Автореферат и диссертация по медицине (14.01.05) на тему:Влияние системного воспаления на эффект антиагрегантной терапии у больных с острым коронарным синдромом.
- Ученая степень
- кандидата медицинских наук
- ВАК РФ
- 14.01.05
Автореферат диссертации по медицине на тему Влияние системного воспаления на эффект антиагрегантной терапии у больных с острым коронарным синдромом.
На правах рукописи
Воробьева Инна Ивановна
Влияние системного воспаления на эффект антиагрегантной терапии у больных с острым коронарным синдромом.
14.01.05 - кардиология (мед. науки)
Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук
2 5 ОКТ 2012
Москва —2012
005053915
Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Московский государственный медико-стоматологический университет имени А.И. Евдокимова» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации (ГБОУ ВПО МГМСУ имени А.И. Евдокимова Минздравсоцразвития России)
Научный руководитель:
доктор медицинских наук, профессор Васильева Елена Юрьевна Официальные оппоненты:
Сыркин Абрам Львович - доктор медицинских наук, член-корреспондент РАЕН, профессор (Первый МГМУ им. И.М. Сеченова, директор Клиники кардиологии, заведующий кафедрой профилактической и неотложной кардиологии).
Стрюк Раиса Ивановна - доктор медицинских наук, профессор (ГБОУ ВПО МГМСУ имени А.И. Евдокимова Минздравсоцразвития России, заведующая кафедрой внутренних болезней стоматологического факультета).
Ведущее учреждение:
ФГБУ «Научный центр сердечно-сосудистой хирургии им. А.Н. Бакулева» РАМН
Защита состоится «06» ноября 2012 г. в 10 часов на заседании диссертационного совета Д 208.041.01, созданного на базе ГБОУ ВПО МГМСУ имени А.И. Евдокимова Минздравсоцразвития России по адресу: 127473, Москва, ул. Делегатская д. 20 стр.1
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Московского государственного медико-стоматологического университета имени А.И. Евдокимова (127206, г. Москва, ул. Вучетича, д. 10а)
Автореферат разослан «05» октября 2012 г.
Ученый секретарь
диссертационного совета
доктор медицинских наук, профессор
Е.Н. Ющук
Общая характеристика работы. Актуальность проблемы. Сердечно-сосудистые заболевания в настоящее время являются причиной половины всех смертей в развитых странах и 25% - в развивающихся (Braunwald's Heart Disease, 9th edition, 2011). Тромбоциты играют ключевую роль в развитии ишемии при остром коронарном синдроме (ОКС). Поэтому антитромбоцитарная терапия является краеугольным камнем в лечении больных ишемической болезнью сердца (ИБС). Основными используемыми антиагрегантами в настоящее время являются аспирин и блокаторы Р2Y12-рецепторов, прежде всего клопидогрель.
К настоящему времени известны результаты более 100 рандомизированных исследований, согласно которым прием аспирина пациентами высокого риска снижает риск развития сосудистой смерти на -15%, нефатальных сосудистых событий на -30% (Patrono С, et al., 2005, Antithrombotic Trialists' Collaboration, 2002). К более выраженному снижению риска повторных сердечно-сосудистых событий и улучшению прогноза больных острым коронарным синдромом приводит добавление к терапии аспирином клопидогреля, блокирующего АДФ-рецепторы тромбоцитов P2Y12 (Van de Werf F, et al., 2008; Hamm CW, et al., 2011; Sabatine M.S., et al.; CLARITY-TIMI 28 Investigators, 2005).
Однако у некоторых пациентов на фоне проведения двойной антиагрегантной терапии повторно возникают ишемические события. Данный феномен может быть обусловлен в частности недостаточной чувствительностью пациентов к действию аспирина или клопидогреля (Angiolillo DJ, 2009; Price MJ, et al., 2008). У таких больных сохраняется повышенная активность тромбоцитов, несмотря на проводимую антиагрегантную терапию, что связано с риском повторных сердечнососудистых событий (Matetzky S, et al., 2004; Bonello L, et al., Working Group on High On-Treatment Platelet Reactivity, 2010). Причины данного явления в настоящее время остаются до конца не выясненными.
Ранее было показано, что у больных с аспиринорезистентностью часто регистрируется повышенный уровень высокочувствительного С-реактивного белка (вч-СРБ) (Васильева Е.Ю. и соавт., 2006), и описано снижение агрегации тромбоцитов на фоне терапии статинами у пациентов с исходно повышенным уровнем вч-СРБ (УавШеуа Е., е1 а1., 2008). Таким образом, наличие недостаточного ответа на антиагрегантную терапию может быть связано с выраженностью системного воспаления. Данные результаты были получены среди больных, которые исходно получали монотерапию аспирином. Влияние терапии статинами на антиагрегантный эффект двойной терапии аспирином и клопидогрелем в настоящее время остается неясным.
Цель исследования. Целью данной работы является изучение влияния системного воспаления на эффект антиагрегантной терапии у больных с острым коронарным синдромом и оценка возможности его коррекции. Задачи исследования.
1. Оценить функцию тромбоцитов у больных с острым коронарным синдромом различными методами, в том числе с помощью оптической агрегометрии и экспресс-методов.
2. Оценить взаимосвязь маркеров воспаления и полиморфизма СУР2С19*2 (С681А) гена цитохрома 2С19 (СУР2С19) с эффектом антиагрегантной терапии у больных с острым коронарным синдромом.
3. Оценить взаимосвязь эффекта антиагрегантной терапии с прогнозом больных с острым коронарным синдромом.
4. Оценить влияние терапии статинами на эффект антиагрегантной терапии у больных с острым коронарным синдромом.
Научная новизна. Впервые показано, что у больных ОКС эффект двойной антиагрегантной терапии, оцененный различными методами, коррелирует с уровнем воспалительных цитокинов.
Показано, что у больных с ОКС недостаточная эффективность антиагрегантной терапии ассоциирована с риском повторного инфаркта миокарда (ИМ) в течение длительного срока наблюдения. Впервые показано,
что данная взаимосвязь более выражена при высоком уровне воспалительных цитокинов.
Впервые показано, что взаимосвязь агрегации тромбоцитов с уровнями маркеров воспаления у пациентов с ОКС не зависит от наличия полиморфизма СУР2С19*2 (0681 А) гена СУР2С19.
Также впервые показано, что терапия статинами в высокой дозе (аторвастатин 80 мг) позволяет преодолеть взаимосвязь резистентности к антиагрегантной терапии с неблагоприятным прогнозом. Практическая значимость. Показано, что неэффективность антиагрегантной терапии, выявленная с помощью оптической агрегометрии и тромбоэластографии (ТЭГ), ассоциирована с неблагоприятным прогнозом у больных с ОКС.
При недостаточной эффективности антиагрегантов, дополнительный эффект на прогноз таких больных может быть достигнут при добавлении к терапии статинов в высокой дозе.
На основании полученных данных можно рекомендовать лабораторное определение функции тромбоцитов больным с ОКС и высоким уровнем маркеров системного воспаления, пациентам с повышенным уровнем агрегации тромбоцитов - добавление к терапии аторвастатина в дозе 80 мг.
Основные положения, выносимые на защиту.
1. Эффект антиагрегантной терапии, оцененный различными методами, коррелирует с уровнем маркеров системного воспаления у пациентов с острым коронарным синдромом.
2. Неэффективность антиагрегантной терапии, выявленная с помощью оптической агрегометрии и тромбоэластографии, ассоциирована с повышенным риском повторного инфаркта миокарда в течение длительного срока наблюдения у пациентов с острым коронарным синдромом.
3. Взаимосвязь недостаточной эффективности антиагрегантов с неблагоприятным прогнозом у больных с острым коронарным синдромом более выражена при высоком уровне воспалительных цитокинов.
4. При недостаточной эффективности антиагрегантов, дополнительный эффект на прогноз таких больных может быть достигнут при добавлении к терапии статинов в высокой дозе.
5. Взаимосвязь агрегации тромбоцитов с уровнями маркеров воспаления у пациентов с острым коронарным синдромом не зависит от наличия полиморфизма СУР2С19*2 (С681А) гена СУР2С19.
Внедрение в практику. Результаты исследования внедрены в практику отделения для больных инфарктом миокарда с блоком кардиореанимации ГКБ №23 им. «Медсантруд» и учебный процесс кафедры кардиологии ФПДО МГМСУ имени А.И. Евдокимова.
Апробация работы. Основные материалы диссертации представлены на XXXIII Итоговой научной конференции молодых ученых МГМСУ, Москва, 27 марта 2011 г., Научно-практической конференции «Рентгенэндоваскулярное лечение при различных заболеваниях, перспективы развития рентгенэндоваскулярной службы города», Москва, 15 декабря 2011 г., XXXIV Итоговой научной конференции молодых ученых МГМСУ, Москва, 22 марта 2012 г., а также на межкафедральном совещании с участием сотрудников кафедр кардиологии ФПДО МГМСУ имени А.И. Евдокимова и факультетской терапии и профессиональных болезней МГМСУ имени А.И. Евдокимова 20 июня 2012 года.
Публикации. По теме диссертации опубликовано 7 работ, из них 7 в ведущих рецензируемых научных изданиях, рекомендованных ВАК РФ. Личное участие соискателя в разработке проблемы. Автором лично было проведено обследование 122 пациентов с ОКС с заполнением индивидуальных клинических карт. В ходе сбора материала для диссертационной работы соискателем были освоены методики оценки функции тромбоцитов. Лично
проводились и анализировались оптическая агрегометрия, ТЭГ с наборами Platlet Mapping, тесты Verify Now, многоэлектродная импедансная агрегометрия (МЭА), оценка прогноза пациентов, а также анализ результатов определения уровней воспалительных цитокинов плазмы крови, полиморфизма CYP2C19*2 (G681A) гена CYP2C19, статистическая обработка материала, первичная формулировка выводов и практических рекомендаций. Структура и объём диссертации. Диссертация содержит введение, обзор литературы, описание материалов и методов исследования, изложение полученных результатов, их обсуждение, выводы, практические рекомендации и список литературы. Библиография включает 190 источников: 6 отечественных и 184 зарубежных. Диссертация иллюстрирована 8 рисунками и 20 таблицами. Материал исследования изложен на 132 страницах.
СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ.
Материалы и методы исследования.
В исследование включались пациенты с ОКС, поступившие в Городскую клиническую больницу №23 им «Медсантруд» с февраля 2010 года до октября 2011 года. Предшествующий настоящей госпитализации прием клопидогреля, непрямых антикоагулянтов, статинов, нестероидных противовоспалительных препаратов являлся критерием исключения.
