метопролола тартрат, снижает средний объем тромбоцитов, выступающий независимым предиктором негативных исходов ИМПБТ. В тоже время использованные режимы терапии бета-адреноблокаторов сопоставимо влияют на концентрацию sCD40L и процессы, лежащие в основе коагуляционного гемостаза.

5. Показатели среднего объема тромбоцитов имеют прямую корреляцию с параметрами агрегации тромбоцитов, индуцированной АДФ в высокой концентрации и коллагеном. Это позволяет рассматривать определение MPV в условиях реальной клинической практики в качестве рутинного метода оценки агрегационной способности тромбоцитов у пациентов с ИМПБТ.

Апробация работы и внедрение результатов в практику. Основные результаты работы представлены на ежегодной конференции "Фармация и общественное здоровье" (г. Екатеринбург, 2009 г.), на 74-й Республиканской научной конференции студентов и молодых ученых "Вопросы теоретической и практической медицины" (г. Уфа, 2009), на международной заочной конференции молодых ученых "Инновации молодых ученых - основа устойчивого развития регионов" в рамках I Форума молодых ученых

Приволжского федерального округа (Уфа, 2009). Апробация работы состоялась 8 октября 2009 года на заседании проблемной комиссии "Фармакология и фармация" ГОУ ВПО "БГМУ Росздрава". Результаты исследования внедрены в работу отделений МУ ГКБ №13 г. Уфы, клиники ГОУ ВПО "Башкирский государственный медицинский университет Росздрава". Теоретические положения и практические рекомендации диссертации используются в учебном процессе на кафедрах фармакологии №1 с курсом клинической фармакологии и клинической кардиологии ГОУ ВПО "Башкирский государственный медицинский университет Росздрава".

Публикации. По материалам диссертационного исследования опубликовано 9 работ, в т.ч. 2 в издании, рекомендованном ВАК РФ.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 144 страницах и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, результатов и обсуждения собственных исследований, выводов, списка использованной литературы, состоящего из 218 источников, из них 30 отечественных и 188 зарубежных. Работа иллюстрирована 28 таблицами и 34 рисунками.

Содержание работы

Материалы и методы исследования. Для решения поставленных задач в моноцентровое, открытое, продольное, проведенное в двух параллельных группах со ступенчатым подбором дозы (карведилол) или без такового (метопролола тартрат) рандомизированное исследование, проходившее в 2006-2008 гг., были включены 86 мужчин в возрасте от 36 до 68 лет (медиана 55,0 лет [51,0;59,0]) с верифицированным первичным ИМГОТ неосложненного течения без тяжелой коморбидной патологии.

Диагноз HMnST выставлялся согласно рекомендательному документу, принятому на совместной конференции ведущих кардиологических ассоциаций [The Joint ESC/ACC Committee, 2000]. Критерии отказа от

включения в исследование: давность HMTIST свыше одних суток; анамнестические и ЭКГ указания на ранее перенесенный ИМ; острая сердечная недостаточность II-IV классов по Killip; желудочковые тахиаритмии, в том числе потребовавшие проведения реанимационных мероприятий; атриовентрикулярная блокада II-III степени; выраженная синусовая брадикардия (ЧСС менее 50 ударов в минуту); непереносимость ацетилсалициловой кислоты, карведилола или метопролола; тяжелые заболевания других органов и систем. Дополнительно из исследования исключались больные с количеством тромбоцитов плазмы, находившемся вне предела диапазона 200-400-109 л"1 при одном из определений параметров гемостаза.

Все больные после получения лабораторно-инструментального подтверждения диагноза HMI1ST были рандомизированы в две группы неотложной терапии БАБ: 1-я группа - получавшие карведилол (акридилол, "Акрихин") - 44 человека; 2-я группа - получавшие метопролола тартрат (эгилок, "Egis") — 42 человека. Схема назначения карведилола подразумевала применение препарата в дебютные сутки ИМГК'Г в дозе 12,5 мг в два приема с интервалом в 12 часов с последующим удвоением дозы карведилола каждые 4-5 дня до 50 мг/сутки. Метопролола тартрат назначался по агрессивной схеме (200 мг/сутки per os изначально в четыре, а со второго дня заболевания в два приема) без предварительной титрации дозы. Критериями к остановке увеличения дозы карведилола или началу обратного титрования дозы метопролола тартрата являлись достижение ЧСС в покое ниже 55 ударов в минуту или снижение уровня АД менее 100/70 мм.рт.ст. при отсутствии назначения других лекарственных средств, обладающих гипотензивным эффектом и более низким рекомендательным классом при ИМПБТ (нитраты, ингибиторы АПФ). Также пересмотр дозы БАБ проводился в случае регистрации на ЭКГ атриовентрикулярной блокады I степени.

Пациенты получали стандартную медикаментозную терапию в соответствии с редакцией Национальных рекомендаций, имевшейся на

момент начала исследования. У всех больных использовались ацетилсалициловая кислота, нефракционированный гепарин, симвастатин. 46,5% пациентов выступили реципиентами тромболитической терапии стрептокиназой. В зависимости от клинического течения ИМПБТ больным назначались ингибиторы АПФ (эналаприл, зофеноприл) и нитраты.

