Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему:Влияние гипотензивной терапии на функцию эндотелия у больных с гипертонической болезнью

На правах рукописи □03059804

Дубинская Римма Эдуардовна

ВЛИЯНИЕ ГИПОТЕНЗИВНОЙ ТЕРАПИИ НА ФУНКЦИЮ ЭНДОТЕЛИЯ У БОЛЬНЫХ С ГИПЕРТОНИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ

14.00.06 - кардиология

АВТОРЕФЕРАТ

ДИССЕРТАЦИИ НА СОИСКАНИЕ УЧЕНОЙ СТЕПЕНИ КАНДИДАТА МЕДИЦИНСКИХ НАУК

1 7 Л »7 9ПП7

Москва 2007

003059804

Работа выполнена в государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Московский государственный медико-стоматологического университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Научный руководитель:

Доктор медицинских наук, профессор

Остроумова Ольга Дмитриевна

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, профессор Небиеридзе Давид Васильевич Доктор медицинских наук, профессор Терещенко Сергей Николаевич

Ведущая организация:

Московская Медицинская Академия им И М Сеченова

Зашита состоится__200_года в_часов

на заседании диссертационного совета Д 208 072 08 при Российском Государственном Медицинском университет по адресу 117997, Москва, ул Островитянова, д 1

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Российского Государственного

Медицинского Университета

(117997, Москва, ул Островитянова, д 1)

Автореферат разослан__200_год

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук,

профессор Рылова А К

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность темы исследования ГБ является одним из наиболее распространенных заболеваний, которому подвержено около 40% взрослого населения (Беленков Ю Н., 2001) Актуальность этой проблемы обусловливают высокая распространенность, большая частота и значительная тяжесть осложнений ГБ. В настоящее время признана роль эндотелия как органа внутренней секреции, а нарушение его функции является важным звеном патогенеза многих заболеваний и патологических процессов, в том числе, ГБ (Беленков Ю Н, 2001)

В настоящее время считается, что исследование состояния эндотелия имеет большое значение для определения риска развития осложнений и оценки эффективности лечения при ГБ (Santoso Т, 2000) Наиболее распространенным методом исследования состояния эндотелия является использование функциональных проб, например, пробы с РГ при УЗИ ПА (Балахонова Т В , 1998, Задионченко В С, 2002) В то же время, возможности биохимических показателей функции эндотелия изучены недостаточно

Проводятся исследования, направленные на оценку влияния антигипертен-зивных препаратов на функцию эндотелия Однако вопрос о сравнении воздействия на эндотелий представителей различных групп антигипертензивных препаратов изучен недостаточно

Указанные вопросы определили цель и задачи настоящего исследования Цель исследования

Изучить влияние антигипертензивных препаратов различных групп на функцию эндотелия у больных с ГБ Задачи исследоваиия;

1 Изучить состояние функции эндотелия у больных с ГБ I-II степени по сравнению со здоровыми лицами

2 Оценить взаимосвязь между показателями состояния эндотелия, полученными при помощи УЗИ ПА и биохимических методов

3 Сравнить влияние лечения бета-блокатором бисопрололом, антагонистом кальция лацидипином и фиксированной комбинацией пер 2 мг/ инд 0,625 мг на функцию эндотелия у больных с ГБ

Научная новизна

У больных с ГБ по результатам пробы с РГ отмечена высокая частота нарушения функции эндотелия - более 96% При этом, у здоровых некурящих добровольцев, соответствующих по возрастному и половому составу, признаки ДЭ отмечались только в 5% случаев

У пациентов с ГБ было обнаружено достоверно более низкое содержание МОх в сыворотке и уровень экспрессии еЫОЗ по сравнению со здоровыми лицами соответствующего пола и возраста

На фоне ангигипертензивной терапии обнаружено улучшение функции эндотелия, оцениваемое при помощи всех трех методик Показано наличие взаимосвязи между динамикой показателей СМАД и параметрами функции эндотелия Впервые проведено сравнение влияния на функцию эндотелия бета-блокатора бисопролола, блокатора кальциевых каналов лацидипина и фиксированной комбинации периндоприл 2 мг/ индапамид 0,625 мг

Практическая значимость Выявленное наличие взаимосвязи между динамикой СМАД, результатами пробы с РГ и изменением концентрации Ж>х в сыворотке крови больных с ГБ на фоне антигипертензивной терапии позволяет рекомендовать данные методы обследования для оценки эффективности лечения ГБ Применение антагониста кальция лацидипина и фиксированной комбинации пер 2 мг/ инд 0,625 мг может быть рекомендовано д ля лечения ГБ в качестве препаратов с более выраженным благоприятным влиянием на функцию эндотелия

Положения, выносимые на защиту

1 У больных с ГБ высока частота нарушения функции эндотелия по сравнению со здоровыми добровольцами того же пола и возраста.

2 Адекватный контроль АД, особенно при помощи антагониста кальция лацидипина и фиксированной комбинации периндоприл 2 мг/ индапамид 0,625 мг приводит к улучшению функции эндотелия у больных с ГБ при исследовании состояния эндотелия как при помощи функциональных проб, так и при изучения биохимических маркеров

Публикации. По теме диссертации опубликовано 6 печатных работ Объем и структура работы. Текст диссертации изложен на 108 страницах и включает введение, обзор литературы, описание методов исследования, результаты исследования, обсуждение полученных результатов, выводы, практические рекомендации и список литературы Диссертация иллюстрирована 17 таблицами и 11 рисунками Список литературы содержит 157 источников, из них 25 отечественных и 132 иностранных

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Исследования выполнены в ГКБ №70, являющейся клинической базой кафедры факультетской терапии и профессиональных болезней лечебного факультета МГМСУ и в лаборатории гормонально-клеточных взаимодействий ФГУ «ГНИЦ профилактической медицины Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» Обследовано 58 больных с ГБ II стадии, не получавших антигипертензивной терапии в течение 2 недель до включения в исследование и 20 здоровых некурящих добровольцев, сопоставимых по полу и возрасту. Больные соответствовали следующим критериям Критерии включения