Все пациенты при поступлении в клинику получали терапию аспирином в дозе 250-325 мг и клопидогрелем в дозе 300-600 мг. В последующие дни доза аспирина уменьшалась до 125 мг, давалась поддерживающая доза клопидогреля 75 мг. Одна группа больных получала аторвастатин в дозе 80 мг, вторая группа пациентов получала аторвастатин в дозе 20 мг. Лечащие врачи могли менять терапию пациентов при наличии соответствующих показаний. Таким образом, всего в исследование вошло 122 пациента, 24 пациента в течение как минимум первой недели госпитализации получали терапию аторвастатином в дозе 80 мг, 18 пациентов — в дозе 20 мг.
Общая характеристика больных представлена в табл.1. По основным клиническим характеристикам статистически значимых различий групп пациентов получено не было. Таблица 1. Общая характеристика больных.
Признаки Характеристика
Острый инфаркт миокарда с подъемом сегмента БТ, п (%) 91 (74,6)
Острый инфаркт миокарда без подъема сегмента БТ, п (%) 14(11,5)
Нестабильная стенокардия, п (%) 17(13,9)
Чрескожное коронарное вмешательство*, п (%) 55 (45,1)
Мужчины, п (%) 83 (68,0)
Женщины, п (%) 39 (32,0)
Возраст, годы (М+БЭ) 60,3+9,8
Курение, п (%) 69 (56,6)
Сахарный диабет 2 типа, п (%) 27 (22,1)
* - проведение чрескожного коронарного вмешательства за время госпитализации.
Методы оценки функции тромбоцитов. В первые сутки госпитализации (не менее 4 часов после начала антиагрегантной терапии) всем больным проводилось исследование спонтанной и индуцированной АДФ агрегации тромбоцитов на лазерном анализаторе БИОЛА турбидиметрическим методом. В обогащенной тромбоцитами плазме крови спонтанная агрегация определялась по размеру тромбоцитарных агрегатов и измерялась в относительных единицах, индуцированная агрегация оценивалась при добавлении АДФ в различной концентрации — 1, 5 и 10 мкМ (в %). У 62 больных также проводился анализ функции тромбоцитов в цельной крови методом ТЭГ с помощью теста Platelet Mapping с добавлением индукторов арахидоновой кислоты и АДФ. При этом оценивался расчетный параметр (% агрегации тромбоцитов), основанный на соотношении максимальных амплитуд 3 тромбоэластограмм с выявлением вклада тромбоцитов в образование сгустка. Кроме того, 45 пациентам проводились тесты VerifyNow на действие аспирина
и клопидогреля: тесты выполнялись также на цельной крови с использованием специальных картриджей VerifyNow, результат теста на действие аспирина измерялся в Aspirin Reaction Units (ARU), клопидогреля - в P2Y12 Reaction Units (PRU) и проценте ингибирования Р2У12-рецепторов. 21 пациенту проводилась МЭА (Multiplate) в цельной крови с оценкой интегрального показателя агрегационной способности (AUC) в единицах (U) при добавлении индукторов АДФ (тест с АДФ) и арахидоновой кислоты (аспириновый тест).
Вч-СРБ определяли в сыворотке крови больных с помощью метода кинетической турбидиметрии с использованием иммунохимических систем IMMAGE. Уровень sP-селектина определялся с помощью иммуноферментного набора для количественного определения растворимого человеческого sP-селектина в плазме (Bender Medsystems, Австрия) на микропланшетном ридере. Уровень фактора фон Виллебранда (vWF) определялся с помощью иммуноферментного набора для количественного определения коллаген-связывающей активности фактора фон Виллебранда в плазме (Technoclone, Австрия) на микропланшетном ридере. Уровень sCD40L определялся с помощью иммуноферментного набора для количественного определения растворимого человеческого sCD40L в плазме (Bender Medsystems, Австрия) на микропланшетном ридере.
Идентификацию полиморфизма CYP2C19*2 (G681A) гена CYP2C19 проводили на амплификаторе «Терцик ТП4-ПЦР01» («ДНК-Технология», Россия) методом ПЦР-ПДРФ. Геномная ДНК была получена из венозной крови с помощью наборов для выделения фирмы Fermentas (К0512).
Конечные клинические точки (смерть, повторный инфаркт миокарда, повторная госпитализация по поводу сердечно-сосудистых событий, кровотечения) оценивались у больных в течение от 1 до 22 месяцев наблюдения. Медиана срока наблюдения составила 13 месяцев (интерквартильный интервал 5-19 месяцев).
Статистическая обработка данных проводилась с помощью программы Statistica 8.0. Анализ различий двух независимых групп по количественному
признаку проводился с помощью U-критерия Манна-Уитни. При анализе различий частот в двух независимых группах объектов исследования использовали точный критерий Фишера (двусторонний тест). Сравнение выживаемости осуществлялось с помощью логрангового критерия, кривые выживаемости строились по методу Каплана-Мейера. Статистически значимыми расценивались значения р<0,05, в случае множественных сравнений использовалась поправка Бонферрони. Результаты представлены в виде среднего и стандартного отклонения (M+SD) в случае нормального распределения величин, при ненормальном распределении - в виде медианы и интерквартильного интервала.
Результаты исследования. Агрегация тромбоцитов у больных с острым коронарным синдромом. У больных ОКС медиана значений исходной спонтанной агрегации тромбоцитов составила 1,08 отн.ед., интерквартильный интервал 1,03-1,24 отн.ед., что не превышало уровня нормы. Наиболее высокий уровень спонтанной агрегации тромбоцитов у больных ОКС составил 4,13 отн.ед. Минимальное значение спонтанной агрегации тромбоцитов у больных ОКС составило 0,69 отн.ед. Показатели агрегации тромбоцитов, индуцированной АДФ в различных концентрациях, также не превышали пределов нормы. Так медиана значений агрегации, индуцированной 1 мкМ АДФ, составляла 0%, интерквартильный интервал 0-3,04%, максимальный уровень 23,4%. Медиана значений индуцированной 5 мкМ АДФ агрегации 21,85%, интерквартильный интервал 10,4-30,3%, минимальное значение 0%, максимальное - 82,1%. Для агрегации тромбоцитов, индуцированной 10 мкМ АДФ, медиана 25,9%, интерквартильный интервал 17,3-38,5%, минимальное значение 0%, максимальное — 93,9%.
Согласно результатам теста Platelet Mapping, выполненного с помощью ТЭГ, агрегация, индуцированная АДФ, у больных с ОКС в среднем была подавлена: медиана значений 12,91%, - однако разброс значений был достаточно широк: интерквартильный интервал 1,83-72,83%, минимальное
значение 0%, максимальное - 100%. Медиана значений индуцированной арахидоновой кислотой агрегации тромбоцитов также была невысока 11,69%, интерквартильный интервал 2,04-39,76%, минимальное значение 0%, максимальное -100%.
Индуцированная АДФ агрегация тромбоцитов, оцененная с помощью МЭА, в основном не была подавлена: медиана значений 64 ед., интерквартильный интервал 58-89 ед., минимальное значение 10 ед., максимальное - 128 ед. Индуцированная арахидоновой кислотой агрегация тромбоцитов в среднем была умеренно подавлена: медиана значений 29 ед., интерквартильный интервал 17-51 ед., минимальное значение 10 ед., максимальное —132 ед.
По результатам тестов на действие аспирина и клопидогреля, выполненных методом VerifyNow, в основном пациенты с ОКС были чувствительны к действию аспирина: медиана значений 430 ARU (Aspirin Reaction Units), интерквартильный интервал 407-476 ARU, минимальное и максимальное значения 350 и 653 ARU. Что касается действия клопидогреля, то согласно результатам теста VerifyNow, большая часть больных была резистентна к его действию: медиана значений PRU 264, интерквартильный интервал 222-312 PRU, минимальное и максимальное значения 67 и 442 PRU соответственно, медиана процента ингибирования Р2У12-рецепторов составляла 2%, интерквартильный интервал 0-14%, максимальное значение 76%.
Уровень спонтанной агрегации тромбоцитов не зависел от основных факторов риска (пол, возраст, наличие сахарного диабета, курения в анамнезе, липидный профиль) и формы ОКС (ИМ с подъемом сегмента ST, ИМ без подъема сегмента ST и нестабильная стенокардия). Агрегация тромбоцитов, индуцированная 1 мкМ АДФ, была низкая во всех группах больных, сформированных по факторам риска и форме ОКС, - различия между группами по данному показателю статистически не значимы. Уровень агрегации тромбоцитов, индуцированной 5 и 10 мкМ АДФ, также не зависел от пола,
возраста, наличия сахарного диабета 2 типа, курения, уровня общего холестерина, холестерина ЛПНП, ЛПВП и триглицеридов. Однако в группе больных с острым ИМ с подъемом сегмента ST отмечалось статистически значимое увеличение уровня агрегации тромбоцитов, индуцированной 5 мкМ АДФ (р=0,03), по сравнению с другими формами ОКС.
Уровень агрегации, индуцированной АДФ, оцененный с помощью теста Platelet Mapping методом ТЭГ, не зависел от основных факторов риска и формы ОКС. У пациентов с высоким уровнем триглицеридов отмечалась тенденция к повышению индуцированной АДФ агрегации тромбоцитов (р=0,06). При этом агрегация, индуцированная арахидоновой кислотой, была значимо выше в данной группе больных (р=0,048), по сравнению с больными с низким исходным уровнем триглицеридов. Другие факторы риска, а также форма ОКС не влияли на уровень индуцированной арахидоновой кислотой агрегации тромбоцитов.
Уровень агрегации тромбоцитов, индуцированной АДФ, оцененный с помощью МЭА, не зависел от основных факторов риска и формы ОКС. Индуцированная арахидоновой кислотой агрегация тромбоцитов была значимо выше у пациентов с низким уровнем триглицеридов, по сравнению с больными с высоким уровнем триглицеридов (р=0,009). Другие факторы риска, а также форма ОКС не влияли на уровень индуцированной арахидоновой кислотой агрегации тромбоцитов.