Клинико-анамнестическая характеристика пациентов представлена в таблице 1.

Таблица 1 — Клинико-анамнестическая характеристика обследованных

больных

Показатель Карведилол, п=44 Метопролол, п=42 Р

Возраст, годы (Ме [1я;ия]) 55,0 [51,0;59,0] 54,5 [50,0;58,0] 0,58

Факторы риска ИБС АГ в анамнезе, п (%) 35 (79,6) 29 (69,0) 0,33

Курение, п (%) 35 (79,5) 31 (73,8) 0,61

Индекс массы тела, кгм"2(Ме [1я;ия]) 26,80 [25,4;28,0] 27,1 [25,8;28,5] 0,58

Исходная концентрация общего холестерина, ммоль-л"1 (М±8П) 5,30±0,67 5,44±0,80 0,38

ИМ нижней стенки ЛЖ, п (%) 15(34,1) 16(38,1) 1,00

ИМ передней стенки ЛЖ, п (%) 29 (65,9) 26 (61,9) 1,00

формирующаяся аневризма ЛЖ, п (%) 11 (25,0) 9 (21,4) 0,80

Пребывание в реанимации, дней (Ме [1Ч;иЧ]) 3,0 [3,0-4,0] 3,0 [3,0-4,0] 0,17

Индекс Т1М1, % (Ме [1я;ис]]) 2,2 [1,62,2] 1,6 [1,6;2,2] 0,24

Системный тромболизис (стрептокиназа), п (%) 21 (47,7) 19(45,2) 0,83

Стратификацию риска смерти пациентов при поступлении и выписке из стационара выполняли с использованием калькулятора регистра GRACE (htpp://www.outcomes.org/grace), Конечной точкой как на госпитальном этапе, так и после выписки (в течение 6 месяцев от дебюта И MUST) считали смерть пациента от любых причин.

На 2 и 24 день от начала ИМГОТ определялись следующие параметры гемостаза:

- максимальная амплитуда и скорость агрегации тромбоцитов на 30-й секунде, индуцированной 1 и 5 мкМ АДФ, ристамицином в концентрации 1,2 мг/мл и коллагеном 0,1 мг/мл (по кривой светопропускания - метод Born, 1962) с использованием реактивов НПО "Ренам", г. Москва;

- концентрация sCD40L в плазме крови с помощью теста ELISA "Bender MedSystems" (производство США) иммуноферментным методом с использованием anni-sCD40L моноклональных антител;

- объемные показатели тромбоцитов MPV и P-LCR кондуктометрическим методом в одном канале с эритроцитами с использованием автоматического гематологического анализатора;

- международное нормализованное отношение протромбинового времени (MHO), используя международный индекс чувствительности (МИЧ) набора техлластин-теста по формуле МНО=ПОмич;

- тромбиновое время (ТВ) с использованием коагулометра в условиях добавления стандартной сыворотки;

- активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) в условиях стандартизованной контактной (каолином) и фосфолипидной (кефалином) активации процесса в присутствии ионов кальция;

- концентрация фибриногена (хронометрический метод на коагулометре);

- активность антитромбина III по методу Abildgaard и соавт, 1970.

Забор крови для исследования проводился из локтевой вены в 7 часов утра натощак в пластиковую пробирку, содержащую 3,8% раствор цитрата натрия (соотношение объемов крови и цитрата натрия 4:1). Кровь центрифугировали непосредственно после взятия крови при 1000 об/мин в течение 10 минут для получения богатой тромбоцитами плазмы. Плазму переносили в другую пробирку и повторно центрифугировали при 1500 об/мин в течение 30 минут. Богатая тромбоцитами кровь использовалась для анализа агрегации тромбоцитов, а бедная — для анализа плазменного гемостаза. Анализ проводился не позднее 1 часа после центрифугирования. Определение агрегационной способности тромбоцитов проводилось при помощи прибора АТ-02 (Россия).

Для обработки результатов исследования использовался пакет статистических программ STAT1STICA 6.0 (StatSoft Inc.). Оценка нормальности распределений переменных проводилась путем визуального анализа гистограмм распределения их значений, а также коэффициентов асимметрии, эксцесса и критерия Шапиро-Уилка. При соответствии распределения признака закону нормального распределения использовались методы параметрической статистики: вычисление среднего значения (М), среднеквадратичного отклонения (SD), стандартной ошибки среднего (SE). При отличии распределения изучаемого признака от нормального использовались вычисление медианы (Me), межквартильного размаха [lq;uq]. Достоверность различий результатов между группами устанавливалась с помощью t-критерия Стьюдента для зависимых и независимых выборок, для непараметрических данных — с использованием U-критерия Манна-Уитни и критерия Уилкоксона. Сравнение групп по качественному признаку осуществлялось с использованием двустороннего точного критерия Фишера. Для оценки корреляционной связи количественных признаков рассчитывали коэффициент ранговой корреляции Спирмена (г). Непрерывные величины представлены как средние значения ± стандартное отклонение среднего

(М±5Б), либо Ме Статистически значимыми считали различия при

р<0,05.

