Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему:Резистентность к пероральным антитромбоцитарным препаратам у больных с острыми коронарными синдромами

На правах рукописи

Айнетдинова Диляра Харисовна

РЕЗИСТЕНТНОСТЬ К ПЕРОРАЛЬНЫМ АНТИТРОМБОЦИТАРНЫМ ПРЕПАРАТАМ У БОЛЬНЫХ С ОСТРЫМИ КОРОНАРНЫМИ СИНДРОМАМИ

14.00.06 - кардиология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

МОСКВА - 2008

003451435

Работа выполнена в ГОУ ВПО Московская медицинская академия им. И.М. Сеченова

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор

Официальные оппоненты:

• доктор медицинских наук, профессор

• доктор медицинских наук, профессор

Сулимов Виталий Андреевич

Сизова Жанна Михайловна Панченко Елизавета Павловна

Ведущая организация:

ФГУ НИИ физико-химической медицины Росздрава

Защита диссертации состоится «_»_2008г.

в_часов на заседании диссертационного совета Д.208.040.05 в ГОУ ВПО

Московская медицинская академия им И.М. Сеченова Росздрава (119991, Москва, ул. Трубецкая, д.8, стр.2).

С диссертацией можно ознакомиться в ГЦНМБ ГОУ ВПО Московская медицинская академия им. И.М.Сеченова Росздрава (117998, Москва, Нахимовский проспект, д.49).

Автореферат разослан «_»_2008г.

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук, профессор

Волчкова Елена Васильевна

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность проблемы. Сердечно-сосудистые заболевания занимают ведущее место в большинстве стран мира среди всех причин смертности. К группе с наихудшим прогнозом относятся больные с острыми коронарными синдромами.

Установление ведущей роли тромбоцитарного звена гемостаза в патогенезе атеротромбоза способствовало разработке большого количества лекарственных препаратов, показавших свою эффективность в крупных многоцентровых исследованиях у больных с острыми коронарными синдромами (ОКС) и хроническими формами ИБС, в том числе при чрескожных реваскуляризационных процедурах. Антитромбоцитарные препараты занимают важное место в лечении и профилактике ОКС.

Однако, несмотря на обнадеживающие результаты клинического применения ацетилсалициловой кислоты (АСК)' и клопидогреля, не у всех пациентов удается достичь адекватного снижения агрегации тромбоцитов и предотвратить повторный тромбоз. Существует немалая категория больных, у которых, несмотря на прием антитромбоцитарных препаратов, возникают повторные ишемические осложнения. Появляется все больше доказательств того, что биохимическая резистентность к ацетилсалициловой кислоте и клопидогрелю имеет реальную клиническую значимость [Eikelboom JW et al, 2002; Gum PA et al, 2003; Matetzky S et al, 2004]. Имеются разноречивые данные о распространенности резистентности, которая колеблется от 5 до 40% и во многом зависит от применяемых диагностических тестов и категорий исследуемых больных [Bhatt DL, Topol EJ, 2003]. Резистентность к антиагрегантным препаратам является актуальной проблемой здравоохранения. При исследовании резистентности к антитромбоцитарным препаратам большое внимание обращают на себя пациенты с ОКС как группа наивысшего риска повторных неблагоприятных сердечно-сосудистых событий. Учитывая актуальность поднятой проблемы, нами было проведено собственное открытое проспективное исследование.

Цель исследования: оценить частоту, клиническую значимость, а также возможные факторы, способствующие возникновению резистентности к ацетилсалициловой кислоте и клопидогрелю у больных с острыми коронарными синдромами.

Задачи исследования:

1. Выявить распространенность резистентности к АСК и клопидогрелю у больных с острыми коронарными синдромами с подъемом и без подъема сегмента БТ.

2. Изучить изменения агрегации тромбоцитов в динамике на фоне терапии АСК и клопидогрелем, в том числе в зависимости от наличия или отсутствия предшествующей антитромбоцитарной терапии.

3. Выявить клинические и лабораторные факторы, влияющие на развитие резистентности к антитромбоцитарным препаратам.

4. Изучить взаимосвязь между резистентностью к антитромбоцитарным препаратам и развитием осложнений в раннем периоде ОКС.

5. Оценить риск возникновения неблагоприятных сердечно-сосудистых событий в течение 12 месяцев при наличии резистентности к АСК и клопидогрелю.

Научная новизна

В работе впервые в России изучена резистентность к ацетилсалициловой кислоте и резистентность к клопидогрелю при их одновременном назначении у больных ОКС, а также резистентность к двойной антитромбоцитарной терапии (и к АСК и к клопидогрелю).

Проведена сравнительная оценка двух категорий больных ОКС - с подъемом и без подъема сегмента БТ в отношении резистентности, что, на наш взгляд, имеет принципиальное значение.

Изучено влияние резистентности на развитие осложнений как в раннем периоде ОКС, так и за 12- месячный период наблюдения.

Практическая значимость

Результаты исследования указывают на необходимость активного выявления резистентных к антитромбоцитарной терапии пациентов среди больных ОКС, как группы с наивысшим риском повторных неблагоприятных сердечно-сосудистых событий.

Выявлены некоторые клинические и лабораторные факторы риска развития резистентности, коррекция которых, вероятно, будет способствовать повышению эффективности антитромбоцитарной терапии.

На основании изучения изменений среднего значения агрегации тромбоцитов в динамике на фоне антитромбоцитарной терапии даны рекомендации относительно сроков проведения лабораторной оценки функции тромбоцитов.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Резистентность к АСК и клопидогрелю, выявленная на основе лабораторной оценки агрегации тромбоцитов оптическим методом (по Борну), встречается у 18-28% больных ОКС.