Агрегация тромбоцитов, индуцированная арахидоновой кислотой, оцененная методом VerifyNow, не зависела от факторов риска и формы ОКС. У пациентов пожилого возраста и некурильщиков отмечалось значимое повышение уровня индуцированной АДФ агрегации тромбоцитов (р=0,03 и 0,007 соответственно), однако процент ингибирования Р2Y12-рецепторов не зависел как от этих, так и от других факторов риска и формы ОКС. Исходный уровень маркеров системного воспаления в зависимости от факторов риска и формы ОКС. Пациенты пожилого возраста имели более низкий уровень лейкоцитов крови, по сравнению с молодыми больными
однако по содержанию нейтрофилов, уровню фибриногена и вч-СРБ эти группы не отличались. Кроме того, более выраженный лейкоцитоз отмечался у больных с острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента БТ, по сравнению с другими формами ОКС (р=0,0003). Также в этой группе отмечался повышенный уровень нейтрофилов крови (р=0,027). У больных с низким уровнем триглицеридов отмечался повышенный процент нейтрофилов крови (р=0,001), по сравнению с больными с высоким уровнем триглицеридов. Остальные факторы риска не влияли на уровень маркеров воспаления, представленных в данной таблице.
Уровень вР-селектина значимо выше оказался у мужчин, по сравнению с женщинами, а также у курильщиков, по сравнению с некурящими пациентами (р=0,04 и 0,048 соответственно), однако не превышал нормальных значений. Остальные факторы риска и формы ОКС не влияли на исходный уровень вР-селектина плазмы. Уровень же БСВ40-лиганда напротив, у некурящих был ниже, по сравнению с курильщиками (р=0,04), однако все равно не превышал нормальных значений. У пожилых пациентов (старше 60 лет) также отмечался повышенный уровень фактора фон Виллебранда, по сравнению с больными моложе 60 лет (р=0,04).
Связь функции тромбоцитов и системного воспаления у пациентов с ОКС.
Установлена взаимосвязь функции тромбоцитов с уровнем маркеров системного воспаления, определенных в первые сутки госпитализации. При высоких значениях уровня лейкоцитов крови показатели агрегации тромбоцитов, индуцированной 5 и 10 мкМ АДФ также были значимо больше, а процент ингибирования Р2У12-рецепторов (тест Уеп!уЫо\у) ниже, по сравнению с пациентами без лейкоцитоза (р=0,002, 0,0043 и 0,017 соответственно). У больных с уровнем БР-селектина больше медианы 85,4 нг/мл выявлено статистически значимое повышение показателей теста с АДФ, выполненного с помощью мультиэлектродной агрегометрии, и снижение процента ингибирования Р2У12-рецепторов (тест Уеп1у:Мо\у) (р=0,046 и 0,047 соответственно). У пациентов с высоким уровнем фактора фон Виллебранда
также отмечалось значимое увеличение уровня индуцированной 5 мкМ АДФ агрегации (р=0,044) (см. график 1).
«п р=0,044 р=0,0043
р=0,0046
VWF<13 vWF>l,3 ЕД/мл ЕД/мл
Лейкоциты Лейкоциты <11х10л9/л >11х10д9/л
jP-селектин sP-селектин <85,4 нг/мл >85,4 нг/мл (медиана) (медиана)
График 1. Взаимосвязь показателей функции тромбоцитов с уровнем маркеров системного воспаления у пациентов с ОКС.
Таким образом, у пациентов с высокими уровнями показателей системного воспаления отмечалась повышенная реактивность тромбоцитов, определенная различными методами, в первые сутки после приема нагрузочной дозы аспирина и клопидогреля.
Динамика агрегации тромбоцитов и показателей крови на фоне лечения аспирином, клопидогрелем и аторвастатином. На фоне проводимой терапии аспирином, клопидогрелем и аторвастатином в дозе 80 мг на 8 день отмечалось снижение агрегации тромбоцитов, индуцированной АДФ, оцененная различными методами: агрегация с 5 мкМ АДФ (БИОЛА) снизилась с 19,9 до 12,0% (интерквартильные интервалы 10,75-30,55 и 3,67-21,05 соответственно, р=0,045), агрегация с АДФ (VerifyNow) значимо снизилась с 289 до 183 PRU (интерквартильные интервалы 259-331 и 158-260 соответственно, р=0,018), а процент ингибирования P2Y12 рецепторов (VerifyNow) увеличился с 0 до 37% (интерквартильные интервалы 0-10 и 26-40 соответственно, р=0,018). Кроме того, отмечалась тенденция к понижению уровня агрегации с арахидоновой кислотой (VerifyNow) с 460 до 408 ARU
(интерквартильные интервалы 410-471 и 388-450 соответственно), однако различие не было статистически значимо (р=0,07). На 8 день лечения статистически значимо снизился уровень лейкоцитов крови с 9,8 до 7,95x109/л (интерквартильные интервалы 8,7-10,7 и 7,1-9,2 соответственно, р=0,002) и sP-селектина плазмы крови с 84,75 до 76,07 нг/мл (интерквартильные интервалы 79,58-117,15 и 64,6-86,69 соответственно, р=0,00002), при этом уровень фибриногена плазмы крови вырос с 302 до 363 мг% (интерквартильные интервалы 257-366 и 316-363 соответственно, р=0,027).
К 8 дню лечения аспирином, клопидогрелем и аторвастатином в дозе 20 мг отмечалось снижение агрегации тромбоцитов, индуцированной АДФ (VerifyNow), с 254 до 242 PRU (интерквартильные интервалы 215-322 и 128-249 соответственно, р=0,021), а процент ингибирования P2Y12 рецепторов (VerifyNow) увеличился с 0 до 25% (интерквартильные интервалы 0-17 и 17-38 соответственно, р=0,012). Агрегация, индуцированная 1 мкМ АДФ, сохранялась низкой (медианы значений равнялись 0%), однако диапазон значений в выборке к 8 дню уменьшился (интерквартильные интервалы 0-5,32 и 0-0,2 соответственно, р=0,021). Также отмечалось понижение уровня агрегации с арахидоновой кислотой (VerifyNow) с 447 до 401 ARU (интерквартильные интервалы 397-574 и 383-411 соответственно, р=0,037). Также к 8 дню лечения отмечалось значимое снижение уровня лейкоцитов крови с 9,1 до 7,55x109/л (интерквартильные интервалы 7,7-10,8 и 6,5-8,3 соответственно, р=0,012) и sP-селектина плазмы крови с 80,37 до 63,85 нг/мл (интерквартильные интервалы 56,92-109,76 и 58,33-86,30 соответственно, р=0,012).
В группе пациентов, не принимавших статнны, отмечалось статистически значимое снижение агрегации тромбоцитов, индуцированной АДФ (БИОЛА) в концентрациях 1, 5, 10 мкМ (р=0,012, 0,001 и 0,009 соответственно) к 8 дню лечения. По данным тромбоэластографии отмечалось повышение уровня АДФ-индуцированной агрегации с 6,23 до 42,52% (интерквартильные интервалы 1,26-61,07 и 11,99-67,99 соответственно,
р=0,041). Также в данной группе уровень лейкоцитов крови снизился с 9,15 до 6,75х109/л (интерквартильные интервалы 8,1-10,2 и 5,8-7,5, р=0,000008), вч-СРБ - с 1,08 до 0,71 мг/дл (интерквартильные интервалы 0,41-2,13 и 0,31-1,39, р=0,005), эР-селектина — с 77,57 до 66,76 нг/мл (интерквартильные интервалы 66,57-95,45 и 56,10-81,49, р=0,00007). Уровень вСВ40-лиганда повысился с 0,29 до 0,30 (интерквартильные интервалы 0,16-0,64 и 0,16-0,57 соответственно, р=0,013), хотя его значения не превышали норму. Значения агрегации тромбоцитов у больных в разных терапевтических группах достоверно не различались как на первый, так и на восьмой дни лечения.
Функция тромбоцитов и прогноз больных с ОКС. Конечные клинические точки, оцененные у 89 пациентов, представлены в табл. 2. Статистически значимых различий между группами пациентов, получавших терапию аторвастатином в дозе 80 мг или 20 мг, получено не было.
Таблица 2. Конечные клинические точки у пациентов с ОКС, в том числе в группах лечения аторвастатином в дозе 80 мг и 20 мг.
Конечные точки, п (%) Все пациенты (п=89) Группа терапии аторвастатином 80 мг (п=15) Группа терапии аторвастатином 20 мг (п=15) Р*
Смерть 10(11,2) 1 (6,7) 0(0) 1,0
Повторный инфаркт миокарда 12(13,5) 4 (26,7) 2(13,3) 0,65
Повторная госпитализация по поводу сердечнососудистого события 19(21,3) 5 (33,3) 3 (20,0) 0,68
Кровотечения (слабые) 18(20,2) 3 (20,0) 1 (6,7) 0,60
*- сравнение частоты исходов в группах лечения аторвастатином 80 мг и 20 мг с помощью двустороннего точного критерия Фишера
Анализ выживаемости показал, что у пациентов с высокой агрегацией, индуцированной 10 мкМ АДФ, и высокой резидуальной реакцией на АДФ по данным ТЭГ чаще возникал повторный ИМ по сравнению с пациентами с нормальной агрегацией тромбоцитов (р=0,014 и 0,006 соответственно) (см. графики 2 и 3).
p=0,014
-Агрегация с 10 мкМ АДФ>50% Агрегация с 10 мкМ АДФ<50%
-Агрегация с АДФ (ТЭГ)>50% Агрегация с АДФ (ТЭГ)<50%
Графики 2 и 3. Кривые Каплаиа-Мейера для повторного ИМ у пациентов с низкой и высокой агрегацией тромбоцитов, индуцированной АДФ (БИОЛА и ТЭГ, Platelet Mapping).
Известно, что повышенный уровень маркеров системного воспаления, в частности sP-селектина плазмы крови, также ассоциирован с риском сердечнососудистых событий. Согласно нашим данным, у пациентов с уровнем sP-селектина выше 85,4 нг/мл (медиана значений) отмечался высокий риск повторного инфаркта миокарда (р=0,007).
Для оценки влияния системного воспаления на взаимосвязь функции тромбоцитов и прогноза больных с ОКС мы разделили пациентов на 2 группы в зависимости от уровня воспалительных цитокинов. У пациентов с исходно высоким уровнем sP-селектина плазмы крови повышенная реактивность тромбоцитов была ассоциирована с высоким риском повторного инфаркта миокарда в течение всего срока наблюдения (р=0,0049), в то время как у пациентов с низким уровнем sP-селектина данная взаимосвязь теряла статистическую значимость (р=0,86) (см. график 4).
Р-селектин >85,4 нг/мл
р=0,0049
Р-селектин <85,4 нг/мл
р 0,Н(і
В 5 10 15 20 25
Месяцы -Агрегация с 10 мкМ АДФ>50% -Агрегация с 10 мкМ АД«к50<М>
5 Ю 15 Месяцы
График 4. Кривые Каилаиа-Мейера для иовторного инфаркта миокарда у пациентов с низкой и высокой агрегацией тромбоцитов, индуцированной АДФ (ТЭГ, Platelet Mapping) в группах больных с уровнем Р-селектина больше и меньше медианы значений.