Результаты исследования и их обсуждение

Все 86 пациентов, которые были включены в настоящее исследование, имели характерную динамику концентрации тропонина I, что было предопределено выбранными критериями ИМ. У подавляющего числа из них (87,2%) наличествовали все дополнительные критерии ИМГОТ, что свело возможность неправильной диагностики заболевания к минимуму.

Сравнительный анализ динамики ЧСС в группах терапии выявил, что характер изменения ЧСС у больных, принимавших карведилол, и тех пациентов, которым назначался метопролола тартрат, оказался различным (табл. 2).

Таблица 2 — Показатели ЧСС в группах терапии за время наблюдения

группа ЧСС, мин"1, (Me [lq;uq])

1 день 4 день вдень 12 день 24 день

карведилол 87,5 [79;96] 78,5 [73,5;84] 71 [63;76,5] 68,5 [63;74,5] 64 [60;72]

метопролол 89 [83;98] 70,5 [62;81] 66 [59;74] 66 [62;70] 62 [59;68]

Р 0,39 0,003* 0,024* 0,051 0,18

* - различие между группами статистически значимо (р<0,05).

К окончанию исследования 27,3% (карведилол) и 38,1% (метопролол) пациентов имели ЧСС в рамках общепринятого целевого диапазона (55-60 мин"1). Если рассматривать целевые значения, достижение которых обеспечивает минимальный риск негативных исходов в ближайшие 6 месяцев от момента выписки из стационара согласно калькулятору регистра GRACE (50-70 мин"1), то ему соответствовали 31 (70,5%) и 36 (85,7%) пациентов из групп карведилола и метопролола тартрата соответственно (р=0,06). Тем самым в данном исследовании была выявлена тенденция к лучшему

контролю ЧСС в группе метопролола, но статистическая значимость различия между показателями групп терапии не достигалась.

Изменения САД и ДАД за время госпитализации у больных, принимавших карведилол, и тех пациентов, у кого использовался метопролола тартрат, оказались неидентичными (табл. 3). К окончанию исследования 84,1% (карведилол) и 85,7 % (метопролол) пациентов имели САД в рамках целевого диапазона, статистическая значимость различия по данному показателю гемодинамики между группами отсутствовала - р=1,00.

Таблица 3 - Динамика САД и ДАД в группах терапии за время наблюдения

показатель группа 1 сутки 8 сутки 16 сутки 24 сутки

САД, карведилол 140,7±22,6 132,6±14,7 124,5±12,3 121,1±12,2

мм.рт.ст., метопролол 139,5±20,0 119,6±15,5 118,2±11,2 117,7±12,8

(M±SD) Р 0,44 <0,001* 0,015* 0,20

ДАД, карведилол 87,8±9,8 82,0±6,1 81.1±6,3 79,4±6,1

мм.рт.ст., метопролол 86,6±9,5 79,2±4,5 79,3±6,6 78,8±6,0

(M±SD) Р 0,59 0,02* 0,20 0,65

* - различие между группами статистически значимо (р<0,05).

Перед выпиской из стационара целевой показатель ДАД был достигнут у 84,1% пациентов в группе карведилола и 88,1% в группе метопролола тартрата - р=0,76. Тем самым оба режима терапии оказались сопоставимы по достижению целевых уровней АД в ходе госпитального этапа терапии ИМШТ.

Вероятности фатальных исходов пациентов с ИМШТ представлены в табл. 4. К окончанию стационарного лечения необходимой комбинации целевых значений ЧСС и АД (по ACS Risk Model) достигли 31 пациент в группе метопролола и 29 пациентов в группе карведилола (р=0,49). При этом в группе метопролола преобладало избыточное снижение АД, ухудшавшее прогноз: 9 vs 4 пациентов (р=0,14), тогда как в группе карведилола превалировало недостаточное урежение ЧСС: 5 vs 13 пациентов (р=0,06).

Другими словами, использованные режимы терапии БАБ обеспечивали сопоставимое влияние на прогноз пациентов, перенесших ИМПБТ, хотя и за счет разных механизмов (рис. 1).

Таблица 4 - Вероятности сердечно-сосудистой смерти в группах активной терапии ИМГОТ, рассчитанные с привлечением ACS Risk Model (GRACE)

группа вероятность фатального исхода за время госпитализации, %, (Me [lq;uq]) вероятность фатального исхода в течение ближайших 6 месяцев, %, (Me [Iq;uq])

рассчитанная при поступлении рассчитанная при выписке

карведилол 2,5 [2,0;4,0] 5,0 [4,0;8,5] 1,0 [1,0;2,0]

метопролол 3,0 [2,0;5,0] 6,5 [4,0; 11,0] 1,0 [1,0;2,0]

Р 0,66 0,34 0,31

35 30 о 25

S 20

10

p=0,49

ГД-

экарведилол иметопролол

р=0Д4

p=0,06

p=0,67

достижение избыточное

целевых значений снижение АД

недостаточное недостижение урежение ЧСС оооих параметров гемодинамики

Рис. 1. Характеристика групп пациентов по достижению целевых параметров гемодинамики.

Относительные показатели смертности (4,6% и 7,1% фатальных исходов в группах карведилола и метопролола через 6 месяцев) были близки к

медианам рассчитанных при помощи калькулятора GRACE значений (5,0% и 6,5% соответственно), попадая внутрь межквартильного размаха.

