Автореферат и диссертация по медицине (14.01.05) на тему:Влияние фиксированных комбинаций антигипертензивных препаратов на функцию эндотелия у больных с гипертонической болезнью

На правах рукописи

Хворостяная Ирина Валерьевна

ВЛИЯНИЕ ФИКСИРОВАННЫХ КОМБИНАЦИЙ АНТИГИПЕРТЕНЗИВНЫХ ПРЕПАРАТОВ НА ФУНКЦИЮ ЭНДОТЕЛИЯ У БОЛЬНЫХ С ГИПЕРТОНИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ II СТАДИИ

Кардиология -14.01.05

АВТОРЕФЕРАТ

ДИСССЕРТАЦИИ НА СОИСКАНИЕ УЧЕНОЙ СТЕПЕНИ КАНДИДАТА МЕДИЦИНСКИХ НАУК

31 янв т

Москва 2013

005048927

005048927

Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Московский государственный медико-стоматологический университет имени А.И. Евдокимова» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Научный руководитель:

Доктор медицинских наук, профессор кафедры факультетской терапии и профболезней ГБОУ ВПО МГМСУ им. А.И. Евдокимова Минздрава России Остроумова Ольга Дмитриевна Официальные оппоненты:

Завкафедрой, доктор медицинских наук, профессор кафедры госпитальной терапии лечебного факультета ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России Кисляк Оксана Андреевна

Доктор медицинских наук, профессор кафедры клинической фармакологии и пропедевтики внутренних болезней ГБОУ ВПО МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России Сычев Дмитрий Алексеевич Ведущая организация:

ГБОУ ВПО Российский университет дружбы народов Минобрнауки России.

Защита диссертации состоится «_»_20_года в_часов на

заседании диссертационного совета Д 208.072.08 при ГБОУ ВПО "Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова" Минздрава России (117997, Москва, ул. Островитянова, д. 1).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Российского национального исследовательского медицинского университета имени Н.И. Пирогова (117997, Москва, ул. Островитянова, д. 1, строение 5). Автореферат разослан «_»_2013 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор А.К. Рылова

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность темы исследования. Гипертоническая болезнь (ГБ) -одно из наиболее распространенных заболеваний сердечно-сосудистой системы: ее частота в РФ составляет 39% у мужчин и 41% у женщин (Ю.Н. Беленков, 2001).

Адекватный контроль артериального давления (АД) приводит к снижению заболеваемости и смертности от инсультов, инфарктов миокарда, сердечной недостаточности (В. Waeber, 2001). Анализ многоцентровых исследований показал, что добиться целевого значения АД у большинства больных ГБ удается лишь при использовании комбинации двух и более препаратов. Современные подходы к лечению ГБ значительно расширили показания к комбинированной антигипертензивной терапии: с нее рекомендуется начинать лечение, минуя стадию монотерапии, всем больным артериальной гипертензии (АГ) высокого и очень высокого риска сердечно-сосудистых осложнений. При этом приоритет отдается применению фиксированных комбинаций (ФК) антигипертензивных средств (Российские рекомендации по диагностике и лечению АГ 2010 г.).

После завершения ряда исследований (ASCOT, ACCOMPLISH и др.) установлено, что наиболее эффективными при лечении АГ являются комбинации ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента (АПФ) с антагонистами кальция. Однако, сравнительные данные о влиянии разных ФК этих препаратов на уровень АД, состояние сосудов как органов-мишеней, в том числе показатели эндотелиальной дисфункции (ЭД) и цереброваскулярной реактивности (ЦВР), практически отсутствуют.

Цель исследования. Изучение влияния ФК антигипертензивных препаратов на функцию эндотелия и ЦВР у больных с ГБ II стадии 1-2 степени.

Задачи исследования:

1. Оценить влияние различных ФК антигипертензивных препаратов на уровень и особенности суточного профиля АД.

2. Определить влияние ФК антигипертензивных препаратов на функцию эндотелия при помощи ультразвука высокого разрешения.

3. Определить суммарную концентрацию метаболитов оксида азота у больных с ГБ II стадии, получавших различные ФК антигипертензивных препаратов.

4. Изучить влияние различных ФК антигипертензивных препаратов на ЦБР у пациентов ГБ II ст.

Научная новизна. Установлено, что ФК антигипертензивных препаратов Тарки (трандолаприл 2 мг и верапамил 180 мг) и Экватора (лизиноприл 10 мг и амлодипин 5 мг) у больных ГБ II стадии 1-2 степени в дозе 1-2 таблетки в сутки обладают высокой антигипертензивной эффективностью как по данным "офисного" измерения, так и по данным СМАД. Антигипертензивный эффект обеих ФК не зависит от пола, индекса массы тела (ИМТ) больных и статуса курения.

Установлено, что ФК Тарка и Экватор благоприятно влияют на ЭД у больных ГБ II стадии 1-2 степени, что выражается в достоверном увеличении показателей эндотелий-зависимой вазодилатации (ЭЗВД) и повышении суммарной концентрации метаболитов оксида азота на фоне лечения данными препаратами.

Нами впервые показано, что применение ФК антигипертензивных препаратов Тарки и Экватора одинаково эффективно влияют на ЭД как у мужчин, так и у женщин. Установлено, что определенное влияние данных препаратов на ЭД зависит от ИМТ больных АГ. Также впервые выявлены различия в эффективности препаратов в зависимости от статуса курения.

Впервые обнаружено, что ФК антигипертензивных препаратов Тарки и Экватора оказывают положительное влияние на показатели ЦБР у больных

ГБ II стадии 1-2 степени, в том числе у больных ГБ разного пола, с различным ИМТ и статусом курения.

Практическая значимость. Благодаря проведенной работе, выявлен высокий процент достижения целевого «офисного» АД на фоне терапии ФК антигипертензивных препаратов трандолаприл 2 мг / верапамил 180 мг и лизиноприл 10 мг \ амлодипин 5 мг, что позволяет рекомендовать терапию данными препаратами пациентам с ГБ II ст. в качестве стартовой.

Для выявления поражения органов-мишеней у больных с ГБ II ст. 1-2 степени можно рекомендовать исследовать функцию эндотелия (ЭЗВД плечевой артерии, суммарную концентрацию метаболитов оксида азота в сыворотке крови) и ЦВР средних и передних мозговых артерий на гипо- и гиперкапническую нагрузки (транскраниальную допплерографию).

В качестве коррекции поражения сосудов, как органов-мишеней больным ГБ П ст. можно рекомендовать ФК антигипертензивных препаратов трандолаприл 2 мг / верапамил 180 мг и лизиноприл 10 мг \ амлодипин 5 мг.