У пациентов с исходно высоким уровнем вч-СРБ сохраняется статистически значимая взаимосвязь агрегации тромбоцитов (по данным ТЭГ, тест Platelet Mapping с АДФ) и частоты возникновения повторного инфаркта миокарда, в отличие от больных с исходно низким уровнем вч-СРБ, у которых данная связь перестает быть значимой (р=0,021 и 0,06 соответственно) (см. график 5).
вч-СРБ >0,744 мг/дл р—0,021
вч-СРБ <0,744 мг/дл
р—О,Об
I 1,0
||°'9
§ і о,8 g
«О S о,7
SS
Й І.0.6 £
5f"0,5 §
о 0,4
5 10 15 20 25 Месяцы
-Агрегация с АДФ - Агрегация с АДФ (ТЭО^О'Я»
5 10 15 Месяцы
График 5. Кривые Каплана-Мейера для повторного ИМ у пациентов с низкой и высокой агрегацией тромбоцитов, индуцированной АДФ (ТЭГ, Platelet Mapping), в группах с уровнем вч-СРБ больше и меньше нормы.
Терапия статииами в разных дозах и взаимосвязь функции тромбоцитов и прогноза пациентов с ОКС. В группе больных, которым в первую неделю госпитализации проводилась терапия аторвастатином в дозе 20 мг, сохранялась статистически значимая взаимосвязь агрегации тромбоцитов, индуцированной 10 мкМ АДФ (БИОЛА), и частоты возникновения повторного ИМ. При этом у пациентов, которым проводилась терапия высокими дозами статинов с первых суток ОКС (аторвастатин 80 мг) данная взаимосвязь оказалась незначимой: р=0,003 и 0,48 соответственно (см. график 6).
Терапия аторвастатином 20 мг в день Терапия аторвастатином 80 мг в день
р=0,003
р=0,48
20 25
.0,5 |§ 0,4
£ °'3 ^
°'2 0 123456 789 Месяцы
-Агрегация с 10 мкМ АДФ>50%
.....Агрегация с 10 мкМ АД<1x50%
График 6. Кривые Каплана-Мейера для повторного ИМ у пациентов с низкой и высокой агрегацией тромбоцитов, индуцированной 10 мкМ АДФ, в группах терапии аторвастатином 20 и 80 мг.
5 10 15 Месяцы
Полиморфизм СУР2С19*2 (С681А) гена СУР2С19 и взаимосвязь функции тромбоцитов, маркеров системного воспаления и прогноза пациентов с ОКС.
Генетический анализ был проведен у 87 пациентов. 16 больных (22,5%) оказались гетерозиготными по А-аллелю С681А полиморфизма цитохрома СУР2С19 (вА), гомозиготных носителей аллельного варианта СУР2С19*2 выявлено не было, остальные больные имели нормальный генотип СУР2С19 (Св) (п=71 (77,5%)).
1. Агрегация тромбоцитов у пациентов с ОКС с нормальным генотипом СУР2С19 (вС) и гетерозиготным носительством СУР2С19*2 (вА). Среди показателей функции тромбоцитов у пациентов с нормальным генотипом СУР2С19 и гетерозиготным носительством аллельного варианта СУР2С19*2 различались только уровни индуцированной АДФ агрегации, оцененной с помощью метода УепГуМо\у: у гетерозигот отмечалась повышенная агрегация тромбоцитов (медиана 317 Р1Ш, интерквартильный интервал 281-346), по сравнению с пациентами с нормальным генотипом (медиана 239 РГШ, интерквартильный интервал 210-296) (р=0,008). По остальным показателям функции тромбоцитов пациенты с разным генотипом достоверно не различались.
2. Связь функции тромбоцитов и системного воспаления у пациентов с ОКС с нормальным генотипом СУР2С19 (СС). При исключении из выборки пациентов с гетерозиготным носительством СУР2С19*2 (вА) сохраняется взаимосвязь функции тромбоцитов с уровнем маркеров системного воспаления, определенных в первые сутки госпитализации. При высоких значениях уровня лейкоцитов крови показатели агрегации тромбоцитов, индуцированной 5 и 10 мкМ АДФ были значимо больше, а процент ингибирования Р2У12-рецепторов (тест Уеп1уМо\у) ниже, по сравнению с пациентами без лейкоцитоза (р=0,023, 0,008 и 0,033 соответственно). У больных с уровнем вР-селектина больше медианы 85,4 нг/мл выявлено статистически значимое повышение показателей теста с АДФ, выполненного с помощью мультиэлектродной агрегометрии (р=0,046), и тенденция к уменьшению процента ингибирования Р2У12-рецепторов (тест VerifyNow) (р=0,062). У пациентов с высоким уровнем фактора фон Виллебранда также отмечалось увеличение уровня индуцированной АДФ агрегации, оцененной различными методами, однако данные различия не были статистически значимыми (см. график 7).
р=0,008
* 350 31,20 р=0,046
А" 300 ■■ . 350 88
5 250 ■ 5 300- В
1 200- П ■ I- ■
I ¡::: П I ■ ■
t::___I ___t
Лейкоциты Лейкоциты sP-селектпн sP-селекгпн
<11х10А9/л >11х10А9/л <85,4 нг/мл =>85,4 иг/мл
(медпана) (медпана)
График 7. Взаимосвязь показателей функции тромбоцитов с уровнем маркеров системного воспаления у пациентов с ОКС с нормальным генотипом CYP2C19 (GG).
У пациентов с гетерозиготным носительством CYP2C19*2 (G681A) (GA)
взаимосвязь между повышенной агрегацией тромбоцитов и высоким уровнем маркеров системного воспаления отсутствовала: при лейкоцитозе (лейкоциты крови более 11х 107л) медиана агрегации тромбоцитов, индуцированной 10 мкМ АДФ, составляла 41,0%, при нормальном уровне лейкоцитов — 24,4%, р=0,14; при высоком уровне фактора вон Виллебранда плазмы крови медиана агрегации тромбоцитов, индуцированной 10 мкМ АДФ, составляла 30,8%, при нормальном уровне фактора вон Виллебранда - 15,9%, р= 0,19.
Таким образом, наличие полиморфизма CYP2C19*2 не влияло на взаимосвязь агрегации тромбоцитов с показателями системного воспаления у пациентов с ОКС.
3. Функция тромбоцитов и прогноз больных с ОКС с нормальным генотипом CYP2C19 (GG). Среди больных с нормальным генотипом CYP2C19 (GG) прогноз был оценен у 48 пациентов в течение срока от 1 до 21 месяца, медиана срока наблюдения составила 10,5 месяцев (см. табл. 3).
Таблица 3. Конечные клинические точки у пациентов с ОКС с нормальным генотипом СУР2С19 (СЄ).
Конечные точки Число больных (%)
Смерть 2 (4,2)
Повторный инфаркт миокарда 3 (6,4)
Повторная госпитализация по поводу сердечно-сосудистого события 9(19,1)
Кровотечения (слабые) 11 (22,9)
Анализ выживаемости показал, что у пациентов нормальным генотипом СУР2С19 (вв) сохранялась взаимосвязь высокого уровня агрегации, индуцированной 10 мкМ АДФ, и риска развития повторного ИМ (р=0,0001) (см. график 8).
р=0,0001
2 | 0,9
(Ч 8
18 8
з е
ж х
£ а
ІI
-Агрегация с 10 мкМ АДФ>50% Агрегация с 10 мкМ АДФ<50%
10 15 Месяцы
График 8. Кривые Каплана-Мейера для повторного ИМ у пациентов с нормальным генотипом СУР2С19 (ЄЄ) с низкой и высокой агрегацией тромбоцитов, индуцированной 10 мкМ АДФ.
Таким образом, наличие полиморфизма СУР2С19*2 не влияло на
взаимосвязь агрегации тромбоцитов с клиническим прогнозом пациентов с ОКС.
Выводы.
1. Различные методы оценки функции тромбоцитов (оптическая агрегометрия, тромбоэластография, многоэлектродная агрегометрия, Уеп1уМо\у) дополняют друг друга.
2. У пациентов с острым коронарным синдромом повышенная реактивность тромбоцитов, несмотря на двойную антиагрегантную терапию, коррелирует с высоким уровнем маркеров системного воспаления (число лейкоцитов в крови, уровень зР-селектина крови и другие).
3. У пациентов с исходно высоким уровнем вч-СРБ или БР-селектина повышенная реактивность тромбоцитов ассоциирована с высоким риском повторного инфаркта миокарда. У пациентов с низким уровнем данных цитокинов данная взаимосвязь не прослеживается.
4. Сохраняющаяся, несмотря на проводимую двойную антиагрегантную терапию, повышенная АДФ-индуцированная агрегация тромбоцитов у пациентов с острым коронарным синдромом указывает на высокий риск повторного инфаркта миокарда.
5. У больных с острым коронарным синдромом на фоне терапии высокими дозами статинов (аторвастатин 80 мг) взаимосвязь повышенного уровня индуцированной АДФ агрегации тромбоцитов с риском повторного инфаркта миокарда не определяется, в отличие от пациентов, которым проводилась терапия аторвастатином в дозе 20 мг.
6. У пациентов с острым коронарным синдромом с гетерозиготным носительством СУР2С19*2 (0681 А) (вА) отмечается повышенная индуцированная АДФ агрегация тромбоцитов на фоне проводимой антиагрегантной терапии, по сравнению с пациентами с нормальным генотипом. В то же время, в отличие от нормального генотипа СУР2С19 (СО), у пациентов с гетерозиготным носительством СУР2С19*2 (С681А) (вА) отсутствует взаимосвязь между повышенной агрегацией тромбоцитов и высоким уровнем маркеров системного воспаления.
Практические рекомендации. На основании полученных данных можно рекомендовать лабораторное определение функции тромбоцитов пациентам с ОКС с высоким уровнем маркеров системного воспаления для выявления больных, резистентных к дезагрегантной терапии, а также использование терапии аторвастатином в высокой дозе (80мг) у больных с ОКС с повышенным уровнем агрегации тромбоцитов.
Список работ, опубликованных по теме диссертации.
1. Васильева Е.Ю., Воробьева И.И. Антикоагулянты в кардиологии: перспективы новых лекарств. Фарматека, 2009. 4 (178): 10-16.
2. Васильева Е.Ю., Воробьева И.И. Амбулаторное ведение больных после перенесенного инфаркта миокарда. Фарматека, 2009; 20 (194): 14-21.
3. Васильева Е.Ю., Воробьева И.И. Прямые антикоагулянты в кардиологии. Российский медицинский журнал, 2010; 18 (22): 1379-1384.