Характеристика обеих групп терапии по показателям агрегации тромбоцитов представлена в таблице 2. В настоящей работе различия между группами терапии по влиянию на первую волну агрегации тромбоцитов отсутствовали, что совпало с результатами ранее проведенных исследований [Petricova М. et al, 2005]. В то же время в группе карведилола достоверно уменьшилась максимальная амплитуда второй волны агрегации, индуцированной высокой концентрацией АДФ. Это предположительно объясняется тем, что карведилол в большей степени, чем метопролол препятствует внутритромбоцитарному синтезу и секреции АДФ, за счет чего угнетаются конченые этапы эволюции тромбоцитарного сгустка. Схожие выводы были сделаны в другой работе, где применялся БАБ III поколения небиволол [Новиков Т.А., 2003]. По-видимому, решающим фактором в определении антиагрегантных возможностей того или иного БАБ являются его физико-химические характеристики, в частности дипольный момент, размеры и нелинейность структуры молекулы [Cheng J., 2001; Butler S. et al., 2006].

С целью более полно охарактеризовать функциональный статус тромбоцитов были определены объемные показатели тромбоцитов (рис.2). Сравнение конечных показателей MPV обеих групп терапии выявило тендешщю преимущества карведилола перед метопрололом в снижении размеров тромбоцитов, однако статистическая значимость различий показателей не достигалась (р=0,08). Смещение кривой распределения показателя MPV достигалось не за счет уменьшения присутствия в кровотоке определенной фракции тромбоцитарного пула, но синхронным изменением содержания большинства субпопуляций тромбоцитов (сохранение унимодального распределения), что явилось подтверждением ранее полученных данных [Khandekar М.М. et al, 2006].

Таблица 5 - Показатели индуцированной агрегации тромбоцитов у пациентов с инфарктом миокарда до и после лечения

показатель карведилол метопролол Р

АДФ в концентрации 1-Ю"6 М, (М±БО)

Скорость на 30-й секунде, %/мин исходно 30,88±5,68 30,50±5,93 0,76

после терапии 22,70±3,33 23,53±3,91 0,29

Максимальная амплитуда, % исходно 28,17±5,02 27,59±5,77 0,62

после терапии 24,04±2,95 24,62±2,71 0,35

АДФ в концентрации 5-10"6 М, (М±80)

Скорость на 30-й секунде, %/мин исходно 38,22±5,20 39,53±5,46 0,26

после терапии 27,27±3,78 28,25±4,49 0,28

Максимальная амплитуда 2-ой волны, % исходно 35,09±5,39 34,74±4,16 0,73

после терапии 26,24±3,52 28,22±4,54 0,035*

Ристамицин в концентрации 1,2 мг/мл, (М±5П>)

Скорость на 30-й секунде, %/мин исходно 49,99±6,43 49,73±6,33 0,72

после терапии 35,50±4,96 38,31±6,53 0,03*

Максимальная амплитуда, % исходно 82,28±7,41 83,94±7,67 0,31

после терапии 65,21±6,88 69,31±6,73 0,007*

Коллаген в концентрации 0,1 мг/мл, (Ме

Скорость на 30-й секунде, %/мин исходно 25,10 [23,55;26,00] 23,90 [20,70;26,00] 0,33

после терапии 15,50 [14,20; 16,90] 15,40 [14,20; 17,00] 0,82

Максимальная амплитуда, % исходно 26,95 [24,80;29,40] 26,80 [24,70;29,00] 0,32

после терапии 18,90 [17,05;20,50] 20,50 [18,40;21,80] 0,047*

* - различия между группами статистически значимы (р<0,05).

В постинфарктном периоде сохраняется тенденция к увеличению линейных размеров тромбоцитов предположительно вследствие роста концентрации провоспалительных цитокинов ИЛ-6 и ИЛ-3, модулирующих продукцию тромбоцитов из мегакариоцитов [Thorn J. et al., 2004]. В тоже время карведилол в отличие от большинства БАБ значимо изменяет уровень провоспалительных цитокинов, в частности ИЛ-6 [Nessler J. et al., 2008], что может служить объяснением результатов нашего исследования.

D среднее [Ш ±SE Щ ±0,95 Conf. Interval

р = 0,03

11,6 11,4 11,2 11,0 10,8 10,6 10,4 10,2 10,0

car-1 met-1 car-2 met-2 Рис. 2. Характер распределения показателя среднего объема тромбоцитов в группах карведилола (саг) и метопролола (met) до и после лечения.

При сравнении конечных уровней вС040Ь было выявлено отсутствие статистической значимости различия показателей в группах терапии: медианы распределения концентрации лиганда среди лиц, принимавших карведилол и метопролола тартрат, фактически совпали - р=0,93 (рис. 3).

Таким образом, было установлено отсутствие негативного влияния карведилола и метопролола тартрата на уровень бСВ40Ь у пациентов с первичным ИМГОТ. Кроме того, карведилол и метопролола тартрат (в использованных режимах подбора дозы препаратов) оказались сопоставимы

по воздействию на содержание растворимого лиганда СЭ40 - важного предиктора негативных исходов у пациентов с ИМ и маркера агрегационного потенциала тромбоцитов.

