Автореферат и диссертация по медицине (14.01.05) на тему:Острый коронарный синдром: клинико-иммунологические взаимосвязи и возможности коррекции нарушений цитокиновой регуляции

На правах рукописи

Шальнев Владимир Ильич

Острый коронарный синдром: клинико-иммунологические взаимосвязи и возможности коррекции нарушений цитокиновой регуляции

14.01.05 — кардиология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

2 в; оя Ю13

Санкт- Петербург - 2013

005540439

005540439

Работа выполнена в государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Северо-Западный государственный медицинский университет им. И. И. Мечникова» Министерства здравоохранения РФ.

Научный консультант: заслуженный деятель науки РФ, академик РАМН, доктор медицинских наук, профессор Мазуров Вадим Иванович

Официальные оппоненты:

Панов Алексей Владимирович, доктор медицинских наук, профессор, заведующий отделом ишемической болезни сердца ФГУ «Федеральный центр сердца, крови и эндокринологии имени В.А.Алмазова» Минздрава РФ;

Свистов Александр Сергеевич, доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой военно-морской и госпитальной терапии ФГК ВОУ ВПО Военно-медицинской академии имени С.М. Кирова МО РФ;

Чурина Светлана Константиновна, доктор медицинских наук, профессор, заведующая лабораторией клинической и экспериментальной кардиологии Института физиологии им. И.П.Павлова РАН;

Ведущая организация: ГБОУ ВПО Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени акад. И.П. Павлова Минздрава РФ; Защита диссертации состоится « / (¡ » QOJA 'b^H 2013 г. в // часов на заседании совета но защите диссертации на соискание ученой степени кандидата наук, на соискание ученой степени доктора наук Д 215.002.06 на базе ФГК ВОУ ВПО «Военно-медицинская академия имени С.М. Кирова» МО РФ (194044, Санкт-Петербург, ул. акад. Лебедева, дом 6).

С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке ФГК ВОУ ВПО «Военно-медицинская академия имени С.М. Кирова» МО РФ. Автореферат разослан «_ /С » 201 з г.

Ученый секретарь

диссертационного совета доктор медицинских наук

Актуальность темы исследования

Атеросклероз и его клинические проявления — ишемическая болезнь сердца и нарушения мозгового кровообращения являются ведущей причиной смертности и инвалидизации населения экономически развитых стран мира. Одной из наиболее опасных клинических форм атеротромбоза является острый коронарный синдром. Улучшение диагностики и лечения этого заболевания является актуальной задачей отечественной медицины (Р.Г. Оганов, 2007, Е. И. Чазов, С.А. Бойцов, 2008, М.Я. Руда, 2011).

Проведенные в последние годы исследования принесли новые данные, позволяющие пересмотреть традиционные представления о механизмах атерогенеза и вызываемых им сосудистых поражений. Атеросклероз, считавшийся до недавнего времени заболеванием, обусловленным нарушением обмена, транспорта липидов и их отложением в сосудистой стенке сегодня рассматривается как патологический процесс с отчетливо выраженными признаками хронического иммунного воспаления. На сегодняшний день доказана роль иммуновоспалительных факторов во всех фазах атеросклеротнческого процесса - от формирования первичных изменений в сосудистой стенке до разрыва атеросклеротической бляшки (R. Ross, 1999, P.Libby, D. Simon, 2001, II. А. Грацианский, 2001, ЕЛ. Насонов, 2002, Д.М. Аронов, 2004, В.В. Кухарчук, 2009, P. Libby, P.Ridker, G. Hansson, 2009).

На роль воспаления указывает и тот факт, что около 50% всех инфарктов и инсультов происходят у людей с нормальным уровнем липидов крови и только 34% мужчин с ишемической болезнью сердца страдают гиперлипидемией. Более 20% больных ИБС не имеет никаких традиционно оцениваемых факторов риска развития сердечно-сосудистых заболеваний, однако в крови у этой группы больных определяется повышенный уровень различных маркеров воспаления и провоспалительных цитокинов (P. Ridker et al., 2005, G. Schwartz et al., 2005, G. Hansson, 2006, E. Armstrong et al., 2006, R. Packard, P. Libby, 2008).

Степень разработанности темы исследования

Несмотря на интенсивное изучение данной проблемы в последние годы, роль и значение большинства иммуновоспалительных факторов в патогенезе ишемической болезни сердца остается неясным. Известно, что при остром коронарном синдроме происходит активация цитокицовой системы, повышается содержание в крови ряда цитокинов (интерлейкинов ф, 6, 8, фактора некроза опухоли и др.) Увеличивается содержание в крови ряда молекул клеточной адгезии (МСР-1, VCAM-1, Е-селектина), других маркеров воспаления: С-реактивного белка, сывороточного амилоида А, секреторной фосфолипазы АН, металлопротеиназ, миелопероксидазы. Однако значение и роль этих факторов воспаления в патогенезе ОКС изучены недостаточно. Сообщения о конкретной роли ряда упомянутых факторов в атерогенезе и патогенезе ИБС носят противоречивый характер. Недостаточно изучены при остром коронарном синдроме роль и характер динамики Th-2 цитокинов, обладающих преимущественно антиатерогенными и антивоспалительными эффектами. Имеются единичные сообщения, носящие противоречивый характер.

В частности, некоторые авторы считают повышенный уровень интерлейкипа-10 при остром коронарном синдроме положительным прогностическим признаком (С. Heeshen et. al., 2003, Т. Kilic et. al., 2006), другие придают этому показателю противоположное значение (A. Malarstig et al., 2008, S. Lacoski et al., 2008).

Практически не изучена роль группы цитокинов с функцией колониестимулирующих факторов: гранулоцитарно-макрофагального

колониестимулирующего фактора, макрофагального колониестимулирующего фактора, гранулоцитарного колониестимулирующего фактора. В последние годы получены экспериментальные данные, свидетельствующие о ключевой роли данных факторов в процессах регенерации, неоваскуляризации миокарда при некрозе и постинфарктного ремоделирования. В настоящее время проводится ряд крупных клинических исследований, в которых изучается эффективность данных факторов в лечении острого инфаркта миокарда, их применение как самостоятельных средств и в

комбинации с различными видами стволовых клеток (Н. Ince et al., 2008, A. Latif et al., 2008, M. Engelman et al., 2009, M. Piepoli et al., 2010).

Недостаточно изучены и возможные механизмы регулирующего воздействия на воспалительные факторы. В последние годы продолжается активный поиск средств, способных воздействовать на различные воспалительные факторы при атеротромбозе, ишемии и некрозе миокарда.

Попытки применения моноклональных антител к CD 18 и блокатора фактора С5 комплемента для ограничения интенсивности воспаления в зоне ишемии и некротического поражения не привели к положительным результатам (данные исследований СОММА, COMPLY и PRIMO-CABG). На сегодняшний день изучается широкий спектр методов лечения, направленных на различные медиаторы воспаления при ОИМ: ингибиторы С-реактивного белка (1,6-бис-фосфор-холин-гексан), фосфодиэстеразы IV, секреторной фосфолипазы АН, антицигокиновая терапия (блокаторы ФНО-альфа, рецептора ИЛ-1), рекомбинантный эритропоэтин, агонисты аденозина, метотрексат. Некоторые из перечисленных агентов дали в эксперименте положительные результаты в плане уменьшения активности воспалительной реакции, ограничения размеров некроза и ремоделирования миокарда при ОИМ, но пока ни один из них не имеет клинического применения при ОКС (N.G.Frangogiannis, 2012). Наибольший интерес как противовоспалительные средства и иммуномодуляторы в лечении ИБС привлекли ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы - статины. Помимо хорошо известного влияния на липидный обмен, выявлен ряд нелипидных, или плеотропных эффектов стагинов. В ряде исследований показано, что статины обладают антиангинальным эффектом, способностью восстанавливать нарушенную функцию эндотелия, увеличивать синтез оксида азота, стабилизировать липидную бляшку, уменьшать размер атеросклеротического поражения, они обладают отчетливым противовоспалительным и иммуномодулирующим эффектом. Перечень возможных плеотропных эффектов статинов весьма широк и постоянно пополняется

(Н. А. Грацианский, 2001, Д. М. Аронов, 2004, К. Ray, С. Cannon, 2005, N. Patel et al., 2007, P. Pignatelli et al., 2012).

В крупных клинических исследованиях убедительно показана способность статинов при применении с целью как первичной профилактики (WOSCOPS, AFCAPS/TEXCAPS, JUPITER), так и при наличии атеросклеротического поражения сосудов (4S, CARE, LIPID, REVERSAL) значительно снижать сердечно-сосудистую и общую летальность, количество повторных инфарктов миокарда, инсультов, операций реваскуляризации, обострений ИБС и госпитализаций у больных с самыми различными формами атеросклеротических поражений сосудов. Эти хорошо известные данные послужили основанием для широкого применения статинов в клинической практике как средств первичной и вторичной профилактики ИБС и ее осложнений. Многочисленные плеотропные эффекты статинов вызывают закономерный интерес к использованию их не только как традиционно профилактических, но и как активно действующих средств при лечении острого коронарного синдрома. Однако оптимальные дозы и сроки назначения статинов при ОКС являются предметом дискуссий, интенсивного изучения и на сегодняшний день окончательно не определены. В двух больших рандомизированных многоцентровых исследованиях (M1RACL, PROVE IT) получены данные о снижении количества осложнений ИБС и положительной динамике маркеров воспаления в крови при использовании агрессивной терапии высокими дозами аторвастатина (80 мг в сутки) в ранние сроки развития острого коронарного синдрома. В то же время имеются сообщения об отчетливо выраженных эффектах при использовании средних доз препаратов данной группы. В некоторых исследованиях не выявлено значимых преимуществ агрессивной терапии статинами по сравнению со стандартными дозировками (Т. R. Pedersen et al., 2005, Н. P. Stone et al., 2005, результаты исследований L-CAD, IDEAL), некоторые исследования не выявили преимуществ раннего назначения статинов при ОКС (FLORIDA, SIMPHONY). Даже сам термин «раннее назначение статинов» при ОКС трактуется по-разному — от

первых часов до первых недель заболевания, что затрудняет анализ полученных результатов.

Цель исследования

Выявление клинико-иммунологических взаимосвязей на различных этапах острого коронарного синдрома, клинической и прогностической значимости медиаторов воспаления и оценка влияния ранней терапии статинами на иммуновоспалительные факторы и клиническое течение заболевания.

Задачи исследования

1. Изучить содержание в плазме крови С-реактивного белка, интерлейкинов: ИЛ-2, ИЛ-4, ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-10, гранулоцитарно-макрофагального колоние-стимулирующего фактора, интерферона-гамма, фактора некроза опухоли-альфа в различные сроки острого коронарного синдрома.

2. Выявить взаимосвязи содержания и динамики медиаторов воспаления с клиническим течением, осложнениями, ближайшими и отдаленными исходами заболевания у больных с острым коронарным синдромом.

3. Изучить прогностическое значение уровня и динамики содержания в плазме крови медиаторов воспаления и разработать новые критерии стратификации больных с ОКС по степени риска осложнений.

4. Провести анализ взаимосвязи содержания ТЬ-1 и ТИ-2 цитокинов и С-реактивного белка с маркерами повреждения и некроза миокарда, липидами крови, показателями сократимости миокарда.

5. Изучить содержание и динамику медиаторов воспаления в подгруппах больных с различными формами ОКС - ОИМ без стойкого подъема сегмента вТ и формирования зубца на ЭКГ, нестабильной стенокардией и у больных с обширным ИМ (с подъемом сегмента 8Т и сформировавшимся зубцом С> на ЭКГ)

6. Провести сравнительный анализ содержания в плазме крови медиаторов воспаления в различные периоды заболевания в подгруппах больных с осложненным и неосложненным течением острого коронарного синдрома.