2. Одними из факторов, способствующих возникновению резистентности к антитромбоцитарной терапии у больных ОКС, являются сахарный диабет и ожирение. Данные состояния сопровождаются снижением эффективности антитромбоцитарной терапии и ассоциируются с высокой частотой резистентности к АСК и клопидогрелю.

3. Резистентность к АСК и клопидогрелю ассоциируется с высокой частотой развития осложнений в раннем периоде ОКС.

4. У больных ОКС наличие резистентности к антитромбоцитарным препаратам сопровождается повышенным риском повторных неблагоприятных сердечно-сосудистых событий в течение 12 месяцев.

Внедрение в практику

Практические рекомендации, предложенные в диссертации, применяются в клинике Факультетской терапии и интервенционной кардиологии им. В.Н. Виноградова при обследовании и лечении больных с

ОКС и хроническими формами ИБС, в том числе при чрескожных вмешательствах на коронарных артериях.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 9 печатных работ. Три публикации представлены в издании, включенном в утвержденный ВАК «Перечень периодических изданий».

Апробация работы

Материалы диссертации представлены на XIV Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2007 г.), Всероссийской научно-практической конференции с международным участием "Острый коронарный синдром: механизмы развития и современная тактика лечения" (Санкт-Петербург, 2007 г.), Европейском конгрессе кардиологов (Мюнхен, 2008 г.).

Апробация диссертации состоялась 10 июня 2008 года на заседании кафедры факультетской терапии №1 лечебного факультета совместно с кафедрой профилактической и неотложной кардиологии ФППОВ ММА им. И.М.Сеченова. Диссертация рекомендована к защите.

Структура и объем диссертации

Диссертационная работа изложена на 104 страницах машинописного текста, иллюстрирована 25 рисунками, 28 таблицами. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, результатов собственного исследования, обсуждения, выводов, практических рекомендаций и библиографического указателя, включающего 88 источников, из них 3 отечественных, 85 зарубежных.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования

Общая характеристика больных В исследование было включено 102 больных (83 мужчины, 19 женщин) в возрасте от 37 до 84 лет (средний возраст 60,8±12,3 лет), госпитализированных в отделение реанимации и интенсивной терапии

клиники кардиологии Московской медицинской академии им. И.М.Сеченова с января 2006 г. по июнь 2007 г. с диагнозом «Острый коронарный синдром». У 58 (56,8%) человек был диагностирован ОКС с подъемом сегмента БТ, у 44 (43,2%) - ОКС без подъема сегмента БТ.

Критерии включения пациентов в исследование представлены в таб. 1.

Таблица 1. Критерии включения в исследование

ОКС с подъемом сегмента вТ | ОКС без подъема сегмента вТ

Клинические признаки

Затяжной ангинозный приступ в покое (более 20 мин) впервые возникшая тяжелая стенокардия или прогрессирование ранее существовавшей стабильной стенокардии (не менее III класса по классификации Канадского Сердечнососудистого Общества)

Изменения на ЭКГ

элевация сегмента БТ в точке J в двух смежных отведениях > 0,2 мВ в отведениях \2-Vi и/или > 0,1 мВ в других отведениях, формирование патологического зубца (} или полная блокада левой ножки пучка Гиса депрессия сегмента 5Т > 0,1 мВ в двух смежных отведениях и/или инверсия зубца Т > 0,1 мВ в двух смежных отведениях с преобладающим зубцом Я

Биохимические критерии

Типичное повышение и постепенное снижение биохимических маркеров некроза миокарда (тропонин Т, МВ КФК) Типичное повышение и постепенное снижение биохимических маркеров некроза миокарда (тропонин Т, МВ КФК) (при ИМ без зубца (?)

Критериями исключения из исследования явились: давность ОКС более 3-х суток; непереносимость АСК и/или клопидогреля; наличие противопоказаний: недавнее кровотечение в анамнезе, обострение язвенной болезни желудка или двенадцатиперстной кишки; терапия варфарином; количество тромбоцитов менее 130000/мкл; концентрация гемоглобина менее 95 мг/л; нежелание пациента участвовать в исследовании.

В таб. 2 представлена клинико-демографическая характеристика больных. Среди пациентов большинство были мужчины (81,4%). При оценке ишемических событий в анамнезе выявлено, что 7 (12,1%) больных в группе больных ОКС с подъемом сегмента БТ и 20 (45,5%) больных ОКС без подъема сегмента БТ в прошлом перенесли инфаркт миокарда (ИМ) (р=0,001). Предшествующая терапия АСК была отмечена у 14 (24,1%) больных ОКС с подъемом сегмента БТ и у 29 (65,9%) больных ОКС без

подъема сегмента БТ (р=0,0001), что объясняется более длительным анамнезом ИБС у второй группы.

Таблица 2. Клиническая и демографическая характеристика больных

ОКС с t ST (n=58) ОКС без ] ST (n=44) Р

Возраст, лет 58,9*12,7 63,2± 11,4 0,10

Мужчины 49 (84,4°/.) 34 (77,3%) 0,40

Женщины 9(15,6%) 10(22,7%) 0,40

Инфаркт миокарда в анамнезе 7(12,1%) 20 (45,5%) 0,001

Предшествующая терапия АСК 14(24,1%) 29 (65.9%) 0,0001

Факторы риска ИБС

Сахарный диабет 9(15,6%) 10(22,7%) 0,40

Артериальная гипертензия 40 (68,9%) 31(70,4%) 0,45

Гиперлипидемия 37(63,8%) 26 (59%) 0,82

Курение 34 (58,6%) 20(45,5%) 0,24

Ожирение (1, II, 111 степени) 21 (36,2%) 10(22,7%) 0,23

В качестве клинических факторов риска развития резистентности к антитромбоцитарным препаратам и последующих сердечно-сосудистых осложнений рассматривались: сахарный диабет, ожирение, артериальная гипертензия, курение, гиперлипидемия, возраст, пол.