□ медиана □ 25%-75% Щ Мю-Мах

10

о ■ч-D О

0

car-1 met-1 car-2 met-2

Рис. 3. Характер распределения уровней sCD40L в группах карведилола (саг) и метопролола (met) до и после лечения (1—>2).

Не было обнаружено статистически значимых изменений между двумя группами по показателям коагуляции до и после лечения (табл. 6). Более того, значения р были далеки от уровня статистической значимости, принятой исследователями (р<0,05): вероятность об отсутствии различий между показателями MHO составила 0,60, ТВ - 0,78 и АЧТВ - 0,69. Активность антитробмина III после проведенной терапии оказалась статистически сопоставимой (р=0,08) в группах карведилола (89,26±4,71%) и метопролола (87,46±4,69%). Исходные показатели уровня антитромбина III в обеих группах достоверно отличались от показателей после лечения (р<0,001).

Можно заключить, что в работе выявлено, во-первых, отсутствие негативного влияния карведилола и метопролола тартрата на процессы свертывания крови у больных первичным ИМПБТ, а во-вторых,

сопоставимость терапии карведилолом и метопролола тартратом (в использованных режимах подбора дозы препаратов) по воздействию на этапы коагуляции, определяемые данными методами исследования.

Таблица 6 - Коагулометрические показатели пациентов с инфарктом миокарда до и после лечения

" —группа показатель —^^ карведилол метопролол Р

MHO, (Me [lq;uq]) исходно 1,06 [0,86; 1,29] 1,05 [0,90; 1,14] 0,67

после терапии 0,97 [0,88;1,01] 0,96 [0,78;1,12] 0,60

Р 0,03* 0,04*

Тромбиновое время, сек, (Me [Iq;uq]) исходно 8,0 [6,0;8,0] 8,0 [6,0;9,0] 0,12

после терапии 15,0 [14,0;17,0] 15,0 [14,0;16,0] 0,78

Р <0,001* <0,001*

АЧТВ, сек, (Me [lq;uq]) исходно 47,0 [43,5;50,0] 48,0 [43,0;50,0] 0,41

после терапии 40,0 [37,0;42,5] 41,0 [38,0;43,0] 0,69

Активность антитромбина III, %, (M±SD) исходно 53,81±6,15 54,97±6,31 0,39

после терапии 89,26±4,71 87,46±4,69 0,08

Р <0,001* <0,001*

Фибриноген, г/л, (M±SD) исходно 4,07±0,33 4,17±0,31 0,65

после терапии 3,47±0,32 3,40±0,32 0,98

Р <0,001* <0,001*

* - различия между группами статистически значимы (р<0,05).

Проведенный корреляционный анализ (табл. 7) выявил слабую положительную корреляцию МРУ с максимальными амплитудами агрегации, индуцированной 5 мкМ АДФ (г=0,27; р=0,012) и коллагеном (г=0,28; р=0,009).

Таблица 7 - Связь значений МРУ с исходными максимальными амплитудами индуцированной агрегации тромбоцитов

показатель максимальная амплитуда агрегации

АДФ, 1мкМ АДФ, 5мкМ ристамицин коллаген

МРУ г 0,17 ■ 0,27 0,14 0,28

Р 0,13 0,012 0,21 0,009

Выводы

1. Ступенчатая схема терапии карведилолом и агрессивный режим назначения метопролола тартрата пациентам с инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST сопоставимы в аспекте достижения целевых значений артериального давления и частоты сердечных сокращений за время стационарного лечения.

2. Режимы терапии больных инфарктом миокарда карведилолом и метопрололом, рекомендуемые с точки зрения доказательной медицины, статистически не отличаются по влиянию на вероятность смерти пациентов, рассчитанную с привлечением базы данных международного регистра GRACE.

3. При использовании у пациентов с неосложненным течением инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST карведилол превосходит метопролола тартрат по воздействию на те этапы агрегации тромбоцитов, которые модулируются в эксперименте введением в богатую тромбоцитами плазму аденозин-5'-дифосфата в высокой концентрации, ристамицина и коллагена.

4. Применение карведилола у больных инфарктом миокарда по сравнению с метопролола тартратом в большей степени приводит к уменьшению среднего объем тромбоцитов. Однако карведилол и метопролол сопоставимо влияют на концентрацию другого маркера агрегации тромбоцитов -растворимого лиганда CD40 и процессы, лежащие в основе коагуляционного гемостаза.

5. Наличие корреляции между показателями среднего объема тромбоцитов и параметрами агрегации тромбоцитов, индуцированной аденозин-5'-дифосфатом в высокой концентрации и коллагеном, позволяет рекомендовать определение данного показателя в клинической практике в качестве рутинного метода оценки агрегационного потенциала тромбоцитов у пациентов с инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST.

Практические рекомендации

1. Карведилол, назначенный в дебютные сутки заболевания в дозе 12,5 мг в два приема с интервалом в 12 часов с последующим удвоением дозы каждые 4-5 дня до 50 мг/сутки, можно рекомендовать (наравне с метопрололом) для использования у пациентов с HMIIST без тяжелой коморбидной патологии.