7. Изучить влияние ранней (с первых суток заболевания) терапии статинами на активность и динамические изменения медиаторов воспаления, липиды крови, сократительную функцию миокарда.

8. Выяснить влияние раннего применения ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (статинов) на клиническое течение и исходы острого коронарного синдрома на госпитальном этапе лечения и в отдаленные сроки заболевания (через 6 месяцев).

9. Провести сравнительную оценку безопасности и эффективности ранней терапии ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы с использованием средних (симвастатин 40 мг в сутки) и максимально высоких (аторвастатин 80 мг в сутки) доз статинов при различных формах ОКС.

Научная новизна исследования:

Впервые проведено комплексное изучение клинико-иммунологических взаимосвязей на различных этапах течения острого коронарного синдрома с учетом различных вариантов клинического течения заболевания и форм ОКС. Проведено динамическое определение медиаторов воспаления, маркеров некроза миокарда, липидов крови, сократимости миокарда и оценка клинического течения у больных с ОКС, изучена их взаимосвязь, определено прогностическое значение ряда медиаторов воспаления. Установлено, что наибольшее прогностическое значение среди изучавшихся показателей имеют концентрация в плазме крови и характер динамики в остром периоде заболевания С-реактивного белка и интерлейкина-6. У больных с ростом содержания в плазме крови этих воспалительных факторов в течение первых двух недель заболевания и высоким содержанием на 14 сутки заболевания достоверно чаще отмечается осложненное течение заболевания в последующие шесть месяцев. Впервые определены пороговые значения для данных показателей на 14 сутки течения ОКС, превышение которых достоверно коррелирует с высоким риском осложненного течения заболевания в виде повторных инфарктов, повторных госпитализаций в связи с острой коронарной недостаточностью, развития застойной сердечной недостаточности и смерти от ИБС. Установлено, что существенное прогностическое

значение для осложненного течения ОКС имеют повышенная концентрация в плазме крови ГМ-КСФ, ФНО-альфа и ИЛ-8 в первые сутки госпитального этапа и уровень ИЛ-8 на 14 сутки заболевания. Выявлено, что состояние сократительной функции миокарда на 12-14 сутки заболевания и через шесть месяцев имеет отрицательную корреляционную связь с уровнем ИЛ-6, ФНО-альфа, С-реактивного белка и тропонина I при поступлении в стационар и на 14 сутки заболевания. Впервые выявлена роль повышенного содержания гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора при остром коронарном синдроме. Установлено, что повышенное содержание этого цитокина отмечается при осложненном течении заболевания и имеет отрицательную корреляционную связь с состоянием сократительной функции миокарда. Впервые установлено, что повышенное содержание интерлейкина-10 в остром периоде заболевания не является предиктором последующего благоприятного течения ишемической болезни сердца. На основании полученных данных предложены новые критерии риска осложнений и неблагоприятных исходов острого коронарного синдрома, что позволит оптимизировать терапию и осуществить выбор дальнейшей тактики лечения данной категории больных. В результате статистического анализа получено регрессионное уравнение, позволяющее определить риск осложненного течения в конкретной клинической ситуации, используя значения концентрации ИЛ-6 и С-реактивного белка в плазме крови в первые 14 суток течения острого коронарного синдрома. Проведено изучение клинического течения ОКС в рамках открытого рандомизированного исследования при сопоставлении результатов стандартной терапии и дополнительной терапии в виде раннего назначения статинов в средних и максимальных дозах. Получены статистически достоверные данные о более благоприятном клиническом течении острого коронарного синдрома при использовании ранней терапии статинами. Установлена безопасность и хорошая переносимость как средних, так и максимально высоких доз статинов больными с различными вариантами клинического течения и различными клиническими формами ОКС.

Теоретическая и практическая значимость работы

Полученные результаты позволяют улучшить диагностику и оптимизировать лечение больных с острым коронарным синдромом. Разработаны новые критерии риска развития опасных осложнений острого коронарного синдрома - повторного инфаркта, ранней постинфарктной стенокардии, повторных эпизодов острой коронарной недостаточности, развития застойной сердечной недостаточности, основанные на количественном содержании и характере динамики ряда медиаторов воспаления в плазме крови в остром периоде заболевания. Применение этих критериев позволяет стратифицировать группу больных с наибольшим возможным риском развития указанных осложнений и выбрать оптимальную тактику лечения в конкретных случаях, а также выбрать группу больных, которые могут получить наибольшую пользу от применения терапии статинами в максимальных дозах. Полученные в исследовании данные о безопасности и более благоприятном клиническом течении заболевания при использовании как средних, так и максимальных доз статинов у больных с острым коронарным синдромом позволяют рекомендовать более широкое применение терапии статинами с первых суток заболевания у данной категории больных.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. У больных с острым коронарным синдромом в первые 14 суток заболевания отмечается значительная активация цитокиновой системы с повышением содержания в плазме крови ТЬ-1 и ТЬ-2 цитокинов и последующим существенным снижением их уровней к 6-му месяцу наблюдения. Более высокие значения изучавшихся цитокинов отмечены у больных с крупноочаговым некрозом миокарда и при осложненном течении заболевания.

2. Выявлены существенные закономерности в характере динамики цитокинов в остром периоде заболевания. Отмечается снижение к 14 суткам содержания в плазме крови ИЛ-6, фактора некроза опухоли-альфа, ИЛ-2. Содержание ИЛ-8, ИЛ-10, ГМ-КСФ, ИЛ-4, ИНФ-гамма увеличивается к 14 суткам ОКС по отношению к исходным

и

значениям, что свидетельствует о различных механизмах активации и регуляции элементов цитокинового каскада в первые две недели течения острого коронарного синдрома. Активация ТЬ-1 цитокинов обусловлена ишемическим стрессом и некрозом миокарда, активация хемокинового звена, ГМ-КСФ и ТЬ-2 цитокинов обусловлена их участием в процессах регенерации, ремоделирования миокарда и неоангиогенеза.

3. Выявлена достоверная корреляционная связь динамики содержания интерлейкина-6 и клинического течения ОКС. У больных с увеличением концентрации ИЛ-6 в течение первых двух недель от развития ОКС достоверно чаще отмечается осложненное течение ИБС в виде развития ранней постинфарктной стенокардии, повторных инфарктов миокарда, повторной госпитализации в связи с ОКС, застойной сердечной недостаточности и летального исхода, что свидетельствует о важной роли ИЛ-6 в патогенезе острого коронарного синдрома.

4. Максимальные значения содержания С-реактивного белка отмечаются в первые 48 часов острого коронарного синдрома с последующим значительным снижением к 6 месяцу от развития ОКС. Более высокие значения С-РБ отмечены у больных с крупноочаговым поражением миокарда и при осложненном течении заболевания.

5. Характер динамики содержания С-реактивного белка и его концентрация в плазме крови имеют выраженную корреляционную связь с клиническим течением острого коронарного синдрома. У больных с увеличением концентрации С-РБ в плазме крови в течение первых двух недель от развития ОКС достоверно чаще отмечалось осложненное течение ИБС.

6. Увеличение содержания ИЛ-6 и С-реактивного белка в первые 14 суток ОКС являются прогностическими критериями дальнейшего течения заболевания и дополнительными критериями для определения тактики лечения больных ОКС.

Риск развития осложнений может быть определен количественно с помощью полученного в исследовании уравнения логистической регрессии, учитывающего значения этих показателей при поступлении в стационар и на 14 сутки заболевания.

7. Назначение статинов с первых суток госпитализации приводит к более благоприятному клиническому течению заболевания, что выражается в достоверно более низкой частоте развития ранней постинфарктной стенокардии, повторных госпитализаций в связи с ОКС и новых случаев развития застойной сердечной недостаточности. Ранняя терапия статинами приводит к более быстрому снижению содержания в плазме крови провоспалительных цитокинов и С-реактивного белка по сравнению со стандартной терапией ОКС.

Личный вклад автора

Личное участие автора имело место на всех этапах научной работы - от разработки основной идеи исследования, методологии и дизайна исследования до реализации задач и анализа результатов. Автор лично отбирал больных для участия в исследовании, осуществлял клиническое наблюдение за всеми больными на госпитальном этапе и при последующем наблюдении, проводил назначение и контроль терапии препаратами, использовавшимися в исследовании, участвовал в проведении ряда диагностических методик (определение содержания цитокинов, С-реактивного белка, анализ ЭКГ). Автором проведен анализ, систематизация и статистическая обработка полученных данных.

Степень достоверности и апробация результатов исследования

Результаты проведенного исследования были, представлены на конгрессе Европейского общества кардиологов «Acute Cardiac Саге-2006» (Прага, 2006), Всероссийской научной конференции с зарубежным участием «Острый коронарный синдром» (Санкт-Петербург, 2007), Российском национальном конгрессе кардиологов (Москва, 2007), 10-й Северо-Западной научно-практической конференции по ревматологии (Санкт-Петербург, 2010), Всероссийской научной конференции «Неотложная кардиология-2010» (Москва, 2010), Всероссийской научной конференции с зарубежным участием «От фундаментальных исследований - к инновационным медицинским технологиям» (Санкт-Петербург, 2010), ежегодной отчетной научной сессии МАПО (Санкт-Петербург, 2010), Всероссийской научной конференции «Скорая медицинская помощь - 2011» (Санкт-Петербург, 2011).

Работа поддержана грантом от программы международного научного обмена Hubert Humphrey Fellowship Program (2008). Результаты работы представлены в 38 публикациях, в том числе в 17 статьях в журналах, рекомендованных ВАК РФ.

Результаты работы внедрены в клиническую практику инфарктного и кардиологического отделений городской Александровской больницы г. Санкт-Петербурга, используются в работе клинических отделений Северо-Западного медицинского университета им. И.И.Мечникова, материалы работы используются в учебном процессе на кафедре скорой медицинской помощи Северо-Западного медицинского университета им. И. И. Мечникова.

Структура и объем диссертации

Диссертация состоит из введения, 6 глав, заключения, практических рекомендаций и библиографического указателя. Работа изложена на 258 станицах машинописного текста, включая 99 таблиц, 68 рисунков и диаграмм. Указатель литературы содержит 369 источников, в том числе 77 отечественных и 292 зарубежных.

Методология и методы исследования

За период с 2004 по 2009 год в исследование включено 303 больных с острым коронарным синдромом, прошедших стационарное лечение в кардиологических отделениях городской многопрофильной Александровской больницы города Санкт-Петербурга. Критериями включения в исследование были признаки острого коронарного синдрома по определению ВНОК, приведенные в национальных рекомендациях по диагностике и лечению острого коронарного синдрома.

В исследование не включались больные старше 75 лет, имевшие длительность болевого синдрома более 48 часов от начала появления симптомов, получавшие статины в течение месяца перед госпитализацией, перенесшие в течение последнего месяца или имевшие на момент госпитализации какие-либо воспалительные заболевания, имевшие хронические паренхиматозные заболевания печени, больные с выраженной левожелудочковой недостаточностью в дебюте заболевания (3-4 класс по классификации Killip, т.е. признаки развивающегося отека легких или кардиогенного

шока), перенесшие сердечно-легочную реанимацию в связи с остановкой сердца или электроимпульсную терапию в связи с угрожающими жизни нарушениями сердечного ритма в дебюте заболевания. В исследование не включались больные, которым по экстренным показаниям в течение данной госпитализации были проведены транслюминальная реваскуляризация или операции AKL1I.