При анализе демографических, анамнестических, клинических данных обе группы достоверно не различались по возрасту, полу, наличию таких факторов риска, как сахарный диабет, артериальная гипертензия, гиперлипидемия, курение, ожирение (р>0,1). В группе ОКС без подъема сегмента БТ достоверно чаще встречались больные с ранее перенесенным инфарктом миокарда и предшествующей терапией АСК (р< 0,001), что свидетельствует о более длительном течении ИБС во второй группе.

По количеству тромбоцитов, эритроцитов, гемоглобина, концентрации фибриногена достоверных различий между двумя группами не наблюдалось (р>0,1). В группе больных ОКС с подъемом сегмента БТ было закономерно выше среднее количество лейкоцитов (9,69±3,42 по сравнению с 7,49±2,69 соответственно, р=0,002), средняя концентрация С- реактивного белка (СРБ)

(4,71 ±7,1 по сравнению с 1,3±2,7 соответственно, р=0,001), а также фракция выброса левого желудочка (ФВ ЛЖ) (50,29±8,74 по сравнению с 54,77±9,22, р=0,013) (таб. 3).

Таблица 3. Данные лабораторно-ниструментальных исследований

ОКС с Т ЭТ (п=58) ОКС без ТЭТ (п=44) Р

Тромбоциты х10у/л 229±45 235±58 0,75

Лейкоциты х 10*/л 9,69±3,42 7,49±2,69 0,002

Гемоглобин, г/л 140,б±14,6 138,6±14,9 0,45

СРБ, мг/дл 4,71±7,1 1,3±2,7 0,001

Фибриноген, г/л 3,64±1,14 3,27±0,61 0,148

ФВ ЛЖ, % 50,29±8,74 54,77±9,22 0,013

Все пациенты получали АСК в нагрузочной дозе 250 мг и поддерживающей дозе 100 мг/сут (тромбо АСС) и клопидогрель (плавике) в нагрузочной дозе 300 мг однократно, затем 75 мг/сут. Препарат ацетилсалициловой кислоты назначался при поступлении, клопидогрель -после взятия образца крови с целью определения исходной агрегации тромбоцитов (в течение 24-48 ч. после поступления и приема АСК) (таб. 4).

Таблица 4. Характеристика больных: терапия и чрескожные коронарные вмешательства (ЧКВ)

ОКС с Т вТ (п=58) ОКС без ТЭТ (п=44) Р

Ацетилсалициловая кислота 58(100%) 44(100%) 1,0

Клопидогрель 58 (100%) 44 (100%) 1,0

Низкомолекулярные гепарины 58 (100%) 44(100%) 1,0

В-адреноблокаторы 58 (100%) 43 (97,7%) 1,0

Ингибеторы АПФ 55 (94,8%) 40 (90,9%) 0,7

Статины 58 (100%) 44(100%) 1,0

Нитраты 52 (89,6%) 42 (95,4%) 0,46

Антагонисты кальция 9(15,5%) 10(22,7%) 0,9

Тромболитическая терапия 34 (58,6%) -

Спонтанный тромболизис 2 (3,5%) -

Коронароангиография 26 (44,8%) 33 (75,0%) 0,003

Баллонная ангиопластика и стенгирование 14(24,7%) 14(31,8%) 0,31

При выписке всем больным (при отсутствии противопоказаний) было рекомендовано продолжить прием Р-адреноблокаторов, ингибиторов АПФ, статинов. Всем больным неопределенно долго рекомендован прием АСК. Всем пациентам из группы ОКС без подъема сегмента ST вне зависимости от выполнения ЧКВ рекомендован прием клопидогреля в течение 12 месяцев, больным из группы ОКС с подъемом сегмента ST - в течение не менее 1 месяца от начала приема.

Период наблюдения за больными составил 12 месяцев. По истечении 12 месяцев при повторном визите в клинику оценивались течение ИБС, наличие осложнений.

Клиническими исходами в исследовании служили: сердечно-сосудистая смерть, острая левожелудочковая недостаточность (ОЛЖН) (по данным физикального обследования не менее II класса по классификации Killip), повторный нефатальный ИМ, рецидив стенокардии или потребность в реваскуляризации миокарда, острое нарушение мозгового кровообращения (ОНМК), острое нарушение периферического кровообращения (ОНПК), которые оценивались спустя 21 день (средний срок пребывания в стационаре) и 12 месяцев.

Исследование функции тромбоцитов

Забор крови для исследования производился вскоре после поступления (до назначения клопидогреля, но в течение 24-48 ч. после назначения АСК) и через 12 ч., 36 ч., на 7, 21 дни после первичного определения агрегации тромбоцитов. Агрегацию тромбоцитов исследовали в межклинической коагулологической лаборатории ММА им. И.М. Сеченова (зав. Нестерова С.Г.) турбидиметрическим методом Борна, основанном на регистрации изменений светопропускания богатой тромбоцитами плазмы. В работе использовался анализатор агрегации тромбоцитов АР 2110 фирмы «SOLAR». В качестве индуктора агрегации тромбоцитов использовались раствор арахидоновой кислоты в конечной концентрации 0,5 мг/мл и раствор аденозиндифосфата (АДФ) в конечной концентрации 10 мкмоль/л. Агрегация

тромбоцитов измерялась как максимальное изменение (увеличение) светопропускания богатой тромбоцитами плазмы в процентах после добавления индукторов. При этом светопропускающая способность богатой тромбоцитами плазмы принималась за 0%, а в качестве контроля служила бедная тромбоцитами плазма этого же пациента, светопропускающая способность которой принималась за 100%. После добавления индуктора к богатой тромбоцитами плазме в процессе агрегации тромбоцитов ее светопропускающая способность стремится от 0 к 100%.