Мужчины и женщины 18-65 лет, офисное АД 140-179/90-109 мм ртст, подписанное информированное согласие Критерии исключения

Зависимость от алкоголя, лекарственных препаратов; психические заболевания или недееспособность, отсутствие достаточной готовности к сотрудничеству, АГ 3 степени (АД >180/110 мм ртст), курение, беременность, лактация, прогрессирование ГБ в течение месяца до включения в исследование; наличие в анамнезе инсульта, преходящего нарушения мозгового кровообращения, инфаркта миокарда, нестабильная стенокардия или стенокардия напряжения I-IV функционального класса; сердечная недостаточность I — IV класса по NYHA; нарушения ритма и проводимости сердца, сахарный диабет, клинически значимое заболевание дыхательных органов, желудочно-кишечного тракта, нервной системы, почек, гематологическое заболевание, тяжелые эндокринные нарушения,

паркинсонизм или другие заболевания, сопровождающиеся дрожанием мышц, индекс массы тела >30 кг/м2, гиперлипидемия (общий холестерин >6,0 ммоль/л, триглицериды >2,8 ммоль/л)

Характеристика обследованных лиц представлена в таблице 1.

Таблица 1.

Общая характеристика обследованных лиц

Характеристика обследованных лиц Больные с АГ (п=58) Контроль(п=20)

Средний возраст, лет (М+гп) 57,5+0,9 52,1+4,5

Пол Мужской 14 (24,1%) 5 (25,0%)

Женский 44 (75,9%) 15 (75,0%)

Индекс массы тела, кг/м2 (М±т) 28,4+0,7 25,4+4,6

Систолическое АД, мм рт сг (М+ю) 152,88+1,17 119,75+1,20

Диастолическое АД, мм рг сг (М+т) 91,20+1,35 75,80+1,55

ГБ I степени 27 (46,6%) -

ГБ II степени 31 (53,4%) -

Изолированная систолическая АГ 15 (25,9%) -

Сисшло-диастолическая АГ 43 (74,1%) -

Достоверных различий между группами по возрасту нет Срок наблюдения и лечения для больных с ГБ составил 16 недель Ход исследования представлен в таблице 2

Таблица 2

Схема обследования больных.

Визиты Обследования Визит 1 Неделя 1 Визит 2 Неделя 0 Визит 3 Неделя 2 Визит 4 Неделя 16

Анамнез, критерии включения/ исключения +

Физикальное обследование, офисное измерение АД + + + +

СМАД, УЗИ ПА, забор образцов крови + +

Беседа о соблюдении диеты + +*

Выдача препарата +

Примечание беседа проводилась при телефонном разговоре за неделю до предполагаемой даты визита

Всем больным с ГБ было проведено СМАД с использованием комплекса АВРМ-04 фирмы "МесЫесЬ" (Венгрия) Мониторирование проводили в течение

24 часов с 15-минутными интервалами днем и с 30-минутными интервалами ночью Дневные и ночные часы определялись по записи периодов сна и бодрствования в индивидуальных дневниках пациентов Результаты расценивались как достоверные, если во время автоматической обработки было исключено не более 20% измерений (КобалаваЖ Д, 1997; Степура О Б, 1996)

Всем обследованным лицам была выполнена оценка функции эндо-телия с применением УЗИ ПА (проба с РГ) Для проведения исследования использовали систему Esaote Megas (Италия), оснащенную линейным датчиком с фазированной решеткой с частотой 7,0 МГц

Эндотелий-зависимый ответ оценивали при проведении пробы с РГ, которая заключалась в следующем На верхнюю треть плеча накладывали манжету, давление в которой нагнетали на 20-30 мм ртст выше САД в ПА, что приводило к блокированию кровотока в плече Компрессию сохраняли в течение 5 минут, затем вызывали быструю декомпрессию

Эндотелий-независимый ответ изучали на фоне сублингвального приема 0,01 мг нитроглицерина Промежуток времени между пробами с РГ и приемом нитроглицерина составил 10 мин.

Диаметр ПА измеряли исходно в покое после 10 мин отдыха, через 4,5 мин после наложения манжеты в пробе с РГ, через 30 и 60 сек после снятия манжеты, снова в покое после 10-минутного перерыва, через 1 и 5 минут после сублингвального приема нитроглицерина Скорость кровотока оценивали в покое и в течение 15 сек после снятия манжеты (Балахонова Т В , 1998) Все измерения записывались на видеокассету Диаметр ПА измеряли по границе между средним и адвентициальным слоем передней и задней стенок в непосредственной близости от выбранного исследователем анатомического маркера (Иванова О В , 1997) Измерения проводили линейным методом по D.S Celermajer и соавт (Celermajer D S, 1992) Изображение сосуда было автоматически синхронизировано с зубцом R

ЭЗВД рассчитывали как отношение изменения диаметра ПА во время РГ к ее диаметру в покое в процентном соотношении относительно исходного диаметра, принятого за 100% ЭНВД рассчитывали аналогично (Балахонова ТВ, 1998)

У 28 больных с ГБ и у 10 добровольцев было выполнено измерение концентрации NOx в сыворотке крови и способности сыворотки крови вызывать экспрессию eNOS в КЭБ Исследование проводили в лаборатории гормонально-клеточных взаимодействий ФГУ «ГНИЦ профилактической медицины Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Сбор образцов крови производился натощак, после ночного голодания. В течение трех дней до забора крови пациенты придерживались низконитратной диеты, которая заключалась в исключении ряда продуктов (Метельская В А, 2004)

Образцы крови центрифугировали при 3000 об/мин В течение 15 мин 0,5 мл полученной сыворотки переносили в микропробирки, замораживали и хранили при -20°С до проведения анализа

