Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему:Влияние антигипертензивной и заместительной гормональной терапии на функцию эндотелия у женщин с гипертонической болезнью и климактерическим синдромом в постменопаузе

На правах рукописи

КОЛЕСНИК Ольга Степановна

ВЛИЯНИЕ АНТИГИПЕРТЕНЗИВНОЙ И ЗАМЕСТИТЕЛЬНОЙ ГОРМОНАЛЬНОЙ ТЕРАПИИ НА ФУНКЦИЮ ЭНДОТЕЛИЯ У ЖЕНЩИН С ГИПЕРТОНИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ И КЛИМАКТЕРИЧЕСКИМ СИНДРОМОМ В ПОСТМЕНОПАУЗЕ

14.00.06- кардиология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Санкт-Петербург 2005

Работа выполнена в ГОУ ВПО «Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П.Павлова Федерального Агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Научный руководитель:

доктор медицинских наук Елена Ивановна Баранова

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Светлана Константиновна Чурина доктор медицинских наук Александр Олегович Недошивин

Ведущее учреждение:

Военно-медицинская академия имени С.М.Кирова

э /г—

Защита состоится «/£ »/УУг'/П.е 3/Х4 2005 г. в /3 часов на заседании диссертационного совета Д.208.090.01 "6 Санкт-Петербургском государственном медицинском университете им. акад. ИЛЛавлова (197022, Санкт-Петербург, ул. Льва Толстого 6/8) в зале заседаний Ученого совета.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Санкт-Петербургского государственного медицинского университета им. акад. И.ПЛавлова

Автореферат разослан « /О » ¿bS^C^/P^fJQ- 2005 г.

Ученый секретарь

диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор

Т.В .Антонова

Ioofc-ч №Ъ5Ы

ШЬ

Актуальность. Эпидемиологические исследования, выполненные в России в конце XX века, показали, что артериальная гипертензия (АГ) - одно из самых распространенных заболеваний среди взрослого населения (Оганов Р.Г., 1999; Гуревич М.А., 2005). В возникновении и прогрессировании гипертонической болезни (ГБ) в последние годы большое значение придается нарушению функции эндотелия (Гель-цер Б.И. и соавт., 2004; Rubio A.R., 2003; Harvey P.J. et al., 2005). При АГ увеличивается продукция эндотелиальных вазоконстрикторных факторов, что вызывает повышение АД и ремоделирование сердечно-сосудистой системы (Harrison D.G., 2000; Reckelhoff J., Fortepiani L., 2004).

Известно, что частота артериальной гипертензии у женщин в постменопаузе значительно выше, чем в пременопаузе (Staessen J. et al., 1989). Поскольку менопауза характеризуется резким снижением уровня эстрогенов, можно предположить, что подъем артериального давления в постменопаузе может быть в какой-то степени обусловлен снижением продукции эстрадиола. В последние десятилетия получены экспериментальные данные о влиянии женских половых гормонов на показатели, принимающие участие в регуляции артериального давления (Караченцев А.Н., Кузнецова И.В., 2003; Sader М.А., Celermajer D.S., 2000; Dubey R.K et al., 2002). Доказано, что эстрадиол и прогестерон снижают общее периферическое сопротивление ар-териол при помощи эндотелийзависимых и эндотелийнезависимых механизмов воздействия на сосудистый тонус (Dubey R. et al., 2002; Mueck A., Seeger H., 2004). Низкий уровень эстрогенов и прогестерона может, наряду с другими факторами, приводить к эндотелиальной дисфункции и способствовать развитию ГБ или ухудшать течение этого заболевания в постменопаузе. Вместе с тем, клинических работ по изучению функционального состояния эндотелия у здоровых и больных ГБ женщин в репродуктивном периоде и в постменопаузе практически нет.

Исходя из того факта, что дефицит женских половых гормонов вызывает дисфункцию эндотелия, можно предположить, что применение препаратов, содержащих эстрогены, может улучшать функциональное состояние эндотелия и способствовать снижению артериального давления у женщин с ГБ в постменопаузе. Терапия эстрогенами в пери- и постменопаузе рекомендуется женщинам с выраженными проявлениями климактерического синдрома (Сметник В.П., 2001; Гуревич М.А., 2005). Однако, до настоящего времени вопрос о том, может ли заместительная гормональная терапия (ЗГТ) применяться у больных с климактерическим синдромом и сопутствующей сердечно-сосудистой патологией, остается открытым (Грацианский H.A., 2003; Grady D. et al., 2002).

Данные о влиянии ЗГТ на уровень артериального давления немногочисленны и противоречивы (Мартынов А.И и др., 2004; Wren B.G., Routledge D.A., 1981; PEPI, 1995; Sorensen H.B. et al., 2000; Marlies E. et al., 2003). Противоречивость этих данных, по-видимому, обусловлена различным химическим составом ЗГТ, а также способом ее применения (Franco V., Oparil S., 2002; Mueck A., Seeger H., 2004). Существует точка зрения, что лишь аналоги натурального эстрадиола и прогестерона могут оказывать гипотензивное действие у больных АГ (Dubey R. et al., 2002).

До настоящего времени не существует стандартов лечения женщин с ГБ в постменопаузе. Тактика лечения больных ГБ onpg^ejj^^^ уровнем АД, но и

БИБЛИОТЕКА С Пег« ОЭ tOO?

i|3

наличием факторов риска, поражений органов-мишеней и наличием ассоциированных клинических состояний (Российские рекомендации, 2004). Среди параметров, определяющих прогноз у больных АГ, особое значение придается ремоделированию сердечно-сосудистой системы, в частности, развитию гипертрофии левого желудочка и утолщению стенок артерий (Шляхто Е.В. и др., 2002; МепваЬ О.А. е1 а1., 2003). Эффективность препаратов для лечения больных АГ оценивается не только в зависимости от антигипертензивного действия, но и определяется их влиянием на структурно-функциональные изменения сердечно-сосудистой системы (Российские рекомендации, 2004). В Европейских рекомендациях по АГ (2003) предлагается начинать лечение гипертонической болезни либо с монотерапии в низких дозах, либо с комбинированной низкодозовой терапии. В постменопаузе доказана высокая эффективность комбинированной терапии ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента и диуретиками в обычных терапевтических дозах (Маслова Н.П., Баранова Е.И., 2000).

Влияние заместительной гормональной терапии в сочетании с антигипертен-зивной низкодозовой комбинированной терапией ингибитором ангиотензинпревращающего фермента и диуретиком на функцию эндотелия, структурно-функциональное состояние сердца и сосудов у женщин с ГБ и климактерическим синдромом в постменопаузе практически не изучено.

Цель исследования. Охарактеризовать функциональное состояние эндотелия и структурно-функциональное состояние сердца и сосудов у женщин с гипертонической болезнью и климактерическим синдромом в постменопаузе и оценить влияние низкодозовой комбинированной антигипертензивной терапии периндоприлом и ин-дапамидом, а также заместительной гормональной терапии на эти показатели.

Задачи исследования.

1. Изучить показатели, характеризующие функциональное состояние эндотелия: уровень эндотелина-1, гомоцистеина, фактора фон Виллебранда, эндотелиоцитемии и степень расширения плечевой артерии при пробе с реактивной гиперемией у женщин с гипертонической болезнью и климактерическим синдромом в постменопаузе.