Определение резистентности

Критерием резистентности к ацетилсалициловой кислоте являлся уровень агрегации > 20% после индукции арахидоновой кислотой.

Для оценки ответа на лечение клопидогрелем оценивали снижение агрегации тромбоцитов на фоне индукции АДФ по отношению к исходному значению в процентах, т.е. в виде формулы:

!Г„„ — J1...,, —--^-х100% где

АТИСХ _ исходная агрегация тромбоцитов, АТврсм - агрегация тромбоцитов через определенное время (через 12 ч., 36 ч., на 7, 21 сутки) после первичного определения агрегации тромбоцитов (которое соответствует времени, прошедшему с начала терапии клопидогрелем).

При снижении <10%, 10-29%, и >30% пациентов рассматривали как резистентных, «частично резистентных» и чувствительных к терапии клопидогрелем соответственно. Резистентными считали пациентов, удовлетворяющих выше перечисленным критериям на 21 день от первичного определения агрегации тромбоцитов или на момент отмены клопидогреля (и/или ацетилсалициловой кислоты) в связи с появлением осложнений или в связи с подготовкой к выполнению аортокоронарного шунтирования.

Статистический анализ

Статистический анализ проводился с использованием программы SPSS 11.5. Непрерывные величины представлены как средние значения ±

стандартное отклонение. Сравнение между двумя зависимыми выборками проводилось с помощью теста Уилкоксона, для сравнения двух независимых выборок использовался тест Манна-Уитни. Сравнение дискретных величин осуществлялось с использованием точного теста Фишера и теста хи-квадрат по МакНемару. Для оценки степени взаимосвязи показателей использовался корреляционный анализ. Различия считались статистически достоверными при р<0,05.

Результаты исследования и их обсуждение Изменение агрегации тромбоцитов после индукции арахидоновой кислотой на фоне терапии АСК. Частота резистентности кАСК

В группе больных с ОКС с подъемом сегмента БТ достоверные различия в величине агрегации по сравнению с исходным уровнем выявлены на 7 и 21 дни (р=0,005 и р=0,007 соответственно), а также на 7 и 21 дни по сравнению с результатами через 12 ч. (р=0,009 и р=0,024 соответственно) и на 21 день по сравнению с результатами через 36 ч. (р=0,031). При этом достоверной разницы между величинами агрегации на 7 и 21 дни получено не было (р=0,85) (рис.1).

Рис. 1. Степень снижения агрегации тромбоцитов на фоне терапии АСК у больных ОКС с подъемом сегмента ЭТ

В группе больных без подъема сегмента БТ не было достоверного изменения агрегации тромбоцитов в различные промежутки времени, в т.ч. на 7 и 21 дни

зо

5 - — о —

терапии, что объясняется преобладанием в данной группе пациентов с длительным анамнезом ИБС, длительно принимающих АСК (рис.2). Рис. 2. Степень снижения агрегации тромбоцитов на фоне терапии АСК у больных ОКС без подъема сегмента ЭТ

30 25

в*.

я 20 15 10 5 О

Проведен отдельный анализ изменений агрегации после индукции арахидоновой кислотой у больных, принимавших АСК в анамнезе, и у больных без предшествующей антитромбоцитарной терапии.

У больных, принимавших АСК в анамнезе, не было достоверных различий в величине средней агрегации в различные промежутки времени (в т. ч. на 21 день терапии) по сравнению с исходным уровнем агрегации тромбоцитов (рис. 3).

Рис. 3. Степень снижения агрегации тромбоцитов у больных с длительным предшествующим приемом АСК на фоне терапии АСК а) в группе ОКС с б) в группе ОКС без | вТ

30

*25

■ 20

■

I 15

и

V

о. 10

•С

5

О

Л Л< .Л- А"» Л*« Л* А»

о4 ^ ^ ^ о4

а б

У больных без предшествующей терапии АСК исходное среднее значение агрегации тромбоцитов оказалось выше по сравнению с больными, принимавшими АСК в анамнезе. Достоверные различия в величине агрегации по сравнению с исходным уровнем достигнуты на 7 и 21 дни, а также на 7 день по сравнению с результатами через 36 ч. (р<0,05). При этом достоверной разницы между величинами агрегации на 7 и 21 дни получено не было (р=0,4) (рис. 4).

Рис. 4. Степень снижения агрегации тромбоцитов у больных без предшествующей антитромбоцитарной терапии а) в группе ОКС с |8Т б) в группе ОКС без ТБТ

«Г <{У

X у

" ^

^ у

Л>

В группе больных ОКС с подъемом сегмента БТ среди пациентов без предшествующей антитромбоцитарной терапии отмечено достоверное снижение частоты резистентных на 7 и 21 дни (до 18,2%, р<0,05) по сравнению с первичным уровнем (52,3%) (рис. 5.). В отличие от этого, среди больных с длительным предшествующим приемом АСК достоверного снижения частоты резистентности во времени отмечено не было. На протяжении 21 дня частота резистентности к АСК у данной категории больных практически не изменялась и составила в среднем 54,3%. Это может свидетельствовать о вероятном развитии резистентности к АСК на фоне длительного ее приема.