2. Калькулятор регистра GRACE рекомендуется для подбора дозы БАБ и уточнения целевых показателей гемодинамики, обеспечивающих минимальную вероятность негативных кардиоваскулярных итогов.

3. Определение среднего объема тромбоцитов (MPV) является целесообразным в качестве рутинного клинического метода диагностики агрегационного потенциала тромбоцитов у пациентов с IHVUIST.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Гарифуллин, Б.Н. Метопролол и карведилол в терапии острого периода инфаркта миокарда: когда и какой препарат предпочесть / Б.Н. Гарифуллин А.Н. Закирова, Ф.С. Зарудий // Рациональная фармакотерапия в кардиологии. - 2009. - Т. 5, № 4. - С. 51-57.

2. Закирова, А.Н. Бета-адреноблокаторы и агрегация тромбоцитов. Карведилол / А.Н. Закирова, Ф.С. Зарудий, Б.Н. Гарифуллин // Рациональная фармакотерапия в кардиологии. - 2008. - Т. 4, № 2. - С. 81-84.

3. Гарифуллин, Б.Н. Карведилол в терапии острого периода инфаркта миокарда / Б.Н. Гарифуллин // Медицинский Вестник Башкортостана. - 2007. Т. 2, № 3-4. - С. 74-77.

4. Закирова, А.Н. Роль карведилола в предотвращении апоптоза кардиомиоцитов в остром периоде инфаркта миокарда / А.Н. Закирова, Ф.С. Зарудий, Б.Н. Гарифуллин // Медицинский Вестник Башкортостана. - 2008. -Т. 3, № 1. - С. 57-60.

5. Гарифуллин, Б.Н. Карведилол в терапии острого периода инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST / Б.Н. Гарифуллин, Ф.С. Зарудий // Фармация и общественное здоровье: матер, ежегод. конф. - Екатеринбург, 2009.-С. 101-103.

6. Гарифуллин, Б.Н. Карведилол и индуцированная агрегация тромбоцитов у пациентов с острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST / Б.Н. Гарифуллин, Ф.С. Зарудий // Фармация и общественное здоровье: матер, ежегод. конф. - Екатеринбург, 2009. - С. 54-55.

7. Гарифуллин, Б.Н. Влияние карведилола и метопролола тартрата на агрегацию тромбоцитов у больных инфарктом миокарда со стойким подъемом сегмента ST / Б.Н. Гарифуллин // Вопросы теоретической и практической медицины: матер. 74-й итог. Респуб. науч. конф. студентов и молодых ученых БГМУ. - Уфа, 2009. - Т. 1, - С. 119-120.

8. Гарифуллин, Б.Н. Сравнение терапии карведилолом и метопролола тартратом больных инфарктом миокарда с привлечением данных регистра GRACE / Б.Н. Гарифуллин // Вопросы теоретической и практической медицины: матер. 74-й итог. Респуб. науч. конф. студентов и молодых ученых БГМУ. - Уфа, 2009. - Т. 1, - С. 117-119.

9. Гарифуллин, Б.Н. Сравнение объемных показателей тромбоцитов у пациентов с острым инфарктом миокарда на фоне терапии карведилолом и метопрололом / Б.Н. Гарифуллин // Инновации молодых ученых - основа устойчивого развития регионов: матер, междунар. заоч. конф. молодых ученых. - Уфа, 2009. - С. 16.

Условные сокращения

GRACE - глобальный регистр острых коронарных событий

MPV — средний объем тромбоцитов

sCD40L - растворимый лиганд CD40

АД - артериальное давление

АДФ — аденозин-5'-дифосфат

АПФ - ангиотензин-превращающий фермент

АЧТВ - активированное частичное тромбопластиновое время

БАБ — бета-адреноблокатор

ВОЗ - Всемирная организация здравоохранения

ДАД — диастолическое артериальное давление

ИБС — ишемическая болезнь сердца

ИЛ - интерлейкин

ИМ - инфаркт миокарда

HNfflST - инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST MHO — международное нормализованное отношение РКИ - рандомизированное клиническое исследование САД — систолическое артериальное давление ЧСС — частота сердечных сокращений ЭКГ — электрокардиограмма

Гарифуллин Булат Назирович

Сравнительное влияние бета-адреноблокаторов карведилола и метопролола тартрата на показатели гемодинамики, прогноз заболевания и параметры гемостаза у пациентов с острым инфарктом миокарда

Подписано в печать 28.10.2009 г. Формат 60x84 '/16. Бумага снегурочка. Гарннтура Тайме. Тираж 100 экз. Заказ 20.