2. Сопоставить показатели, характеризующие функцию эндотелия, у здоровых и больных гипертонической болезнью женщин в репродуктивном периоде и в постменопаузе.

3. Оценить структурно-функциональные параметры миокарда и толщину комплекса интима-медиа сонных артерий у пациенток с гипертонической болезнью и климактерическим синдромом в постменопаузе и сопоставить эти показатели у здоровых и больных гипертонической болезнью женщин в репродуктивном периоде и в постменопаузе.

4. Изучить влияние антигипертензивной низкодозовой терапии периндопри-лом/индапамидом и ее сочетанием с заместительной гормональной терапией 17[3-эстрадиолом и дидрогестероном на показатели, характеризующие функцию эндотелия, у женщин с гипертонической болезнью и климактерическим синдромом в постменопаузе.

5. Оценить антигипертензивный эффект, влияние на структурно-функциональные параметры миокарда и толщину комплекса интима-медиа сонных

артерий низкодозовой терапии периндоприлом/индапамидом и ее сочетания с заместительной гормональной терапией у женщин с гипертонической болезнью и климактерическим синдромом в постменопаузе.

Основные положения, выносимые на защиту.

Пациенткам с гипертонической болезнью и климактерическим синдромом в постменопаузе свойственна эндотелиальная дисфункция, о чем свидетельствует более значимое нарушение эндотелийзависимой вазодилатации артерий, более высокий уровень гомоцистеинемии и концентрации в крови эндотелина-1 по сравнению с аналогичными показателями у больных в репродуктивном периоде.

У женщин с гипертонической болезнью и климактерическим синдромом в постменопаузе терапия низкодозовой комбинацией периндоприла и индапамида, наряду с отчетливым антигипертензивным эффектом, увеличивает эндотелийзависимую ва-зодилатацию артерий и способствует снижению концентрации гуморальных факторов, характеризующих эндотелиальную дисфункцию.

Сочетание заместительной гормональной терапии трансдермальной формой 17(3-эстрадиола и дидрогестероном с низкодозовой комбинацией периндоприла и индапамида у больных с гипертонической болезнью и климактерическим синдромом в постменопаузе устраняет гипергомоцистеинемию, улучшает диастолическую функцию левого желудочка, в большей степени способствует улучшению функции эндотелия и оказывает более значимый антигипертензивный эффект.

Научная новизна. Установлено, что у женщин с гипертонической болезнью и климактерическим синдромом в постменопаузе уровень эндотелина-1 и гомоци-стеина в крови выше, а парадоксальная вазоконстрикторная реакция при пробе с реактивной гиперемией встречалась чаще, чем у здоровых женщин и больных гипертонической болезнью в репродуктивном периоде.

Доказано, что заместительная гормональная терапия трансдермальной формой 17р-эстрадиола и дидрогестероном увеличивает антигипертензивный эффект низкодозовой комбинации периндоприла и индапамида (по данным суточного монитори-рования АД) и нормализует соотношение раннего и позднего диастолического заполнения левого желудочка у женщин с гипертонической болезнью и климактерическим синдромом в постменопаузе.

Установлено, что заместительная гормональная терапия трансдермальной формой 17р-эстрадиола с дидрогестероном оказывает положительное воздействие на показатели, характеризующие функцию эндотелия, у женщин с гипертонической болезнью и климактерическим синдромом в постменопаузе: эта терапия приводит к снижению уровня эндотелина-1 и гомоцистеина, а также к увеличению эндотелий-зависимой вазодилатации плечевой артерии.

Практическая значимость. У женщин с гипертонической болезнью и проявлениями климактерического синдрома в постменопаузе обоснована целесообразность применения низкодозовой комбинации периндоприла и индапамида в сочетании с заместительной гормональной терапией трансдермальной формой 17(3-эстрадиола и дидрогестероном.

Фиксированная низкодозовая комбинация периндоприла и индапамида улучшает показатели, характеризующие функцию эндотелия, и не оказывает влияния на параметры электролитного баланса и уровень глюкозы в крови.

Заместительная гормональная терапия трансдермальной формой 17р-эстрадиола и дидрогестероном в сочетании с низкодозовой комбинацией периндоприла и индапамида улучшает диастолическую функцию левого желудочка и липидный профиль.

Апробация работы. Материалы исследования представлены в виде докладов и обсуждены на заседаниях Санкт-Петербурского общества кардиологов (СПб., 2004, 2005), на Российском национальном конгрессе кардиологов «Российская кардиология: от центра к регионам» (СПб., 2004), на XIV Европейском конгрессе по артериальной гипертензии (Париж, 2004) и на XV Европейском конгрессе по артериальной гипертензии (Милан, 2005).

По теме диссертации опубликовано 12 печатных работ.

Внедрение результатов исследования. Результаты исследования внедрены в учебный и лечебный процесс кафедры факультетской терапии Санкт-Петербургского государственного медицинского университета им. акад. И.П. Павлова.

Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, характеристики обследованных пациенток и методов исследования, двух глав собственных исследований и обсуждения их результатов, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 57 отечественных и 166 иностранных источника. Диссертация изложена на 159 страницах машинописного текста и содержит 21 таблицу и 16 рисунков.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Под нашим наблюдением находилось 78 женщин с гипертонической болезнью. Систолическое артериальное давление (АДс) у больных составило 168,3±1,9 мм рт. ст., диастолическое артериальное давление (АДд) - 99,9±1,3 мм рт. ст. Длительность заболевания была равна 6,2±0,5 года. Средний возраст больных в постменопаузе составил 55,2±0,6 года, а длительность постменопаузы - 2,9±0,4 года. Уровень фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) был в пределах нормы для постменопаузы и в среднем составил 58,3±5,3 мМЕ/л. У всех больных отмечались проявления климактерического синдрома. Модифицированный менопаузальный индекс (МММ) составил 43,1±2,4 балла, причем нейро-вегетативный симптомокомплекс в среднем был равен 24 баллам, что соответствует средней степени тяжести климактерического синдрома. Все больные до включения в исследование не получали регулярной антигипертензивной терапии.

Критерии включения больных в исследование: гипертоническая болезнь III стадии; артериальная гипертензия 1-й и 2-й степени (ВНОК, 2001, 2004); естественная постменопауза, ФСГ>30 мМЕ/л; возраст от 40 до 59 лет; наличие климактерического синдрома (ММИ>37 баллов); наличие письменного информированного согласия.

Критерии не включения в исследование: гипертоническая болезнь III стадии; артериальная гипертензия 3-й степени (ВНОК, 2001, 2004); вторичный характер артериальной гипертензии; ожирение, ИМТ>30 кг/м2; курение; наличие значимой сопутствующей патологии; наличие противопоказаний к применению ингибиторов АПФ, индапамида, заместительной гормональной терапии; применение заместительной гормональной или контрацептивной гормональной терапии в прошлом.