Исследование проходило в два этапа. На первом этапе исследования в исследование было включено 210 больных, которые методом случайной выборки были разделены на две группы - основную (107 больных) - получавших с первых суток заболевания дополнительно к стандартной терапии 40 мг симвастатина (препарат «Симгал», IVEX, Чехия-США) и контрольную (103 больных), получавших стандартную терапию (нефракционированный или низкомолекулярный гепарин, Р-блокаторы, аспирин, клопидогрель, ИАПФ, нитраты, анальгетики. Больные с ОКС при наличии стойкого подъема сегмента ST на ЭКГ получали тромболитическую терапию стрептокиназой в дозе 1,5 млн. ЕД или альтеплазой в дозе 100 мг внутривенно однократно капельно).

На втором этапе исследования дополнительно в основную и контрольную группы было включено по тем же критериям 93 больных с острым коронарным синдромом. Из них 49 больных были дополнительно включены в основную группу и 44 больных включены в контрольную группу. Больные основной группы получали агрессивную терапию статинами с первых суток заболевания - аторвастатин в максимально разрешенной дозе, 80 мг в сутки (препарат «Липримар», Pfizer, США) дополнительно к стандартной терапии ОКС, больные контрольной группы получали базовую стандартную терапию. В целом группа больных, получавших статины, составила 156 больных, контрольную группу составило 147 больных с ОКС. Исходно основная и контрольная группы были сопоставимы по возрасту, полу, наличию сопутствующих заболеваний, тяжести клинического состояния, терапии на момент госпитализации (таблица 1). При поступлении в стационар все больные в течение первых 24-48 часов проходили комплексное обследование, включавшее в себя определение общего

холестерина и липидного спектра крови (холестерин липопрогеидов низкой, очень низкой и высокой плотности, триглицериды), определение маркеров некроза миокарда - тропонина I, MB фракции КФК и общей КФК, С-реактивного белка высокоточным количественным методом, определение содержания цитокинов в плазме крови (интерлейкины 2, 4, 6, 8, 10, ФНО-альфа, ГМ-КСФ, интерферон-гамма).

На 12-14 сутки пребывания в стационаре всем больным проводилось повторное исследование перечисленных выше показателей и эхокардиография с оценкой состояния сократительной функции миокарда. Кроме перечисленных методов обследования, все больные проходили стандартное клиническое обследование, включавшее клинический анализ крови и мочи, биохимический анализ крови (сахар крови, билирубин, креатинин, мочевина, общая креатинфофосфокиназа, трансаминазы - AJ1T, ACT, щелочная фосфатаза, электролиты плазмы крови), рентгенографию грудной клетки, регистрацию ЭКГ в динамике. Всем больным, получавшим статины, трансаминазы и КФК определялись повторно перед выпиской из стационара.

После выписки из стационара больные наблюдались в течение 6 месяцев. Через 6 месяцев больные повторно обследовались. Обследование включало анализ клинического течения за прошедший с момента выписки период, повторное определение изучавшихся исходно медиаторов воспаления, липидного спектра, эхокардиографию. На основании анализа клинического течения за весь период наблюдения выделены группы больных с неосложненным и осложненным течением острого коронарного синдрома. Осложненное течение заболевания включало раннюю постинфарктную стенокардию, рецидив инфаркта миокарда в течение первых четырех недель от исходного события и повторный инфаркт миокарда за период клинического наблюдения, смерть больного от сердечно-сосудистых причин, госпитализацию в стационар в связи с обострением ИБС, развитие клинически выраженной застойной сердечной недостаточности, потребовавшей назначения диуретиков. Эти осложнения были объединены в комбинированную конечную точку исследования, достижение которой использовалось при регрессионном анализе взаимосвязи

Показатель Группы

Основная п =156 Контрольная п =147 Р

Возраст 59,96±9,6 59,94+10,2 Р >0,05

Мужской пол 105 (67,3%) 85 (60,5 %) Р>0,05

ОКС БГОТ 89 (56,2%) 79 (53,8%) Р >0,05

ОКС ПЭТ 67 (43,8%) 68 (46,2%) Р >0,05

Предшествующая ИБС 51 (32,6%) 45 (30,6%) Р>0,05

ИМ в анамнезе 15(9,6%) 12(8,1 %) Р>0,05

Артериальная гипертензия 35 (22,4%) 31 (21,2%) Р>0,05

Сахарный диабет 8 (5,1%) 7 (4,7%) Р>0,05

Курение 119 (76,2%) 114 (77,5%) Р>0,05

Осложненный анамнез по ССЗ 39 (25%) 36 (24,4%) Р>0,05

Ожирение 15(9,6%) 11 (7,4%) Р>0,05

Терапия статинами 10(6,4%) 9(6,1%) Р>0,05

СН I класса по КПИр 93 (59,6%) 84 (57,1 %) Р>0,05

СН II класса по КИПр 10(6,4%) 8 (5,4 %) Р>0,05

КФК (ЕД/л) 831,3+842,8 680,2 + 772 Р>0,05

МВ КФК (ЕД/л) 104,3 + 96,1 94,4+101,2 Р>0,05

Тропонин I (нг/мл) 11,1 ± 13,2 10,2+13,3 Р>0,05

Лейкоцитоз (1000 /мкл) 10,5 ± 2,9 9,6 ± 3.2 Р>0,05

клинического течения с динамикой медиаторов воспаления, маркерами некроза и другими показателями. Проводилось сравнение содержания медиаторов воспаления в

целом у всех больных с осложненным и неосложненным течением заболевания, затем раздельно в каждой из групп - основной и контрольной (т.е. получавших и не получавших раннюю терапию статинами).

Для анализа клинико-иммунологических взаимосвязей были также выделены группы больных с различными формами острого коронарного синдрома - имевших при поступлении острый коронарный синдром с подъемом сегмента ST и ОКС без стойкого подъема сегмента ST на ЭКГ. Проводился анализ динамики медиаторов воспаления в группах, объединивших всех больных с данными формами ОКС, затем в подгруппах у больных с данными формами ОКС раздельно в основной и контрольной группах.

Больные с ОКС с подъемом сегмента ST представляли группу больных с крупноочаговым инфарктом миокарда, с последующим формированием зубца Q на ЭКГ или его эквивалентов. Больные с ОКС без подъёма сегмента ST включали больных с инфарктом миокарда без подъема сегмента ST (в дальнейшем - без формирования зубца Q на ЭКГ) и больных с нестабильной стенокардией. Разделение больных проводилось на основании наличия повышения (при ОИМ) или отсутствия такового (при нестабильной стенокардии) маркеров некроза миокарда - тропонина I и MB фракции КФК.

С-реактивный белок высокоточным количественным методом (нижний порог детекции 0,1 mi/л) определялся иммунотурбидиметрическим методом на анализаторе Architect I 2000 SR фирмы «Ebbot Laboratories», США. Пациенты, у которых в процессе госпитального лечения возникли какие-либо воспалительные заболевания (флебиты, абсцессы, тромбэндокардит, воспаление легких, пиелонефрит и др.) были исключены из дальнейшего анализа динамики содержания С-реактивного белка.

Концентрация в плазме крови интерлейкинов 2, 4, 6, 8, 10, ФНО-альфа, ГМ-КСФ, интерферона-гамма определялась мультиплексным методом на автоматическом анализаторе «BioPlex» производства фирмы «BioRad», США. Пациенты, у которых в процессе лечения возникли воспалительные заболевания, перечисленные выше, были исключены из дальнейшего анализа.

Тропонин I определялся иммунохемилюминесцентным методом на анализаторе «Architect 12000 SR» фирмы «Ebbot laboratories», США.

Активность КФК и MB фракции КФК определялась кинетическим методом с использованием антител к MB КФК (кинетический UV-тест) на биохимическом анализаторе «Aeroset», фирмы «Ebbot Laboratories», США с использованием тест-систем фирмы «Biocon Diagnostik», Германия.

Общий холестерин, холестерин липопротеидов высокой плотности, триглицериды определялись прямым энзиматическим методом на биохимическом анализаторе «Aeroset» фирмы «Ebbot Laboratories», США, с последующим вычислением холестерина липопротеидов низкой плотности (ХС ЛПНП) по формуле Фридвальда.

Эхокардиография проводилась на аппаратах Logiq 400 MD («General Electric», США) и Aplio XG SSA 790 A («Toshiba», Япония) по общепринятой методике. Исследование проводилось в М и В режимах на 12-14 сутки и через 6 месяцев от развития ОКС. Использовался основной интегральный показатель сократимости миокарда - определение общей фракции выброса левого желудочка по методу Симпсона.

Статистическая обработка данных

Полученные в процессе исследования данные обрабатывались с использованием программной системы STAT1STICA for Windows (версия 6.0).

В соответствии с целями и задачами исследования, а также с учетом специфики анализируемых переменных выполнялись: определение типов распределений данных, построение гистограмм разброса данных, расчет элементарных статистик (медиана, средние значения, ошибки средних, среднеквадратические отклонения), расчет корреляционных матриц на основе линейной корреляции и непараметрических методов. Сравнение количественных показателей в исследуемых группах проводилось с использованием модуля ANOVA, для оценки исследуемых параметров в динамике применяли критерии знаков, Вилкоксона и Фридмана. Для сравнения категориальных показателей использовались непараметрические методы — критерий у_2, %2 с поправкой Йетса, критерия Фишера, Пирсона. Для выявления прогностически важных параметров

использовались методы ранговой корреляции, логистической регрессии и построения классификационных деревьев. Критерием статистической достоверности считали общепринятую в биомедицинских исследованиях величину р<0,05.

Основные результаты исследования

Динамика содержания С-реактивного белка, интерлейкина-6, ФНО-альфа и ИЛ-2 в плазме крови больных с ОКС имела сходный характер (таблица 2).

Наиболее высокие средние значения данных показателей отмечены в первые 24-48 часов от развития ОКС, с последующим снижением средних значений к 14 суткам и шестому месяцу заболевания. У большинства включенных в исследование больных исходно отмечено повышенное содержание С-реактивного белка в крови. Через 14 суток отмечено снижение среднего значения С-РБ в обследуемой популяции, при этом отмечена разнонаправленная динамика С-РБ как в сторону повышения, так и снижения у отдельных больных, с последующим значительным снижением через 6 месяцев. Исходный уровень С-РБ не отличался достоверно в основной и контрольной группах. Через 14 суток отмечено снижение С-РБ в обеих группах, более значительно выраженное в основной группе, т.е. у больных, получавших раннюю терапию статинами, различие к 14 суткам было статистически достоверно. Через 6 месяцев отмечено дальнейшее снижение содержания С-РБ в обеих группах, различие между группами на этом этапе исследования было также высоко достоверно, р<0,001.

Исходные значения С-реактивного белка в подгруппах больных, получавших различные режимы терапии статинами существенно не отличались (р>0,05).

Через 2 недели отмечено снижение уровня С-РБ в обеих подгруппах, более значительно С-РБ снизился в подгруппе больных, получавших аторвастатин в дозе 80 мг в сутки. Через 6 месяцев произошло дальнейшее снижение уровня С-РБ в обеих подгруппах, сохранялось статистически достоверное различие между данными подгруппами (р<0,01).

При сравнении групп, включивших всех больных с осложненным и неосложненным типом течения заболевания выявлены существенные различия в динамике и уровне С-РБ. Через две недели среднее значение С-РБ существенно

Таблица 2 — Динамика содержания медиаторов воспаления в основной и контрольной

группах

Показатель Основная группа Периоды исследования Контрольная группа Периоды исследования Достоверность различий

Исходно (1) 14 сутки (2) Через 6 месяцев (3) Исходно (4) 14 сутки (5) Через 6 месяцев (6)

С-РБ, мг/л 22,79 ±24,79 10,36± 11,66 3,0 ±2,23 24,0±15, 70 21,52±14, 14 6,11±4,58 Р1-4>0,05, Р2-5<0,001; Р3-6<0,001.