Внедрение в практику. Результаты исследования внедрены в практику работы терапевтических отделений ГБУЗ ГКБ № 70 ДЗМ, ГП № 72 филиала ГП № 109 ДЗМ, ГП № 114 ДЗМ.

Положения, выносимые па защиту

1. Терапия ФК антигипертензивных препаратов (Тарка и Экватор) имеет высокую ангигипертензивную эффективность независимо от пола, ИМТ больных и статуса курения.

2. Лечение ФК антигипертензивных препаратов (Тарка и Экватор) приводит к улучшению функции эндотелия у больных ГБ при исследовании состояния эндотелия как при помощи ультразвука (ЭЗВД), так и при изучении биохимических маркеров.

3. ФК антигипертензивных препаратов (Тарка и Экватор) улучшают ЦВР передних и средних мозговых артерий.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 6 печатных работ, в том числе работы в журналах, рекомендованных ВАК Минобрнауки России.

Конкретное личное участие автора в получении результатов.

Автором работы проводился набор общеклиническое обследование больных с ГБ, осуществлялось суточное мониторирование АД, определение ЭД с помощью ультразвука высокого разрешения и стабильных метаболитов оксцда азота в сыворотке крови при помощи спектрофотометрии, определялись показатели ЦВР при помощи транскраниальной допплерографии с гипо- и гиперкапнической пробами.

Апробации диссертации состоялась на совместном заседании кафедр факультетской терапии и профболезней и госпитальной терапии № 1 ГБОУ ВПО МГМСУ им. А.И. Евдокимова Минздрава России с сотрудниками ГБУЗ ГКБ № 70 ДЗМ. Основные положения диссертации доложены и обсуждены на межведомственной научно-практической конференции "Актуальные инновационные медицинские технологии в области неврологии и мануальной терапии".

Объем и структура работы. Диссертация изложена на 190 страницах печатного текста и состоит из введения, обзора литературы, главы материалы и методы исследования, 2-х глав, посвященных результатам собственных исследований, обсуждения, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы, включающего 76 отечественных и 220 зарубежных источников. Диссертация иллюстрирована 53 таблицами и 7 рисунками.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Данное исследование является открытым проспективным, в параллельных группах.

Критерии включения: Мужчины и женщины 18-60 лет с ГБ II стадии, 1 и 2 степени.

Критерии исключения: Зависимость от алкоголя, лекарственных препаратов; психические заболевания или недееспособность; отсутствие

достаточной готовности к сотрудничеству; прогрессировать ГБ в течение последнего месяца; наличие в анамнезе инсульта, преходящего нарушения мозгового кровообращения, инфаркта миокарда; нестабильная стенокардия или стенокардия напряжения 1-1У ФК; сердечная недостаточность I - IV класса по 1ЧУНА; нарушения ритма и проводимости сердца; сахарный диабет; клинически значимое заболевание органов дыхания, желудочно-кишечного тракта, нервной системы, почек, гематологические заболевания, тяжелые эндокринные нарушения; паркинсонизм или другие заболевания, сопровождающиеся дрожанием мышц; беременность, лактация; индекс массы тела >35 кг/м2; гиперлипидемия (общий холестерин >6,0 ммоль/л, триглицервды >2,8 ммоль/л).

Всего в исследование было включено 63 пациента с ГБ II стадии 1-2 степени, не получавших антигипертензивную терапию как минимум 2 недели до включения в исследование (табл. 1).

Таблица 1.

Общая характеристика пациентов, пришагавших участие в исследовании

Характеристика Группа Тарки Группа Экватора

Всего пациентов с ГБ П стадии п=32 п=31

ГБ II стадии 1/2 степени, абс (%) 13 (40,6%)/19 (59,4%) 12 (38,7%)/19 (61,3%)

Ср. длительность АГ годы, абс (М+т) 4,23±0,37 4,66±0,47

Пол мужчгшы/женщины, абс (%) 15(46,9%)/17(53,1%) 14 (45,2%)/17 (54,8%)

ИМТ норма/избыточн. вес+о жирение I ст., абс (%) 11 (34,4%)/21 (65,6%) 9 (29,0%)/22 (71,0%)

Курение да'нет, абс (%) 14 (43,7%)/18 (56,2%) 13 (41,9%)/18 (58,1%)

Примечание: достоверных различий между группами нет.

Из сопутствующих заболеваний чаще всего у обследованных больных с АГ встречались хронические заболевания желудочно-кишечного тракта - 35% случаев (хронический гастрит, хронический панкреатит, хронический холецистит, желчекаменная болезнь), заболевания опорно-двигательного аппарата - 43% (остеохондроз позвоночника), заболевания органов дыхания -35% (эндогенная бронхиальная астма, хронический бронхит), варикозное

расширение вен нижних конечностей - 19%, хронический аутоиммунный тиреоидит -11%.

Стаж курения и количество выкуриваемых сигарет представлены в таблице 2.

Таблица 2

Стаж курения, количество выкуриваемых сигарет в день у больных с ГБ

Стаж курения, года Всего п=27 Тарка п—14 Экватор п=13

5-10 лет 8 3 5

11-20 лет 6 4 2

21-30 лет 10 4 6

Больше 30 лет 3 3 0

Количество сигарет в день

5-10 сигарет 7 3 4

11-15 сигарет 7 3 4

16-20 сигарет 7 4 3

Больше 20 сигарет 6 4 2

Не получали предшествовавшего лечения по поводу ГБ 35,6% больных. Наиболее часто применяемыми антигипертензивными препаратами оказались каптоприл (12,7%), эналаприл (23,8%), нифедипин (14,3%) и метопролол тартрат (12,7%).

После обследования больные были распределены в две группы, которые не отличались между собой по полу, возрасту и величине АД. Первой группе было назначено лечение ФК Тарка (травдолаприл 2 мг / верапамил 180 мг) в дозе 1 капсула утром, второй группе была назначена ФК Экватор (лизиноприл 10 мг / амлодипин 5 мг) в дозе 1 таблетка утром. Через 2 недели в случае недостижения целевого АД по рутинному измерению (меньше 140/90 мм рт.ст.) дозу обоих препаратов увеличивали до 2-х капсул/таблеток 1 раз в сутки утром. Общая длительность наблюдения составило 12 недель.

Комплексное обследование, включавшее клиническое исследование, СМАД, определение ЭЗВД плечевой артерии при помощи ультразвукового сканирования, определение ЦВР при помощи транскраниальной

допплерографии, измерение уровня конечных метаболитов NO в сыворотке было проведено у 63 больных с ГБ II стадии.