Группу сравнения составили 32 практически здоровые женщины: 17 из них находились в репродуктивном периоде и 15 - в постменопаузе. Во вторую группу сравнения вошли 12 женщин в репродуктивном периоде, больных ГБ. Здоровые женщины не имели патологии сердечно-сосудистой и мочевыделительной систем, а также значимой патологии других систем и органов. Больные в репродуктивном периоде по основным клиническим показателям, в том числе уровню АД, длительности заболевания, не отличались от пациенток в постменопаузе. Возраст обследованных в репродуктивном периоде составил 49,7±0,7 лет и, следовательно, незначительно отличался от возраста обследованных в постменопаузе.

Первая часть работы посвящена изучению функционального состояния эндотелия и структурно-функционального состояния сердца и сосудов у больных ГБ и у здоровых женщин в репродуктивном периоде и в постменопаузе.

Во второй части работы изучено влияние антигипертензивной и заместительной гормональной терапии на уровень АД, функцию эндотелия и структурно-функциональные показатели миокарда и сосудов у женщин с ГБ в постменопаузе. Больные были рандомизированы в две группы лечения. В первую группу вошли 42 женщины, получавшие терапию фиксированной низкодозовой комбинацией периндо-прила (2 мг) и индапамида (0,625 мг) - препарат нолипрел («Сервье», Франция). Пациенткам второй группы (36 женщин) был назначен периндоприл/индапамид в сочетании с заместительной гормональной терапией трансдермальной формой 17ß-эст радиола (50 мкг в сутки) в виде еженедельной аппликации накожного пластыря Климара («Шеринг», Германия) и дидрогестероном в дозе 10 мг в день - препарат дю-фастон («Солвей фарма», Германия), назначаемым в циклическом режиме. Группы больных, рандомизированных по виду терапии, исходно не отличались между собой по всем изучаемым показателям.

Контроль за лечением осуществляли амбулаторно через 4 и 12 недель после начала терапии. Через 12 недель лечения при отсутствии нормализации АД доза периндопри-лаУиндапамида увеличивалась вдвое. До начала лечения и через 24 недели терапии всем больным проведены клинические и специальные исследования.

Тяжесть климактерического синдрома оценивали по модифицированному менопау-зальному индексу, предложенному в 1959 году Kupperman с соавторами, и модифицированному Е.В.Уваровой (Вихляева Е.М., 2002).

Суточное мониторирование АД (СМАД) осуществлялось с помощью системы «SpaceLabs», модель 90207-30, осциллометрическим методом. Мониторирование проводили в течение 25-26 часов в соответствии с рекомендациями JNC VII, (2003).

Функциональную активность эндотелия оценивали с помощью лабораторных и инструментальных методов: подсчет циркулирующих в крови десквамированных эндо-телиоцитов (ЦЭК) методом J. Hladovec (1978); эндотелийзависимую вазодилатацию

плечевой артерии при пробе с созданием реактивной гиперемии по методике D.S. Cel-crmajer (1992), модифицированной O.B. Ивановой с соавторами (1998), на ультразвуковом аппарате "Vingmed СРМ 800"; содержание эндотелина-1, фактора фон Виллеб-ранда, тканевого активатора плазминогена в крови методом иммуноферментного анализа с использованием стандартных наборов реактивов, уровень гомоцистеина в крови методом высокоэффективной жидкостной хроматографии в отделе биохимии НИЦ СГГбГМУ имени акад. И.П. Павлова.

Эхокардиография проводилась по стандартной методике на приборе «Ving-med-800C» (Sonotron). Ультразвуковое исследование сонных артерий с измерением толщины комплекса интима-медиа проводилось по общепринятой методике в соответствии с рекомендациями Комитета по номенклатуре и стандартизации Американской ассоциации эхокардиографии.

Все полученные результаты исследования вносились в оригинальную базу данных Microsoft Access. Статистическую обработку полученных результатов проводили с использованием методов параметрической и непараметрической статистики. Математическая обработка материала выполнялась на ПЭВМ с использованием стандартных пакетов статистического анализа (Statistica for Windows v. 5.0; SPSS v.11.5 и других).

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

У женщин с гипертонической болезнью и климактерическим синдромом в постменопаузе были изучены параметры, характеризующие функцию эндотелия, и сопоставлены с аналогичными показателями у больных ГБ в репродуктивном периоде, а также у здоровых женщин в репродуктивном периоде и в постменопаузе.

Прирост диаметра плечевой артерии при проведении пробы с реактивной гиперемией у всех здоровых женщин был в пределах нормы, т.е. более 10%. Ни у одной здоровой женщины не выявлено реакции вазоконстрикторного типа или отсутствия реакции вазодилатации. Однако, у здоровых женщин в постменопаузе прирост диаметра плечевой артерии при пробе с реактивной гиперемией был ниже, чем у здоровых женщин в репродуктивном периоде (14,8±0,5% и 17,1 ±0,8% соответственно; р<0,05). У женщин с ГБ прирост диаметра плечевой артерии при пробе с реактивной гиперемией был значительно ниже, чем у здоровых (7,8±1,9% и 16,0±1,3%; р<0,001). Относительный прирост диаметра плечевой артерии у больных ГБ с разной функциональной активностью половых желез имел достоверные различия: у женщин с ГБ в постменопаузе была выявлена более низкая величина этого показателя, чем у больных в репродуктивном периоде (6,4±1,6% и 9,2±0,6%, р<0,05). При ГБ в постменопаузе нормальная эндотелийзависимая реакция вазодилатации плечевой артерии встречалась реже (8,9% больных), а отсутствие реакции вазодилатации и вазоконстрикция у значительной части больных этой группы (91,1%) свидетельствовали о более выраженной сосудодвигательной дисфункции по сравнению с больными в репродуктивном периоде (33,3 и 66,7% больных соответственно).

Содержание в крови десквамированных эндотелиоцитов у здоровых женщин в среднем составило 3,85±1,5 кл/100 мкл. Достоверных различий в количестве ЦЭК у

здоровых женщин в репродуктивном периоде и в постменопаузе не обнаружено: 2,6±0,4 и 5,1 ±0,6 кл/100 мкл соответственно (р>0,05). У женщин с ГБ степень эндо-телиоцитемии была значительно выше, чем у здоровых: 11,9±2,2 кл/100 мкл (р<0,001). У больных в постменопаузе и в репродуктивном периоде этот показатель не отличался (13,4±2,3 и 10,5±2,1 кл/100 мкл соответственно).

Эндотелии-1 (Е1) является мощным вазоконстрикторным агентом, синтезируемым эндотелиальными клетками. У здоровых женщин уровень Е1 в среднем составил 0,46±0,2 фмоль/мл, при этом в постменопаузе концентрация эндотелина-1 была выше, чем в репродуктивном периоде: 0,68±0,23 и 0,27±0,08 фмоль/л (р<0,05). У больных ГБ уровень Е1 был выше, чем у здоровых: 1,24±0,23 и 0,46±0,20 фмоль/л (р<0,05). Уровень Е1 у больных ГБ в постменопаузе был выше, чем в репродуктивном периоде (1,74±0,04 и 1,15±0,42 фмоль/мл; р<0,05), и значительно выше, чем у здоровых женщин (р<0,01).