ИЛ-6, пкг/мл 12,37 ± 10,65 8,02 ± 7,47 2,82 ± 1,89 12,88 ± 9,29 11,61 ± 8,87 4,31 ±2,48 Р1-4>0,05, Р2-5<0,01; Р3-6<0,001.

ФНО-альфа, пкг/мл 1,26 ±1,27 0,57 ± 0,71 0,15 ± 0,31 1,33 ± 1,32 0,84 ± 0,99 0,28 ±0,32 Р1-4>0,05, Р2-5>0,05; Р3-6<0,01

ИЛ-8, пкг/мл 5,17 ±3,97 6,72 ± 4,53 2,6 ± 1,11 5,33 ± 2,56 7,28 ± 3,22 3,63 ± 1,59 Р1-4>0,05, Р2-5>0,05; Р3-6<0,01

ИЛ-10, пкг/мл 1,34 ±1,28 1,44 ± 1,24 1,14 ± 0,86 1.33 ± 1.34 1,48 ± 1,32 0,59 ± 0,46 Р1-4>0,05, Р2-5>0,05; Р3-6<0,001

ИЛ-4, пкг/мл 3,18 ±2,99 4,15 ± 4,3 1,32 ± 2,01 3,56 ± 4,24 4,84 ± 5,66 1,57 ±2,14 Р1-4>0,05, Р2-5>0,05; Р3-6>0.05

ИЛ-2, пкг/мл 3,72 ±3,85 2,63 ± 3,37 0,96 ± 1,48 4,19 ±4,7 2,87 ± 4,0 1,16 ±1,95 Р1-4>0,05, Р2-5>0,05; Р3-6>0,05

ГМ-КСФ, пкг/мл 1,17 ± 1,13 1,58 ± 2,11 0,61 ± 0,72 1,34 ±1,22 1,78 ± 1,58 0,99 ±0,81 Р1-4>0,05, Р2-5>0,05; Р3-6<0,01

ИНФ-гамма, пкг/мл 0,63 ±0,65 0,84 ± 1,28 0,23 ± 0,43 0,74 ± 1,10 0,92 ± 1,27 0,26 ± 0,39 Р1-4>0,05, Р2-5>0,05; Р3-6>0,05

снизилось в группе больных с неосложненным течением, тогда как в группе больных с осложненным течением снижения не отмечено. Различие между группами к 14 суткам высоко достоверно (р<0,001). Через 6 месяцев отмечено снижение содержания С-РБ в обеих группах, но уровень С-РБ и на этом этапе был достоверно выше в группе больных с осложненным течением. При анализе изменений содержания С-РБ в подгруппах больных с различными вариантами клинического течения раздельно в основной и контрольной группах отмечены достоверно более низкие средние значения С-РБ при неосложненном течении на 14 сутки заболевания и через 6 месяцев от развития ОКС у больных, получавших раннюю терапию статинами по сравнению с больными, получавшими стандартную терапию. При осложненном течении также отмечены более низкие значения С-РБ к 14 суткам заболевания в подгруппе больных, получавших статины, но к 6 месяцу различие с больными, получавшими стандартную терапию, было недостоверно.

При анализе динамики С-РБ у больных с различными формами острого коронарного синдрома выявлены существенные различия. Исходные значения были значительно выше у больных с ОКС ПБТ, р<0,001.

Через 14 суток отмечено снижение содержания С-РБ как у больных с ОКС БШТ, так и у больных с ОКС ШТ, более значительно по отношению к исходным данным уровень С-РБ снизился у больных с крупноочаговым поражением миокарда. Через 6 месяцев отмечено снижение содержания С-РБ в обеих группах больных, различие между группами сохраняло статистическую достоверность, р<0,01.

При анализе изменений содержания С-РБ в подгруппах больных с различными формами ОКС раздельно в основной и контрольной группах выявлено снижение к 14 суткам значений С-РБ при ОКС ШТ у больных как в основной группе (т.е. получавших статины), так и в контрольной группе, в большей степени С-РБ снизился в подгруппе больных, получавших статины. У больных с ОКС БШТ отмечено умеренное снижение С-РБ к 14 суткам заболевания на фоне терапии статинами, тогда как в контрольной группе средний уровень С-РБ достоверно не изменился за этот

период по отношению к исходному значению. Различие по уровню С-РБ в крови в этих подгруппах было достоверно на 14 сутки и через 6 месяцев от начала заболевания.

У большинства включенных в исследование больных исходно отмечено значительное повышение содержания ИЛ-6 в крови, среднее значение по всем обследованным больным составило 12,62±9,97 пкг/мл. Через 14 суток отмечено снижение среднего значения ИЛ-6 по всей популяции до 9,82± 8,37 пкг/мл (р<0,01), при этом отмечена разнонаправленная динамика ИЛ-6 как в сторону повышения, так и снижения у отдельных больных. Через 6 месяцев отмечено значительное снижение уровня ИЛ-6 до 3,57±2,32 пкг/мл, также статистически достоверное по отношению к исходным данным и результатам определения на 14-е сутки.

Исходный уровень ИЛ-6 не отличался достоверно в основной и контрольной группах больных (таблица 2). Через 14 суток отмечено снижение ИЛ-6 в обеих группах, более значительно выраженное в основной группе, различие между группами к 14 суткам достигало статистической достоверности.

Через 6 месяцев отмечено дальнейшее снижение содержания ИЛ-6 в обеих группах, различие этом этапе исследования также было достоверно. Между подгруппами больных, получавших различные режимы ранней терапии статинами, нами не отмечено достоверных отличий в уровне ИЛ-6 на указанных выше этапах обследования.

При сравнении групп, включивших всех больных с осложненным и неосложненным типом течения заболевания, выявлены существенные различия в динамике и уровне ИЛ-6. Через две недели средний уровень ИЛ-6 снизился в группе больных с неосложненным течением до 5,88±4,70 пкг/мл, тогда как в группе больных с осложненным течением содержание ИЛ-6 повысилось по отношению к исходному уровню, составив 16,41±9,03 пкг/мл. Различие между группами высоко достоверно, р<0,001. Через 6 месяцев отмечено снижение содержания ИЛ-6 в обеих группах, но уровень ИЛ-6 и на этом этапе был достоверно выше в группе больных с осложненным течением, р<0,001.

При анализе содержания ИЛ-6 в подгруппах больных с различными вариантами клинического течения раздельно в основной и контрольной группах отмечены достоверно более низкие средние значения ИЛ-6 при неосложненном течении заболевания у больных, получавших статины по сравнению с аналогичной подгруппой больных, получавших стандартную терапию на 14 сутки и через 6 месяцев от начала заболевания. При осложненном течении различие между данными подгруппами по уровню ИЛ-6 было недостоверно на всех этапах обследования. При анализе содержания ИЛ-6 у больных с различными формами острого коронарного синдрома также выявлены существенные различия в уровне ИЛ-6. Исходные значения были достоверно выше у больных с ОКС ПБТ, р<0,001. Через 14 суток отмечено снижение содержания ИЛ-6 как при ОКС ПСТ, так и при ОКС БПСТ, сохранялся более высокий.уровень ИЛ-6 у больных с крупноочаговым поражением миокарда, различие было достоверным, р<0,001. Через 6 месяцев отмечено значительное снижение содержания ИЛ-6 в обеих группах, различие сохраняло статистическую достоверность, р<0,05. При анализе изменений содержания ИЛ-6 в подгруппах больных с различными формами ОКС раздельно в основной и контрольной группах выявлено достоверно более низкое значение ИЛ-6 у больных, получавших статины при ОКС I I8'Г к 14 суткам заболевания, различие сохраняло достоверность через 6 месяцев. У больных с ОКС БПБТ различие в уровне ИЛ-6 между больными, получавшими статины и стандартную терапию к 14 суткам заболевания было недостоверно, но через 6 месяцев уровень ИЛ-6 был достоверно ниже у больных, получавших статины.

Близкая по характеру динамика отмечена при анализе содержания другого провоспалительного цитокина - ФНО-альфа. Максимальные исходные значения ФНО-альфа в плазме крови отмечены в группе больных с крупноочаговым поражением миокарда с последующим снижением уровня данного цитокина к 14 суткам заболевания и значительному снижению к шестому месяцу от развития ОКС во всех изучаемых группах. При поступлении уровень ФНО-альфа был достоверно выше в группе больных с осложненным течением, это различие сохранялось к 14-м суткам и через 6 месяцев. Влияния терапии статинами на уровень ФНО-альфа в первые две

недели ОКС нами не выявлено, но через 6 месяцев средние значения данного цитокина были достоверно ниже в группе больных, получавших статины, без достоверного различия между подгруппами симвастатина и аторвастатина.

Наиболее высокие значения ИЛ-2 также отмечены при исходном определении с дальнейшим снижением содержания ИЛ-2 к 14 суткам и 6-му месяцу от развития ОКС (таблица 2), без достоверного отличия между основной и контрольной группой и подгруппами больных, получавших симвастатин и аторвастатин на всех этапах обследования. Более высокие значения ИЛ-2 отмечены при осложненном течении заболевания и крупноочаговом некротическом поражении миокарда.

Динамика содержания в плазме крови интерлейкинов 4, 8, 10, ГМ-КСФ и интерферона-гамма в обследуемой популяции больных имела иной характер.

Отмечено увеличение средних значений содержания в крови перечисленных цитокинов в течение острого периода, наиболее высокие значения данных цитокинов отмечены на 14 сутки заболевания, с последующим значительным снижением к шестому месяцу от развития ОКС.

Исходный уровень ИЛ-8 не отличался достоверно в основной и контрольной группах (таблица 2). Через 14 суток отмечено умеренное увеличение средних значений ИЛ-8 в обеих группах, более значительно выраженное в контрольной группе, но различие между группами к 14 суткам не было статистически достоверно. Через 6 месяцев отмечено существенное снижение содержания ИЛ-8 в обеих группах, достоверно более низкое содержание ИЛ-8 отмечено в основной группе. При сопоставлении динамики содержания ИЛ-8 на фоне различных режимов терапии статинами - симвастатином в дозе 40 мг в сутки и аторвастатином в дозе 80 мг в сутки достоверного отличия между данными подгруппами по уровню ИЛ-8 на всех этапах обследования не выявлено.

При сравнении групп, включивших всех больных с осложненным и неосложненным типом течения заболевания выявлены различия в динамике и уровне ИЛ-8. Отмечены достоверно более высокие значения ИЛ-8 как при исходном, так и при последующих исследованиях при осложненном течении заболевания.

При анализе содержания и динамики ИЛ-8 у больных с различными формами острого коронарного синдрома также выявлены существенные различия в уровне ИЛ-8. Исходные значения были значительно выше у больных с крупноочаговым поражением миокарда, (т.е. при ОКС ШТ), р<0,001. Через 14 суток отмечено умеренное повышение средних значений содержания ИЛ-8 в плазме крови как у больных с ОКС ШТ, так и при ОКС БШТ, различие между группами на 14-е сутки было также достоверным, р<0,001. Через 6 месяцев отмечено значительное снижение содержания ИЛ-8 в данных группах, на этом этапе различие между группами не имело статистической достоверности.