Исследования выполнены в ГБУЗ ГКБ № 70 ДЗМ, являющейся клинической базой кафедры факультетской терапии и профессиональных болезней ГБОУ ВПО МГМСУ им. А.И. Евдокимова Минздравсоцразвития России, в ГБУЗ ГКБ № 6 ДЗМ, которая является клинической базой кафедры нервных болезней ГБОУ ВПО МГМСУ им. А.И. Евдокимова Минздравсоцразвития России и в лаборатории гормонально-клеточных взаимодействий ФГУ «ГНИЦ профилактической медицины Росздрава».

Суточное мониторирование АД (СМАД) проводили с использованием комплекса ВР LAB Мн СДП-1 "Петр Телегин" (Россия) в течение 24-х часов с 15-минутными интервалами в дневное время и с 30-минутными интервалами в ночные часы.

Исследование эндотелий-зависимой вазодилатании плечевой артерии проводили с помощью ультразвука высокого разрешения. В режиме двухмерного сканирования фиксировали изменения диаметра плечевой артерии в ответ на увеличивающийся поток крови (эндотелий-зависимая реакция) на аппарате Aloka 680 SSD (Япония), линейный датчик 7,5 МГц, дуплексный режим сканирования. ЭЗВД рассчитывали как отношение изменения диаметра плечевой артерии во время реактивной гиперемии к ее диаметру в покое в процентном соотношении относительно исходного диаметра, принятого за 100% (Т.В. Балахонова, 1998).

Исследование NO-продуцирующей функции эндотелия исследовали с помощью определения суммарной концентрации метаболитов оксида азота. Определение уровня конечных метаболитов NO (NOx), т.е. суммарной концентрации нитратов (N03) и нитритов (N02), проводили методом по измерению концентрации в сыворотке крови стабильного продукта оксида азота нитрит иона (K.M.Miranda 2001) в модификации В.А. Метельской и соавт. (В.А. Метельская 2005). Принцип метода заключается в одновременном восстановлении нитратов в нитриты в присутствии

хлористого ванадия и реакции диазотирования с последующим развитием окраски, интенсивность которой определяется спектрофотометрически.

Исследование цереброваскулярной реактивности передних и средних мозговых артерий в условиях гипо- и гиперкапнической нагрузки проводили с помощью транскраниальной допплерографии (стационарный диагностический комплекс "Ангиодинклассик" (Россия)). В режиме триплексного сканирования измеряли среднюю скорость кровотока, определяли индекс реактивности в правой и левой средних и передних мозговых артерий. При расчетах показателей использовали общепринятые формулы (Н.С. Чернякова, 2004).

Ход обследования представлен в таблице 3,

Таблица 3

Схема обследования больных

Визиты Обследования Визит 1 Неделя-1 Визит 2 Неделя 0 Визит 3 Неделя 2 Визит 4 Неделя 12

Анамнез, физикальное обследование, офисное измерение АД +

Критерии включения/ исключения +

СМАД + +

Исследование ЭЗВД плечевой артерии + +

Беседа о соблюдении диеты + +*

Исследование ЦБР + +

Забор образцов крови + +

Выдача препарата +

Примечание:*беседа проводилась по телефону за неделю до предполагаемой даты визита.

Статистическая обработка результатов исследования:

Статистическую обработку данных проводили на персональном компьютере с помощью пакета программ Excel 97, Statistica 6.0 и SPSS 13.0. Рассчитывали средние величины, их средние стандартные ошибки и доверительный 95% интервал. Гипотезу о равенстве средних оценивали по F-критерию (дисперсионный анализ). Попарную взаимосвязь между двумя и более непрерывными признаками определяли методом корреляционного анализа.

10

Корреляционную связь между выборками данных оценивали с уровнем значимости 95%. Для изучения распределения дискретных признаков в различных группах применяли стандартный метод анализа таблиц сопряженности Х-квадрат по Пирсону и метод ранговых корреляций по Спирману. Для анализа малых выборок (до 30 наблюдений) применяли непараметрические методы статистической обработки данных. Вероятность того, что статистические выборки отличались друг от друга, существовала при р<0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Влияние фиксированных комбинаций антигипертензивиых препаратов на уровень "офисного" АД у больных ГБ II стадии.

На фоне 12-недель антигипертензивной терапии в группе больных, получавших Тарку, целевых значений АД по рутинному измерению, удалось достигнуть у 96,9% больных, из них 84,4% пациентов принимали 1 капсулу в сутки и 15,6% получали 2 капсулы один раз в сутки. В этой группе больных также отмечено достоверное (р<0,0001) снижение частоты сердечных сокращении (ЧСС) на 11,0±1,6 ударов в минуту. В группе пациентов, получавших Экватор, целевого значения АД достигли 100% больных, из них 74,2% принимали по 1 таблетки в сутки и 25,8% получали 2 таблетки один раз в сутки. Достоверного влияния препарата на ЧСС отмечено не было.

Анализ полученных данных свидетельствует о том, что обе ФК достоверно (р<0,0001) и одинаково эффективно снижали как САД, так и ДАД (рис. 1). Различия между препаратами были недостоверны.

Систолическое Диастолическое

О

с 5 -10

Г15 3 -20 х

| -25

Е

а -зо

,35

Рис. 1 Динамика АД на фоне лечения Таркой и Экватором Анализ показателей СМАД на фоне 12 недель антигипертензивной терапии показал, что оба препарата достоверно и одинаково эффективно снижают среднедневное и средненочное САД и ДАД (рис. 2). Достоверных различий между

0,0

0 -6,0 ь

1" -10,0 Д -16,0 5 -20,0

1 -26,0 ш

? -30,0

р:

-36,0

Рис.2 Динамика АД на фоне лечения Таркой и Экватором по данным СМАД.

При анализе антигипертензивной эффективности обеих ФК в зависимости от пола пациентов выявлено, что в группе пациентов, принимавших Тарку, целевого уровня среднесуточного АД по данным СМАД достигли 53% женщин и 53% мужчин; в группе больных, получавших Экватор, 71% и 79%, соответственно. Различия между группами были недостоверны.

препаратами не найдено.

ср.дневное ср.дневное ср.ночное ср.ночное

систолическое диастолическое систолическое диастолическое

ЕЭ Группа Тарка (п=32) & Группа Экватор (п=31)

Период наблюдения -12 недель * р<0,05 по сравнению с исходными данными

По данным СМАД в зависимости от ИМТ целевых значений среднесуточного АД в группе Тарки достигли 56% больных с нормальным весом и 52% пациентов с избыточным весом и ожирением I ст., в группе Экватора 78% и 59%, соответственно. Достоверных различий между группами препаратов не было выявлено.