Уровень фактора фон Виллебранда у всех обследованных женщин коле-

бался в пределах нормы, у здоровых женщин этот показатель был равен 52,7±7,3% и не различался у женщин в репродуктивном периоде и в постменопаузе (49,7±6,3% и 55,6±8,2% соответственно). При ГБ фактор фон Виллебранда был значительно выше, чем у здоровых (87,7±8,7 и 52,7±7,3% соответственно; р<0,01). Наиболее высокие значения этого показателя выявлены при ГБ в постменопаузе - 107,8±10,4%, что существенно выше, чем у больных в репродуктивном периоде - 67,5±7,0% (р<0,01).

Значения тканевого активатора плазминогена (ЬРА) у больных ГБ и у здоровых женщин в репродуктивном периоде и в постменопаузе не различались.

У всех здоровых женщин уровень гомоцистеина был в пределах нормы и составил 6,8±0,9 мкмоль/л. Гипергомоцистеинемия у здоровых женщин нами не обнаружена. У пациенток с ГБ этот показатель был выше, чем у здоровых - 14,9±1,7 и 6,8±0,9 мкмоль/л (р<0,001). У больных в постменопаузе уровень гомоцистеина был выше по сравнению с этим показателем в репродуктивном периоде: 17,2±2,1 и 12,7±1,6 мкмоль/л соответственно (р<0,05). У 30,8% больных в постменопаузе наблюдалась гипергомоцистеинемия (гомоцистеин выше 15 мкмоль/л).

Дисфункция эндотелия и высокое артериальное давление приводят к структурным изменениям артерий. Толщина комплекса интима-медиа (КИМ) общих сонных артерий у здоровых составила 0,73±0,06 мм, а у больных ГБ - 0,80±0,07 мм. В постменопаузе значения КИМ были выше, чем в репродуктивном периоде: 0,87±0,05 мм и 0,66±0,10 мм соответственно (р<0,05). У 56,4% больных в постменопаузе толщина КИМ превысила 0,9 мм, то есть была выше нормы.

У здоровых женщин все исследованные показатели, характеризующие структуру и функцию миокарда, находились в пределах нормальных значений. Гипертрофия левого желудочка (ГЛЖ) была диагностирована у 60,2% женщин с гипертонической болезнью в постменопаузе и у 58,3% больных ГБ в репродуктивном периоде. Систолическая функция левого желудочка у женщин с гипертонической болезнью в нашем исследовании не была нарушена и показатели, характеризующие ее, не различались у женщин в репродуктивном периоде и в постменопаузе.

Соотношение скорости кровотока в фазу пассивного наполнения левого желудочка и скорости кровотока во время активной систолы левого предсердия (соотно-

шение E/A) у всех здоровых женщин было нормальным (больше 1). У большинства больных гипертонической болезнью в постменопаузе (57,7%) соотношение E/A было меньше 1, то есть выявлена диастолическая дисфункция левого желудочка. Признаки нарушения диастолической функции левого желудочка одинаково часто встречались у больных ГБ в репродуктивном периоде (58,3% случаев) и в постменопаузе (57,7% случаев).

У всех пациенток с ГБ в постменопаузе было зарегистрировано увеличение времени изоволюмического расслабления (IVRT) более 0,07 секунд, не характерное для здоровых лиц. У 16 женщин с ГБ в постменопаузе (20,5%) было выявлено увеличение времени трансмитрального кровотока (MV^*) более 0,24 секунд. Достоверных различий в значениях IVRT и MVtpk у больных ГБ с разной функциональной активностью половых желез выявлено не было.

Таким образом, функциональное состояние эндотелия и структурно-функциональные параметры сердца и сосудов у женщин определяются не только уровнем артериального давления, но и функциональной активностью половых желез. Наиболее выраженные изменения функции эндотелия и толщины комплекса интима-медиа сонных артерий выявлены у больных ГБ в постменопаузе.

У больных ГБ в постменопаузе с климактерическим синдромом оценено влияние антигипертензивной и заместительной гормональной терапии на уровень артериального давления, функциональное состояние эндотелия и структурно-функциональные параметры миокарда и сосудов.

На фоне лечения периндоприлом/индапамидом общее состояние больных улучшилось. Модифицированный менопаузальный индекс (ММИ) несколько снизился (с 42,2±4,2 до 32,8±4,8 баллов, р=0,07), в основном за счет уменьшения выраженности нейро-вегетативной симптоматики. На фоне лечения заместительной гормональной терапией общее состояние больных значительно улучшилось за счет уменьшения проявлений климактерического синдрома. ММИ у этих больных снизился с 47,4±3,2 до 16,3±1,9 баллов (р<0,001) за счет уменьшения нейро-вегетативных и психо-эмоциональных симптомов.

Систолическое и диастолическое АД на фоне лечения отчетливо снизилось в обеих группах больных и у подавляющего числа пациенток достигло целевого уровня через полгода терапии. Через 12 недель лечения периндоприлом/индапамидом целевой уровень АД достигнут у 27 больных (64,3%). У 15 пациенток (35,7%) АД не нормализовалось, этим больным доза препарата увеличена вдвое - назначен препарат нолипрел форте. Через 24 недели лечения АД нормализовалось у 92,9% больных. Через 12 недель лечения периндоприлом/индапамидом в сочетании с ЗГТ целевой уровень АД достигнут у 26 больных (72,2%). У 8 пациенток (22,2%) АД не нормализовалось, этим больным доза антигипертензивного препарата увеличена вдвое, и через 24 недели на фоне лечения АД нормализовалось у 97,2% больных. При этом средние дозы периндоприла/индапамида, используемые больными разных групп, не различались.

Суточное мониторирование артериального давления показало, что у больных, получавших периндоприл/индапамид в сочетании с заместительной гормональной терапией, некоторые среднесуточные параметры АД и показатели, характеризую-

щие нагрузку давлением, снизились в большей степени, чем у пациенток, получавших только антигипертензивную терапию. Индексы измерений (ИИ) на фоне терапии периндоприлом/индапамидом в сочетании с ЗГТ нормализовались, в то время как на фоне лечения нолипрелом многие индексы измерений снизились в меньшей степени (таблица 1).

Таблица 1

Показатели нагрузки давлением у женщин с гипертонической болезнью и климактерическим синдромом в постменопаузе на фоне антигипертензивной и заместительной гормональной терапии

Показатели Периндоприл/индапамид (п=42) Периндоприл/индапамид и ЗГТ (п=36) Р

1 2 3 4

Исходно 24 недели Исходно 24 недели

ИИАДс за сутки, % 51,8±5,7 24,7±3,3 50,9±5,6 12,1±2,1 1,2<0,001 3,4<0,001 2,4<0,001

ИИ АДд за сутки, % 41,7±5,5 19,5±3,4 39,9±6,2 8,5±2,6 1,2<0,001 3,4<0,001 2,4<0,001

ИИАДс днем,% 47,9±6,0 21,7±3,6 46,9±5,9 10,6±2,2 1,2<0,001 3,4<0,001 2,4<0,001

ИИАДц днем, % 41,5±5,9 20,8±3,9 40,4±6,2 9,4±2,8 1,2<0,001 3,4<0,001 2,4<0,001

ИИАДс ночью. % 61,4±6,7 32,1±4,6 58,8±7,1 15,9±3,1 1,2<0,001 3,4<0,001 2,4<0,001

ИИ АДд ночью, % 37,4±5,8 10,1 ±2,8 36,6±6,9 7,6±2,8 1,2<0,001 3,4<0,001

Для оценки эффективности антигипертензивной терапии динамика показателей нагрузки давлением является более значимой, чем динамика средних значений АД. Следовательно, антигипертензивная активность периндоприла/индапамида в сочетании с ЗГТ выше, чем без ЗГТ.