4. Воробьева И.И., Васильева Е.Ю., Шпектор A.B. Оптимальная тактика амбулаторного ведения больных после перенесенного инфаркта миокарда. Креативная кардиология, 2010; 2: 40-53.
5. Воробьева И.И. Влияние системного воспаления на эффект антиагрегантной терапии у больных с острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST. Врач скорой помощи, 2011; 9: 38-39.
6. Воробьева И.И., Рыжкова Е.В., Васильева Е.Ю., Шпектор A.B. Влияние системного воспаления на эффект антиагрегантной терапии у больных с острым коронарным синдромом. Креативная кардиология, 2012; 1: 5-14.
7. Воробьева И.И. Современные методы оценки функции тромбоцитов и их клиническое значение у больных с острым коронарным синдромом. Креативная кардиология, 2012; 1: 50-64.
Отпечатано в РИО МГМСУ 127473, г. Москва, ул. Делегатская, д. 20, стр. 1. Заказ № 616. Тираж 100 экз.
Оглавление диссертации Воробьева, Инна Ивановна :: 2012 :: Москва
Список сокращений.
Введение.
Цель и задачи исследования.
Научная новизна.
Практическая значимость.
Обзор литературы.
Определение эффективности антиагрегантной терапии.
Механизмы развития резистентности к действию антиагрегантов.
Лабораторные методы определения функции тромбоцитов.
Определение тромбоксана В2 сыворотки или плазмы крови.
Определение 11-дегидротромбоксана В2 в моче.
Оптическая агрегометрия.
Импедансная агрегометрия.
VerifyNow.
Тромбоэластография.
Анализатор функции тромбоцитов PFA-100.
Адгезия под действием напряжения сдвига (IMPACT cone and plate(let) analyzer).
Определение Р-селектина активированных гликопрогеиновых рецепторов Ilb/IIIa на поверхности тромбоцитов, тромбоцитарно-лейкоцитарных агрегатов.
VASP.
Сравнение разных методов оценки функции тромбоцитов.
Клиническое значение резистентности к действию антиагрегантов.
Подходы к лечению пациентов с устойчивостью к действию антиагрегантной терапии.
Аспирин.
Тиенопиридины.
Другие антиагреганты.
Маркеры системного воспаления.
С-реактивный белок.
• Связь воспалительного цитокина СРБ с активацией тромбоцитов и атеротромбозом.
• Лабораторные методы определения уровня СРБ.
• Роль СРБ в развитии атеротромбоза, влияние на функцию тромбоцитов.
• Связь уровня СРБ с риском сердечно-сосудистых событий. бР- селектин.
• Синтез и функции БР-селектина.
• Роль бР- селектина в воспалении и тромбообразовании.
8СЭ40-лиганд.
• Синтез и функции зС040-лиганда.
• Роль зС040-лиганда в воспалении и тромбообразовании.
Действие статинов на системное воспаление и тромбоциты. Материалы и методы.
Общая характеристика больных.
Методика забора крови и хранения материалов.
Исследование функции тромбоцитов.
Определение вч-СРБ.
Определение уровня БР-селектина.
Определение уровня фактора фон Виллебранда.
Определение уровня зС040-лиганда.
Определение полиморфизма СУР2С19*2 (0681 А) гена СУР2С19.
Конечные клинические точки.
Статистическая обработка данных. Результаты.
Агрегация тромбоцитов у больных с острым коронарным синдромом.
Исходный уровень агрегации тромбоцитов у больных с острым коронарным синдромом.
Исходный уровень агрегации тромбоцитов, оцененной с помощью лазерного анализатора «БИОЛА», в зависимости от факторов риска и формы ОКС: ОИМпБТ, ОИМбпБТ и нестабильная стенокардия.
Исходный уровень агрегации тромбоцитов, оцененной с помощью тромбоэластографии, в зависимости от факторов риска и формы ОКС: ОИМп8Т, ОИМбпЗТ и нестабильная стенокардия.
Исходный уровень агрегации тромбоцитов, оцененной с помощью многоэлектродной агрегометрии, в зависимости от факторов риска и формы ОКС: ОИМп8Т, ОИМбпБТ и нестабильная стенокардия.
Исходный уровень агрегации тромбоцитов, оцененной с помощью метода УепГуЫош, в зависимости от факторов риска и формы ОКС: ОИМп8Т, ОИМбп8Т и нестабильная стенокардия.
Исходный уровень маркеров системного воспаления в зависимости от факторов риска и формы ОКС: ОИМпвТ, ОИМбп8Т и нестабильная стенокардия.
Связь функции тромбоцитов и системного воспаления у пациентов с ОКС.
Динамика агрегации тромбоцитов и показателей крови на фоне лечения аспирином, клопидогрелем и аторвастатином.
Динамика агрегации и показателей крови на фоне лечения аспирином, клопидогрелем и аторвастатином в дозе 80 мг.
Динамика агрегации и показателей крови на фоне лечения аспирином, клопидогрелем и аторвастатином в дозе 20 мг.
Динамика агрегации и показателей крови на фоне лечения аспирином и клопидогрелем у пациентов, не принимавших статины
Сравнение показателей функции тромбоцитов в трех терапевтических группах.
Функция тромбоцитов и прогноз больных с ОКС.
Прогноз больных с ОКС в зависимости от функции тромбоцитов.
Чрескожное коронарное вмешательство и взаимосвязь повышенной агрегации тромбоцитов и прогноза больных с ОКС.
Маркеры системного воспаления, функция тромбоцитов и прогноз больных с ОКС.
Терапия статинами в разных дозах и взаимосвязь функции тромбоцитов и прогноза пациентов с ОКС.
Полиморфизм СУР2С19*2 (С681А) гена СУР2С19 и взаимосвязь функции тромбоцитов, маркеров системного воспаления и прогноза пациентов с ОКС.
Агрегация тромбоцитов у пациентов с ОКС с нормальным генотипом СУР2С19 (ОС) и гетерозиготным носительством СУР2С19*2(ОА).
Связь функции тромбоцитов и системного воспаления у пациентов с ОКС с нормальным генотипом СУР2С19 (ОС).
Функция тромбоцитов и прогноз больных с ОКС с нормальным генотипом СУР2С19 (ОС). Обсуждение.
Выводы.
Заключение диссертационного исследования на тему "Влияние системного воспаления на эффект антиагрегантной терапии у больных с острым коронарным синдромом."
Выводы.
1. Различные методы оценки функции тромбоцитов (оптическая агрегометрия, тромбоэластография, многоэлектродная агрегометрия, Уеп1уЫош) дополняют друг друга.
2. У пациентов с острым коронарным синдромом повышенная реактивность тромбоцитов, несмотря на двойную антиагрегантную терапию, коррелирует с высоким уровнем маркеров системного воспаления (число лейкоцитов в крови, уровень БР-селектина крови и другие).
3. У пациентов с исходно высоким уровнем вч-СРБ или эР-селектина повышенная реактивность тромбоцитов ассоциирована с высоким риском повторного инфаркта миокарда. У пациентов с низким уровнем данных цитокинов данная взаимосвязь не прослеживается.
4. Сохраняющаяся, несмотря на проводимую двойную антиагрегантную терапию, повышенная АДФ-индуцированная агрегация тромбоцитов у пациентов с острым коронарным синдромом указывает на высокий риск повторного инфаркта миокарда.
5. У больных с острым коронарным синдромом на фоне терапии высокими дозами статинов (аторвастатин 80 мг) взаимосвязь повышенного уровня индуцированной АДФ агрегации тромбоцитов с риском повторного инфаркта миокарда не определяется, в отличие от пациентов, которым проводилась терапия аторвастатином в дозе 20 мг.
6. У пациентов с острым коронарным синдромом с гетерозиготным носительством СУР2С19*2 (0681 А) (ОА) отмечается повышенная индуцированная АДФ агрегация тромбоцитов на фоне проводимой антиагрегантной терапии, по сравнению с пациентами с нормальным генотипом. В то же время, в отличие от нормального генотипа СУР2С19 (вв), у пациентов с гетерозиготным носительством СУР2С19*2 (С681А) (вА) отсутствует взаимосвязь между повышенной агрегацией тромбоцитов и высоким уровнем маркеров системного воспаления.
Практические рекомендации. На основании полученных данных можно рекомендовать лабораторное определение функции тромбоцитов пациентам с ОКС с высоким уровнем маркеров системного воспаления для выявления больных, резистентных к дезагрегантной терапии, а также использование терапии аторвастатином в высокой дозе (80мг) у больных с ОКС с повышенным уровнем агрегации тромбоцитов.
Список использованной литературы по медицине, диссертация 2012 года, Воробьева, Инна Ивановна
1. Васильева Е.Ю., Касьянова О.В., Шпектор А.В. Уровень С-реактивного белка и эффективность терапии аспирином у пациентов с ишемической болезнью сердца. Кардиология. 2006. - т. 45. - № 1. - С. 66-67.
2. Васильева Е.Ю., Сапина А.И., Шпектор А.В. Влияние симвастатина на уровень адгезивных белков у больных с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST. Клиническая фармакология и терапия. 2004. - № 3. -С. 45-46.
3. Габбасов З.А., Попов Е.Г., Гаврилов И.Ю. и др. Новый высокочувствительный метод анализа агрегации тромбоцитов. Лаб. Дело. -1989.-т. 10.-с. 15-18.
4. Сапина А.И., Васильева ЕЛО., Шпектор А.В. Прогностическое значение содержания С-реактивного белка и фибриногена у больных острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST. Кардиоваскулярная терапия и профилактика.-2003 .-№5 .-С. 15.
5. Сычев Д.А. Фармакогенетическое тестирование: клиническая интерпретация результатов (рекомендации для практических врачей). Москва.-2011.-84 с.
6. Andersen K., Hurlen M., Arnesen H., at al Aspirin nonresponsiveness as measured by PFA-100 in patients with coronary artery disease. Thromb. Res. -2002.-V. 108.-P. 37-42.
7. André P, Nannizzi -Alaimo L, Prasad SK, Phillips DR. Platelet-derived CD40L: the switch-hitting player of cardiovascular disease. Circulation. 2002; 106: 896-899.
8. Angiolillo DJ. Variability in Responsiveness to Oral Antiplatelet Therapy. Am J Cardiol. 2009. - V. 103. - Suppl. 3. - P. 27A-34A.