При анализе изменений содержания ИЛ-8 в подгруппах больных с различными формами ОКС и различными вариантами клинического течения раздельно в основной и контрольной группах отмечены достоверно более низкие значения в подгруппах больных с неосложненным течением и ОКС БШТ у больных, получавших статины по сравнению с аналогичными подгруппами больных в контрольной группе, при осложненном течении и ОКС ШТ различие между данными подгруппами было недостоверно.

Аналогичный характер изменений отмечен в динамике для содержания в плазме крови интсрферона-гамма (таблица 2). Отмечено увеличение уровня ИНФ-гамма в плазме крови к 14 суткам заболевания с последующим значительным снижением к шестому месяцу от развития ОКС. Не отмечено статистически достоверных отличий по этому показателю между основной и контрольной группой и подгруппами больных, получавших различные дозы статинов, более высокие значения ИНФ-гамма отмечены при ОКС ШТ и осложненном течении заболевания.

Исходный уровень гранулоцитарно - макрофагального колониестимулирующего фактора (ГМ-КСФ) не различался достоверно в основной и контрольной группах (таблица 2). Через 14 суток отмечено умеренное увеличение средних значений ГМ-КСФ в обеих группах, различие между группами к 14 суткам не было статистически достоверно. Через 6 месяцев отмечено существенное снижение средних значений содержания ГМ-КСФ в обеих группах, достоверно более низкое значение отмечено в

основной группе, без достоверного различия между подгруппами больных, получавших симвастатин и аторвастатин. При сравнении групп, включивших всех больных с осложненным и неосложненным типом течения заболевания отмечены достоверно более высокие значения содержания ГМ-КСФ при осложненном течении заболевания.

При анализе содержания ГМ-КСФ в подгруппах больных с осложненным и неосложненным течением раздельно в основной и контрольной группах отмечены достоверно более низкие значения в подфуппе больных с неосложненным течением в основной группе по сравнению с аналогичной подгруппой больных в контрольной группе на 14 сутки заболевания и через 6 месяцев. При осложненном течении заболевания различие между больными, получавшими раннюю терапию статинами и больными контрольной группы было недостоверно при исходном определении и на 14 сутки ОКС, через 6 месяцев уровень ГМ-КСФ был достоверно ниже у больных, получавших терапию статинами. При анализе содержания ГМ-КСФ у больных с различными формами острого коронарного синдрома более высокие значения ГМ-КСФ отмечены на всех этапах обследования при ОКС ШТ. При раздельном анализе содержания ГМ-КСФ в подгруппах больных, получавших и не получавших терапию статинами при различных формах ОКС выявлены достоверно более низкие значения у больных с ОКС ШТ, получавших статины через 6 месяцев от развития ОКС, при ОКС БП8Т различия между подгруппами не были достоверны.

Исходный уровень ИЛ-10 был практически идентичным в основной и контрольной группах (таблица 2). Через 14 суток отмечено умеренное увеличение средних значений ИЛ-10 в обеих группах, различие между группами к 14 суткам не было статистически достоверно. Через 6 месяцев отмечено снижение содержания ИЛ-10 в обеих группах, различие между группами на этом этапе исследования было достоверно, р<0,001. При сопоставлении содержания ИЛ-10 при различных режимах терапии статинами достоверного отличия между подгруппами больных, получавших симвастатин и аторвастатин не выявлено.

При сравнении динамики ИЛ-10 в группах больных с осложненным и неосложненным типом течения заболевания выявлены различия в динамике и уровне ИЛ-10. Через две недели уровень ИЛ-10 увеличился в обеих группах, в большей степени при осложненном течении, различие между группами было достоверно, р<0,001. Через 6 месяцев отмечено снижение содержания ИЛ-10 как при осложненном, так и неосложненном течении заболевания, различия между группами на этом этапе не были достоверны.

При анализе динамики ИЛ-10 у больных с различными формами острого коронарного синдрома выявлено, что исходные значения были достоверно выше у больных с ОКС ПвТ, различие между группами на 14-е сутки сохраняло достоверность, р<0,01. Через 6 месяцев отмечено снижение содержания ИЛ-10 в указанных группах больных, различие было также достоверно. Близкая по характеру динамика отмечена при анализе содержания интерлейкина-4 (таблица 2). Наблюдалось повышение содержания ИЛ-4 при исходном определении с увеличением средних значений ИЛ-4 к 14 суткам заболевания и последующим значительным снижением уровня ИЛ-4 к шестому месяцу от развития ОКС. Не отмечено статистически достоверных отличий по уровню ИЛ-4 между основной и контрольной группами и подгруппами больных, получавшими различные дозы статинов, более высокие значения отмечены при крупноочаговом поражении миокарда и осложненном течении заболевания.

Клиническое течение ОКС

В целом более благоприятное клиническое течение отмечено в группе больных, получавших раннюю терапию статинами (рисунок 1). Осложненное течение заболевания отмечено у 61(41,4%) больного контрольной группы и 40 (25,6%) больных основной группы. Различие между группами по этому показателю было статистически достоверным (р=0,038).

У больных основной группы значительно реже отмечалось возникновение ранней постинфарктной стенокардии - она отмечена у 33 из 156 (21,1%) больных основной

группы и у 53 из 147 (36%) больных контрольной группы, различие статистически достоверно (р=0,024).

Осложненное течение Смертность Повторный ИМ Рецидив ИМ Стенокардия СИ

Госпитализация

%

^Контрольная ш Основная

Рисунок 1- Клиническое течение ОКС в основной и контрольной группах

К шестому месяцу наблюдения стенокардия напряжения развилась еще у 10 больных основной и 16 больных контрольной группы, составив соответственно 43 и 69 случаев в каждой из групп. Различие между группами по общему количеству больных с синдромом стенокардии к шестому месяцу наблюдения было также статистически высоко достоверным (р=0,013). Наличие стабильной стенокардии напряжения после выписки из стационара не расценивалось нами как осложненный вариант течения, однако имело значение для оценки клинического течения в сопоставляемых группах.

Выявлено существенное различие между группами по количеству повторных госпитализаций в стационар в связи с эпизодами острой коронарной недостаточности. В основной группе отмечено 10 (6,4%) госпитализаций, в контрольной группе 21 (14,2%), различие статистически достоверно (р=0,041).

Группы также достоверно отличались по количеству новых случаев сердечной недостаточности, развившейся после включения в исследование. Учитывались случаи развития СН, потребовавшей назначения диуретиков. В основной группе отмечено 6 (3,9%) новых случаев, в контрольной группе 15 (10,2%) случаев развития СН (р=0,042).

Рецидив ИМ в течение первых 4 недель от развития исходного ОИМ реже отмечался у больных, получавших раннюю терапию статинами - соответственно у 4 больных основной и 7 больных контрольной группы, но различие между группами по числу рецидивов ИМ в данном периоде было статистически недостоверно (р=0,31). В течение последующих 6 месяцев повторный ИМ развился еще у 4 больных основной и 10 больных контрольной группы, но различие между группами также не достигало степени статистической достоверности (р=0,09).

Общее количество ре-инфарктов (рецидивов ОИМ и повторных ОИМ) составило в сумме соответственно 8 (5,1%) и 17 (11,5%) случаев в каждой из групп. Различие между группами по этому показателю было весьма значительным, однако не достигало степени статистической достоверности (р=0,06). В основной группе отмечено 5 летальных исходов за период наблюдения, в контрольной группе - 7 летальных исходов, различие статистически не достоверно (р=0,64).

При сравнении клинического течения в подгруппах больных, получавших различные виды и дозы статинов, отмечено меньшее количество осложнений в подгруппе, получавшей 80 мг аторвастатина по сравнению с больными, получавшими 40 мг симвастатина. В подгруппе аторвастатина отмечено 9 случаев осложненного течения, в подгруппе симвастатина 31, что составило соответственно 18,3% и 29,0%, однако различие не было достоверным (р=0,27). В частности, отмечено меньшее количество эпизодов ранней стенокардии - 6 (12,2%) и 27 (24,5%) случаев соответственно (р=0,17), суммарное количество рецидивов инфаркта миокарда и повторных ИМ (1 и 7 случаев, или соответственно 2,0% и 6,5%, р=0,27). Из 6 новых случаев развития СН у больных, получавших статины 1 случай (2%) отмечен в подгруппе аторвастатина, 5(4,6%) — в подгруппе

симвастатина (р=0,47). Из 5 летальных исходов 3 случая отмечены в подгруппе симвастатина, 2 в подгруппе аторвастатина. Из 10 эпизодов повторной госпитализации больных основной группы 8 (7,4%) отмечены в подгруппе симвастатина, 2 (4%) - в подгруппе больных, получавших аторвастатин. Однако различие между подгруппами симвастатина и аторвастатина по частоте указанных осложнений не достигало степени статистической достоверности в связи с относительно небольшим общим количеством событий. Общее количество осложнений, входящих в конечную точку исследования составило соответственно 12 и 50 в подгруппах аторвастатина и симвастатина, различие было весьма близко к порогу статистической достоверности (р=0,06).

Клинико-иммунологические взаимосвязи

Для оценки клинико-иммунологических взаимосвязей нами были отобраны наиболее информативные показатели, для которых методом построения классификационных деревьев были установлены пороговые значения, определяющие уровень риска осложнений.

Основными показателями, существенно влияющими на прогноз, оказались следующие:

1) Уровень С-РБ в плазме крови на 14 сутки заболевания более 10,2 мг/л. Отношение рисков (ОР) для достижения комбинированной конечной точки исследования у больных с уровнем С-реактивного белка выше этого порогового значения к больным с показателем ниже порогового уровня составило 25,2 (р< 0,001), для развития сердечной недостаточности - 36,3 (р<0,001), ранней стенокардии 23,4(р<0,001), повторного инфаркта миокарда - 46,6 (р<0,001), повторной госпитализации в связи с ОКС - 65,4 (р< 0,001).

2) Содержание ИЛ-6 на 14 сутки заболевания более 12,9 пкг/мл. Отношение рисков для развития комбинированной конечной точки исследования составило 21,1; для развития СН - 12,4; ранней стенокардии - 10,8; повторного ИМ - 37,6; повторной госпитализации в связи с ОКС - 13,4; все значения отношения рисков достоверны, р<0,001.

3) Уровень ИЛ-8 при поступлении более 6,8 пкг/мл. ОР для развития комбинированной конечной точки исследования составило 5,3 (р<0,01), для развития СН - 4,5 (р<0,01), стенокардии -7,2 (р<0,001), повторного ИМ -3,3 (р<0,05), госпитализации в связи с ОКС- 5,0 (р<0,01).

4) Содержание ИЛ-8 на 14 сутки заболевания более 9,9 пкг/мл. ОР для развития комбинированной конечной точки исследования составило 2,2 (р<0,05), для развития СН - 2,3 (р>0,05), стенокардии - 2,4 (р<0,05), повторного ИМ - 2,9 (р<0,05), госпитализации в связи с ОКС - 4,4 (р<0,01).

5) Значение ГМ-КСФ при поступлении более 1,2 пкг/мл. ОР для развития комбинированной конечной точки исследования составило 3,5 (р< 0,05), для развития СН - 2,4 (р>0,05), стенокардии - 3,3 (р<0,05), повторного ИМ - 9,0 (р<0,001), госпитализации в связи с ОКС- 3,7 (р<0,05).

6) Уровень ФНО-альфа при поступлении более 1,35 пкг/мл. ОР для развития комбинированной конечной точки исследования составило 3,2 (р< 0,05), для развития СН - 5,3 (р<0,05), стенокардии - 2,2 (р<0,05), повторного ИМ - 5,1 (р<0,01), госпитализации в связи с ОКС - 3,5 (р<0,05).