Показатели липидного спектра на фоне терапии фиксированной низкодозовой комбинацией периндоприла и индапамида не изменились. На фоне лечения периндоприлом/индапамидом в сочетании с ЗГТ трансдермальной формой 17(3-эстрадиола и дидрогестероном некоторые параметры липидограммы улучшились: снизился уровень холестерина липопротеинов очень низкой плотности (с 26,7±1,5 до 23,2±1,2 мг/дл; р<0,05) и триглицеридов (с 125,7±12,0 до 114,1±5,1 мг/дл; р<0,05).

Концентрация калия, натрия, мочевой кислоты, креатинина крови и параметры коагулограммы на фоне терапии периндоприлом/индапамидом и на фоне применения ЗГТ не изменились.

Показатели, характеризующие функциональное состояние эндотелия, у больных ГБ в постменопаузе на фоне антигипертензивной терапии и ЗГТ представлены в таблице 2. Изучаемые показатели в обеих группах лечения до начала терапии были сопоставимы.

Таблица 2

Показатели, характеризующие состояние эндотелия, у женщин с гипертонической болезнью и климактерическим синдромом в постменопаузе на фоне антигипертезивной и заместительной гормональной терапии

Группа Показатели Периндоприл/индапамид (п=42) Периндоприл/индапамид и ЗГТ (п=36) Р

1 2 3 4

Исходно 24 недели Исходно 24 недели

ЭЗВД(%) 7,7±0,9 12,9±1,2 5,1±0,8 15,5±0,9 1,2<0,01 3,4<0,001

ЦЭК (кл/ЮОмкл) 12,6±0,9 6,0±2,5 12,9±1,1 5,5±4,3 1,2<0,01 3,4<0,01

Е1 (фмоль/мл) 1,73±0,34 1,20+0,03 1,74±0,48 0,94±0,07 1,2<0,05 3,4<0,01 2,4<0,05

уШР (%) 105,7±б,6 45,5±7,1 109,5 ±5,7 42,2±8,2 1,2<0,01 3,4<0,01

1-РА 7,9+0,4 8,4±0,6 7,5±0,2 9,5+0,4 н.д.

Гомоцистеин (мкмоль/л) 16,8±1,1 14,3±2,7 17,6±1,4 6,9±0,7 3,4<0,001 2,4<0,01

Эндотелийзависимая вазодилатация (ЭЗВД) увеличилась на фоне лечения в обеих группах. Наиболее выраженный прирост диаметра плечевой артерии (на 67%) выявлен у больных, получавших периндоприл/индапамид в сочетании с заместительной гормональной терапией. На фоне этого лечения парадоксальной вазоконст-рикции и отсутствия реакции плечевой артерии в ответ на гиперемию, выявленных при первичном обследовании, не наблюдалось.

Содержание циркулирующих эндотелиоцитов в крови (ЦЭК) на фоне терапии уменьшилось в 2 раза. Положительная динамика выявлена на фоне лечения перин-доприлом/индапамидом и на фоне терапии периндоприлом/индапамидом в сочетании с ЗГТ, при этом содержание ЦЭК уменьшилось на 52,4% и 57,4% соответственно (р<0,01).

Содержание в крови эндотелина-1 на фоне лечения уменьшилось. У больных, получавших периндоприл/индапамид, уровень эндотелина-1 снизился на 30% (р<0,05), а у использовавших ЗГТ - на 46% (р<0,01). Следовательно, концентрация в крови эндотелина-1 уменьшилась в большей степени у пациенток, получавших заместительную гормональную терапию (р<0,05).

На фоне лечения содержание фактора фон Виллебранда (уАМ7) в обеих группах уменьшилось в одинаковой степени (р<0,01).

Содержание в крови тканевого активатора плазминогена (1-РА) у больных после 24 недель терапии существенно не изменилось.

Уровень гомоцистеина в крови у пациенток с ГБ, получавших комбинацию периндоприла/индапамида, практически не изменился и составил 14,3±2,7 мкмоль/л, при этом у 7 женщин (17%) уровень гомоцистеина сохранялся выше нормы. В группе больных, получавших периндоприл/индапамид в сочетании с ЗГТ, уровень гомоцистеина в крови снизился на 63% (р<0,001), достиг нормы у всех больных и составил 6,9±0,7 мкмоль/л.

Индекс массы миокарда левого желудочка, размеры камер, а также другие показатели, характеризующие структуру сердца, на фоне терапии не изменились. Параметры, позволяющие судить о систолической функции левого желудочка, также не претерпели значимых изменений. Диастолическая функция левого желудочка на фоне терапии периндоприлом/индапамидом не изменилась. Лечение периндоприлом/индапамидом в сочетании с ЗГТ привело к тому, что число больных с нормальным соотношением скорости кровотока в фазу пассивного наполнения левого желудочка и скорости кровотока во время активной систолы левого предсердия (Е/А) увеличилось в два раза, что свидетельствует об улучшении диастолической функции левого желудочка. Толщина комплекса интима-медиа сонных артерий через полгода терапии в обеих группах больных не изменилась.

Таким образом, фиксированная низкодозовая комбинация периндоприла и индапамида является эффективным средством лечения женщин с гипертонической болезнью в постменопаузе. Наряду с отчетливым антигипертензивным действием, эта терапия способствует улучшению функционального состояния эндотелия. Добавление заместительной гормональной терапии трансдермальной формой 17(3-эстрадиола и дидрогестероном к антигипертензивному лечению, наряду с устранением психоэмоциональных и нейро-вегетативных климактерических расстройств, способствует увеличению антигипертензивного эффекта, улучшает функциональное состояние эндотелия, устраняет гипергомоцистеинемито и улучшает диастолическое расслабление левого желудочка.

ВЫВОДЫ

1. У женщин с гипертонической болезнью и климактерическим синдромом в постменопаузе уровень эндотелина-1, гомоцистеина и фактора фон Виллебранда выше, относительный прирост диаметра плечевой артерии при пробе с реактивной гиперемией ниже, чем у здоровых женщин и больных гипертонической болезнью в репродуктивном периоде.

2. У женщин с гипертонической болезнью и климактерическим синдромом в постменопаузе значение толщины комплекса интима-медиа сонных артерий больше, чем у здоровых женщин и больных гипертонической болезнью в репродуктивном периоде.

3. Больным гипертонической болезнью свойственно нарушение диастолической функции левого желудочка вне зависимости от функциональной активности половых желез, о чем свидетельствует нарушение соотношения пиков пассивного и ак-

тивного наполнения левого желудочка (E/A) в равной степени у больных в постменопаузе и в репродуктивном периоде.