При анализе антигипертензивной эффективности по данным СМАД в зависимости от статуса курения выявлено, что среди курильщиков целевого уровня среднесуточного АД достигли 43% пациентов, получавших Тарку, и 69% больных, принимавших Экватор; среди некурящих пациентов достижение целевых значений АД составило 61% больных на фоне приема обеих ФК. Различия между группами препаратов были недостоверны.

Таким образом, процент достижения целевого АД по СМАД был одинаков у лиц разного пола, ИМТ и статуса курения.

Влияние антигипертензивных препаратов Тарки и Экватора на функцию эндотелия у больных ГБ II стадии.

При исходном обследовании больных с АГ признаки ЭД (ЭЗВД < 9%) были выявлены у всех пациентов.

Анализ полученных данных о влиянии Тарки и Экватора на ЭЗВД показал (табл. 4), что в группе Гарки произошел достоверно больший прирост ЭЗВД по сравнению с группой Экватора, хотя достоверный прирост ЭЗВД отмечен в обеих группах.

Таблица 4

Показатели функции эндотелия при ультразвуковом исследовании плечевой артерии больных с ГБ (М+т)

Показатель (%) Общая группа (п=63) Группа Тарка (п=32) Группа Экватор (п=31)

ЭЗВД исходно 2,79±0,64 2,50±1,02 3,08±0,77

ЭЗВД после лечения 5,68±0,62* 6,0±0,94* 5,36±0,81*

Прирост ЭЗВД на фоне лечения 103,58±13>15* 140,0±24,75* 74,02±13,29*#

Примечание: * - р < 0,005 по сравнению с исходными данными # - р<0,05 по сравнению с группой Тарки

В обеих группах обнаружено достоверное увеличение суммарного содержания нитратов и нитритов в сыворотке крови (табл. 5), достоверных различий между препаратами не выявлено.

Таблица 5

Суммарная концентрация нитратов и нитритов в сыворотке у больных

с ГБ (М±т)

Показатель Общая группа (п=44) Группа Тарка (п=21) Группа Экватор (п=23)

Нитрат+нитрит исходно, мкМ 36,20±1,68 37,30±2,68 35,19±2,11

Нитрат+яитрит через 12 недель лечения, мкМ 54,07±2,60* 57,49±3,56* 50,95±3,72*

Прирост нитрат+нитрит на фоне лечения, % 49,36±2,56* 54,13±3,83* 44,79±3,42*

Примечание: * - р < 0,005 по сравнению с исходными данными

Ранее установлено, что антагонисты кальция при ЭД повышают синтез эндотелием оксида азота, препятствуют производству реактивных радикалов азота и уменьшают пролиферацию гладкомышечных клеток (A Csaszar, 2006), улучшают биодоступность NO (R.P. Mason, 2005), оказывают антиоксидантное действие (Т.К. Biswas, 2003), уменьшают влияние эндотелина-1 и снижают пролиферагивную активность сосудистой стенки (J. Deanfield, 2005), оказывают умеренное гиполипидемическое действие (The ALLHAT, 2002). Показано, что иАПФ положительно влияют на метаболизм брадикинина и брадикинин-индуцированную, эндотелий-зависимую релаксацию (С Bossaller, 1992) и повышают базальное освобождение NO (Н Takase, 2000).

Имеется мнение, что при комбинированном применении иАПФ и антагонистов кальция в стенке сосуда происходит синергический местный сосудистый эффект: иАПФ уменьшают конверсию ангиотензина в ангиотензин II и инактивацию брадикинина, а антагонисты кальция противодействуют ангиотензину II и эндотелину-1 на уровне гладких мышц сосудов за счет сокращения притока ионов кальция и сосудорасширяющего воздействия NO (FT Ruschitzka, 1997).

При анализе влияния антигипертензивной терапии на величину ЭЗВД плечевой артерии у пациентов с АГ в зависимости от пола было установлено, что прием обеих ФК приводит к достоверному увеличению ЭЗВД после 12-недельного лечения как у женщин, так и у мужчин (рис. 4). Прирост ЭЗВД на фоне лечения обеими ФК у женщин был достоверно больше, чем у мужчин. Кроме того, у женщин прирост ЭЗВД достоверно больше в группе пациентов, получавших Тарку, по сравнению с группой Экватора.

Рис.4 Изменение ЭЗВД плечевой артерии на фоне лечения Таркой и Экватором в зависимости от пола.

Достоверное увеличение суммарной концентрации нитратов и нитритов в сыворотке крови при приеме препарата Тарка отмечено как у мужчин (на 81,6±26,8%), так и у женщин (на 62,5±17,2%), тогда как при приеме Экватора только у женщин (на 39,1±10,3%). Выявлено достоверно большее влияние Тарки на ЭЗВД у женщин по сравнению с группой пациентов, получавших Экватор. В группе пациентов, получавших Экватор, выявлен больший прирост общей концентрации нитратов и нитритов в сыворотке крови у мужчин по сравнению с женщинами.

Нами установлено, что применение препарата Тарка приводит к достоверному увеличению показателей ЭЗВД в обеих подгруппах больных АГ с различным ИМТ (рис.5). Достоверное увеличение данного показателя при приеме Экватора наблюдалось только в группе больных ГБ с избыточным весом и ожирением I ст.

Женщины

Мужчины

Период наблюдения -12 недель

' р<0,05 по сравнению с исходными данными # р < 0,05 ПО сравнению с женщинами л р < 0,05 по сравнению с группой Тарки

При анализе прироста ЭЗВД у больных с различным ИМТ в обеих группах мы выявили достоверно большее увеличение данного показателя у пациентов с нормальным весом по сравнению с больными с избыточным весом и ожирением I ст. (рис.5).

Нормальный вес Избыточный вес + Ожирение I ст.

Период наблюдения -12 недель

* р<0,05 по сравнению с исходными данными

# р < 0.05 по сравнению с группой Экватора

Л р<0.05 по сравнению с группой Пациентов с нормальным весом

Рис.5 Прирост ЭЗВД плечевой артерии в зависимости от индекса массы тела на фоне лечение Таркой и Экватором.

При анализе суммарного содержания нитратов и нитритов сыворотки крови у больных ГБ с различным ИМТ отмечено достоверное повышение данного показателя в группе больных с избыточным весом и ожирением I ст. при приеме как Тарки (на 48,6±4,4%), так и Экватора (на 41,7±3,9%). Достоверных различий между группами препаратов не было.