Наиболее значительно влияли на прогноз динамические изменения С-реактивного белка и ИЛ-6, в частности, увеличение уровня С-РБ от исходных значений к 14 суткам и аналогичные изменения уровня ИЛ-6 (дельта С-РБ и ИЛ-6 с положительным значением). Значения ОР для этих показателей были очень высоки и составили для риска развития СН соответственно 18,2 и 15,1(р<0,01), для риска повторных инфарктов 53,1 и 56 (р<0,01), развития ранней стенокардии 465,6 и 396 (р<0,001), для достижения комбинированной конечной точки исследования (т.е. наличия одного из возможных осложнений) соответственно 1282,5 и 1467,3 (р<0,001).

Для тех пациентов, у которых были определены в динамике все указанные показатели, мы определили суммарное число факторов риска (предикторные факторы), а также имеющееся у них количество осложнений (результирующие факторы).

Коэффициент ранговой корреляции Gamma между суммой предикторных и результирующих факторов составил +0,92 (рисунок 2), что было высоко достоверным (р<0,001). Мы также оценили суммарное количество факторов риска в группах больных с осложненным и неосложненным течением по комбинированной конечной точке исследования. Для пациентов с осложненным течением среднее количество факторов риска (предикторных факторов) составило 5,9±1,7; с неосложненным - 1,7±1,3(р<0,001).

Correlation: Rgamma = +0,92

Количество факторов риска

Рисунок 2 - Корреляция между количеством предикторных факторов и возникших

осложнений

Как следует из описанных выше характеристик выявленных факторов риска осложненного течения заболевания, наиболее значимыми показателями являются динамика С-РБ и ИЛ-6. Для этих параметров была оценена корреляционная связь с количеством осложнений. Коэффициенты ранговой корреляции Gamma оказались достоверными и весьма высокими. Для динамики С-РБ коэффициент Rgamma составил +0,74; для динамики ИЛ-6 коэффициент Rgamma составил +0,78 (р<0,001).

С учетом значимости динамики содержания С-РБ и ИЛ-6 нами была построена модель оценки риска осложненного течения ОКС на основе логистической регрессии.

Получено логистическое регрессионное уравнение:

¥ = 0,001 + 0,119 X (АС-РБ) + 0,228 X (Д ИЛ-6), где Ч*- значение логистического уравнения, А С-РБ и Л ИЛ-6 - различие в исходных значениях показателей и их значений на 14 сутки заболевания.

Чтобы воспользоваться моделью и точно оценить риск прогнозируемого события У, необходимо по реальным данным рассчитать значение Ч', затем провести расчет У по представленной ниже формуле или использовать стандартную логистическую кривую (рисунок 3).

Вероятность осложненного течения ОКС

у = ехр(у)/(1 +ехр(\|/))

Для практического применения, т.е. вероятностной оценки риска осложненного течения ОКС можно использовать три варианта после вычисления значения логистического регрессионного уравнения Ч':

1. Расчет значения логистической функции У по значению Ч;.

2. Определение значения У по логистической кривой. Полученное значение Ч; откладываетя по оси абсцисс, а затем по логистической кривой определяется вероятность прогнозируемого события У (ось ординат).

3. Так как логистическая кривая стандартна, то можно использовать ключевые значения *Р для оценки риска прогнозируемого события:

Ч'<- 2,94 - риск менее 5 %, Ч'<0 - риск менее 50%, Ч'>0 - риск более 50%,

Ч'> 2,94 - риск более 95%.

Полученная модель является достаточно качественной как с точки зрения статистического описания (хи-квадрат=77,1; р<0,001), так и по диагностическим свойствам: чувствительность 91,4%; специфичность 98 %; диагностическая точность 97%.

При анализе взаимосвязей медиаторов воспаления и маркеров ишемии и некроза миокарда выявлены статистически достоверные положительные корреляционные связи

между содержанием С-реактивного белка и уровнем тропонина I при исходном определении (г=0,58; р<0,001), содержанием С-реактивного белка и МВ фракцией КФК при исходном определении (г=0,57; р<0,001), а также содержанием С-реактивного белка и лейкоцитозом при поступлении ( г=0,51; р<0,01). На этом этапе обследования выявлены также достоверные корреляционные связи между содержанием интерлейкина-6 и уровнем тропонина I (г=0,39; р<0,01), ИЛ-6 и МВ фракцией КФК (г=0,45; р<0,001), между содержанием интерлейкина-6 и лейкоцитозом (г=0,35; р<0,01), между уровнем ФНО-альфа при поступлении и концентрацией тропонина I (г=0,36; р< 0,01), МВ фракцией КФК (г=0,37; р<0,01), лейкоцитозом при поступлении (г=0,31; р<0,01).

Рисунок 3 - Стандартная логистическая кривая. У- ось ординат, Ч' - ось абсцисс Динамика содержания липидов крови.

Исходно средние значения общего холестерина (ОХ), холестерина ЛГ1НП, ЛГЮНП, ЛПВП и триглицеридов не различались в основной и контрольной группах. Через 14 суток отмечено значительное и высоко достоверное (р<0,001) снижение содержания ОХ в основной группе, в процентном отношении снижение составило 30,9% к исходному

уровню. В контрольной группе отмечено небольшое, но статистически достоверное увеличение средних значений ОХ к 14 суткам. Различие между основной и контрольной группой к 14 суткам высоко достоверно (р<0,001). Через 6 месяцев отмечено умеренное, но статистически достоверное увеличение средних значений ОХ по отношению к 14 суткам заболевания в основной и контрольной группах, различие между группами на этом этапе исследования также высоко достоверно, р<0,001.

При сопоставлении динамики средних значений ОХ в подгруппах больных, получавших различные режимы терапии статинами, выявлены существенные различия. Через 14 дней средние значения ОХ снизились в обеих подгруппах, более отчетливо в подгруппе аторвастатина, составив 4,34±0,63 ммоль/л в подгруппе симвастатина и 3,26±0,53 ммоль/л в подгруппе аторвастатина, различие между подгруппами на этом этапе исследования высоко достоверно, р<0,001. По отношению к исходному уровню снижение ОХ к 14 суткам составило 22,1% в подгруппе симвастатина и 39,8% в подгруппе аторвастатина. Через 6 месяцев отмечено умеренное увеличение средних значений ОХ по отношению к 14 суткам заболевания в обеих подгруппах, различие между подгруппами оставалось достоверным, р<0,001. Содержание холестерина ЛПНП при исходном определении составило 3,5±0,72 ммоль/л в основной и 3,58±0,66 ммоль/л в контрольной группе, р>0,05. Уровень ХС ЛПНП значительно снизился в основной группе к 14 суткам, на 40,8% от исходного значения (р<0,001). В контрольной группе к 14-м суткам произошло умеренное (на 12,5%) увеличение среднего значения ХС ЛПНП в этот период. Различие между основной и контрольной группой по уровню ХС ЛПНП к 14 суткам высоко достоверно (р<0,001). Через 6 месяцев отмечено умеренное увеличение средних значений ХС ЛПНП по отношению к 14 суткам заболевания в основной и контрольной группах. Различие между группами на этом этапе исследования также высоко достоверно, р<0,001.

Исходные значения ХС ЛПНП в подгруппах больных, получавших симвастатин и аторвастатин достоверно не отличались, составив соответственно 3,58±0,68 и 3,39±0,77 ммоль/л. Через 14 дней средние значения ХС ЛПНП значительно снизились в обеих

подгруппах, составив 2,54±0,49 ммоль/л в подгруппе симвастатина и 1,52±0,4б ммоль/л в подгруппе аторвастатина, различие между подгруппами на этом этапе исследования высоко достоверно, р<0,001. Снижение уровня ХС ЛПНП составило 29% по отношению к исходному уровню в подгруппе симвастатина и 55,1% в подгруппе аторвастатина. Через 6 месяцев отмечено умеренное увеличение средних значений ХС ЛПНП по отношению к 14 суткам заболевания в обеих подгруппах, но различие между подгруппами сохраняло высокую степень статистической достоверности.

Исходно уровень триглицеридов крови достоверно не отличался в основной и контрольной группах. Через 14 дней уровень ТГ существенно (на 20,4% по отношению к исходным данным) снизился в основной группе, в контрольной группе к 14-м суткам средний уровень ТГ достоверно не изменился. Различие между основной и контрольной группой к 14 суткам было достоверно (р<0,01). Через 6 месяцев отмечено дальнейшее снижение содержания ТГ в основной группе, в контрольной группе уровень ТГ практически не изменился, различие между группами высоко достоверно, р<0,001. При сопоставлении содержания ТГ подгруппах больных, получавших различные режимы терапии статинами, отмечено снижение уровня ТГ на фоне терапии в обеих подгруппах, не выявлено статистически достоверных отличий в содержании ТГ в подгрупппах симвастатина и аторвастатина через 2 недели и 6 месяцев от начала терапии. Важным аспектом исследования являлось изучение безопасности ранней терапии статинами. Терапия симвастатином и аторвастатином хорошо переносилась больными с различными формами и различными вариантами клинического течения заболевания. Нами не отмечено случаев миопатии, рабдомиолиза и значительного повышения уровня КФК на фоне терапии статинами. Побочные эффекты, потребовавшие отмены статинов, возникли у 3 из 156 больных. У одного больного в подгруппе симвастатина и одного больного в подгруппе аторвастатина возникли диспептические расстройства. Они сочетались с болями в правом подреберье и не прошли полностью после уменьшения дозы препарата в два раза, в связи с чем статины были отменены. У одного больного, получавшего аторвастатин, отмечено

значительное повышение уровня трансаминаз через 4 недели после начала терапии, также потребовавшее отмены препарата.

Взаимосвязи сократительной функции миокарда, маркеров воспаления и некроза миокарда.

Сократительная функция миокарда определялась в исследуемых группах больных на 12-14 сутки заболевания и через 6 месяцев после развития острого коронарного синдрома. Как отмечалось выше, анализировался основной интегральный показатель сократительной функции - фракция выброса левого желудочка по методу Симпсона.

Средние значения ФВ на 12-14 сутки оказались выше в основной группе, составив соответственно 58,3±3,54 и 57,0±5,03%, различие между группами не достигало статистической достоверности (р>0,05). Через 6 месяцев средние значения ФВ несколько увеличились в основной группе и практически не изменились контрольной группе по отношению к исходным данным, составив соответственно 59,9±4,22 и 57,12±5,66%, различие между группами было статистически достоверно на этом этапе обследования.

При сопоставлении значений ФВ в группах, включивших всех больных с осложненным и неосложненным типом течения заболевания более высокие значения ФВ на 14 сутки отмечены при неосложненном течении заболевания, соответственно 55,3±5,85 и 58,7±2,93% (р<0,01). В группе больных с неосложненным течением через 6 месяцев отмечено умеренное увеличение средних значений ФВ, в группе с осложненным течением отмечено незначительное снижение этого показателя, различие между группами было высоко достоверно (р<0,001). При сопоставлении средних значений ФВ в группах, включивших больных с различными формами ОКС, отмечены более высокие средние значения ФВ у больных ОКС БПБТ, различия были достоверны при исходном и повторном обследовании через 6 месяцев.