Определение уровня NOx, т.е суммарной концентрации нитратов (NO3) и нитритов (NO2) проводили по измерению концентрации в сыворотке крови стабильного продукта оксида азота нитрит-иона (Miranda К M, 2001) в модификации В.А Метельской и соавт. (Метельская В А, 2005)

Уровень экспрессии eNOS определяли в клеточном лизате по модифицированному методу (Moshage H, 1995) Уровень экспрессии eNOS в культивируемых эндотелиальных клетках выражали в процентах относительно контрольной сыворотки, где он был принят за 100% (Метельская В А , 2005)

После проведения обследования пациентам случайным образом были назначены следующие антигипертензивные препараты в виде монотерапии АК ла-цидипин (Лаципил, фирма "Glaxo Wellcome pic", Великобритания) в дозе 4-8 мг/сут (20 больных), бета-блокатор бисопролол (Конкор, фирма "MERCK AG", Германия), в дозе 5-10 мг/сут (19 больных) и фиксированная комбинация пер 2 мг/ инд 0,625 мг (Нолипрел, фирма "Servier", Франция) по 1 - 2 таблетке в сутки (19 больных) Первоначально все препараты назначались в минимальных дозировках, при недостаточной эффективности на визите 3 проводилась их титрация Наличие побочных эффектов оценивалось на каждом визите и при ежемесячных телефонных беседах с пациентами. По истечении периода наблюдения и лечения больным было выполнено повторное обследование.

Статистическая обработка данных

Статистическую обработку данных проводили с помощью пакета программ Excel 97, Statistica 6 0 и SPSS 13 0 на компьютере IBM РС/АТ-586 Рассчитывали средние величины, их средние стандартные ошибки и доверительный 95% интервал Гипотезу о равенстве средних оценивали по F-критерию (дисперсионный анализ) или по t-критерию Стьюдента Попарную взаимосвязь между двумя и более непрерывными признаками определяли методом корреляционного анализа Корреляционную связь между выборками данных оценивали с уровнем значимости 95% Для изучения распределения дискретных признаков в различных группах применяли стандартный метод анализа таблиц сопряженности Х-квадрат по Пирсону и метод ранговых корреляций по Спирману Вероятность того, что статистические выборки отличались друг от друга, существовала при р<0,05

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ

Значения АД и параметры СМАД у обследованных лиц

При рутинном измерении АД до начала лечения значения САД и ДАД у больных с ГБ были достоверно выше, чем у здоровых добровольцев При этом, величины САД и ДАД в трех лечебных группах достоверно не различались (табл 3)

Таблица 3

Показатели рутинного измерения АД обследованных лиц (М+т)

Показатель Больные с ГБ (п=58) Бисопролол (п=19) Лацидипин (п=20) Пер 2 мг/инд 0,625 мг (п=19) Контроль (п=20)

САД, мм рт ст 152,911,2* 153 0+1,2» 152,8+1,1» 152 8+1,2» 119,8+1,2

ДАД, мм рт ст 91,2+1,4* 91,3+1,3« 91,0+1,5» 91,3+1,4» 75,811,6

Примечание * - р<0,001 по сравнению с контрольной группой

Распространенность нарушений функции эндотелия у больных с ГБ По данным оценки функции эндотелия с помощью УЗИ ПА, в группе больных с ГБ признаки ДЭ (ЭЗВД<10%) были обнаружены у 56 человек (96,6%) В контрольной группе признаки ДЭ были выявлены у одного человека (5%)

В целом, у больных с ГБ исходная величина ЭЗВД ПА была достоверно ниже, а УК - достоверно выше, чем у здоровых добровольцев. Данные исходной оценки функции эндотелия с помощью УЗИ ПА у больных с ГБ и здоровых добровольцев распределились следующим образом (табл 4)

Показатели функции эндотелия при УЗИ ПА у больных с ГБ и здоровых

добровольцев (М+т)

Показатель Больные с ГБ (п=58) Бисопролол (п=19) Лацидипин (п-20) Пер 2 мг/ иид 0,625 мг (п=19) Контроль (п=20)

ЭЗВД(%) 4 6+0 7» 4,1+0,8* 4,4+0,6* 5,4+0,8* 14,1+1,3

ЭНВД(%) 15,8+1,4 15,1+2,8 16,1+0,9 16,2+0,5 17,7+3,3

УК (%) 157,4+6,3* 154,1+9,9* 169,1+7,6*.# 149,0+1,3* 130,4+2,0

Примечание *- р<0,05 по сравнению с контрольной группой, # - р<0,05 по сравнению с группой Пер 2 мг/ инд 0,625 мг

Во всех лечебных группах по сравнению с контрольной отмечались достоверно меньшие значения ЭЗВД и более высокие величины УК ЭНВД в лечебных и контрольной группах достоверно не отличалась

В рамках обследованных групп случайным образом были выбраны подгруппы, в которых выполнялось исследование содержания ЫОх в сыворотке крови и экспрессии еЫОБ в КЭБ при обработке их сыворотками пациентов Среднее содержание ЫОх сыворотки у больных с ГБ (п=29) и здоровых лиц (п=9) достоверно различалось (р<0,05) и составило 38,06+3,0 мкМ и 48,9+2,1 мкМ, соответственно Среднее значение экспрессии еЫОБ у пациентов с ГБ было меньше, чем у здоровых лиц и составило 100,73+4,04% и 106,11+3,50%, соответственно, однако эти различия оказались статистически недостоверными

В подгруппах, которым проводилось определение Ж)х сыворотки и экспрессии еИОБ, исходные данные выглядели следующим образом (табл 5)

Таблица 5

Исходное содержание ГЮх сыворотки и экспрессия €N08 у больных с ГБ и здоровых добровольцев (М+т)

Показатель Бисопролол (п=9) Лацидипин (п=10) Пер 2 мг/ иид 0,625 мг (п=10) Контроль (п=9)