4. Терапия низкодозовой комбинацией периндоприла/индапамида у женщин с гипертонической болезнью и климактерическим синдромом в постменопаузе, наряду с отчетливым антигипертензивным эффектом, приводит к увеличению относительного прироста диаметра плечевой артерии при пробе с реактивной гиперемией и исчезновению парадоксальной вазоконстрикции, а также вызывает уменьшение количества циркулирующих в крови десквамированных эндотелиоцитов, снижение уровня фактора фон Виллебранда и эндотелина-1.

5. Сочетанное применение трансдермальной формы 17-ß эстрадиола и дидроге-стерона с низкодозовой антигипертензивной терапией периндоприлом/индапамидом у больных гипертонической болезнью и климактерическим синдромом в постменопаузе способствует уменьшению нагрузки артериальным давлением, увеличению эндотелийзависимой вазодилатации плечевой артерии, уменьшению уровня гомоци-стеина и эндотелина-1 в крови в значительно большей степени, чем антигипертен-зивная терапия периндоприлом/индапамидом.

6. Толщина комплекса интима-медиа сонных артерий и большинство параметров, характеризующих структуру и функцию миокарда, на фоне низкодозовой терапии периндоприлом/индапамидом и ее сочетания с заместительной гормональной терапией трансдермальной формой 17р-эстрадиола и дидрогестероном, проводившейся в течение 6 месяцев у женщин с гипертонической болезнью и климактерическим синдромом в постменопаузе, не изменились.

7. На фоне лечения женщин с гипертонической болезнью и климактериическим синдромом в постменопаузе низкими дозами периндоприла/индапамида в сочетании с заместительной гормональной терапией трансдермальной формой 17р-эстрадиола и дидрогестероном у 29% больных нормализовалось соотношение скорости кровотока в фазу пассивного наполнения левого желудочка и скорости кровотока во время активной систолы левого предсердия.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

У больных гипертонической болезнью с климактерическим синдромом в постменопаузе целесообразно использовать фиксированную низкодозовую комбинацию периндоприла и индапамида. Сочетание периндоприла и индапамида у этих больных является эффективным антигипертензивным средством, обладающим метаболической нейтральностью и улучшающим показатели, характеризующие функциональное состояние эндотелия.

У женщин с гипертонической болезнью и проявлениями климактерического синдрома в постменопаузе возможно применение сочетания периндоприла/индапамида с заместительной гормональной терапией трансдермальной формой 17р-эстрадиола и дидрогестероном, что приводит к увеличению антигипертензивного эффекта периндоприла/индапамида, к улучшению липидного профиля и показателей, характеризующих функциональное состояние эндотелия, а также к значительному улучшению качества жизни больных.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Баранова Е.И., Маслова Н.П., Большакова О.О., Кацап А.А., Колесник (Манихас) О.С. Женские половые гормоны и сердечно-сосудистая патология // Ученые записки. - 2002. - T.IX, №3. - С.34-41.

2. Баранова Е.И., Маслова Н.П., Большакова О.О., Кацап А.А., Колесник (Манихас) О.С., Максимова Т.А., Туровцева Т.Ю., Воронина У.В. Опыт применения ноли-прела у больных артериальной гипертензией // Кардиология СНГ. - 2003. -Т.1, №1 .-Приложение. - С.21.

3. Колесник (Манихас) О.С., Вахрамеева Н.В. Влияние комбинированной терапии периндоприлом и индапамидом на некоторые показатели, характеризующие функцию эндотелия, у женщин с гипертонической болезнью в постменопаузе // Международная научно-практическая конференция студентов и молодых ученых (сборник тезисов). - Санкт-Петербург, 2004. - С.46-47.

4. Баранова Е.И., Большакова О.О., Маслова Н.П., Кацап А.А., Колесник (Манихас) О.С., Туровцева Т.Ю., Вахрамеева Н.В., Морозова Л.Ю. Влияние нолипрела и заместительной гормональной терапии на функциональное состояние эндотелия у женщин с гипертонической болезнью в постменопаузе // Кардиоваскулярная терапия и профилактика - 2004. Т.З, №4.-Приложение 2- С.71.

5. Bolshakova О.О., Baranova E.I., Kolesnik (Manikhas) O.S., Katsap A.A., Vakhrameeva N.V., Zhloba A.A., Morosova L.Y., Repina M.A., Kornilova Y.A. Endothelial function in hypertensive postmenopausal women // Journal of Hypertension. -2004. - Vol.22.- Suppl 2. - S.193.

6. Baranova E.I., Bolshakova O.O., Katsap A.A., Kolesnik (Manikhas) O.S., Repina M.A., Kornilova Y.A. The efficacy of antihypertensive and hormone replacement therapy in postmenopausal women with essential hypertension // Journal of Hypertension -2004. - Vol.22.- Suppl 2. - S.382.

7. Баранова Е.И., Большакова O.O., Маслова Н.П., Кацап А.А., Колесник (Манихас) О.С., Воронина У.В., Туровцева Т.Ю., Репина М.А., Корнилова Я.А. Опыт применения нолипрела и его сочетания с заместительной гормональной терапией у женщин с гипертонической болезнью в постменопаузе //Артериальная гипертен-зия - 2005. - Т. 11, №1. - С. 24-28.

8. Колесник О.С., Большакова О.О., Кацап А.А., Вахрамеева Н.В., Баранова Е.И. Эндотелии-1, фактор Виллебранда и другие параметры, характеризующие функцию эндотелия, у женщин с гипертонической болезнью в постменопаузе // Тезисы докладов Всероссийской научно-практической конференции, посвященной 25-летию со дня основания НИИ кардиологии им. В.А. Алмазова. Бюллетень научно-исследовательского института кардиологии имени В.А. Алмазова - 2005. T.III, №1. - С.4-5.

9. Баранова Е.И., Большакова О.О., Маслова Н.П., Кацап А.А., Колесник О.С. Сердечно-сосудистая патология у женщин в постменопаузе и влияние заместительной гормональной терапии // В кн.: Клиническая и экспериментальная кардиология / Под ред. член-корр. РАМН профессора Е.В.Шляхто. - СПб. - 2005. С.159-172.

Ю.Болыпакова О.О., Баранова Е.И., Кацап A.A., Колесник О.С., Смирнова Е.В. Уровень артериального давления и качество жизни у женщин с гипертонической болезнью в постменопаузе на фоне заместительной гормональной терапии // Ученые записки- 2005. - Т. XII, №1. - С.36-37.

11.Bolshakova О.О., Baranova E.I., Kolesnik O.S., Katsap A.A. Hormone replacement therapy and endothelial function in hypertensive postmenopausal women // Abstract Book of the XV European Meeting on Hypertension, Milan, Italy. - 2005. - Abstr. Pl.126.-S.59.

12.Kolesnik O.S., Baranova E.I., Bolshakova O.O., Katsap A.A. Endothelial function in hypertensive and normotensive postmenopausal women // Abstract Book of the XV European Meeting on Hypertension, Milan Italy.- 2005.- Abstr. P2.88.-S.173.