При анализе корреляционных связей сократимости миокарда и медиаторов воспаления был выявлен ряд статистически достоверных отношений. Все выявленные отношения имели характер обратной связи, т.е. отражали негативную связь повышенного уровня медиаторов воспаления в плазме крови и сократительной

функции миокарда. Выявлена статистически достоверная обратная связь между фракцией выброса левого желудочка на 14 сутки и содержанием С-реактивного белка в плазме крови при поступлении (г=-0,39; р<0,01) и на 14 сутки (г =-0,42; р<0,01), между значениями С-реактивного белка при поступлении и фракцией выброса через 6 месяцев (г=-0,38; р<0,01), содержанием С- реактивного белка на 14 сутки и фракцией выброса через 6 месяцев (г=-0,58; р<0,001), содержанием С-реактивного белка в плазме крови и фракцией выброса через 6 месяцев (г=-0,42; р<0,001). Как следует из приведенных выше данных, наиболее значимая отрицательная связь отмечена между состоянием сократительной функции миокарда через 6 месяцев и уровнем С-РБ на 14 сутки развития ОКС, что соответствует данным, полученным при анализе взаимосвязей клинического течения и медиаторов воспаления, в частности, повышенного риска возникновения новых случаев клинически выраженной сердечной недостаточности у больных с высоким уровнем С-РБ на 14 сутки заболевания.

Отмечена также достоверная отрицательная корреляционная связь между содержанием интерлейкина-6, определяемого при поступлении и фракцией выброса на 14 сутки (г=-0,31; р<0,01) и через 6 месяцев (г=-0,30; р<0,01), содержанием ИЛ-6 на 14 сутки и фракцией выброса на 14 сутки (г=-0,32; р< 0,01) и через 6 месяцев (г=-0,45; р<0,001), содержанием ИЛ-6 и фракцией выброса через 6 месяцев (г=-0,37; р<0,001).

Это также согласуется с полученными данными о высоком риске развития СН у больных, имеющих значительно повышенный уровень ИЛ-6 на 14 сутки развития ОКС. Выявлены статистически достоверные обратные корреляционные связи между уровнями ГМ-КСФ, ФНО-альфа и ИЛ-8 в плазме крови при поступлении, на 14 сутки заболевания и через 6 месяцев от развития ОКС и фракцией выброса, определяемой на 14 сутки и через 6 месяцев от развития ОКС.

Выявлены статистически значимые отрицательные корреляционные связи между уровнем тропонина I, МВ фракции КФК, общего лейкоцитоза при поступлении и фракцией выброса, определяемой на 14 сутки и через 6 месяцев от развития ОКС. Эти данные представляются закономерными, т.к. отражают обратную корреляционную

связь между объемом некротического поражения миокарда и состоянием

сократительной функции сердца.

Заключение

Проведенное исследование выявило важную роль изучавшихся воспалительных факторов в патогенезе острого коронарного синдрома, их прогностическое значение и подтвердило значение иммуновоспалительного компонента в патогенезе атеротромбоза и его клинических проявлений. Активация цитокинового звена воспаления наиболее значимо выражена у больных с обширным некротическим поражением миокарда и больных с осложненным, рецидивирующим течением заболевания, что свидетельствует о переходе адаптивных механизмов цитокиновой активации, связанных с процессами стимуляции неоангиогенеза, элиминации некротических масс в зоне инфаркта и ремоделирования миокарда в дезадаптивные, ведущих к дополнительному повреждению и ухудшению сократительной функции миокарда. Это указывает на необходимость иммуномодулирующей терапии как обязательного компонента терапии острого коронарного синдрома. Нами отмечен отчетливый иммуномодулирующий эффект и более благоприятное клиническое течение ОКС при использовании ранней терапии статинами. Однако у части больных с осложненным течением снижения активности цитокинового звена воспаления на фоне терапии статинами не отмечено, что свидетельствует о необходимости более мощного воздействия на этот компонент патогенеза. Необходим поиск новых методов лечения, обладающих иммуномодулирующим и противовоспалительным эффектом. В настоящее время в экспериментальных исследованиях изучаются различные варианты антицитокиновой терапии, блокаторы С-реактивного белка и ряд других средств, перечисленных выше. В 2013 году начаты два больших международных рандомизированных клинических исследования по изучению эффекта малых доз метотрексата и моноклональных антител к интерлейкину-1 дополнительно к ранней терапии статинами у больных с острым коронарным синдромом. Возможно,

результаты этих исследований расширят наши возможности по влиянию на

иммуновоспалительный компонент этого заболевания.

Выводы:

1. У больных ИБС в первые две недели после развития острого коронарного синдрома имеет место значительная активация цитокиновой системы с повышением содержания в плазме крови ТЫ и ТЬ-2 цитокинов и последующим существенным снижением их уровней к шестому месяцу наблюдения. Наиболее высокие значения цитокинов отмечены у больных с крупноочаговым некрозом миокарда и при осложненном течении заболевания.

2. Динамика концентрации изучавшихся цитокинов имеет существенные особенности, характеризующиеся снижением к 14 суткам уровней ИЛ-6, фактора некроза опухоли-альфа, ИЛ-2 и увеличением содержания в плазме крови ИЛ-8, ИЛ-10, ГМ-КСФ, ИЛ-4, ИНФ-гамма. Активация хемокинового звена и гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора способствует элиминации некротического содержимого в очаге поражения, а также стимуляции процессов неоангиогенеза и регенерации миокарда. Выявлена достоверная связь осложненного течения заболевания с повышенным содержанием ФНО-альфа, ГМ-КСФ и ИЛ-8 в плазме крови при поступлении в стационар и повышенным уровнем ИЛ-8 на 14 сутки заболевания.

3. Повышенная концентрация ИЛ-10 в первые 14 суток после развития острого коронарного синдрома не является предиктором последующего благоприятного клинического течения, более значительно выражена при осложненном течении заболевания и объясняется неспецифической ответной реакцией на увеличение продукции провоспапительных ТЬ-1 цитокинов и участием ИЛ-10 в неоангиогенезе и постинфарктном ремоделировании миокарда.

4. Выявлена достоверная корреляционная связь между содержанием в крови интерлейкина-6 и клиническим течением ОКС. У больных с увеличением концентрации ИЛ-6 в течение первых двух недель от развития ОКС чаще отмечается осложненное течение ИБС в виде развития ранней постинфарктной стенокардии, повторных

инфарктов миокарда, повторной госпитализации в связи с острой коронарной недостаточностью, застойной сердечной недостаточности и летального исхода.

5. Максимальные значения С-реактивного белка отмечаются в первые 48 часов острого коронарного синдрома с последующим значительным снижением к шестому месяцу от развития ОКС. Более высокие значения С-РБ характерны для больных с крупноочаговым поражением миокарда и осложненным течением заболевания.

6. Характер динамики содержания С-реактивного белка в остром периоде заболевания имеет достоверную корреляционную связь с клиническим течением острого коронарного синдрома. У больных с увеличением концентрации в плазме крови этого маркера воспаления в течение первых двух недель от развития ОКС достоверно чаще отмечается осложненное течение ИБС в последующие шесть месяцев наблюдения.

7. Выявлены пороговые значения ИЛ-6 и С-РБ на 14 сутки от развития ОКС, имеющие прогностическое значение. У больных, имеющих в этот период заболевания уровень ИЛ-6 в плазме крови более 12,9 пкг/мл и С-реактивного белка более 10,2 мг/л достоверно чаще отмечается осложненное течение заболевания в последующие шесть месяцев по сравнению с больными, имеющими содержание данных маркеров ниже указанных пороговых значений.

8. Увеличение содержания ИЛ-6 и С-реактивного белка в первые 14 суток ОКС являются прогностическими критериями течения заболевания и дополнительными критериями для определения тактики лечения больных с ОКС. Риск развития осложнений может быть определен количественно с помощью уравнения логистической регрессии, учитывающего значения этих показателей при поступлении в стационар и на 14 сутки заболевания.

9. Фракция выброса левого желудочка, определяемая на 14 сутки заболевания и через шесть месяцев от развития ОКС имеет достоверную обратную корреляционную связь с уровнем ИЛ-6, ФНО-альфа, ГМ-КСФ, ИЛ-8 и С-реактивного белка при поступлении и на 14 сутки заболевания, а также с уровнем тропонина I и МВ КФК при поступлении.

10. Раннее назначение статинов приводит к более благоприятному клиническому течению заболевания, в частности, достоверно более низкой частоте развития ранней постинфарктной стенокардии, количества повторных госпитализаций в связи с ОКС и новых случаев развитая застойной сердечной недостаточности в течение шести месяцев наблюдения.

11. Терапия ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы с первых суток острого коронарного синдрома приводит к достоверно большему снижению уровня С-реактивного белка и ИЛ-6 к 14 суткам заболевания по сравнению с контрольной группой. Наиболее значительное снижение содержания С-РБ отмечено у больных, получавших аторвастатин в дозе 80 мг в сутки. К шестому месяцу наблюдения в группе больных, получавших статины, отмечены достоверно более низкие значения ИЛ-6, ИЛ-8, ГМ-КСФ, ФНО-альфа, С-РБ и более высокие показатели сократительной функции миокарда.

12. Терапия аторвастатином в дозе 80 мг в сутки приводит к достоверно большему снижению содержания общего холестерина, холестерина ЛПНП и триглицеридов к 14 суткам ОКС и через шесть месяцев лечения по сравнению с терапией симвастатином в дозе 40 мг. Ранняя терапия как средними, так и максимально высокими дозами статинов является безопасной и хорошо переносится больными как с осложненным, так и неосложненным течением острого коронарного синдрома.

Практические рекомендации

1. У больных с острым коронарным синдромом рекомендуется определять уровень ИЛ-6, ИЛ-8, ФНО-альфа, ГМ-КСФ и С-реактивного белка в плазме крови в первые две недели острого коронарного синдрома, что дает дополнительные возможности в определении группы больных с высоким риском осложненного течения и позволяет выбрать оптимальную терапию с учетом клинического течения заболевания, возраста больного, сопутствующей патологии. В частности, содержание фактора некроза опухоли-альфа более 1,35 пкг/мл, интерлейкина-8 более 6,8 пкг/мл, гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора более 1,2 пкг/мл при поступлении в стационар и значительно повышенный

уровень С-реактивного белка (более 10,2 мг/л), интерлейкина-6 (более 12,9 пкг/мл), интерлейкина-8 (более 9,9 пкг/мл) на 14 сутки заболевания являются показанием к более активной антиангинальной и антитромботической терапии, дополнительным показанием к инвазивной реваскуляризации, профилактике сердечной недостаточности у этой категории больных.

2. Для оценки риска осложненного течения ОКС рекомендуется использование полученного в исследовании уравнения логистической регрессии с применением индивидуальных значений ИЛ-6 и С-реактивного белка в динамике:

Т = 0,001+0,119 X (ДС-РБ) + 0,228 X (ДИЛ-6), с количественным расчетом вероятности осложненного течения по изложенной выше методике.

3. Содержание С-реактивного белка и провоспалительных цитокинов выше указанных пороговых значений являются критериями, определяющими категорию пациентов с острым коронарным синдромом, у которых терапия максимальными дозами статинов (в частности, аторвастатином в дозе 80 мг в сутки) наиболее показана, так как приводит к более значительному снижению уровня маркеров воспаления в крови.

4. Полученные в исследовании данные об эффективности и безопасности ранней терапии статинами как в средних, так и максимально разрешенных дозах позволяют рекомендовать терапию статинами с первых суток госпитального этапа лечения всем больным с ОКС, не имеющих противопоказаний к данному классу препаратов, что достоверно снижает количество осложнений и улучшает прогноз заболевания.

Список публикаций по теме диссертации:

1. Ганелина, И. Е. Системная тромболитическая терапия стептокиназой на догоспитальном этапе лечения острого инфаркта миокарда / И. Е. Ганелина, С. Ю. Варшавский, В. И. Шальнев // Терапевтический архив. - 1992. -№ 3. - С. 86-90.