Рис. 5. Частота резистентности к АСК у больных ОКС с подъемом сегмента вТ в зависимости от предшествующей терапии АСК

■ с предшествущей терапией АСК

— □ без предшествующей терапии АСК

первично через 12 ч. через 36 ч. на 7 день на 21 день

В группе больных без подъема сегмента БТ достоверного снижения частоты резистентности к АСК во времени отмечено не было, в том числе на 7 и 21 дни, что может быть обусловлено преобладанием в данной группе больных с длительным предшествующим приемом АСК (29 больных из 44) (рис. 6).

Рис. 6. Частота резистентности к АСК у больных ОКС без подъема сегмента БТ в зависимости от предшествующей терапии АСК

100 --------------------------------------------------------------------

90-----------------------------

80-----------------------------------------

# 70 -------------------------------------------------

■ 60

53,3

5 50 "

я

Т 40

30 20 10 о

ш

46,6.

_ _ _

первично через 12 ч. через 36 ч. на 7 день на 21 день

40

I с предшествущей терапией АСК

□ без предшествующей терапии АСК

По нашим данным, в группе больных ОКС без подъема сегмента БТ частота резистентности к АСК при развитии ОКС была несколько выше

(недостоверно) у больных без предшествующей терапии АСК в отличие от больных, принимавших АСК ранее. Вероятно, развитие О КС на фоне предшествующей терапии АСК при наличии стойкого значимого снижения агрегации тромбоцитов после индукции арахидоновой кислотой можно объяснить преобладанием АДФ-опосредованной стимуляции тромбоцитов.

Изменение АДФ- индуцированной агрегации тромбоцитов на фоне терапии кпопидогрелем. Частота резистентности к клопидогрелю

На фоне терапии клопидогрелем отмечено достоверное снижение агрегации тромбоцитов через 12 ч., 36 ч., на 7 и 21 дни относительно исходного уровня, а также на 21 день относительно значения через 36 ч. В группе ОКС с подъемом сегмента 8Т на 7 день агрегация также существенно снизилась относительно предыдущего результата (через 36 ч.) (р<0,05) (рис.7).

Рис. 7. Изменение АДФ- индуцированной агрегации тромбоцитов, выраженная в процентах от исходного уровня а) в группе ОКС с подъемом сегмента БТ б) в группе ОКС без подъема сегмента БТ

л*

цО>

В группе ОКС с подъемом сегмента БТ частота резистентных к клопидогрелю больных достоверно снизилась с 37,8% (через 12 ч. после первичного определения агрегации и приема нагрузочной дозы клопидогреля) до 24,1% на 7 день и не изменилась к 21 дню (р<0,05) (рис. 8).

Рис. 8. Частота резистентности к клопидогрелю в различные временные промежутки у больных ОКС с подъемом сегмента БТ

100

|36%; р=0,01б

67,с 62,1

__ И резистентные

: ■ частично

ж;г резистентные

— □ чувствительные

через 12 ч. через 36 ч. на 7 день на 21 день

В группе ОКС без подъема сегмента БТ частота резистентности достоверно снизилась с 31,8% (первично) лишь к 21 дню до 18,2%. Вероятно, это связано с изначально более высокой частотой резистентности у больных ОКС с подъемом сегмента БТ (рис. 9).

Рис. 9. Частота резистентности к клопидогрелю в различные временные промежутки у больных ОКС без подъема сегмента БТ

100 90

-РЛ<Ш?

И резистентные

М частично

резистентные □ чувствительные

через 12 ч. через 36 ч.

на 7 день на 21 день

Частота резистентности к двойной антитромбоцитарной терапии (и к АСК, и к клопидогрелю) существенно не менялась в различные промежутки

времени и составила к 21 дню 10,3% в группе ОКС с подъемом сегмента БТ и 6,8% в группе ОКС без подъема сегмента БТ (рис. 10).

Рис. 10. Частота резистентности к двойной антитромбоцитарнон терапии

□ ОКС с подъемом сегмента ST

I ОКС без подъема сегмента ST

через 12 ч. через 36 ч. на 7 день на 21 день

В нашем исследовании значительная доля больных с ОКС оказалась резистентной к АСК и клопидогрелю или к двум препаратам одновременно. Есть несколько возможных объяснений низкого ответа на антитромбоцитарную терапию у данной категории больных. Прежде всего, ОКС ассоциируется со значительной реактивностью тромбоцитов, т.е. увеличением чувствительности тромбоцитов к действию АДФ, тромбина, коллагена, адреналина и других стимуляторов агрегации, которые в большом количестве выделяются при повреждении эндотелия сосудов. Кроме того, усиленный кругооборот (platelet turnover) ведет к значительному высвобождению костным мозгом новых, не подвергнутых действию антитромбоцитарных агентов тромбоцитов, способных к синтезу тромбоксана А2 и реагирующих на стимуляцию АДФ.

Влияние демографических и сердечно-сосудистых факторов риска на развитие резистентности к антитромбоцитарным препаратам

Определенной закономерности в отношении влияния возраста на развитие резистентности нами выявлено не было. В группе больных ОКС без подъема сегмента ST средний возраст резистентных к клопидогрелю пациентов оказался выше по сравнению с возрастом чувствительных к-

клопидогрелю пациентов (69,9±14,0 против 61,4 ± 10,5 лет, р=0,042), однако в группе больных ОКС с подъемом сегмента БТ, как и среди всех больных ОКС, подобных различий выявлено не было. Не выявлено достоверных отличий по частоте резистентности в зависимости от половой принадлежности.