При рассмотрении влияния антигипертензивной терапии на показатели ЭД у больных ГБ в зависимости от статуса курения выявлено, что после 12-ти недельного приема Тарки имеет (рис. 6) место достоверное повышение показателя ЭЗВД как у курящих, так и у некурящих пациентов, однако оно было достоверно большее у некурящих больных по сравнению с курящими. При приеме Экватора, наоборот, отмечено достоверно большее увеличение ЭЗВД у курящих пациентов по сравнению с некурящими. При анализе прироста ЭЗВД в группе курящих пациентов мы выявили достоверно больший прирост ЭЗВД у больных, принимавших Экватор, по сравнению с группой Тарки. Тогда как, в группе некурящих пациентов отмечен

достоверно больший прирост ЭЗВД у больных, получавших Тарку, по сравнению с пациентами, принимавшими Экватор.

Курящие Некурящие

Период наблюдения -12 недель

* р<0,05 по сравнению с исходными данными

# р < 0,05 по сравнению с группой Тарки

А рО.Об по сравнению с группой курящих пациентов

Рис. б Динамика ЭЗВД плечевой артерии в зависимости от статуса курения на фоне лечения Таркой и Экватором.

Суммарное содержание нитратов и нитритов в сыворотке крови у курящих и некурящих пациентов достоверно увеличилось при приеме Тарки (на 61,7±16,2% и 71,9±23,8%, соответственно). При приеме Экватора достоверное увеличение данного показателя отмечено только у некурящих пациентов - на 47,0±15,6%. Выявлено достоверно большее влияние терапии Таркой на суммарную концентрацию нитратов и нитритов у некурящих пациентов, по сравнению с группой Экватора (71,9% и 47,0%, соответственно). Не выявлено достоверных различий между группами курящих и некурящих пациентов на фоне антигипертензивной терапии как Таркой, так и Экватором.

Влияние антигипертензивных препаратов Тарка и Экватор на цереброваскулярную реактивность у больных ГБ II стадии.

При анализе динамики ЦВР ПМА на фоне терапии Таркой и Экватором выявлено достоверное уменьшение количества больных с нарушенной ЦВР на гипокапническую пробу (рис.7). Достоверных различий между группами не отмечено.

левая правая левая правая

Гипокапническая нагрузка Гиперкапническая нагрузка ЕЗ До лечения 88 После лечения

Период наблюдения -12 недель "р<0.05 по сравнению с исходными данными

Рис. 7 Динамика ЦБР передних мозговых артерий на фоне лечения Таркой и Экватором.

При анализе динамики ЦБР средних мозговых артерий (СМА) на фоне лечения выявлено достоверное снижение процента больных с нарушенной ЦБР на гипокапническую нагрузку, а на гиперкапнический тест только справа (рис.8). Достоверных различий между группами Тарки и Экватора не выявлено.

Гипокапническая нагрузка Гиперкапническая нагрузка 0 До лечения ^ После лечения

Период наблюдения - 12 недель

*р<0,05 по сравнению с исходными данными

Рис.8 Динамика ЦБР средних мозговых артерий на фоне лечения Таркой и Экватором.

Можно предположить, что применение данных ФК улучшает состояние мозгового кровообращения как за счет увеличения резерва

вазодилатации (антагонисты кальция), так и за счет расширения резерва вазоконстрикции (ингибиторы АПФ) (М.А. Трещинская, 2009).

Среди мужчин, получавших Тарку, было показано достоверное улучшение показателей КР левой (4,3±1,4%) и правой (8,7±2,3%) СМА и правой (7,9±2,3%) ПМА на гиперкапническую нагрузку, и КР левой (31,3±13,3%) и правой (41,4±12,7%) ПМА на гипокапническую пробу. Среди мужчин, получавших Экватор, достоверно улучшились показатели КР левых СМА (25,8±9,4%) и ПМА (15,4±3,3%) на гипокапническую нагрузку, и КР левой (2,4±0,4%) и правой (8,6±2,7%) СМА на гиперкапническую пробу. У женщин, получавших Тарку, было показано достоверное улучшение показателей КР правой СМА (24,5±7,3%), и левой (33,5±10,3%) и правой (31,6±12,1%) ПМА на гипокапническую нагрузку; и КР левой (4,9±2,1%) и правой (7,2±1,9%) СМА и правой ПМА (6,8±2,6%) на гиперкапническую пробу. Среди женщин, получавших Экватор, достоверно улучшились все показатели ЦБР: левой (12,0±5,2%) и правой (24,0±7,7%) СМА и ПМА (24,4±7,5 и 15,9±5,7%, соответственно) на гипокапническую пробу и гиперкапническую нагрузку (4,4±1,7%, 6,8±1,1%, 6,1±2,2%, 8,6±2,4%, соответственно). Достоверных различий между группами препаратов выявлено не было.

Среди пациентов с нормальным ИМТ, получавших Тарку, достоверно улучшились показатели КР правой СМА (49,1±13,6%), правой (57,1±20,3%) и левой (52,6±16,9%) ПМА на гипокапническую нагрузку; КР левой (9,2±1,8%) и правой (12,5±2,3%) СМА и правой ПМА (8,8±3,9%) на гиперкапническую пробу. У пациентов с нормальным ИМТ, получавших Экватор, отмечено достоверное улучшение показателей КР левой СМА на гипокапническую нагрузку (28,1±9,8%), левой (1,9±0,6%) и правой (8,8±2,8%) СМА на гиперкапническую пробу, правой (29,2±11,6%) и левой (23,0±10,5%) ПМА на гипо- и гиперкапническую нагрузку (3,7±0,9% и 4,8±1,5%, соответственно). В комбинированной группе пациентов с избыточным весом и ожирением I ст., получавших Тарку, достоверно улучшились показатели КР правой СМА

(5,5±1,6%) и ПМА (6,6±1,7%) на гиперкапннческую нагрузку; КР левой ПМА на гипокалническую пробу (19,5±5,0%). У больных, получавших Экватор, отмечено достоверное улучшение показателей КР левой (14,2±6,0%) и правой СМА (21,7±7,6%) и левой ПМА (16,7±4,0%) на гипокапническую нагрузку; КР левой (4,1±1,3%) и правой СМА (7,1±1,5%) и правой ПМА (7,3±2,2%) на гиперкапннческую пробу. При сравнении двух групп достоверных отличий не выявлено.