9. Angiolillo D.J., Bernardo E., Sabate M., et al. Impact of platelet reactivity on cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes mellitus and coronary artery disease. J Am Coll Cardiol. 2007. - V. 50. - P. 1541-1547. «
10. Angiolillo DJ, Capranzano P, Desai B et al. Impact of P2Y(12) inhibitory effects induced by clopidogrel on platelet procoagulant activity in type 2 diabetes •• mellitus patients. Thromb Res. 2009. - V. 124. - P. 318-322.
11. Angiolillo DJ, Capodanno D, Goto S. Platelet thrombin receptor antagonism -and atherothrombosis. Eur. Heart J. 2010. - V.31. - № 1. - P. 17-28.
12. Angiolillo D.J., Femandez-Ortiz A., Bernardo E., et al. Platelet function profiles in patients with type 2 diabetes and coronary artery disease on combined aspirin and clopidogrel treatment. Diabetes. 2005. - V. 54. - P. 2430-2435.
13. Anfossi G, Russo I, Trovati M. Platelet dysfunction in central obesity. Nutr. Metab. Cardiovasc. Dis. 2009. - V. 19. - №6. - P. 440-449.
14. Antithrombotic Trialists Collaboration. Collaborative metaanalysis of randomised trials of antiplatelet therapy for prevention of death, myocardial infarction, and stroke in high-risk patients. BMJ. 2002. - V. 324. - P. 71-86.
15. Barragan P, Bouvier JL, Roquebert PO, et al. Resistance to thienopyridines: clinical detection of coronary stent thrombosis by monitoring of vasodilator-stimulated phosphoprotein phosphorylation. Catheter Cardiovasc Interv. 2003. -V.59. - P. 295-302.
16. Bernlochner I., Steinhubl S., Braun S., et al. Association between inflammatory biomarkers and platelet aggregation in patients under chronic clopidogrel treatment. Thromb Haemost. 2010. - V. 104. - P. 1193-1200.
17. Bhatt D.L., Ciyer B.L., Contant C.F., et al. COGENT Investigators. Clopidogrel with or without omeprazole in coronary artery disease. N. Engl. J. Med. 2010. - V. 363. - №20. - P. 1909-1917.
18. Bhatt D.L., Fox K.A., Topol E.J., et al.; CHARISMA Investigators. Clopidogrel and aspirin versus aspirin alone for the prevention of atherothrombotic events. N Engl J Med. 2006. - V.354. - P. 1706 -1717.
19. Bhindi R, Ormerod O, Newton J, et al. Interaction between statins and clopidogrel: is there anything clinically relevant? QJM. 2008. - V. 101. - №12. -P. 915-925.
20. Blann AD, Nadar SK, Lip GYH. The adhesion molecule P-selectin and cardiovascular disease. European Heart Journal. 2003; 24: 2166-2179.
21. Bonello L., Camoin-Jau L., Armero S., et al. Tailored clopidogrel loading dose according to platelet reactivity monitoring to prevent acute and subacute stent thrombosis. Am J Cardiol. 2009. - V. 103.-P. 5-10.
22. Born G.V.R. Quantitative investigation into aggregation of blood platelets. J.Physiol. (London). 1962.-V. 162.-P. 67-68.
23. Bouman HJ, Scho"mig E, van Werkum JW, et al. Paraoxonase-1 is a major determinant of clopidogrel efficacy. Nat Med. 2011. - V. 17. - P. 110-116.
24. Braunwald's Heart Disease, 9th edition. 2011. - P.I. - Ch.l. - P. 1-2.
25. Breet N.J., van Werkum J. W., Bouman H.J., et al. Comparison of platelet function tests in predicting clinical outcome in patients undergoing coronary stent implantation. JAMA. 2010. - V. 303 - №8. - P. 754-762.
26. Cadroy Y, Bossavy JP, Thalamas C. Early potent antithrombotic effect with combined aspirin and a loading dose of clopidogrel on experimental arterial thrombogenesis in humans. Circulation. 2000. - V. 101. - P. 2823-2828.
27. Camilleri E, Jacquin L, Paganelli F, Bonello L.Personalized antiplatelet therapy: review of the latest clinical evidence. Curr Cardiol Rep. 2011. - V. 13. -№4. - P. 296-302.
28. Campbell CL, Steinhubl SR. Variability in response to aspirin: do we understand the clinical relevance? J ThrombHaemost. 2005. - V. 3. - №4. - P. 665-669.
29. Campo G., Fileti L., de Cesare N., et al. 3T/2R Investigators. Long-term clinical outcome based on aspirin and clopidogrel responsiveness status after elective percutaneous coronary intervention: a 3T/2R (Tailoring Treatment With
30. Tirofiban in Patients Showing Resistance to Aspirin and/or Resistance to Clopidogrel) Trial substudy. J Am Coll Cardiol. 2010. V. 56. - P. 1447-1455.
31. Capodanno D, Angiolillo DJ.Platelet monitoring for PCI: which test is the one to choose? Hamostaseologie. 2009. - V.29. - №4. - P. 376-380.
32. Cardinal DC, Flower RJ. The electronic aggregometer: a novel device for assessing platelet behavior in blood. J Pharmacol Methods. 1980. - V. 3. - №2. -P. 135-158.
33. Catella F, Healy D, Lawson JA, FitzGerald GA. 11-Dehydrothromboxane B2: a quantitative index of thromboxane A2 formation in the human circulation. Proc Natl Acad Sci USA. 1986. -V. 83. - P. 5861-5865.
34. Catella-Lawson F., Reilly M.P., Kapoor S.C., et al. Cyclooxygenase inhibitors and the antiplatelet effects of aspirin. N. Engl. J. Med. 2001, Dec 20. - V. 345, №25.-P. 1809-1817.
35. Cesari F., Marcucci R., Caporale R., et al. Relationship between high platelet turnover and platelet function in high-risk patients with coronary artery disease on dual antiplatelet therapy. Thromb. Haemost. 2008. - V. 99. -№5. - P. 930-935.
36. Chen W.H., Lee P.Y., Ng W., et al. Aspirin resistance is associated with a high incidence of myonecrosis after non-urgent percutaneous coronary intervention despite clopidogrel pretreatment. J. Am. Coll. Cardiol. 2004. - V. 43. - P. 1122— 1126.
37. Craven LL. Experiences with aspirin (Acetylsalicylic acid) in the nonspecific prophylaxis of coronary thrombosis. Miss Valley Med J. 1953 Jan;75(l): 38-44.
38. Cuisset T., Frere C., Quilici J., et al. Glycoprotein Ilb/IIIa inhibitors improve outcome after coronary stenting in clopidogrel nonresponders: a prospective, randomized study. J Am Coll Cardiol Intv. 2008. - V. 1. - P. 649-653.
39. Cuisset T., Frere C., Quilici J., et al. Relationship between aspirin and clopidogrel responses in acute coronary syndrome and clinical predictors of nonresponse. Thromb Res. 2009. - V. 123. - P. 597-603.
40. Dalen J.E. Aspirin to prevent heart attack and stroke: what's the right dose? Am. J. Med.-2006, Mar.-V. 119,№3.-P. 198-202.
41. Danesh J., Collins R., Appleby P., Peto R. Association of fibrinogen, C-reactive protein, albumin, or leukocyte count with coronary heart disease: metaanalyses of prospective studies. JAMA. 1998. -V. 279. - P. 1477-1482.
42. Desai N.R., Mega J.L., Jiang S., et al. Interaction between cigarette smoking and clinical benefit of clopidogrel. J Am Coll Cardiol. 2009. - V. 53. - P. 12731278.
43. Devaraj S., Venugopal S., Jialal I. Native pentameric C-reactive protein displays more potent pro-atherogenic activities in human aortic endothelial cells than modified C-reactive protein. Atherosclerosis. 2006, Jan. - V. 184, № 1. - P. 48-52.
44. Di Garbo V., Cordova R., Avellone G. Increased thrombin generation and complement activation in patients with type Ha hyperlipoproteinemia: effects of simvastatin treatment.// Curr. Ther. Res. 1997. - V. 58. - P. 706-723.
45. Dunlop L. C., M. P. Skinner, L. J. Bendall, E. J. Favaloro, P. A. Castaldi, J. J. Gorman, J. R. Gamble, M. A. Vadas, and M. C. Berndt. Characterization of GMP-140 as a circulating plasma protein.J. Exp. Med. 1992; 175: 1147-1150.
46. Durie-FH; Fava-RA; Foy-TM; Aruffo-A; Ledbetter-JA; Noelle-RJ. Prevention of collagen-induced arthritis with an antibody to gp39, the ligand for CD40. Science. 1993 Sep3; 2G1 (5126): 1328-1330.
47. Dyszkiewicz-Korpanty A, Olteanu H, Frenkel EP, Sarode R. Clopidogrel antiplatelet effect: an evaluation by optical aggregometry, impedance aggregometry, and the platelet function analyzer (PFA-100). Platelets. 2007. - V. 18. - P. 491— 496.
48. Farre A J, Tamargo J, Mateos-Cäceres PJ, et al. Old and new molecular mechanisms associated with platelet resistance to antithrombotics. Pharm Res. -2010. V. 27. - №11. - P. 2365-2373.
49. Favaloro EJ.Clinical utility of the PFA-100. Semin Thromb Hemost. 2008. -V. 34.-P. 709-733.
50. Ferreira I.A., Eybrechts K.L., Mocking A.I., et al. IRS-1 mediates inhibition of Ca mobilization by insulin via the inhibitory G-protein Gi. J. Biol. Chem. 2004. - V. 279. - №5. - P. 3254-3264.
51. Ferroni P., Basiii S., Santilli F., Davi G. Low-density lipoprotein-lowering medication and platelet function.// Pathophysiol. Haemost. Thromb. 2006. - V. 35, №3-4.-P. 346-354.
52. Fiedel B.A., Gewürz H. Effects of C-reactive protein on platelet function. II. Inhibition by CRP of platelet reactivities stimulated by poly-L-lysine, ADP, epinephrine, and collagen. J. Immunol. 1976, Oct. - V. 117, № 4. - P. 10731078.
53. Fiedel B.A., Simpson R.M., Gewürz H. Activation of platelets by modified C-reactive protein. Immunology. 1982, Mar. - V. 45, № 3. - P. 439-447.
54. FitzGerald G.A., Oates J.A., Hawiger J., et al. Endogenous biosynthesis of prostacyclin and thromboxane and plateletfunction during chronic administration of aspirin in man. J. Clin. Invest. 1983.-V.71. -№3.-P. 678-688.
55. Freedman JE. CD40-CD40L and platelet function: beyond hemostasis. Circ Res. 2003; 92: 944-946.
56. Freedman JE. Oxidative stress and platelets. Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 2008. - V. 28. - №3. - P. si l-sl6.