В работе изучалось влияние факторов сердечно-сосудистого риска на развитие резистентности к антитромбоцитарным препаратам. В таб. 5 представлена частота резистентности к АСК и клопидогрелю в зависимости от наличия или отсутствия сердечно-сосудистых факторов риска.

Таблица 5. Распространенность резистентности к АСК н к клопидогрелю в зависимости от наличия сердечно-сосудистых факторов риска

Факторы риска Количество резистентных к АСК Количество резистентных к клопидогрелю

ОКС с ОКС без ТБТ ОКС с ОКС 0ез]5Т

Ожирение есть 8 (38%) 0,44 2 (20%) 0,386 10(47,6%) 0,007 3 (30%) 0,237

нет 8(21,6%) 9(26,5%) 4(10,9%) 5(14,7%)

Сахарный диабет есть 6 (66,7%) 0,015 3 (30%) 0,448 5 (55,6%) 0,049 2 (20%) 0,780

нет 10(20,4%) 8 (23,5%) 9(18,4%) 6(17,6%)

Артериальная гипертензня есть 13(32,5%) 0,178 8 (25,8%) 0,593 10 (25%) 0,911 6(19,4%) 0,511

нет 3 (16,7%) 3 (23%) 4 (22,2%) 2(15,4%)

Курение есть 8 (23,5%) 0,528 5 (25%) 0,834 10(29,4%) 0,258 3(15%) 0,363

нет 8 (33,3%) 6 (25%) 4(16,7%) 5 (20,8%)

В нашем исследовании у больных ОКС с подъемом сегмента БТ и сахарным диабетом частота резистентности достигала 66,7% к АСК и 55,6% к клопидогрелю. Кроме того, в нашей работе выявлена взаимосвязь между ожирением и резистентностью к клопидогрелю. Среди больных ОКС с подъемом сегмента БТ частота резистентности к клопидогрелю у страдающих ожирением пациентов составила 47,6%. Можно предположить, что инсулинорезистентность, лежащая в основе как сахарного диабета 2 типа, так и ожирения, вносит существенный вклад в развитие гиперреактивности тромбоцитов. По данным Ьерап1а1о, низкий ответ на терапию клопидогрелем

17

ассоциировался с высоким уровнем гликозилированого гемоглобина и С-пептида. В одном из исследований пациенты с сахарным диабетом имели большую экспрессию рецепторов тромбоцитов (Р-селектин, НЬЛНа) по сравнению с пациентами без нарушений углеводного обмена.

В нашем исследовании не выявлено значимой взаимосвязи между резистентностью к антитромбоцитарным препаратам и артериальной гипертензией, курением.

Результаты лабораторно-инструментальных исследований у резистентных и чувствительных к антитромбоцитарной терапии пациентов с ОКС

В работе изучалась взаимосвязь между наличием резистентности к антитромбоцитарным препаратам и лабораторными показателями: количеством тромбоцитов, лейкоцитов, эритроцитов, уровнем СРБ, фибриногена, МВ-КФК, АЛТ, АСТ, глюкозы, холестерина, ФВ ЛЖ.

Среди больных ОКС с подъемом сегментом БТ, резистентных к терапии АСК, оказались несколько выше средние показатели общего холестерина (229,5 против 203,0 мг/дл, р=0,097), количества тромбоцитов (242,0 против 214,5х109/л, р=0,082) по сравнению с чувствительными к АСК больными. У резистентных к клопидогрелю больных отмечался достоверно более высокий уровень гликемии при поступлении по сравнению с чувствительными к данному препарату пациентами (115,0 мг/дл против 96,5 мг/дл, р=0,037). По остальным показателям существенных различий выявлено не было. В группе больных ОКС без подъема сегмента БТ не было выявлено существенных различий по средним значениям лабораторных показателей, а также по величине ФВ ЛЖ у резистентных и чувствительных к АСК и клопидогрелю пациентов.

Клинические последствия резистентности к АСК и клопидогрелю у больных с ОКС

Частота неблагоприятных сердечно-сосудистых событий у больных ОКС за 21 день и 12 месяцев наблюдения представлена в таб. 6.

Таблица 6. Неблагоприятные сердечно-сосудистые события у больных ОКС за 21 день и 12 месяцев

ОКС с подъемом сегмента БТ ОКС без подъема сегмента БТ

Сердечно-сосудистые события Количество больных Сердечно-сосудистые события Количество больных

За 21 день За 21 день

ОЛЖ11 10 (17,2%) Повторный ИМ 1(2,3%)

Ранняя постинфарктная стенокардия 1 (1,7%) Ранняя постинфарктная стенокардия 6(13,6%)

За 12 месяцев За 12 месяцев

ОЛЖН 10 (17,2%) Повторный ИМ г (4,5%)

Рецидив стенокардии 3 (5,2%) Рецидив стенокардии 10(22,7%)

Сердечно-сосудистая смерть 1 (1,7%)

ОНПК 1 (1,7%)

По данным нашего исследования, частота ранних (в течение 21 дня) неблагоприятных сердечно-сосудистых событий среди резистентных к АСК больных была в 3-4 раза выше по сравнению с чувствительными к АСК пациентами и составила 37,5% среди больных с ОКС с подъемом сегмента БТ н 36,4% среди больных с ОКС без подъема сегмента БТ (по сравнению с 11,9% и 9,1% соотвественно), при этом различия получены на границе достоверности (р=0,055) (рис. II). В раннем периоде ОКС среди резистентных к клопидогрелю больных примерно в 10 раз чаще встречались неблагоприятные сердечно-сосудистые события по сравнению с чувствительными пациентами (57,1% против 5,6% в группе ОКС с подъемом сегмента БТ и 62,5% против 6,3% в группе ОКС без подъема сегмента БТ, р<0,01). Наибольшая частота ранних сердечно-сосудистых осложнений отмечена среди пациентов, резистентных к обоим антитромбоцитарным препаратам (83,3% против 5,9%, р<0,001 в группе ОКС с подъемом сегмента БТ и 100% против 8,7%, р=0,022 в группе ОКС без подъема сегмента БТ). Среди резистентных к двойной антитромбоцитарной терапии больных более чем в 10 раз чаще встречались сердечно-сосудистые события по сравнению с чувствительными к данной терапии пациентами.