Шх(мкМ) 41,2+3,5* 40,3+4,0* 32,7+1,5 *# 48,9+2,1

ШОБ (%) 98,6+5,3* 101,7+5,4 104,8+6,4# 106,1±3,5

Примечание *- р<0,05 по сравнению с контрольной группой,

# - р<0,05 по сравнению с группами, получавшими бисопролол и лацидипин

Во всех группах больных с ГБ содержание КОх сыворотки было ниже по сравнению с контрольной группой При сравнении трех групп пациентов между собой было выявлено достоверно более низкое содержание МОх сыворотки в группе, получавшей пер 2 мг/ инд 0,625 мг

При корреляционном анализе взаимосвязи между результатами функциональных проб и показателями ]ЧО-продуцирующей функции эндотелия у больных с ГБ было выявлено наличие достоверной прямой связи между значениями ЭЗВД и величиной концентрации Ж)х в сыворотке крови и тенденция к положительной взаимосвязи между данными ЭЗВД и уровнем экспрессии еЫ08

Полученные достоверные отличия показателей функции эндотелия у больных с ГБ от тех же показателей у здоровых лиц позволяет говорить о наличии ДЭ у больных ГБ, а также сделать предположение о важной роли этого механизма в развитии ГБ и возможности улучшения состояния эндотелия при нормализации АД на фоне антигипертензивной терапии

Влияние антигипертензивной терапии на уровень АД и функцию эндотелия у больных с ГБ

На фоне антигипертензивной терапии в течение 16-ти недель во всех лечебных группах отмечалось достоверное улучшение показателей рутинного измерения АД (табл 6)

Таблица 6

Динамика показателей рутинного измерения АД у больных с ГБ, получавших антигниертензивную терапию в течение 16 недель (М+т)

Бисопролол (п=19) Лацидипии (п=20) Пер 2 мг/ инд 0,625 мг (п=19)

САД исходное, мм рт ст 153,0+1,14 152,75+1,14 152,75+1,20

САД на фоне лечения, мм рт ст 126,75+2,30* 124,75+1,57* 130,00+1,99*

Д мм рт ст -26,50+3,14* -27,50+1,90* -22,75+2,54*

ДАД исходное, мм рт ст 91,25+1,27 91,00+1,53 91,25+1,36

ДАД на фоне лечения, ммртст 82,00+1,52* 80,00+1,25* 84,00+1,72*

Д мм рт ст -8,50+2,15* -11,50+1,97* -7,25+2,73*

Примечание * - р<0,005 при сравнении с исходными данными

При сравнении групп между собой достоверных различий в динамике данных рутинного измерения АД выявлено не было

В группе больных, получавших бисопролол, целевых значений АД удалось достигнуть у 16 из 19 человек (84,2%), у пациентов, получавших фиксированную комбинацию пер 2 мг/ инд 0,625 мг, целевые значения АД были отмечены у 15 из

19 человек (79,0%), в группе, получавшей лацидипин, целевых значений АД удалось добиться у 19 из 20 человек (95,0%) При сравнении групп между собой достоверных различий выявлено не было

Также во всех трех группах пациентов, получавших в течение 16 недель лечение антигиперетнзивными препаратами, было выявлено достоверное улучшение показателей СМАД (табл 7 А - В)

Таблица 7 А

Динамика САД, ДАД, СрАД, ПАД и ЧСС за сутки (по данным СМАД) на фоне 16 недель антигипертензивнон терапии, М+т

Показатель Бисопролол (й=19) Лацнднпнн (п~20) Пер 2 мг/ инд 0,625 мг (п-19)

Исходно 16 над лечения А Исходно 16 кед. лечения А Исходно 16 нед лечения А

САДммртст 150,57+ 1,71 128,56+ 2,08*~ -22 00+ 179* 155,22+ 2,03 125,72+ 2,76* -25,53+ 2,61* 155,43+ 2 08 133 33+ 2,22* 21,94+ 1,99*

ДАД ммртст 89,28+ 1,83 78,38+ 1,49* -10,90+ 1,57* 87,60+ 250 76,71+ 2,52* -10,88+ 1,87* 92,87+ 2,32 78 81 + 1,86* -14,12+ 2,78*,', •*

СрАД, мм рт ст 10«,71+ 1,60 95,14+ 1,49« -13 75+ 1,73* 109,22+ 229 92,20+ 2,49* -17 03+ 185* 11481+ 2,66 96,98+ 1,85* -17,83+ 2,76*,**

ПАД мм рт ст 61,29+ 1,72 50,17+ 1,77* -11 10+ 1,59* 64,79+ 1 87 49,00+ 122* -16,29+ 1 84* 62,94+ 2,12 54 53± 1,56* -8 41+ 2 52*,', **

ЧСС уд в мин 80,82+ 2,19 70 12+ 1,43*," -11 43± 1,77*,",' 74 60+ 2 48 72 83+ 1 99** -1 77+ 3 17** 77,23+ 1 84 74,91+ 3,12** -2 62+ 2 45**

Таблица 7 Б

Динамика САД, ДАД, СрАД, ПАД и ЧСС за день (по данным СМАД) на фоне 16 недель антигипертензивной терапии, М+т

Показатель Бисопролол (п~19) Лацнднпнн (п '20) Перн 2 мг/ инд 0,625 мг (п~19)

Исходно 16 нед лечения А Исходно 16 нед. лечения А Исходно 16 нед, лечения А

САД, мм рт ст 150,20+ 3,10 129,63+ 1,46*,* -20 58+ 3,10*,' 149,74+ 3,45 12842+ 2,51* -21,32+ 3,27* 158,97+ 2 37 132,82+ 1,39* -26,14+ 2 09*, **

ДАД ммртст 92,27+ I 91 81,38+ 1,52*,* -6 09+ 6 00*,* 88 45+ 2,71 79,87+ 2 34* -8,58+ 2,16* 96 57+ 2,26 81,96+ 1,82* -14 61+ 3,02* **