57. González-Conejero R., Rivera J., Corral J., et al. Biological assessment of aspirin efficacy on healthy individuals: heterogeneous response or aspirin failure? Stroke. 2005. - V. 36. - №2. - P. 276-280.
58. Gori AM, Marcucci R, Paniccia R et al. Thrombotic events in high risk patients are predicted by evaluating different pathways of platelet function. Thromb Haemost. -2008. V. 100.-P. 1136-1145.
59. Grotemeyer K.H., Scharafinski H.W., Husstedt J.W. Two year followup of aspirin responders and aspirin non-responders. A pilot study including 180 post-stroke patients. Thromb. Res. 1993. - V. 71. - P. 397^103.
60. Grundmann K., Jaschonek K., Kleine B., et al. Aspirin non-responder status in patients with recurrent cerebral ischaemic attacks. J. Neurol. 2003. - V. 250. -P. 63-66.
61. Gum P.A., Kottke-Marchant K., Welsh P.A., et al. A prospective, blinded determination of the natural history of aspirin resistance among stable patients with cardiovascular disease. J. Am. Col. Cardiol. 2003. - V. 41. - P. 961-965.
62. Gurbel P.A., Bliden K.P., Butler K., et al. Response to ticagrelor in Clopidogrel nonresponders and responders and effect of switching therapies: the RESPOND study. Circulation. 2010. - V. 121. - P. 1188-1199.
63. Halushka M.K., Walker L.P., Halushka P.V. Genetic variation in cyclooxygenase 1, effects on response to aspirin. Clin. Pharmacol. Ther. 2003. -V. 73. -№1.-P. 122-130.
64. Hankey G.J., Eikelboom J.W. Aspirin resistance. Lancet. 2006. - V. 367. - № 9510.-P. 606-617.
65. Hart R.G., Leonard A.D., Talbert R.L., et al. Aspirin dosage and thromboxane synthesis in patients with vascular disease. Pharmacotherapy. 2003. - V. 23. - P. 579-584.
66. Harmsze A.M., Robijns K., van Werkum J.W., et al. The use of amlodipine, but not of P-glycoprotein inhibiting calcium channel blockers is associated with Clopidogrel poor-response. Thromb Haemost. 2010. - V. 103. - P. 920-925.
67. Heeschen C, Dimmeier S, Hamm CW, van den Brand MJ, Boersma E, Zeiher AM, Simoons ML and the CAPTURE study investigators. Soluble CD40 ligand in acute coronary syndromes. N Engl J Med 2003; 348: 1104-1111.
68. Helgason C.M., Bolin K.M., Hoff J. A., et al. Development of aspirin resistance in persons with previous ischemic stroke. Stroke. 1994, Dec. - V. 25, № 12. - P. 2331-2336.
69. Helton T.J., Bavry A.A., Kumbhani D.J., et al. Incremental effect of Clopidogrel on important outcomes in patients with cardiovascular disease: a metaanalysis of randomized trials. Am J Cardiovasc Drugs. 2007. - V.7. - P. 289 -297.
70. Herlitz J., Toth P.P., Naesdal J. Low-dose aspirin therapy for cardiovascular prevention: quantification and consequences of poorcompliance or discontinuation. Am J Cardiovasc Drugs. 2010. - V. 10. - №2. - P. 125-141.
71. Hogg N. Roll, roll, roll you leukocyte gently down the vein.Immunol.
72. Today.-1992.-13; 4: 113-115.
73. Hulot JS, Collet JP, Montalescot G. Thienopyridine-associated drug-drug interactions: pharmacologic mechanisms and clinical relevance. Curr Cardiol Rep. -2011.- V. 13.-P. 451-458.
74. Hulten E, Jackson JL, Douglas K, George S, Villines TC. The effect of early, intensive statin therapy on acute coronary syndrome: a meta-analysis of randomized controlled trials. Arch Intern Med. 2006; 166: 1814-1821.
75. Jialal I., Devaraj S., Venugopal S.K.C-reactive protein: risk marker or mediator in atherothrombosis? Hypertension. 2004, Jul. - V. 44, № 1.- P. 6-11.
76. Kasprzak M., Kozinski M., Bielis L., et al. Pantoprazole may enhance antiplatelet effect of enteric-coated aspirin in patients with acute coronary syndrome. Cardiol J. 2009. - V. 16. - P. 535-544.
77. Khreiss T., Jozsef L., Potempa L.A., Filep J.G. Opposing Effects of C-Reactive Protein Isoforms on Shear-Induced Neutrophi 1-Platelet Adhesion and Neutrophil Aggregation in Whole Blood. Circulation. 2004. - V. 110. - P. 2713-2720.
78. Krasopoulos G, Brister SJ, Beattie WS, et al. Aspirin "resistance" and risk of cardiovascular morbidity: systematic review and meta-analysis. BMJ. 2008. -V. 336.-№7637. - P. 195-198.
79. Kristensen S.D. Tailored antithrombotic therapy in acute coronary syndromes. European Heart Journal, 2003; 18.
80. Kuliczkowski W, Rychlik B, Chizynski K„ et al. Comparison of the VASP assay and platelet aggregometry in the evaluation of platelet P2Y12 receptor blockade. Pol Arch Med Wewn. 2011. - V. 121. - №4. - P. 115-121.
81. Lange RA, Hillis LD. Antiplatelet therapy for ischemic heart disease. N Engl J Med 2004;350:277- 80.
82. Lau W.C., Waskell L.A., Watkins P.B., et al. Atorvastatin reduces the ability of clopidogrel to inhibit platelet aggregation: a new drug-drug interaction. Circulation. 2003. - V. 107. - P. 32-37.
83. Lewis JP, Fisch AS, Ryan K, et al. Paraoxonase 1 (PON1) gene variants are not associated with clopidogrel response. Clin Pharmacol Ther. 2011. - V. 90. -P. 568-574.
84. Li J.J., Chen M.Z., Chen X., Fang C.H. Rapid effects of simvastatin on lipid profile and C-reactive protein in patients with hypercholesterolemia.// Clin. Cardiol. 2003. - V. 26. - P. 472^76.
85. Li L., Roumeliotis N., Sawamura T., Renier G. C-reactive protein enhances LOX-1 expression in human aortic endothelial cells: relevance of LOX-1 to C-reactive protein-induced endothelial dysfunction. Circ. Res. 2004, Oct 29. - V. 95, №9.-P. 877-883.
86. Libby P. Inflammation in atherosclerosis. Nature. 2002. - V. 420. - P. 868874.
87. Lim E., Carballo S., Cornelissen J., et al. Dose-related efficacy of aspirin after coronary surgery in patients with PI A2 polymorphism. Ann. Thorac. Surg. -2007. V. 83. - №1. - p. 134-139.
88. Linnemann B, Schwonberg J, Rechner AR,Assessment of Clopidogrel non-response by the PFA-100 system using the new test cartridge INNO VANCE PFA P2Y. Ann Hematol. 2010. - V.89. - №6. - P. 597-605.
89. Lordkipanidze M, Pharand C, Nguyen TA et al. Comparison of four tests to assess inhibition of platelet function by Clopidogrel in stable coronary artery disease patients. Eur Heart J. 2008. - V. 29. - № 23. - P. 2877-2885.
90. Lordkipanidze M, Pharand C, Schampaert E et al. Evaluation of the platelet count drop method for assessment of platelet function in comparison with "gold standard" light transmission aggregometry. Thromb Res. 2009. - V. 124. - P. 418—422.
91. Marin F., González-Conejero R., Capranzano P., et al. Pharmacogenetics in cardiovascular antithrombotic therapy. J. Am. Coll. Cardiol. 2009. - V. 54. -№12. -P. 1041-1057.
92. Martin C.P., Talbert R.L. Aspirin resistance: an evaluation of current evidence and measurement methods. Pharmacotherapy. 2005, Jul. - V. 25, № 7. -P. 942-953.
93. Mason PJ, Jacobs AK, Freedman JE. Aspirin resistance and atherothrombotic disease JACC. 2005; 46: 986-993.
94. Mason R.P. Nitric oxide mechanisms in the pathogenesis of global risk. J. Clin. Hypertens. (Greenwich). 2006, Aug. - V. 8, № 8 Suppl 2. - P. 31-38.
95. Matetzky S, Shenkman B, Guetta V,et al. Clopidogrel resistance is associated with increased risk of recurrent atherothrombotic events in patients with acute myocardial infarction. Circulation. 2004. - V. 109. - №25. - P. 3171-3175.
96. McEver RP. Adhesive interactions of leukocytes, platelets, and the vessel wall during hemostasis and inflammation. Thromb Haemost. 2001;86 (3): 746756.
97. McNicol A., Israels S.J. Platelets and anti-platelet therapy. J. Pharmacol. Sei. -2003. -V. 93. -№4. P. 381-396.
98. Mega JL, Simon T, Collet JP et al. Reduced-function CYP2C19 genotype and risk of adverse clinical outcomes among patients treated with Clopidogrel predominantly for PCI: a meta-analysis. JAMA. 2010. - V. 304. - №16. - P. 1821-1830.
99. Merten M, Thiagarajan P. P-selectin expression on platelets determines size and stability of platelet aggregates. Circulation. 2000; 102: 1931-1936.
100. Michelson AD. Methods for the measurement of platelet function. Am J Cardiol. 2009. - V. 103. - P. 20A-26A.
101. Michelson AD, Frelinger AL, Furman MI. Current options in platelet function testing. Am J Cardiol. 2006. - V. 98. - P. 4N-10N.
102. Michelson A.D., Furman M.I., Goldschmidt-Clermont P., etal. Platelet GP Ilia P1(A) polymorphisms display different sensitivities to agonists. Circulation. -.2000.-V. 101.-№9.-P. 1013-1018.
103. Modica A., Karlsson F., Mooe T. Platelet aggregation and aspirin non-responsiveness increase when an acute coronary syndrome is complicated by an infection. J Thromb Haemost. 2007. - V. 5. - P. 507-511.
104. Mueller M.R., Salat A., Stangl P., et al. Variable platelet response to low-dose aspirin and the risk of limb deterioration in patients submitted to peripheral arterial angioplasty. Thromb. Ilaemost. 1997. - V. 78. - P. 1003-1007.
105. Muller I., Besta F., Schulz C., et al. Effects of statins on platelet inhibition by a high loading dose of clopidogrel. Circulation. 2003. - V. 108. - P. 21952197.
106. O'Brien JR. Platelet aggregation. Part II: some results of a new method. J Clin Pathol. 1962. - V. 15. - P. 452-455.