Среди курящих пациентов, получавших Тарку, достоверно улучшились показатели КР правой СМА на гипокапническую нагрузку (15,2±8,9%); КР правой СМА (4,3±1,9%), левой и правой ПМА на гиперкапническую пробу (2,1±0,9% и 6,4±2,6%, соответственно). У больных в группе Экватора выявлено достоверное улучшение показателей КР левой ПМА на гипокапническую нагрузку (23,8±6,8%); КР левой и правой СМА на гиперкапническую пробу (3,9±1,9% и 8,1±2,4%, соответственно). У некурящих пациентов, получавших Тарку, достоверно улучшились показатели КР правой СМА (33,4±10,1%) и левой (44,9±13,1%) и правой (42,9±11,9%) ПМА на гипокапническую нагрузку; КР левой (7,1±1,6%) и правой (10,7±1,8%) СМА и правой ПМА (8,1±2,4%) на гиперкапническую пробу. У пациентов, получавших Экватор, отмечено достоверное улучшение показателей КР левой (19,1±7,4%) и правой (28,0±9,2%) СМА и ПМА (17,8±5,9% и 16,9±3,5%, соответственно) на гипокапническую нагрузку; КР левой (3,2±1,0%) и правой (7,2±1,6%) СМА и ПМА (6,6±1,8% и 8,4±1,9%, соответственно) на гиперкапническую пробу. Достоверных различий между группами Тарки и Экватора выявлено не было.

выводы

У больных с ГБ II стадии 1-2 степени ФК антигипертензивных препаратов трандолаприл 2 мг/верапамил 180 мг и лизиноприл 10 мг/амлодииин 5 мг в дозе 1-2 таблетки в течение 12 недель достоверно и одинаково эффективно снижают систолическое (на 30,2 и 33,2 мм рт.ст., соответственно) и диастолическое (на 18,0 и 18,4 мм рт.ст., соответственно) АД. Целевых цифр АД достигли 96,9% пациентов на фоне приема ФК трандолаприл 2 мг/верапамил 180 мг и 100% пациентов, получавших ФК лизиноприл 10 мг/амлодипин 5 мг. Лечение было одинаково эффективно у больных обоих полов, с разным ИМТ и статусом курения.

У больных с ГБ II стадии 1-2 степени обе ФК антигипертензивных препаратов в течение 12 недель в дозе 1-2 таблетки достоверно и одинаково эффективно снижают среднедневное и средненочное АД. Антигипертензивная эффективность обеих ФК не зависит от пола, ИМТ и статуса курения пациентов.

У больных ГБ II стадии 1-2 степени применение ФК антигипертензивных препаратов трандолаприл 2 мг/верапамил 180 мг и лизиноприл 10 мг/амлодипин 5 мг в дозе 1-2 таблетки в сутки в течение 12 недель достоверно увеличивают эндотелий-зависимую вазодилатацию плечевой артерии на 140,0±24,8% и 74,02±13,3%, соответственно. Комбинация трандолаприл 2 мг /верапамил 180 мг достоверно лучше влияет на функцию эндотелия по сравнению с комбинацией лизиноприл 10 мг/амлодипин 5 мг. У обследованных больных с ГБ обе ФК в течение 12 недель в достоверно большей степени увеличивает эндотелий-зависимую вазодилатацию плечевой артерии у женщин по сравнению с мужчинами, у пациентов с нормальным ИМТ по сравнению с больными с избыточным весом и ожирением I ст. У курящих больных достоверно больший прирост эндотелий-зависимой вазодилатации

плечевой артерии выявлен в группе пациентов, получавших лечение комбинацией лизиноприл 10 мг/амлодипин 5 мг по сравнению с комбинацией трандолаприл 2 мг / верапамил 180 мг.

5. Лечение больных ГБ II стадии 1-2 степени ФК антигипертензивных препаратов трандолаприл 2 мг/верапамил 180 мг и лизиноприл 10 мг/амлодипин 5 мг в дозе 1-2 таблетки в течение 12 недель приводит к достоверному повышению суммарного содержания нитратов и нитритов на 54,1% и 44,8%, соответственно. Достоверных отличий между изучаемыми ФК не выявлено. Влияние обоих антигипертензивных препаратов на суммарную концентрацию метаболитов оксида азота достоверно не отличается у пациентов обоих полов, с различным ИМТ и статусом курения.

6. У больных с ГБ II стадии 1-2 степени ФК трандолаприл 2 мг/верапамил 180 мг и лизиноприл 10 мг/амлодипин 5 мг в дозе 1-2 таблетки в течение 12 недель достоверно и одинаково эффективно увеличивают показатели цереброваскулярной реактивности в средней и передней мозговых артериях, в том числе у лиц обоих полов, пациентов с разным ИМТ и статусом курения.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1) В связи с высоким процентом (100% и 96,9%) достижения целевого артериального давления по рутинному измерению пациентам с гипертонической болезнью II стадии в качестве стартовой терапии следует рекомендовать фиксированные комбинации антигипертензивных препаратов трандолаприл 2 мг/ верапамил 180 мг и лизиноприл 10 мг/амлодипин 5 мг в дозе 1-2 таблетки.

2) Больным с гипертонической болезнью II стадии 1-2 степени показано исследование состояния эндотелия при помощи ультразвукового сканирования плечевой артерии и/или определения биохимических

маркеров функции эндотелия (метаболитов оксида азота) для выработки дифференцированной тактики ведения.

3) Курящим пациентам с дисфункцией эндотелия рекомендовано назначать фиксированную комбинацию лизиноприл 10 мг / амлодипин 5 мг.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Хворостяная И.В. Влияние фиксированной комбинации ингибитора ангиотензин-превращающего фермента и недигидропиридинового антагониста кальция на дисфункцию эндотелия у больных эссенциальной артериальной гипертонией / О.Д. Остроумова, И.В. Хворостяная, О.В. Жукова // Кардиоваскулярная терапия и профилактика, 2010, № 2, с. 21-26.

2. Хворостяная И.В. Влияние фиксированных комбинаций на дисфункцию эндотелия / О.Д. Остроумова, И.В. Хворостяная, О.В. Жукова // Медицинский совет, 2009. № 2, с. 60-64.

3. Хворостяная И.В. Влияние ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента, антагонистов кальция и их комбинаций на функцию эндотелия: теоретические и практические аспекты / О.Д. Остроумова, И.В. Хворостяная, В.А. Дудаев и др. // Лечебное дело, 2010, № 3, с. 79-91

4. Хворостяная И.В. Новые подходы к лечению артериальной гипертонии: от выбора оптимального препарата к выбору оптимальной комбинации / О.Д. Остроумова, И.В. Хворостяная, Е.А. Смолярчук // Рациональная фармакотерапия в кардиологии, 2010, №6(5), с.709-717.

5. Хворостяная И.В. Комбинация ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента и антагонистов кальция в лечении артериальной гипертонии / О.Д. Остроумова, И.В.

Хворостяная, Г.Н. Щукина и др. // Медицинский совет, 2012, № 10, с. 12-16.