Отпечатано в типографии ООО "Издательство "Диалог". 450076, г. Уфа, ул. Гафурп, 54. Тел. (347) 251-78-29 Е-таП:Ша1озиГа@таП.ги

Широко известно, что сердечно-сосудистые заболевания однозначно лидируют в структуре смертности населения любой развитой страны. По прогнозу экспертов Всемирной Организации Здравоохранения, к 2020 году ишемическая болезнь сердца станет наиболее частой причиной потери трудоспособности и смерти [19, 142]. В Российской Федерации показатели смертности значительно выше среднеевропейских, и поэтому актуальность борьбы с кардиоваскулярной патологией особенно высока [7, 18]. Однако даже в экономически благополучных странах Западной Европы и США уменьшение числа фатальных исходов от ИБС в конце 20-го века объясняется, в основном, снижением заболеваемости, а не смертности от инфаркта миокарда [9, 125, 149]. Поэтому несомненно важна как разработка, так и внедрение в клиническую практику лечебных подходов, направленных на улучшение прогноза больных с состоявшимся крупным коронарным событием [182]

Значительное место в терапии больных ИМПБТ занимают бета-адреноблокаторы [30]. Основным аргументом их применения является позитивное влияние на частоту возникновения конечных точек ОКС. Так, мета-анализ 26 рандомизированных исследований по изучению эффективности раннего начала применения БАБ при ИМ (более 50 тысяч пациентов) выявил снижение риска смерти на 13%, риска рецидива ИМ на 22% и риска фибрилляции желудочков или остановки сердечной деятельности по другой причине на 15% [49]. Применение БАБ, благодаря присущим им эффектам, способствуют достижению таких целей терапии ИМ, как максимально возможная модуляция нейрогуморальных и гормональных систем, предотвращение или замедление сердечно-сосудистого ремоделирования, снижения темпов прогрессирования недостаточности кровообращения [2, 25].

На сегодняшний день нет доказательств того, что какой—то конкретный БАБ более эффективен при ОКС [107]. В то же время в арсенале кардиологов появились препараты БАБ третьего, последнего по времени появления поколения, обладающие рядом существенных преимуществ перед препаратами предыдущих генераций и нашедшие широкое применение в реальной клинической практике. Основным свойством этих препаратов, позволившим сформировать из них отдельное поколение БАБ, является дополнительное вазодилатирующее действие вне зависимости от наличия или отсутствия селективности в отношении ßpAR [203].

Карведилол - неселективный БАБ 111 поколения без ВСА, обладающий а (-блокирующим эффектом, который во многом обусловливает сосудорасширяющее действие препарата [203]. Многочисленные положительные эффекты карведилол а не могут быть объяснены только эффектами блокады а- и ß-адренорецепторов. Так, определенный вклад в вазодилатирующее действие препарата вносит его модулирующее влияние на синтез оксида азота (И) эндотелиальными клетками и кардиомиоцитами [67, 206]. Имеются отрывочные сведения, что карведилол оказывает позитивное воздействие на состояние тромбоцитарного гемостаза, играющего ведущую роль в развитии и прогрессировании ряда кардиоваскулярных заболеваний, в особенности нестабильных форм ИБС [58]. Возможность ингибирования агрегации тромбоцитов в дополнение ко многим другим эффектам усиливает интерес к карведилолу как препарату, используемому в терапии большинства кардиоваскулярных заболеваний. Однако, как показали неутешительные итоги клинических испытаний перорально принимаемых . блокаторов гликопротеиновых Ilb/IIIa рецепторов тромбоцитов, само по себе ингибирование агрегации тромбоцитов не всегда тождественно клинической эффективности препарата [120, 173, 181]. Этот факт диктует необходимость исследований, в том числе клинических, по оценке влияния карведилола на агрегацию тромбоцитов, особенно у пациентов с ОКС - состояния, при котором наблюдается максимальная экспрессия проагрегантных агентов.

В литературе достаточно полно представлены данные об эффективности карведилола при лечении хронической сердечной недостаточности, стабильных форм ишемической болезни сердца, гипертонической болезни [3]. В то же время ощущается явный дефицит информации касательно характера применения карведилола у больных в остром периоде ИМШТ, в том числе сравнительном аспекте. Следует отметить, что, к сожалению, при ИМ пока не проводились крупные РКИ с одновременным участием нескольких БАБ. Тем самым место и роль карведилола в фармакотерапии ИМШТ еще предстоит определить.

Цель исследования: клинико-фармакологический анализ влияния бета-адреноблокаторов карведилола и метопролола на гемодинамику и гемостаз у пациентов в остром периоде инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST

Задачи исследования:

1. Исследовать клинико-гемодинамические эффекты карведилола и метопролола тартрата у больных инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST.

2. Оценить применимость калькулятора регистра GRACE для подбора дозы и контроля эффективности терапии инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST бета-адреноблокаторами.

3. Изучить влияние карведилола и метопролола тартрата на агрегацию тромбоцитов, индуцированную АДФ, ристамицином и коллагеном у больных инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST.

4. Определить степень воздействия карведилола и метопролола тартрата на объемные показатели тромбоцитов и растворимую фракцию CD40 в случае инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST.

5. Установить характер и степень воздействия карведилола и метопролола тартрата на плазменно-коагуляционный гемостаз у пациентов с инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST.

Научная новизна. Впервые проведено сопоставление двух общепринятых режимов терапии ИМШТ карведилолом и метопрололом по влиянию на показатели гемодинамики и вероятность негативных событий, рассчитанную с привлечением системы прогнозирования риска GRACE. Показана применимость калькулятора регистра GRACE для подбора дозы бетаадреноблокатора и определения целевых показателей артериального давления (АД) и частоты сердечных сокращений (ЧСС).