СрАД, мм рг ст 111,81+ 1 63 97,13+ 1,49* -13 36+ 2 46« 110,36+ 2 51 96,85+ 2,35* -13 50+ 201* 118 53+ 2,52 100,19+ 1,74*'** -18 34+ 2 55*' *•

ПАД, мм рг ст 61 21+ 1,85 50,92+ 2 00* -10,30+ 1 84* 64 89+ 2,19 51,06+ 242** -13 83+ 3 25** 63 54+ 2,17 54,39+ 1 68*' ** -906+ 2,72*'

ЧСС уд в мин 85,22+ 2 34 72,30+ 1,44*" -12 92+ 1,51»"' 75 67+ 2 62 77,02+ 2 32** 1,36+ 3,80** 81 89+ 2,10 79,56+ 3 02*« -2 32+ 2 68«*

Таблица 7 В

Динамика САД, ДАД, СрАД, ПАД и ЧСС за ночь (по данным СМАД) на фоне 16 недель антигипертензивной терапии, М+ш

Показатель Бисопролол (п=19) Лаииднпин (п=20) Пер 2 мг/ инд 0,625 мг (п-19)

Исходно 16 вел лечения А Исходно 16 нед лечення А Исходно 16 нед лечення А

САД, мм рт ст 144,51+2 ,12 120,79+2 ,56»,«,' -23,72+ 2,35*,' 147,26+3 ,20 117,12+2 ,31*Л" -29,29+ 2,99*,^ 147,17+2 ,85 127,05+3 ,10' ** -20,11+ 3,01*' **

ДАД, ммртег 78 94+ 2,47 71,76+ 2,10*,",' -7,71+ 2,21*,',' 82 29± 3,08 70 66+ 3 21* -11,63+ 1,94*,", ** 86,09+ 2,93 72 69+ 2 42* -13 41+ 3 32*' *•

СрАД мм рг ст 102 26+2 ,64 88 55+ 2 27* -11,44+ 2,06* 103,89+2 98 88 86+ 321* -14 09+ 2 87* 105 24+2 ,45 91,25+ 2,58* -14,52+ 2,32* **

ПАД, мм ртст 62,00+ 1 79 51,85+ 2 07«,*,' -10 14+ 2,14*,",' 65 07+ 1,97 49,49+ 1,22*Л* * -14,58+ 2,42*,",* 63,66+ 2,43 54 93+ 1 65* 1 -8,73+ 2,81*' **

ЧСС, уд в мин 72,98+ 1,84 62,57+ 1,38*"' -10,23+ 1,46'"' 68,52+ 1,85 65,86+ 2,08** -0,20+ 3 13** 5940+ 2,10' ** 57 16+ 1,70' ** -2,24+ 2,03**

Примечание (для всех трех таблиц) * - р<0,05 по сравнению с исходными значениями, # - р<0,05 по сравнению с группой пер 2 мг/ инд 0,625 мг%, ! - р<0,05 по сравнению с группой лавддипина, ** - р<0,05 по сравнению с группой бисопролола

Во всех трех группах произошло достоверное снижение всех показателей СМАД, кроме ЧСС, а в группе больных, получавших бисопролол - также и достоверное снижение ЧСС При этом, достоверно более выраженное снижение САД за день и ДАД за сутки, день и ночь было обнаружено у больных, получавших лечение фиксированной комбинацией пер 2 мг/ инд 0,625 мг по сравнению с группой бисопролола В то же время, достоверно наибольшее снижение САД за ночь было обнаружено у больных, получавших лацидипин, по сравнению с двумя остальными группами Наименее выраженное снижение САД и ДАД за день и ночь было обнаружено в группе больных, получавших лечение бисопрололом

При определении функции эндотелия с помощью УЗИ ПА после 16 недель лечения в общей группе больных с ГБ признаки ДЭ были выявлены у 14 человек По сравнению с исходными значениями, через 16 недель антигипертензивной терапии во всех трех группах достоверно уменьшилось количество больных с признаками ДЭ, выявляемыми при помощи УЗИ ПА При этом количество таких пациентов достоверно больше снизилось в группах, получавших лечение ла-цидипином и комбинацией пер 2 мг/ инд 0,625 мг, чем в группе, получавшей бисопролол (со 100 до 10%, с 89,5 до 15,8% и со 100 до 47,4%, соответственно)

На фоне 16 недель антигипертензивной терапии у больных с ГБ величина ЭЗВД ПА составила 10,3+0,5%, УК - 132,6+6,9% В трех лечебных группах показатели состояния функции эндотелия у больных с ГБ на фоне антигипертензивной терапии в течение 16 недель выглядели следующим образом (таблица 8)

Динамика показателей функции эндотелия у больных с ГБ на фоне антигипертензивной терапии

Бисопролол (п=19) Лацидипнп (п=20) Пер 2 мг/ инд 0,625 мг(п=19) Контроль (п=20)

ЭЗВД исходное, % 4 07+0,78' •• 4,42+0,64" ** 5,44+0,84" 14,12+1,26

ЭЗВД 16 педель, % 8,19+0,44* * 11,57+0,48* " 11,17+0,49* "

Д% ЭЗВД 101,19+16,46* ' 161,90+17,65* 105,32+13,60* '

ЭНВД исходпое, % 15,16+0,84 16,06+0,85 16,17+0,47 17,70+1,25

ЭНВД 16 недель, % 15,07+0 77 15,57+0,84 17,15+0,53

д% энвд 0 63+3,19 -0,44+3,24 2,67+1,92

УК исходное, % 154,13+9,92" *• 169,09+7,56" ♦* 149,06+3,34' ' 130,41+2,98

УК 16 недель, % 121,84+8,36* 141,26+7,99* 134 60+4,48* "