2. Ganelina, I. Е. The Use of Streptokinase in Acute Myocardial Infarction at the Prehospital Stage /1. E. Ganelina, S. Y. Varshavsky, V. I. Shalnev H Soviet Archive of Internal Medicine. - 1992. - Vol. 64, № 2. - P. 173-176.

3. Шальнев, В. И. Влияние системной тромболитической терапии на сократительную функцию миокарда и толерантность к физической нагрузке у больных острым инфарктом миокарда / В. И.Шальнев //Терапевтический архив. - 1996. - №5. -С. 52-56.

4. Шальнев, В. И. Актуальные проблемы системной тромболитической терапии на догоспитальном этапе и пути их решения /В. И. Шальнев //Материалы 1-го Конгресса ассоциации кардиологов стран СНГ. - М., 1997. - С. 27.

5. Шальнев, В. И. Динамика изменений гемостаза при тромболитической терапии инфаркта миокарда стрептодеказой и авелизином / В. И. Шальнев // Профилактика и лечение сердечно-сосудистых заболеваний: материалы научно-практической конференции, 21-23 января 1997 г. - СПб., 1997. - С. 27-28.

6. Шальнев, В. И. Внутривенное введение пропафенона при нароксизмальной форме мерцания предсердий на догоспитальном этапе / В. И. Шальнев, А. Г. Мирошниченко, Ю. В. Соколов // Скорая медицинская помощь. - 2000. - № 4. - С. 40-44.

7. Шальнев, В. И. О новых международных стандартах экстренной кардиологической помощи и сердечно-легочной реанимации / В. И. Шальнев // Скорая медицинская помощь. - 2002. - № 1. - С. 68-72.

8. Шальнев, В. И. Роль воспалительных факторов в патогенезе атеросклеротического поражения сосудов / В. И. Шальнев // Российский семейный врач. - 2005. - № 3. -С. 4-11.

9. Шальнев, В. И. Маркеры воспаления в патогенезе ИБС. Роль С-реактивного белка / В. И. Шальнев // Скорая медицинская помощь. - 2006. - № 1. - С. 54-62.

10. Шальнев, В. И. Автоматическая дефибрилляция, проводимая непрофессионалами, повышает выживаемость при внебольничной остановке сердца / В. И. Шальнев

// Скорая медицинская помощь. - 2006. - № 1. - С. 62-64.

11. Шальнев, В. И. Влияние раннего назначения статинов на содержание С-реактивного белка у больных острым коронарным синдромом / В. И. Шальнев, Р. А. Моисеева, JL И. Рыльчикова // Скорая медицинская помощь. - 2006. - № 2. -С. 88-89.

12. Shalnev, V. I. The Early Start of Statin Therapy Reduces the Level of CRP and the Rate of post-AMI Angina / V. I. Shalnev, V. I. Mazurov, A. G. Miroshnichenko // Acute Cardiac Care. - 2006. - Vol. 8, Suppl. 2. - P. 139.

13. Шальнев, В.И. Динамика концентрации С-реактивного белка и ее прогностическое значение у больных острым коронарным синдромом: материалы Российского национального конгресса кардиологов / В. И. Шальнев, Р. А. Моисеева, Л. И. Рыльчикова // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2006. - № 6, Прил,-С. 421-422.

14. Шальнев, В. И. Раннее назначение статинов снижает уровень С-реактивного белка и частоту постинфарктной стенокардии у больных острым коронарным синдромом: материалы Российского национального конгресса кардиологов / В. И. Шальнев, Р. А. Моисеева, J1. И. Рыльчикова // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. -2006. - № 6, Прил. - С. 422-423.

15. Мазуров, В. И. Влияние раннего применения симвастатина на динамику медиаторов воспаления и клиническое течение при остром коронарном синдроме / В. И. Мазуров, В. И. Шальнев // Кардиология СНГ. - 2007. - № 1. - С. 83-84.

16. Шальнев, В. И. Влияние раннего применения симвастатина на уровень С-реактивного белка, липиды крови и клиническое течение при остром коронарном синдроме / В. И. Шальнев // Клиническая медицина. - 2007. - № 11. - С. 46-50.

17. Шальнев, В. И. Особенности динамики медиаторов воспаления при остром коронарном синдроме. Роль терапии статинами: материалы Российского национального конгресса кардиологов / В. И. Шальнев, В. И. Мазуров // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2007. - № 6. - С. 338.

18. Шальнев, В. И. Оценка эффективности раннего применения статинов при остром коронарном синдроме / В. И. Шальнев // Скорая медицинская помощь. - 2008. -№ 1.-С. 56-61.

19. Шальнев, В. И. Эффективность и безопасность максимальных доз статинов при остром коронарном синдроме / В. И. Шальнев, В. И. Мазуров // Кардиология -реалии и перспективы: материалы Российского национального конгресса кардиологов. - М., 2009. - С. 391.

20. Шальнев, В. И. О роли концентрации интерлейкина-10 при остром коронарном синдроме как прогностического фактора клинического течения заболевания /В. И. Шальнев, В. И. Мазуров //Актуальные проблемы ревматологии: материалы X Северо-Западной научно-практической конференции по ревматологии. - СПб., 2010.-С. 171-172.

21. Мазуров, В. И. Цитокиновое звено воспаления при остром коронарном синдроме. Прогностическое значение / В. И. Мазуров, В. И. Шальнев // Актуальные проблемы ревматологии: материалы X Северо-Западной научно-практической конференции по ревматологии. - СПб., 2010. - С. 84-85.

22. Шальнев, В. И. Влияние ранней терапии статинами на динамику медиаторов воспаления при остром коронарном синдроме / В. И. Шальнев, В.И.Мазуров //Актуальные проблемы ревматологии: материалы X Северо-Западной научно-практической конференции по ревматологии. - СПб., 2010. - С. 86-87.

23. Шальнев, В. И. Влияние терапии симвастатином и аторвастатином на динамику медиаторов воспаления при остром коронарном синдроме: материалы Юбилейной Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «От фундаментальных исследований - к инновационным медицинским технологиям»

/В. И. Шальнев, В. И. Мазуров // Бюллетень федерального центра сердца, крови и эндокринологии им. В.А. Алмазова. - 2010. -№4. - С. 125.

24. Мазуров, В. И. Цитокиновый каскад при остром коронарном синдроме. Прогностическое значение: материалы Юбилейной Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «От фундаментальных исследований - к инновационным медицинским технологиям» / В. И. Мазуров, В. И. Шальнев // Бюллетень федерального центра сердца, крови и эндокринологии им. В .А. Алмазова. - 2010. - Ks 4. - С. 126.

25. Шальнев, В. И. О прогностической роли концентрации интерлейкина - 10 при остром коронарном синдроме: материалы Юбилейной Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «От фундаментальных исследований - к инновационным медицинским технологиям»» / В. И. Шальнев, В. И. Мазуров // Бюллетень федерального центра сердца, крови и эндокринологии им. В.А. Алмазова. - 2010. -№ 4. - С. 126-127.

26. Шальнев, В. И. Прогностическое значение динамики содержания цитокинов плазмы крови при остром коронарном синдроме / В. И. Шальнев // Сборник научных трудов СПбМАПО. - СПб., 2010. - С. 94-96.

27. Мазуров, В. И. Значение хемокинового звена в течении острого коронарного синдрома / В. И. Мазуров, В. И. Шальнев // Вестник Санкт-Петербургской медицинской академии последипломного образования. -2010. -№ 1. -С. 25-30.

28. Шальнев, В. И. Регуляторные нарушения ИЛ-10 при остром коронарном синдроме / В. И. Шальнев, В.И.Мазуров //Вестник Санкт-Петербургской медицинской академии последипломного образования. - 2010. - № I. - С. 65-70.

29. Шальнев, В. И. Динамика содержания интерлейкина-6 в плазме крови больных острым коронарным синдромом / В. И. Шальнев // Скорая медицинская помощь. -2011.-№ 1.-С. 75-80.

30. Шальнев, В. И. Повышение концентрации интерлейкина-10 не является положительным прогностическим признаком при остром коронарном синдроме

/В. И. Шальнев, В.И.Мазуров //Неотложная кардиология - 2010: материалы III Всероссийской конференции. - М., 2010. - С. 19-20.

31. Шальнев, В. И. О роли гранулоцитарно - макрофагапьного колониестимулирующего фактора в патогенезе острого коронарного синдрома / В. И. Шальнев // Российский семейный врач. - 2011. -№ 1. - С. 36-41.

32. Шальнев, В. И. Динамика содержания интерлейкина-8 в плазме крови больных острым коронарным синдромом. Иммуномодулирующий эффект ранней терапии статинами / В. И. Шальнев // Скорая медицинская помощь. - 2011. - № 2. - С. 67-72.

33. Шальнев, В. И. С-реактивный белок при остром коронарном синдроме: содержание в плазме крови, роль в патогенезе и влияние ранней иммуномодулирующей терапии статинами / В. И. Шальнев, В. И. Мазуров // Вестник Санкт-Петербургской медицинской академии последипломного образования. - 2011. - № 2. - С. 73-79.

34. Шальнев, В. И. Влияние различных режимов ранней терапии статинами на динамику липидов крови при остром коронарном синдроме / В. И. Шальнев // Скорая медицинская помощь. - 2011. - № 3. - С. 70-76.

35. Шальнев, В. И. Влияние раннего применения статинов на клиническое течение острого коронарного синдрома / В. И. Шальнев, O.A. Клиценко// Скорая медицинская помощь. - 2012. -№ 1. - С. 64—69.

36. Шальнев, В. И. Маркеры воспаления при остром коронарном синдроме: Роль в патогенезе и прогностическое значение // В. И. Шальнев, В. И. Мазуров // Скорая медицинская помощь. - 2012. -№ 2. - С. 70-76.

37. Шальнев, В. И. Гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор при остром коронарном синдроме: содержание в крови, роль в патогенезе и прогностическое значение / В. И. Шальнев, В. И. Мазуров // Интеграция знаний в кардиологии: материалы Российского национального конгресса кардиологов. - М., 2012.-С. 468-469.

38. Шальнев, В. И. Влияние ранней интенсивной терапии аторвастатином и

симвастатином на клиническое течение острого коронарного синдрома / В. И. Шальнев, В. И. Мазуров // Вестник Северо-Западного государственного медицинского университета им.И.И. Мечникова. - 2013. -№3. - С. 57-62.

Список используемых в тексте сокращений:

АЛТ аланинаминотрансфераза АСТ аспартатаминотрансфераза

ГМ-КСФ гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор

ИЛ-2 интерлейкин-2

ИЛ-4 интерлейкин-4

ИЛ-6 интерлейкин-6

ИЛ-8 интерлейкин-8

ИЛ-10 интерлейкин-10

ИНФ-гамма интерферон-гамма

КФК креатинфосфокиназа

ЛПНП липопротеиды низкой плотности

ЛПВП липопротеиды высокой плотности

ОИМ острый инфаркт миокарда

ОКС острый коронарный синдром

ОКС БП8Т острый коронарный синдром без подъема сегмента ЯТ на ЭКГ

ОКС П8Т острый коронарный синдром с подъемом сегмента ЯТ на ЭКГ

ОР отношение рисков

СН сердечная недостаточность

С-РБ С - реактивный белок

ТГ триглицериды

ФВ фракция выброса

ФНО-альфа фактор некроза опухоли -альфа

ХС холестерин

Подписано в печать 2У0.13, фоРм" 60x84/16

Обьем 2 п.л. Тираж 100 экз. Заказ №. 656

Типография ВМедА, 194044, СПб., ул. Академика Лебедева, 6.