Рис. 11. Частота ранних неблагоприятных сердечно-сосудистых событии а) в группе ОКС с |8Т б) в группе ОКС без

120

100 * »

¡«

С

я

*■ 40 20 0

г.<0 001

р<0,001 Ш 1

р-0, 055 57,

»7,5 1 1

12,5 !

1 1 5,9 ~1

£ во

с

<0

20

р-0,0 100 22

р-0,002 1 •

р^0, >54 «.5 1 1

1Л 4 --- I 1

1 9Г п !

6.3 ° 1 1

□ чуктамтслмие

I Ч1СГ.ЧНО

рСМСТМПШС к | клмпивгрелм

АСК клопндогрель АСК к клолпдоттель

АСК клопияотрслъ АСК к иолялогри»

При наблюдении за пациентами в течение 1 года также отмечена более высокая частота сердечно-сосудистых осложнений среди резистентных к антитромбоцитарным препаратам больных (рис.' 12). Среди резистентных к АСК пациентов почти в 3 раза чаще встречались неблагоприятные сердечнососудистые события (43,8% против 19%, р=0,08 в группе ОКС с подъемом сегмента БТ и 54,5% против 18,2%, р=0,045 в группе ОКС без подъема сегмента БТ). Частота осложнений среди резистентных к клопидогрелю больных примерно в 8 раз была выше по сравнению с чувствительными пациентами (71,4% против 8,3%, р<0,001 в группе ОКС с подъемом сегмента БТ и 75% против 12,5%, р<0,01 в группе ОКС без подъема сегмента). Рис. 12. Частота неблагоприятных сердечно-сосудистых событий за 12 месяцев а) в группе ОКС с ^Т б) в группе ОКС без |8Т а б

120

100

* 8"

ё 60 н

г

40 20 0

р<0,001

р<0,001

71,4

р-0,08

43,8

1

83,4

|тг

1и

частично

роипентмыех

клопидогрелю

АСК клопндогрель АСК и клопмдвгрелъ

АСК клотдогрель АСК и клышаогрель

Сердечно-сосудистые осложнения в 9 раз чаще встречались среди резистентных к обоим препаратам больных в группе больных ОКС с подъемом сегмента БТ и почти в 6 раз - в группе ОКС без подъема сегмента БТ по сравнению с чувствительными к данным препаратам пациентами (83,4% против 8,8%, р<0,01 и 100% против 17,4% , р =0,05 соответственно).

Побочные эффекты антитромбоцитарной терапии

За период госпитализации на фоне двойной антитромбоцитарной терапии побочные эффекты выявлены у 7 из 102 человек (6,9%), двум из которых потребовалась отмена клопидогреля, за 12 месяцев - у 7 из 35 человек (20%) с последующей отменой у одного больного и АСК и клопидогреля. Больших кровотечений и других серьезных побочных эффектов не наблюдалось.

ВЫВОДЫ

1. Среди больных с острыми коронарными синдромами (ОКС) отмечается высокая частота резистентности к антитромбоцитарным препаратам: резистентность к ацетилсалициловой кислоте достигает 27,6% в группе ОКС с подъемом сегмента БТ и 27,3% в группе ОКС без подъема сегмента БТ, к клопидогрелю - 24,1% в группе ОКС с подъемом сегмента БТ и 18,2% в группе ОКС без подъема сегмента БТ, к обоим препаратам - 10,3% в группе ОКС с подъемом сегмента БТ и 6,8% в группе ОКС без подъема сегмента БТ.

2. У больных ОКС без предшествующей антитромбоцитарной терапии достоверное снижение (на 35%, р<0,05) агрегации тромбоцитов наступает к 7 дню приема ацетилсалициловой кислоты и сохраняется в дальнейшем. У больных ОКС с подъемом сегмента БТ частота резистентности к ацетилсалициловой кислоте достоверно снижается к 7 дню (р<0,05) и в дальнейшем существенно не меняется. У больных ОКС без подъема сегмента БТ не происходит значимого снижения резистентности в течение 21 дня приема ацетилсалициловой кислоты по сравнению с первичным уровнем.

У больных, длительно принимающих ацетилсалициловую кислоту, не происходит существенных изменений агрегации тромбоцитов во времени, частота резистентности к ацетилсалициловой кислоте значимо не меняется.

3. У больных ОКС достоверное снижение (на 22%, р<0,0001) агрегации тромбоцитов наступает через 12 ч. после начала приема нагрузочной дозы (300 мг) клопидогреля. У больных ОКС с подъемом сегмента БТ значимое снижение (на 7%, р=0,037) агрегации тромбоцитов происходит также к 7 дню приема клопидогреля по сравнению со значением агрегации через 36 ч. после начала приема клопидогреля.