А% УК -21,0+5,72* ' ** -16,44+9,22* ** -9,66+7,20*

Примечание *- р<0,05 по сравнению с соответствующими исходными значениями, # - р<0,05 по сравнению с контролем, 1 - р<0,05 по сравнению с лацидипи-ном; ** - р<0,05 по сравнению с комбинацией пер 2 мг/ инд 0,625 мг, ' - р<0,05 по сравнению с бисопрололом

ЭЗВД достоверно увеличилась во всех трех группах, хотя, при срав-нении этих результатов с контрольной группой сохраняются достоверные отличия УК достоверно снизилась во всех лечебных группах, при этом значения этого показателя приблизились к таковым у здоровых добровольцев Достоверных изменений ЭНВД выявлено не было При сравнении данных групп между собой было выявлено достоверное отличие группы бисопролола от остальных двух групп по такому показателю, как Д% ЭЗВД, который оказался ниже, чем в остальных группах Наибольшее увеличение ЭЗВД было выявлено в группе больных, получавших лечение лацидипином, а наименьшее - в группе пациентов, получавших бисопролол

При исследовании концентрации ЫОх сыворотки и экспрессии еЫОЗ были получены следующие результаты После 16 недель антигипертензивной терапии у больных с ГБ концентрация ЫОх в сыворотке крови достоверно воз-росла и составила 46,5+4,7 мкМ/л, величина экспрессии еМОБ повысилась до 112,4+5,9% У пациентов, получавших лечение различными препаратами, эти данные выглядели следующим образом (табл 9)

Значения N0* сыворотки и экспрессии £N08 у больных с ГБ на фоне 16-ти недель антигипертензивной терапии (М+т)

Бнсомролол (п=19) Лацнднннн (а—20) Пер 1 гиг/ ккд 0,265 нг (□=14) Коктроль (п=20)

ТЮх исходно, м к-м 41,21+3,74' 40ДТ±4,Щ' 32,73+1,53" 48,9+2,10

РЮх 16 не д., мкМ 45,57+4,33' 49,40+4,08* 44,61+5.74*-'

А% N0* 10,58+5,53 22,66+7,05*'' 36,29+17.81 г

е№05 исходно, % 98,57+5,32 101,66+5,44 104,80+6.35 106,10+3,50

«N05 16 над., */т 104,67+16,66 116,63+5,44* 111,53+4/56

Д% €N08 3,00+6,40 16,62+6,30": 8,02+3.27*''

Примечание: * - 0,05 по сравнению с исходными значениями, # - р<0,05 по сравнению с контрольной группой,! - р<0,05 по сравнению с группой бисопролола, 'р<0,05 по сравнению с группой лацидипина.

В группах пациентов, получавших лацидипин и комбинацию пер 2 мг/ инд 0,625 мг, отмечено достоверное увеличение содержания ЫОх сыворотки и экспрессии еЫ05. У больных, получавших терапию бисопрололом, была отмечена тенденция к повышению содержания ЫОх сыворотки и увеличению уровня экспрессии еЫОБ. Наибольшее увеличение концентрации ЫОх сы-воротки наблюдалось в группе, получавшей фиксированную комбинацию пер 2 мг/ инД 0,625 мг, наименьшее - у больных, получавших лечение бисопрололом. Наибольшее возрастание экспрессии еЫОБ было выявлено у пациентов, получавших лацидипин, наименьшее - в группе, получавшей терапию бисопрололом.

При сравнении между собой показателей функции эндотелия в группе больных, достигших целевого значения АД и пациентов, у которых целевое значение АД не бьшо достигнуто, были получены следующие результаты (рис, 1).

Рис. 1

□ Целевое АД достигну то (п=50

□ Целевое АД не достигну то (п=8)

Примечание: *- р<0,05 по сравнению с группой, не достигшей целевого значения АД, # - р<0,05 по сравнению с исходными значениями.

16

Динамика показателей функции эндотелия у больных с ГБ, достигших и не достигших целевых значений АД на фоне 16-ти недель антигипертензивной терапии.

Как у больных, достигших целевых значений АД, так и у пациентов, у которых целевое АД не было достигнуто, наблюдалось достоверное увеличение ЭЗВД и уменьшение УК. В то же время, в группе больных, достигших целевых значений АД было отмечен достоверно более высокий прирост ЭЗВД и снижение УК по сравнению с группой больных, у которых не были достигнуты целевые значения АД.

При сравнении показателей N0-продуцирую щей функции эндотелия в группе больных, достигших целевых значений АД с группой больных, у которых целевые значения АД не были достигнуты, были получены следующие результаты (рис. 2).

Рис.2

Примечание: # - р<0,05 по сравнению с исходными значениями. У больных, достигших целевых значений АД, в отличие от пациентов, не достигших целевого АД, наблюдался достоверный прирост содержания МОх сыворотки и экспрессии еЫОЭ по сравнению с исходными значениями.

Динамика показателей МО-продуцирующей функции эндотелия у больных с ГБ, достигших целевого АД и у пациентов, не достигших целевых значений АД Улучшение состояния эндотелия, наблюдаемое как у больных с ГБ, достигших целевых значений АД, так и у лиц, у которых целевое АД не было достигнуто, позволяет сделать предположение о благоприятном влиянии антигипертензивной терапии на функцию эндотелия. Однако, большая выраженность тако-

30 25 20 15 10 5 О

25,12*"

Д ЫОх, %

Л3,05*

г*-'"

9,67"

Д еМОЭ, %

□ Целевое АД

ДОСТИГНУТ!