6. Хворостяная И.В. Вариабельность артериального давления - новая линия для профилактики инсульта / О.Д. Остроумова, И.В. Хворостяная, Т.Ф. Гусева // Фарматека, 2012, № 14, с. 39-44.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АГ Артериальная гипертензия

АД Артериальное давление

АПФ Ангиотензинпревращающий фермент

ГБ Гипертоническая болезнь

ДАД Диастолическое артериальное давление

имт Индекс массы тела

КР Коэффициент реактивности

ПМА Передняя мозговая артерия.

САД Систолическое артериальное давление

СМА Средняя мозговая артерия

СМАД Суточное мониторирование артериального давления

ЧСС Частота сердечных сокращений

эд Эндотелиальная дисфункция

эзвд Эндотелий-зависимая вазодилатация

ФК Фиксированная комбинация

ЦВР Цереброваскулярная реактивность

N0 Оксид азота

Гипертоническая болезнь одно из наиболее распространенных заболеваний сердечно-сосудистой системы. Ее частота в РФ составляет 39% у мужчин и 41% у женщин [5].

Важное значение в возникновении и прогрессировании артериальной гипертензии в настоящее время отводится эндотелиальной дисфункции, т.е. нарушению паритета между продукцией вазодилатирующих, ангиопротективных, ангиопролиферативных факторов, с одной стороны, и вазоконстрикторных, протромботических, пролиферативных продуктов эндотелия - с другой.

Головной мозг является одним из главных органов-мишеней при ГБ. Функциональные и структурные изменения головного мозга могут быть причиной разнообразных неврологических расстройств, наиболее тяжелыми из них по своему течению и последствиям являются инсульт и сосудистая деменция [214, 243]. Установлено, что ГБ вызывает комплекс морфологических изменений и функциональных расстройств, проявляющихся нарушениями системы ауторегуляции мозгового кровотока. В качестве интегрального показателя адаптационных возможностей системы мозгового кровообращения рассматривается цереброваскулярная реактивность - способность сосудов мозга реагировать на изменяющиеся условия и оптимизировать кровоток соответственно этим условиям [11,52, 58, 137].

Адекватный контроль АД приводит к снижению заболеваемости и смертности от мозговых инсультов и инфарктов миокарда, сердечной недостаточности [95, 173, 280]. Анализ многоцентровых исследований показал, что добиться целевого значения АД у большинства больных ГБ удается лишь при использовании комбинации двух и более препаратов. Современные подходы к лечению ГБ значительно расширили показания к комбинированной антигипертензивной терапии: с нее рекомендуется начинать лечение, минуя стадию монотерапии, больным с II-III ст. АГ, и даже АГ I ст. при наличии высокого и очень высокого риска. При этом приоритет отдается применению фиксированных комбинаций антигипертензивных средств [15, 24].

После завершения ряда исследований (ASCOT, ACCOMPLISH и др.) установлено, что наиболее эффективными при лечении АГ являются комбинации ингибиторов АПФ с антагонистами кальция. Однако, сравнительных данных о влиянии разных фиксированных комбинаций этих препаратов на уровень АД, состояние органов-мишеней, в том числе сосудов, а также показатели ЦВР практически отсутствуют.

Цель исследования

Изучение влияния фиксированных комбинаций антигипертензивных препаратов на функцию эндотелия и цереброваскулярную реактивность у больных с ГБ II стадии 1-2 степени.

Задачи исследования:

1. Оценить влияние различных фиксированных комбинаций антигипертензивных препаратов на уровень и особенности суточного профиля АД.

2. Определить влияние фиксированных комбинаций антигипертензивных препаратов на функцию эндотелия при помощи ультразвука высокого разрешения.

3. Определить суммарную концентрацию метаболитов оксида азота у больных с ГБ II стадии, получавших различные фиксированные комбинации антигипертензивных препаратов.

4. Изучить влияние различных фиксированных комбинаций антигипертензивных препаратов на цереброваскулярную реактивность у пациентов ГБ II ст.

Научная новизна

Установлено, что применение фиксированных комбинаций антигипертензивных препаратов Тр/Вер и Лиз/Амл у больных ГБ II стадии

1-2 степени в дозе 1-2 таблетки в сутки достоверно снижает "офисное" САД и ДАД не зависимо от пола, индекса массы тела и статуса курения пациентов.

По данным СМАД показано, что на фоне 12-недельной антигипертензивной терапии оба препарата достоверно и одинаково эффективно снижают среднедневное и средненочное АД, как систолическое, так и диастолическое. Достоверных различий между препаратами не найдено. Антигипертензивный эффект обеих фиксированных комбинаций не зависит от пола, индекса массы тела и статуса курения.

Впервые установлено, что фиксированные комбинации антигипертензивных препаратов Тр/Вер и Лиз/Амл благоприятно влияют на ЭД у больных ГБ II стадии, 1 и 2 степени, что выражается в достоверном увеличении показателей ЭЗВД и повышении суммарной концентрации нитратов и нитритов на фоне лечения данными препаратами.

Нами впервые показано, что применение фиксированных комбинаций антигипертензивных препаратов Тр/Вер и Лиз/Амл одинаково эффективно влияют на ЭД как мужчин, так и женщин, на что указывают достоверное улучшение показателей ЭЗВД и суммарного содержания нитратов и нитритов сыворотке крови. Установлено, что определенное влияние данных препаратов на ЭД зависит от массы тел больных АГ. Так, если при приеме Тр/Вер достоверное улучшение показателя ЭЗВД наблюдалось у всех групп больных с различными индексом массы тела, то прием Лиз/Амл приводил к достоверному улучшению данного показателя только у больных с избыточной массой тела. Также впервые выявлены различия в эффективности препаратов в зависимости от статуса курения.

Впервые показано, что фиксированные комбинации антигипертензивных препаратов Тр/Вер и Лиз/Амл оказывают положительное влияние на показатели ЦБР у больных ГБ II стадии, 1 и 2 степени, в том числе у пациентов ГБ разного пола, с различным индексом массы тела, статусом курения.

Практическая значимость

Установлено, что применение фиксированных комбинаций антигипертензивных препаратов Тр/Вер и Лиз/Амл у больных ГБ II стадии 12 степени в дозе 1-2 таблетки в сутки достоверно снижает "офисное" САД и ДАД не зависимо от пола, индекса массы тела и статуса курения пациентов. При этом необходимо отметить высокий процент целевых значений АД, который удалось достигнуть при применении Тр/Вер у 97% больных, а при применении Лиз/Амл у 100% пациентов.

По данным СМАД показано, что на фоне 12-недельной антигипертензивной терапии оба препарата достоверно и одинаково эффективно снижают среднедневное и средненочное АД, как систолическое, так и диастолическое. Достоверных различий между группами препаратов не найдено. Антигипертензивный эффект обеих фиксированных комбинаций не зависит от пола, индекса массы тела и статуса курения.