Подписано в печа!Ь 30 07 2005 Объем 1,0 п л Тираж ЮОэм Заказ № 923 Отпечатано е типографии ООО «КОПИ-Р» С-Пб, пер Гривиовабб Лицензия ПЛД№ 69-338 ог 1202 99г

РНБ Русский фонд

2006-4 8212

Эпидемиологические исследования, выполненные в России в конце XX века, показали, что артериальная гипертензия (АГ) - одно из самых распространенных заболеваний среди взрослого населения (Оганов Р.Г., 1999; Гуревич М.А., 2005). В возникновении и прогрессировании гипертонической болезни (ГБ) в последние годы большое значение придается нарушению функции эндотелия (Гельцер Б.И. и соавт., 2004; Rubio A.R., 2003; Harvey P.J. et al., 2005). При АГ увеличивается продукция эндотелиальных вазоконстрикторных факторов, что вызывает повышение АД и ремоделирование сердечно-сосудистой системы (Harrison D.G., 2000; Reckelhoff J., Fortepiani L., 2004).

Известно, что частота артериальной гипертензии у женщин в постменопаузе значительно выше, чем в пременопаузе (Staessen J. et al., 1989). Поскольку менопауза характеризуется резким снижением уровня эстрогенов, можно предположить, что подъем артериального давления в постменопаузе может быть в какой-то степени обусловлен снижением продукции эстрадиола и прогестерона. В последние десятилетия получены экспериментальные данные о влиянии женских половых гормонов на показатели, принимающие участие в регуляции артериального давления (Караченцев А.Н., Кузнецова И.В., 2003; Sader М.А., Celermajer D.S., 2000; Dubey R.K et al., 2002). Доказано, что эстра-диол и прогестерон снижают общее периферическое сопротивление артериол при помощи эндотелийзависимых и эндотелийнезависимых механизмов воздействия на сосудистый тонус (Dubey R. et al., 2002; Mueck A., Seeger H., 2004). Низкий уровень эстрогенов и прогестерона может, наряду с другими факторами, приводить к эндотелиальной дисфункции и способствовать развитию ГБ или ухудшать течение этого заболевания в постменопаузе. Вместе с тем, клинических работ по изучению функционального состояния эндотелия у здоровых и больных ГБ женщин в репродуктивном периоде и в постменопаузе практически нет.

Исходя из того факта, что дефицит женских половых гормонов вызывает дисфункцию эндотелия, можно предположить, что применение препаратов, содержащих эстрогены, может улучшать функциональное состояние эндотелия и способствовать снижению артериального давления у женщин с ГБ в постменопаузе. Терапия эстрогенами в пери- и постменопаузе рекомендуется женщинам с выраженными проявлениями климактерического синдрома (Сметник В.П., 2001; Гуревич М.А., 2005). Однако, до настоящего времени вопрос о том, может ли заместительная гормональная терапия (ЗГТ) применяться у больных с климактерическим синдромом и сопутствующей сердечно-сосудистой патологией, остается открытым (Грацианский H.A., 2003; Grady D. et al., 2002).

Данные о влиянии заместительной гормональной терапии на уровень артериального давления немногочисленны и противоречивы (Мартынов А.И и др., 2004; Wren B.G., Routledge D.A., 1981; PEPI, 1995; Sorensen H.B. et al., 2000; Marlies E. et al., 2003). Противоречивость этих данных, по-видимому, обусловлена различным химическим составом ЗГТ, а также способом ее применения (Franco V., Oparil S., 2002; Mueck A., Seeger H., 2004). Существует точка зрения, что лишь аналоги натурального эстрадиола и прогестерона могут оказывать гипотензивное действие у больных AT (Dubey R. et al., 2002).

До настоящего времени не существует стандартов лечения женщин с ГБ в постменопаузе. Тактика лечения больных ГБ определяется не только уровнем АД, но и наличием факторов риска, поражений органов-мишеней и наличием ассоциированных клинических состояний (Рекомендации ВНОК, 2004). Среди параметров, определяющих прогноз у больных АГ, особое значение придается ремоделированию сердечно-сосудистой системы, в частности, развитию гипертрофии левого желудочка и утолщению стенок артерий (Шляхто Е.В. и др., 2002; Mensah G.A. et al., 2003). Эффективность препаратов для лечения больных АГ оценивается не только в зависимости от антигипертензивного действия, но и определяется их влиянием на структурно-функциональные изменения сердечно-сосудистой системы (Рекомендации ВНОК, 2004). В Европейских рекомендациях по АГ (2003) предлагается начинать лечение гипертонической болезни либо с монотерапии в низких дозах, либо с комбинированной низкодозо-вой терапии. В постменопаузе доказана высокая эффективность комбинированной терапии ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента и диуретиками в обычных терапевтических дозах (Маслова Н.П., Баранова Е.И:, 2000):

Влияние заместительной гормональной терапии^ в сочетании с антигипер-тензивной низкодозовой комбинированной терапией ингибитором ангиотензинпревращающего фермента и диуретиком на функцию эндотелия;, структурно-функциональное состояние сердца и сосудов у женщин с ГБ.и климактерическим синдромом в постменопаузе практически не изучено.

Цель исследования. Охарактеризовать,, функциональное состояние эндотелия-и структурно-функциональное состояние сердцами сосудов у женщин с гипертонической болезнью и климактерическим синдромом в. постменопаузе и оценить влияние низкодозовой комбинированной антигипертензивной терапии, периндоприлом и индапамидом, а также заместительной гормональной терапии* на эти показатели.

Задачи исследования.

1. Изучить показатели; характеризующие функциональное состояние эндотелия: уровень эндотелина-1, гомоцистеина, фактора фон Виллебранда, эндоте-лиоцитемии. и степень расширения плечевой артерии при пробе с реактивной гиперемией у женщин с гипертонической болезнью, и климактерическим синдромом в постменопаузе.

2. Сопоставить показатели, характеризующие функцию эндотелия, у здоровых и больных гипертонической болезнью, женщин в репродуктивном периоде и в постменопаузе.

3: Оценить структурно-функциональные параметры миокарда и толщину комплекса интима-медиа сонных артерий' у пациенток с гипертонической болезнью и климактерическим синдромом в постменопаузе и сопоставить эти показатели у здоровых и больных гипертонической; болезнью женщин в, репродуктивном периоде и в. постменопаузе.

4. Изучить влияние антигипертензивной низкодозовой терапии; периндо-прилом/индапамидом и ее сочетанием с заместительной гормональнош терапией 17|3-эстрадиолом и дидрогестероном на-показатели, характеризующие функцию эндотелия, у женщин с гипертонической болезнью и климактерическим синдромом в постменопаузе.

5: Оценить антигипертензивный эффект, влияние на структурно-функциональные параметры миокарда и- толщину комплекса интима-медиа сонных артерий низкодозовой терапии периндоприлом/индапамидом и-ее сочетания с заместительной; гормональной терапией у женщин с: гипертонической болезнью и климактерическим синдромом в постменопаузе.

Основные положения, выносимые на защиту.

Пациенткам с - гипертонической; болезнью и климактерическим; синдромом в постменопаузе свойственна эндотелиальная^ дисфункция, о чем свидетельствует более значимое нарушение эндотелийзависимой вазодилатации артерий^ более высокишуровень гомоцистеинемии и концентрации в крови эндотелина-1 по сравнению с аналогичными показателями у больных в репродуктивном периоде.