(п=25)

□ Целевое АД не достигнут! (п=4)

го благоприятного влияния у пациентов, достигших целевого уровня АД, может свидетельствовать о наличии механизмов восстановления функции эндотелия, связанных не только с непосредственным воздействием антигипертензивных препаратов

При корреляционном анализе взаимосвязи между улучшением показателей функции эндотелия и параметров СМАД было обнаружено наличие достоверной отрицательной связи между уровнем среднесуточного, дневного и ночного САД, с одной стороны и величиной ЭЗВД и содержанием Ж)х в сыворотке крови, с другой Также было обнаружено наличие прямой достоверной связи между снижением уровня среднесуточного, дневного и ночного АД и величины УК Отмечается наличие обратной зависимости уровня экспрессии еМ08 от величины дневного и ночного САД и тенденция к обратной зависимости уровня экспрессии еКОБ от величины среднесуточного САД

Таким образом, было обнаружено наличие взаимосвязи между снижением АД и улучшением функции эндотелия

При корреляционном анализе взаимосвязи между изменением результатов функциональных проб и ЫО-продуцирующей функции эндотелия были получены следующие результаты У пациентов, получавших терапию лацидипином, выявлено наличие достоверной положительной связи между усилением ЭЗВД ПА, увеличением содержания ЫОх в сыворотке крови и возрастанием экспрессии еМ08 У больных, получавших лечение фиксированной комбинацией пер 2 мг/ инд 0,625 мг, обнаружено наличие достоверной положительной связи между увеличением ЭЗВД ПА и усилением экспрессии еЫОЗ и тенденция к увеличению концентрации >Юх в сыворотке крови при усилении ЭЗВД ПА У пациентов, получавших бисопролол, не было выявлено взаимосвязи между изменением значения функциональных проб и ЫО-продуцирующей функции эндотелия Вместе с тем, во всех трех группах было обнаружено наличие достоверной положительной связи между содержанием Ж)х в сыворотке крови и уровнем экспрессии еТ-ЮБ.

Различная степень улучшения эндотелиальной функции у больных с ГБ, получавших разные препараты, может быть связана с особенностями действия этих медикаментов Так, благоприятное влияние бисопролола может быть объяс-

нено уменьшением гемодинамичеекого сдвига, то есть фактора, вызывающего механическое повреждение эндотелия Подтверждением этой гипотезы может быть работа В.М. Хаютина и соавт (Хаютин В М, 1996) Положительное влияние АК может быть обусловлено их антиоксидантным эффектом (Задионченко В С, 2002) При этом, используемый нами лацидипин отличается наиболее высокой липофильностью, и, следовательно, большой биодоступностью, чем может объясняться выраженность благоприятного воздействия этого препарата на эндотелий, наблюдаемая в нашей работе (Кукес В Г., 1999) Ингибиторы АПФ, во-первых, предотвращают расщепление брадикинина, который является одним из самых мощных стимуляторов выработки N0, а, во-вторых, блокируют образование ангиотензина II (Беленков ЮН, 2001) Таким воздействием на ренин-ангиотензин-альдостероновую систему может быть обусловлено благоприятное влияние на состояние эндотелия фиксированной комбинации периндоприл 2 мг/ индапамид 0,625 мг.

Переносимость лечения

В целом, лечение указанными препаратами хорошо переносилось Четверым больным, получавшим терапию бисопрололом, потребовалось снизить дозу препарата с 10 мг до 5 мг в сутки вследствие брадикардии менее 50 в минуту. Такие нежелательные явления, как сухой кашель, гиперемия лица и пастозность голеней были выражены в легкой степени и не потребовали отмены или изменения дозировки препаратов.

Таким образом, на фоне нормализации АД у больных с ГБ II стадии отмечено достоверное улучшение функции эндотелия по данным УЗИ ПА- увеличение ЭЗВД во всех лечебных группах, а в группах, получавших лацидипин и комбинацию пер 2 мг/ инд 0,625 мг также отмечалось достоверное снижение УК На фоне лечения лацидипином и комбинацией пер 2 мг/ инд 0,625 мг отмечено достоверное увеличение содержания 1ЧОх в сыворотке крови и достоверное увеличение экспрессии еНОЗ. У больных, получавших бисопролол, была вьивлена лишь тенденция к возрастанию этих показателей

Итак, у абсолютного большинства больных с ГБ II стадии имеется дисфункция эндотелия. На фоне терапии всеми тремя исследуемыми препаратами при нормализации АД отмечено улучшение функции эндотелия при оценке с помощью УЗИ плечевой артерии. Лабораторные показатели состояния эидотелиальиой функции, такие как содержание стабильных метаболитов N0 в сыворотке крови и экспрессия эидотелиальиой 1ЧО-синтазы, достоверно повышались у больных, получавших лацидипин и комбинацию периндоприл 2 мг/ индапамид 0,625 мг, тогда как в группе больных, получавших бисопролол, была выявлена только тенденция к возрастанию этих показателей.

ВЫВОДЫ

1) У некурящих пациентов среднего и пожилого возраста с ГБ1-П степени по данным исследования плечевой артерии при помощи ультразвука высокого разрешения (проба с реактивной гиперемией) величина ЭЗВД менее 10% встречалась в 96,6% случаев, тогда как у здоровых добровольцев того же пола и возраста - лишь в 5% случаев

2) У данного контингента больных ГБ имеется снижение суммарного содержания нитратов и нитритов в сыворотке крови по сравнению со здоровыми добровольцами того же пола и возраста, то есть, стабильных метаболитов N0, что коррелирует с величиной ЭЗВД по данным исследования плечевой артерии при помощи ультразвука высокого разрешения.

3) Терапия бисопрололом в дозе 5-10 мг, лацидипином в дозе 4-8 мг и фиксированной комбинацией периндоприл 2 мг/ индапамид 0,625 мг в течение 16 недель оказалась одинаково эффективной как с точки зрения снижения уровня офисного АД, так и с точки зрения достижения целевых значений АД.