Частота резистентности к клопидогрелю у больных ОКС с подъемом сегмента БТ достоверно снижается к 7 дню и существенно не меняется к 21 дню (р<0,05). В отличие от этого, у больных ОКС без подъема сегмента БТ частота резистентности к клопидогрелю значимо снижается лишь к 21 дню терапии (р<0,05).

4. Сахарный диабет сопровождается повышенной частотой резистентности к ацетилсалициловой кислоте и клопидогрелю. Среди больных сахарным диабетом в группе ОКС с подъемом сегмента БТ частота резистентности к антитромбоцитарным препаратам примерно в 3 раза выше по сравнению с больными без нарушений углеводного обмена и достигает 66,7% к ацетилсалициловой кислоте (против 20,4%, р=0,015) и 55,6% к клопидогрелю (против 18,4%, р=0,049).

5. Ожирение ухудшает антитромбоцитарный эффект клопидогреля: у больных с ожирением в группе больных ОКС с подъемом сегмента БТ распространенность резистентности к клопидогрелю заметно выше по сравнению с пациентами без ожирения и достигает 47,6% (против 10,9%, р=0,007).

6. Наличие таких факторов сердечно-сосудистого риска, как артериальная гипертензия, курение не влияет на частоту резистености к антитромбоцитарным препаратам. Не выявлено существенных различий по частоте резистентности и в зависимости от половой принадлежности,

количества тромбоцитов, концентрации СРБ, фибриногена, уровня ферментов крови (МВ-КФК, АЛТ, ACT).

7. Резистентность к ацетилсалициловой кислоте и клопидогрелю ассоциируется с высокой частотой развития осложнений в раннем периоде ОКС. У резистентных больных частота осложнений в 3 и более раз выше по сравнению с чувствительными к данной терапии пациентами.

8. У больных с ОКС наличие резистентности к антитромбоцитарным препаратам сопровождается повышенным риском повторных неблагоприятных сердечно-сосудистых событий в течение 12 месяцев (в 2 раза и более).

9. В течение 12 месяцев наблюдения отмечена хорошая переносимость комбинированной терапии ацетилсалициловой кислотой и клопидогрелем и отсутствие больших кровотечений и других серьезных побочных эффектов.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Резистентность к антитромбоцитарным препаратам у больных ОКС является не просто лабораторным феноменом, а имеет серьезное клиническое значение, отражающее высокий риск развития сердечно-сосудистых осложнений как в остром, так и в отдаленном периоде заболевания.

2. Выявление резистентности к антитромбоцитарным препаратам целесообразно проводить у больных, имеющих серьезные сердечнососудистые осложнения в остром периоде заболевания (острая левожелудочковая недостаточность, повторный инфаркт миокарда, рецидив стенокардии, острое нарушение мозгового и периферического кровообращения), а также у больных ОКС с ожирением и сахарным диабетом.

3. Для выявления резистентности к антитромбоцитарным препаратам определение агрегации тромбоцитов на фоне индукции арахидоновой кислотой и АДФ следует проводить при поступлении и не ранее, чем через 7 дней от начала приема ацетилсалициловой кислоты и клопидогреля.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Айнетдинова Д.Х., Удовиченко А.Е., Сулимов В.А. Резистентность к антитромбоцитарным препаратам у больных ишемической болезнью сердца. // Рациональная фармакотерапия в кардиологии 2007; №3: с. 52-59.

2. Айнетдинова Д.Х., Удовиченко А.Е., Горячева Е.В., Мороз Е.В., Егорова Т.Д., Сурикова М.А., Нестерова С.Г., Сулимов В.А. Резистентность к пероральньм антиагрегантным препаратам у больных с острыми коронарными синдромами.// XIV Российский национальный конгресс "Человек и лекарство". М., 2007 с. 43.

3. Калашников В.Ю., Вострухова C.B., Айнетдинова Д.Х., Сорокина Е.Г. Отдаленные результаты лечения больных с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST.// XIV Российский национальный конгресс "Человек и лекарство". M., 2007 с. 109.

4. Айнетдинова Д.Х., Удовиченко А.Е., Сулимов В.А. Резистентность к антитромбоцитарным препаратам у больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями.// Эффективная фармакотерапия в кардиологии и ангиологии 2007; №1: с.10-14.

5. Айнетдинова Д.Х., Удовиченко А.Е., Калашников В.Ю., Егорова Т.Д., Сурикова М.А., Нестерова С.Г., Сулимов В.А. Резистентность к клопидогрелю у больных с острыми коронарными синдромами.// Кардиология СНГ. С.-П., 2007 Т. 5. N° I. с. 53-54.

6. Айнетдинова Д.Х., Удовиченко А.Е., Сулимов В.А. «Роль антитромбоцитарной терапии в первичной и вторичной профилактике сердечно-сосудистых заболеваний.// Эффективная фармакотерапия в кардиологии и ангиологии 2007; №2: с. 36-40.

7. Айнетдинова Д.Х., Удовиченко А.Е., Сулимов В.А. Резистентность к антитромбоцитарным препаратам у больных острым коронарным синдромом с подъемом сегмента ST. И Рациональная фармакотерапия в кардиологии 200В; №2: с. 23-29.

8. Айнетдинова Д.Х., Удовиченко А.Е., Сулимов В.А. Резистентность к антитромбоцитарным препаратам у больных с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST.// Кардиология 2008; №6: с. 35-39.

9. Удовиченко А.Е., Сулимов В.А., Айнетдинова Д.Х. Clopidogrel and aspirin nonresponsiveness in patients with myocardial infarction. // ESC Congress (Munich). European Heart Journal, 2008; №29:830-831.

ММА им.И.М.Сеченова Подписано в печать 2008 г.

Тираж 100 экземпляров