Установлено, что фиксированные комбинации антигипертензивных препаратов Тр/Вер и Лиз/Амл благоприятно влияют на ЭД у больных ГБ II стадии 1-2 степени, что выражается в достоверном увеличении показателей ЭЗВД и повышении суммарной концентрации метаболитов оксида азота на фоне лечения данными препаратами.

Нами впервые показано, что применение фиксированных комбинаций антигипертензивных препаратов Тр/Вер и Лиз/Амл одинаково эффективно влияют на ЭД как у мужчин, так и у женщин, на что указывают достоверное улучшение показателей ЭЗВД и суммарного содержания нитратов и нитритов в сыворотке крови.

Установлено, что определенное влияние препаратов на ЭД зависит от массы тела больных АГ. Так, если при приеме Тр/Вер достоверное улучшение показателей ЭЗВД наблюдалось у всех групп больных с различным индексом массы тела, то прием Лиз/Амл приводил к достоверному улучшению данного показателя только у больных с избыточной массой тела.

Показано также, несмотря на то, что достоверной разницы между показателями, отражающими ЭД, между курящими и некурящими пациентами не было выявлено, необходимо отметить, что прирост данных показателей на фоне лечения был значительно больше у некурящих больных.

Впервые показано, что фиксированные комбинации антигипертензивных препаратов Тр/Вер и Лиз/Амл оказывают положительное влияние на показатели ЦВР у больных ГБ II стадии 1-2 степени, которое, по-видимому, обусловлено увеличением резерва вазодилатации антагонистами кальция и расширением резерва вазоконстрикции ингибиторов АПФ. Установлено также, что оба препарата одинаково эффективно улучшают показатели ЦВР у больных ГБ разного пола, с различным индексом массы тела и статусом и курения.

Положения, выносимые на защиту

1. У больных с ГБ нарушена функция эндотелия.

2. Адекватный контроль АД фиксированными комбинациями антигипертензивных препаратов трандолаприл 2 мг / верапамил 180 мг и лизиноприл 10 мг \ амлодипин 5 мг приводит к улучшению функции эндотелия у больных с ГБ при исследовании состояния эндотелия как при помощи функциональных проб, так и при изучения биохимических маркеров.

3. На фоне антигипертензивной терапии у больных с ГБ II ст. происходит улучшение функции эндотелия вне зависимости от статуса курения.

4. У большинства пациентов с ГБ II ст. имеет место нарушение цереброваскулярной реактивности.

выводы

1. У больных с ГБ II стадии 1-2 степени ФК антигипертензивных препаратов трандолаприл 2 мг/верапамил 180 мг и лизиноприл 10 мг/амлодипин 5 мг в дозе 1-2 таблетки в течение 12 недель достоверно и одинаково эффективно снижают систолическое (на 30,2 и 33,2 мм рт.ст., соответственно) и диастолическое (на 18,0 и 18,4 мм рт.ст., соответственно) АД. Целевых цифр АД достигли 96,9% пациентов на фоне приема ФК трандолаприл 2 мг/верапамил 180 мг и 100% пациентов, получавших ФК лизиноприл 10 мг/амлодипин 5 мг. Лечение было одинаково эффективно у больных обоих полов, с разным ИМТ и статусом курения.

2. У больных с ГБ II стадии 1-2 степени обе ФК антигипертензивных препаратов в течение 12 недель в дозе 1-2 таблетки достоверно и одинаково эффективно снижают среднедневное и средненочное АД. Антигипертензивная эффективность обеих ФК не зависит от пола, ИМТ и статуса курения пациентов.

3. У больных ГБ II стадии 1-2 степени применение ФК антигипертензивных препаратов трандолаприл 2 мг/верапамил 180 мг и лизиноприл 10 мг/амлодипин 5 мг в дозе 1-2 таблетки в сутки в течение 12 недель достоверно увеличивают эндотелий-зависимую вазодилатацию плечевой артерии на 140,0±24,8% и 74,02±13,3%, соответственно. Комбинация трандолаприл 2 мг /верапамил 180 мг достоверно лучше влияет на функцию эндотелия по сравнению с комбинацией лизиноприл 10 мг/амлодипин 5 мг.

4. У обследованных больных с ГБ обе ФК в течение 12 недель в достоверно большей степени увеличивает эндотелий-зависимую вазодилатацию плечевой артерии у женщин по сравнению с мужчинами, у пациентов с нормальным ИМТ по сравнению с больными с избыточным весом и ожирением I ст. У курящих больных достоверно больший прирост эндотелий-зависимой вазодилатации плечевой артерии выявлен в группе пациентов, получавших лечение комбинацией лизиноприл 10 мг/амлодипин 5 мг по сравнению с комбинацией трандолаприл 2 мг / верапамил 180 мг.

5. Лечение больных ГБ II стадии 1-2 степени ФК антигипертензивных препаратов трандолаприл 2 мг/верапамил 180 мг и лизиноприл 10 мг/амлодипин 5 мг в дозе 1-2 таблетки в течение 12 недель приводит к достоверному повышению суммарного содержания нитратов и нитритов на 54,1% и 44,8%, соответственно. Достоверных отличий между изучаемыми ФК не выявлено. Влияние обоих антигипертензивных препаратов на суммарную концентрацию метаболитов оксида азота достоверно не отличается у пациентов обоих полов, с различным ИМТ и статусом курения.

6. У больных с ГБ II стадии 1-2 степени ФК трандолаприл 2 мг/верапамил 180 мг и лизиноприл 10 мг/амлодипин 5 мг в дозе 1-2 таблетки в течение 12 недель достоверно и одинаково эффективно увеличивают показатели цереброваскулярной реактивности в средней и передней мозговых артериях, в том числе у лиц обоих полов, пациентов с разным ИМТ и статусом курения.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

В связи с высоким процентом (100% и 96,9%) достижения целевого артериального давления по рутинному измерению пациентам с гипертонической болезнью II стадии в качестве стартовой терапии следует рекомендовать фиксированные комбинации антигипертензивных препаратов трандолаприл 2 мг/ верапамил 180 мг и лизиноприл 10 мг/амлодипин 5 мг в дозе 1-2 таблетки. Больным с гипертонической болезнью II стадии 1-2 степени показано исследование состояния эндотелия при помощи ультразвукового сканирования плечевой артерии и/или определения биохимических маркеров функции эндотелия (метаболитов оксида азота) для выработки дифференцированной тактики ведения. Курящим пациентам с дисфункцией эндотелия рекомендовано назначать фиксированную комбинацию лизиноприл 10 мг / амлодипин 5 мг.