У женщин с гипертонической болезнью < и климактерическим синдромом; в пост-менопаузе терапия низкодозовой комбинацией периндоприла и индапами-да, наряду с отчетливым? антигипертензивным эффектом, увеличивает, эндоте-лийзависимую вазодилатацию артерий и способствует снижению концентрации гуморальных факторов, характеризующих эндотелиальную дисфункцию.

Сочетание заместительной? гормональной терапии трансдермальнойч формой 17(3-эстрадиола и дидрогестероном • с низкодозовой- комбинацией периндоприла и индапамида у больных с гипертонической болезнью! и климактерическим синдромом в постменопаузе устраняет гипергомоцистеинемию, улучшает диастолическую функцию левого желудочка, в большей степени способствует улучшению функции эндотелия и оказывает более значимый антигипертензив-ный эффект.

Научная новизна. Установлено, что у женщин с гипертонической болезнью и климактерическим синдромом в постменопаузе уровень эндотелина-1 и гомоцистеина в крови выше, а парадоксальная вазоконстрикторная реакция при пробе с реактивной гиперемией встречалась чаще, чем у здоровых женщин и больных гипертонической болезнью в репродуктивном периоде.

Доказано, что заместительная гормональная терапия трансдермальной формой 17(3-эстрадиола и дидрогестероном увеличивает антигипертензивный эффект низкодозовой комбинации периндоприла и индапамида (по данным суточного мониторирования АД) и нормализует соотношение раннего и> позднего диастолического заполнения левого желудочка у женщин с гипертонической болезнью и климактерическим синдромом в постменопаузе.

Установлено, что заместительная гормональная терапия трансдермальной' формой 17р-эстрадиола с дидрогестероном оказывает положительное воздействие на показатели, характеризующие функцию эндотелия, у женщин с гипертонической болезнью и климактерическим синдромом в постменопаузе: эта терапия приводит к снижению уровня эндотелина-1 и гомоцистеина, а также к увеличению эндотелийзависимой вазодилатации плечевой артерии.

Практическая значимость. У женщин г с гипертонической болезнью и проявлениями климактерического синдрома в постменопаузе обоснована целесообразность применения низкодозовой комбинации периндоприла и индапамида в сочетании с заместительной гормональной терапией трансдермальной формой 17р-эстрадиола и дидрогестероном.

Фиксированная низкодозовая, комбинация периндоприла и индапамида улучшает показатели, характеризующие функцию эндотелия, и не оказывает влияния на параметры электролитного баланса и уровень глюкозы в крови.

Заместительная гормональная терапия трансдермальной формой 170-эстрадиола и дидрогестероном в сочетании с низкодозовой комбинацией периндоприла и индапамида улучшает диастолическую функцию левого желудочка и липидный профиль.

Апробация работы. Материалы исследования представлены в виде докладов и обсуждены на заседаниях Санкт-Петербурского общества кардиологов (СПб., 2004, 2005), на Российском национальном конгрессе, кардиологов «Российская кардиология: от центра к регионам» (СПб., 2004), на XIV Европейском, конгрессе по артериальной гипертензии (Париж, 2004) и на XV Европейском конгрессе по артериальной гипертензии (Милан, 2005).

По теме диссертации опубликовано КГ печатных работ.

Внедрение результатов исследования. Результаты исследования внедрены в учебный- и лечебный процесс кафедры факультетской терапии Санкт-Петербургского государственного - медицинского университета им. акад. И.П. Павлова.

Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, характеристики обследованных пациенток и методов исследования, двух глав собственных исследований и,обсуждения их результатов, выводов, практических рекомендаций-.и списка литературы, включающего 57 отечественных и 166 иностранных источника. Диссертация изложена на 159 страницах машинописного текста и содержит 21 таблицу и 16 рисунков.

выводы

1. У женщин с гипертонической болезнью и климактерическим синдромом в постменопаузе уровень эндотелина-1, гомоцистеина и фактора фон Виллеб-ранда выше, относительный прирост диаметра плечевой артерии при пробе с реактивной гиперемией ниже, чем у здоровых женщин и больных гипертонической болезнью в репродуктивном периоде.

2. У женщин с гипертонической болезнью и климактерическим синдромом в постменопаузе значение толщины комплекса интима-медиа сонных артерий больше, чем у здоровых женщин и больных гипертонической болезнью в репродуктивном периоде.

3. Больным гипертонической болезнью свойственно нарушение диастоличе-ской функции левого желудочка вне зависимости от функциональной активности половых желез, о чем свидетельствует нарушение соотношения пиков пассивного и активного наполнения левого желудочка (E/A) в равной степени у больных в постменопаузе и в репродуктивном периоде.

4. Терапия низкодозовой комбинацией периндоприла/индапамида у женщин с гипертонической болезнью и климактерическим синдромом в постменопаузе, наряду с отчетливым антигипертензивным эффектом, приводит к увеличению относительного прироста диаметра плечевой артерии при пробе с реактивной гиперемией и исчезновению парадоксальной вазоконстрикции, а также вызывает уменьшение количества циркулирующих в крови десквамированных эндоте-лиоцитов, снижение уровня фактора фон Виллебранда и эндотелина-1.

5. Сочетанное применение трансдермальной формы 17-ß эстрадиола и дид-рогестерона с низкодозовой антигипертензивной терапией периндоприлом/индапамидом у больных гипертонической болезнью и климактерическим синдромом в постменопаузе способствует уменьшению нагрузки артериальным давлением, увеличению эндотелийзависимой вазодилатации плечевой артерии, уменьшению уровня гомоцистеина и эндотелина-1 в крови в значительно большей степени, чем антигипертензивная терапия периндоприлом/индапамидом.

6. Толщина комплекса интима-медиа сонных артерий и большинство параметров, характеризующих структуру и функцию миокарда, на фоне низкодозо-вой терапии периндоприлом/индапамидом и ее сочетания с заместительной гормональной терапией трансдермальной формой 17р-эстрадиола и дидроге-стероном, проводившейся в течение 6 месяцев у женщин с гипертонической болезнью и климактерическим синдромом в постменопаузе, не изменились.

7. На фоне лечения женщин с гипертонической болезнью и климактерическим синдромом в постменопаузе низкими дозами периндоприла/индапамида в сочетании с заместительной гормональной терапией трансдермальной формой 17р-эстрадиола и дидрогестероном у 29% больных нормализовалось соотношение скорости кровотока в фазу пассивного наполнения левого желудочка и скорости кровотока во время активной систолы левого предсердия.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

У больных гипертонической болезнью с климактерическим синдромом в постменопаузе целесообразно использовать фиксированную низкодозовую комбинацию периндоприла и индапамида. Сочетание периндоприла и индапамида у этих больных является эффективным антигипертензивным средством, обладающим метаболической нейтральностью и улучшающим показатели, характеризующие функциональное состояние эндотелия.

У женщин с гипертонической болезнью и проявлениями климактерического синдрома в постменопаузе возможно применение сочетания периндоприла/индапамида с заместительной гормональной терапией трансдермальной формой 17Р-эстрадиола и дидрогестероном, что приводит к увеличению анти-гипертензивного эффекта периндоприла/индапамида, к улучшению липидного профиля и показателей, характеризующих функциональное состояние эндотелия, а также к значительному улучшению качества жизни больных.

138