Впервые выявлено влияние карведилола на агрегацию тромбоцитов, индуцированную АДФ, коллагеном и ристамицином, у пациентов с ИМШТ. Показано влияние карведилола и метопролола тартрата на уровень маркеров агрегационного потенциала тромбоцитов - среднего объема тромбоцитов (MPV), sCD40L - на фоне развившегося острого коронарного события. Определены корреляции между различными методами исследования агрегации тромбоцитов, на основании чего выбран наиболее доступный и информативный инструмент прогнозирования высокой агрегационной способности тромбоцитов для внедрения в клиническую практику ургентной кардиологии (показатель среднего объема тромбоцитов).

Практическая значимость работы. Калькулятор регистра GRACE позволяет оперативно корректировать режим терапии БАБ с целью достижения минимально возможного риска негативных последствий. Результаты исследования дополняют список положительных эффектов карведилола у больных ИМШТ за счет наличия у препарата дезагрегантных свойств. Параметры агрегации тромбоцитов, отражающие как тяжесть, так и прогноз ИМШТ, могут быть использованы в качестве дополнительных диагностических и прогностических тестов для оценки эффективности терапии бета-адреноблокаторами. Определение MPV является целесообразным в качестве повседневного клинического метода оценки агрегационного потенциала тромбоцитов.

Основные положения, выносимые на защиту.

1, Использованные в исследовании схемы терапии карведилолом и метопролола тартратом сопоставимы по достижению целевых параметров гемодинамики (артериального давления, частоты сердечных сокращений) к середине 4-й недели инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST. Схема назначения карведилола является более прогнозируемой, требуя меньшего числа коррекций дозы препарата в ответ на избыточное урежение частоты ритма сердца или снижение артериального давления.

2. Обоснованные с точки зрения доказательной медицины режимы терапии больных инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST карведилолом и метопрололом сопоставимы по влиянию на прогноз фатальных исходов, рассчитанный согласно данных регистра GRACE. В свою очередь, калькулятор регистра GRACE представляет простой инструмент контроля эффективности терапии бета-адреноблокаторами больных инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST.

3. В случае неосложненного инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST карведилол превосходит метопролола тартрат по воздействию на этапы агрегации тромбоцитов, моделируемые введением в качестве индукторов агрегации АДФ в высокой концентрации, ристамицина и коллагена.

4. Карведилол более выражено, чем метопролола тартрат, снижает средний объем тромбоцитов, выступающий независимым предиктором негативных исходов инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST. В то же время использованные режимы терапии бета-адреноблокаторов сопоставимо влияют на концентрацию растворимого лиганда CD40 и процессы, лежащие в основе коагуляционного гемостаза.

5. Показатели среднего объема тромбоцитов имеют прямую корреляцию с параметрами агрегации тромбоцитов, индуцированной аденозин-5'-дифосфатом в высокой концентрации и коллагеном. Это позволяет рассматривать определение среднего объема тромбоцитов в условиях реальной клинической практики в качестве рутинного метода оценки агрегационной способности тромбоцитов у пациентов с инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST.

Апробация работы и внедрение результатов в практику. Основные результаты работы представлены на ежегодной конференции "Фармация и общественное здоровье" (г. Екатеринбург, 2009 г.), на 74-й Республиканской научной конференции студентов и молодых ученых "Вопросы теоретической и практической медицины" (г. Уфа, 2009), на международной заочной конференции молодых ученых "Инновации молодых ученых - основа устойчивого развития- регионов" в рамках I Форума молодых ученых Приволжского федерального округа (Уфа, 2009). Апробация работы состоялась 8 октября 2009 года на заседании проблемной комиссии «Фармакология и фармация» ГОУ ВПО «БГМУ Росздрава». Результаты исследования внедрены в работу отделений МУ ГКБ №13 г. Уфы, клиники ГОУ ВПО "Башкирский государственный медицинский университет Росздрава". Теоретические положения и практические рекомендации диссертации используются в учебном процессе на кафедрах фармакологии №1 с курсом клинической фармакологии и клинической кардиологии ГОУ ВПО "Башкирский государственный медицинский университет Росздрава".

Публикации. По материалам диссертационного исследования опубликовано 9 работ, в т.ч. 2 в издании, рекомендованном ВАК РФ.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 144 страницах и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, результатов и обсуждения собственных исследований, выводов, списка использованной литературы, состоящего из 218 источников, из них 30 отечественных и 188 зарубежных. Работа иллюстрирована 28 таблицами и 34 рисунками.

Практические рекомендации

1. Карведилол, назначенный в дебютные сутки заболевания в дозе 12,5 мг в два приема с интервалом в 12 часов с последующим удвоением дозы через каждые 4-5 дня до 50 мг/сутки, можно рекомендовать (наравне с метопрололом) для использования у пациентов с ИМПБТ без тяжелой коморбидной патологии.

2. Калькулятор регистра GRACE рекомендуется для подбора дозы БАБ и уточнения целевых показателей гемодинамики, обеспечивающих минимальную вероятность негативных кардиоваскулярных итогов.

3. Определение среднего объема тромбоцитов (MPV) является целесообразным в качестве рутинного клинического метода диагностики агрегационного потенциала тромбоцитов у пациентов с HMnST.