107. Olesen J.B., Gislason G.H., Chariot M.G., et al. Calcium-channel blockers do not alter the clinical efficacy of clopidogrel after myocardial infarction: a nationwide cohort study. J Am Coll Cardiol. 2010. - V. 57. - P. 409-417.
108. Osmancik P, Jirmar R, Hulikova K„ et al. A comparison of the VASP indexbetween patients with hemodynamically complicated and uncomplicated acute130myocardial infarction. Catheter Cardiovasc Interv. 2010. - V.75. - №2. - P. 158166.
109. Park S.H., Kim W., Park C.S., et al. A comparison of clopidogrel responsiveness in patients with versus without chronic renal failure. Am J Cardiol. -2009. V. 104.-P. 1292-1295.
110. Patrono C , Garcia Rodriguez LA , Landolfi R , Baigent C . Low-dose aspirin for the prevention of atherothrombosis . N Engl J Med . 2005 ; 353 (22): 2373 -2383.
111. Pepys M.B., Hirschfield G.M. C-reactive protein: a critical update. J. Clin. Invest. 2003.-V. 111.-P. 1805-1812.
112. Pignatelli P, Camevale R, Pastori D. Immediate Antioxidant and Antiplatelet Effect of Atorvastatin via Inhibition ofNox2. Circulation. 2012; 126 (1): 92-103.
113. Pilotto A., Seripa D., Franceschi M., etal. Genetic susceptibility to nonsteroidal anti-inflammatory drug-related gastroduodenal bleeding: role of cytochrome P450 2C9 polymorphisms. Gastroenterology. -2007. V.133. - №2. -P. 465-471.
114. Prasad K. C-reactive protein (CRP)-lowering agents.// Cardiovasc. Drug Rev. 2006, Spring. - V. 24, № 1. - P. 33-50.
115. Pratico D., Iuliano L., Mauriello A., Spagnoli L., Lawson J.A., Rokach J., Maclouf J., Violi F., FitzGerald G.A. Localization of distinct F2- isoprostanes in human atherosclerosis.// J. Clin. Invest. 1997. - V. 100. - P. 2028-2034.
116. Price MJ, Berger PB, Teirstein PS, et al.; GRAVITAS Investigators. Standard- vs high-dose clopidogrel based on platelet function testing after percutaneous coronary intervention: the GRAVITAS randomized trial. JAMA. -2011.-V.305.-P. 1097-1105.
117. Price MJ, Endemann S, Gollapudi RR, et al.Prognostic significance of post-clopidogrel platelet reactivity assessed by a point-of-care assay on thrombotic events after drug-eluting stent implantation. Eur Heart J. 2008. - V.29 - №8. - P. 992-1000.
118. Ridker P.M., Cushman M., Stampfer M.J., Tracy R.P., Flennekens C.H. Inflammation, aspirin, and the risk of cardiovascular disease in apparently healthy men. N. Engl. J. Med. 1997. - V. 336. - P. 973-979.
119. Ridker P.M., Hennekens C.H., Buring J.E., Rifai N. C-reactive protein and other markers of inflammation in the prediction of cardiovascular disease in women. N. Engl. J. Med. 2000. - V. 342. - P. 836-843.
120. Ridker P.M., Pfeffer M.A., Braunwald E., et al. Long-term effects of pravastatin on plasma concentration of C-reactive protein. The Cholesterol and
121. Recurrent Events (CARE) Investigators. Circulation. 1999. - №100. - P. 230— 235.
122. Ridker P.M., Rifai N., Clearfield M., et al. Measurement of C-reactive protein for the targeting of statin therapy in the primary prevention of acute coronary events.//N. Engl. J. Med. -2001.-V. 344.-P. 1959—1965.
123. Riesen W.F., Engler H., Risch M., et al. Short-term effects of atorvastatin on C-reactive protein. Eur Heart J. 2002. - №23. - P. 794-799.
124. Rifai N., Tracy R.P., Ridker P.M. Clinical efficacy of an automated high-sensitivity C-reactive protein assay. Clin. Chem. 1999, Dec. - V. 45, № 12. - P. 2136-2141.
125. Rosenson R.S., Tangney C.C. Antiatherothrombotic properties of statins: implications for cardiovascular event reduction.// JAMA. 1998. - V. 279. - P. 1643-1650.
126. Sabatine M.S., Montalescot G., Braunwald E. et al.; CLARITY-TIMI 28 Investigators. Addition of clopidogrel to aspirin and fibrinolytic therapy for myocardial infarction with ST-segment elevation. N Engl J Med. 2005. - V.352. -P. 1179-1189.
127. Sacks F.M. High intensity statin treatment for coronary heart disease.// JAMA.-2004.-V. 291.-P. 1132-1134.
128. Sakkinen P., Abbott R.D., Curb J.D., et al. C-reactive protein and myocardial infarction. J. Clin. Epidemiol. 2002. - V. 55. - P. 445^151.
129. Sarafoff N., Neumann L., Morath T., et al. Lack of impact of calcium-channel blockers on the pharmacodynamic effect and the clinical efficacy of clopidogrel after drug-eluting stenting. Am Heart J. 2010. - V. 161. - P. 605610.
130. Saw J., Brennan D.M., Steinhubl S.R., et al. Lack of evidence of a clopidogrel-statin interaction in the CHARISMA trial. J Am Coll Cardiol. 2007. -V. 50.-P. 291-295.
131. Scandinavian Simvastatin Survival Study Group. Randomized trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease: The Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S).// Lancet. 1994. - V. 344. - P. 1383-1389.
132. Schönbeck U, Varo N, Libby P, et al. Soluble CD40L and cardiovascular risk in women. Circulation. 2001; 104: 2266-2268.
133. Serebruany V.L., Steinhubl S.R., Berger P.B., et al. Analysis of risk of bleeding complications after different doses of aspirin in 192,036 patients enrolled in 31 randomized controlled trials. Am. J. Cardiol. 2005. - V. 95. - P. 12181222.
134. Sibbing D, Braun S, Jawansky S et al. Assessment of ADP-induced platelet aggregation with light transmission aggregometry and multiple electrode platelet aggregometry before and after Clopidogrel treatment. Thromb Haemost. 2008. -V. 99.-P. 121-126.
135. Sibbing D, Koch W, Gebhard D et al. Cytochrome 2C19*17 allelic variant, platelet aggregation, bleeding events, and stent thrombosis in clopidogrel-treated patients with coronary stent placement. Circulation. 2010. - V. 121. - №4. - P. 512-518.
136. Siller-Matula J.M., Lang I., Christ G., et al. Calcium-channel blockers reduce the antiplatelet effect of Clopidogrel. J Am Coll Cardiol. 2008. - V. 52. -P. 1557-1563.
137. Snoep JD, Hovens MM, Eikenboom JC, el al.Clopidogrel nonresponsiveness in patients undergoing percutaneous coronary intervention with stenting: a systematic review and meta-analysis. Am Heart J. 2007. -V. 154. - P. 221 -231.
138. Sposito AC, Santos SN, de Faria EC, et al. Timing and dose of statin therapy define its impact on inflammatory and endothelial responses during myocardial infarction. Arterioscler Thromb Vase Biol. 2011. - V.31. - №5. - P. 1240-1246.
139. Stenberg PE, McEver RP, Shuman MA et al. A platelet alpha granule membrane protein (GMP-140) is expressed on the plasma membrane after activation. J Cell Biol. 1985; 101: 880-886.
140. Stuart M.J., Gerrard J.M., White J.G. Effect of cholesterol on production of thromboxane B2 by platelets in vitro.// N. Engl. J. Med. 1980. - V. 302. - P. 610.
141. Taubert D, Kastrati A, Harlfinger Setal. Pharmacokinetics of clopidogrel after administration of a high loading dose. Thromb. Haemost. 2004. - V.92. -№2.-P. 311-316.
142. Taylor F, Ward K, Moore TH, Burke M, Davey Smith G, Casas JP, Ebrahim S. Statins for the primary prevention of cardiovascular disease. Cochrane Database SystRev. 2011; 1:CD004816.
143. Tello-Montoliu A., Ueno M., Angiolillo D.J. Antiplatelet drug therapy: role of pharmacodynamic and genetic testing. Future Cardiol. 2011. - V. 7. - №3. - P. 381-402.
144. Ueno M., Ferreiro J.L., Tomasello S.D. et al. Functional profile of the platelet P2Y12 receptor signaling pathway in patients with Type 2 diabetes mellitus and coronary artery disease. Thromb. Haemost. 2011. - V. 105. - №4. -P. 730-732.
145. Ursella S., Mazzone M., Pórtale G., et al. How to use the C-reactive protein in cardiac disease? Minerva Cardioangiol. 2005, Feb. - V. 53, № 1. - P. 59-68.
146. Vasilieva E. Kasyanova O, Shpektor A. The antiplatelet effect of atorvastatin in patients with acute coronary syndrome depends on the hs-CRP level. Acute Card Care. -2008.-V. 10. №3.-P. 181-184.
147. Von Beckerath N, Pogatsa-Murray G, Wieczorek A. et al. Correlation of a new point-of-care test with conventional optical aggregometry for the assessment of clopidogrel responsiveness. Thromb Haemost. 2006. - V. 95. - P. 910-911.
148. Wallentin L., Becker R.C., Budaj A., et al.; PLATO Investigators. Ticagrelor versus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes. Engl J Med. 2009. -V. 361.-P. 1045-1057.
149. Wallentin L, James S, Storey RF et al. PLATO investigators. Effect of
150. CYP2C19 and ABCB1 single nucleotide polymorphisms on outcomes of treatment136with ticagrelor versus Clopidogrel for acute coronary syndromes: a genetic substudy of the PLATO trial. Lancet. 2010. - V. 376. - №9749. - P. 1320-1328.
151. Weber A.A., Przytulski B., Schanz A., et al. Towards a definition of aspirin resistance: a typological approach. Platelet. 2002. - V. 13. - № 1. - P. 37-40.
152. Wilson A.M., Ryan M.C., Boyle A J. The novel role of C-reactive protein in cardiovascular disease: risk marker or pathogen. Int. J. Cardiol. 2006, Jan 26. -V. 106, №3.-P. 291-297.
153. Wiviott S.D., Braunwald E., McCabe C.H., et al.; TRITON-TIMI 38 Investigators. Prasugrel versus Clopidogrel in patients with acute coronary syndromes. N Engl J Med. 2007. - V. 357. - P. 2001-2015.
154. Zimmermann N., Wenk A., Kim U., et al. Functional and biochemical evaluation of platelet aspirin resistance after coronary artery bypass surgery. Circulation. 2003, Aug 5. - V. 108, № 5. - P. 542-547.