4) При анализе данных СМАД, лечение в течение 16 недель лацидипином в дозе 4-8 мг и фиксированной комбинацией периндоприл 2 м/ индапамид 0,625 мг привела к достоверному снижению систолического, диас-толического и пульсового АД как в дневное, так и в ночное время, а терапия бисопрололом в дозе 5-10 мг в течение такого же времени — также к достоверному уменьшению среднесуточной, среднедневной и средненочной ЧСС

5) Через 16 недель лечения во всех группах отмечено достоверное увеличений ЭЗВД плечевой артерии, что свидетельствует об улучшении функции эндотелия Наилучшие результаты выявлены в группе больных, получавших терапию лацидипином в дозе 4-8 мг/сут

6) У больных с ГБ II стадии, получавших лацидипин в дозе 4-8 мг/сут. и фиксированную комбинацию периндоприл 2 мг/ индапамид 0,625 мг через 16 недель лечения достоверно увеличилось суммарное содержание нитратов и нитритов в сыворотке крови и уровень экспрессии еМОБ

7) Увеличение ЭЗВД плечевой артерии, концентрации ЫОх в сыворотке крови и величины экспрессии еИОБ обратно коррелирует со степенью снижения АД по данным СМАД

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1) Больным с ГБ показано исследование состояния эндотелия при помощи УЗИ плечевой артерии и/или определения биохимических маркеров N0-продуцирующей функции эндотелия с целью выявления нарушения функции эндотелия для дифференцированной тактики ведения пациентов

2) У пациентов с ГБ и признаками дисфункции эндотелия при отсутствии специальных показаний более целесообразным является применение лацидипина в дозе 4-в мг/сут и фиксированной комбинации периндоприл 2 мг/ индапамид 0,625 мг

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. ОД Остроумова, РЭ. Дубинская. «Старение и дисфункция эндотелия» Кардиоваскулярная терапия и профилактика 2004, №4, с 83-89

2 ОД Остроумова, РЭ Дубинская «Дисфункция эндотелия при сердечнососудистых заболеваниях». Кардиология 2005, №2, с 59 - 62.

3 ОД Остроумова, Р Э Дубинская, А.А Зыкова, А В Средняков «Современный взгляд на проблему лечения дислипидемий- новые возможности стати-нов» Consilium Medicum 2005, №5, с 375-379

4 ОД Остроумова, Р Э Дубинская, О В Жукова. «Влияние антигипертен-зивной терапии на функцию эндотелия у больных с эссенциальной артериальной гипертензией» Материалы Российского национального конгресса кардиологов «Российская кардиология: от центра к регионам», Томск, октябрь 2004-с 149.

5 ОД Остроумова, Р Э Дубинская, О В Жукова «Дисфункция эндотелия и артериальная гипертензия». Материалы Российского национального конгресса кардиологов «Российская кардиология от центра к регионам», Томск, октябрь 2004-с 368

6 ОД Остроумова, О В Головина, Н В Склярова, О В Жукова, Э Ф Бури-ан, Р Э Дубинская «Частота поражения органов-мишеней у больных артериальной гипертензией 2-3 степени» Тезисы докладов XII российского национального конгресса «Человек и лекарство», с 501.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АГ Артериальная гипертензия

АД Артериальное давление

АК Антагонисты кальция

ГБ Гипертоническая болезнь

ДАД Диастолическое артериальное давление

ДЭ Дисфункция эндотелия

КЭБ Культура эндогелиоцитов быка

ПА Плечевая артерия

ПАД Пульсовое артериальное давление

Пер 2 мг/ Фиксированная комбинация периндоприл 2 мг/ индапамид

инд 0,625 мг 0,625 мг

РГ Реактивная гиперемия

САД Систолическое артериальное давление

СМАД Суточное мониторирование артериального давления

СрАД Среднее АД

УЗИ Ультразвуковое исследование

УК Ускорение кровотока

ЧСС Частота сердечных сокращений

ЭЗВД Эндотелий-зависимая вазодилатация

энвд Эндотелий-независимая вазодилатация

еШБ Эндотелиальная ЫО-синтаза

Ж)х Стабильные метаболиты оксида азота

N0 Оксид азота

Актуальность темы исследования. ГБ является одним из наиболее распространенных заболеваний, которому подвержено до 39% мужчин и до 41% женщин (2). Актуальность этой проблемы обусловливают высокая распространенность в популяции, большая частота и значительная тяжесть осложнений ГБ.

В настоящее время внимание многих исследователей направлено на изучение состояния эндотелия при различных патологических процессах, в том числе при ГБ. Эндотелий представляет собой один слой клеток, выстилающих изнутри сосуды. До 1980 года господствовали представления об эндотелии как об исключительно механической мембране между кровью и мышечной оболочкой сосудов. Однако, в 1980 г. Furghott и Zawadzky было доказано участие эндотелия в регуляции сосудистого тонуса (52). В настоящее время признана роль эндотелия как важного органа внутренней секреции, а нарушение его функции является обязательным звеном патогенеза многих заболеваний и патологических процессов, в том числе, ГБ (3).

Регуляция эндотелием тонуса сосудов является весьма сложным процессом и осуществляется при помощи ряда противоположно направленных факторов, важнейшим из которых является мощный вазодилататор N0, за открытие роли которого группе американских ученых в 1998 г. была присуждена Нобелевская премия в области медицины.

В настоящее время считается, что исследование состояния эндотелия имеет большое значение для определения риска развития осложнений и оценки эффективности лечения при ГБ (124). Наиболее распространенным методом исследования состояния эндотелия является использование функциональных проб, например, пробы с реактивной гиперемией при УЗИ ПА (2,7,9,17,20). В то же время, возможности биохимических показателей функции эндотелия изучены недостаточно, многие методики могут быть применены только in vitro и на лабораторных животных, так как требуют получения образцов тканей.

Проводятся исследования, направленные на оценку влияния антигипер-тензивных препаратов на функцию эндотелия. Однако, вопрос о сравнении воздействия на эндотелий представителей различных групп антигипертензивных препаратов изучен недостаточно.

Указанные вопросы определили цель и задачи настоящего исследования.

Цель исследования:

Изучить влияние антигипертензивных препаратов различных групп на функцию эндотелия у больных ГБ.

Задачи исследования:

1. Изучить состояние функции эндотелия у больных ГБ 1-П степени по сравнению со здоровыми лицами.

2. Оценить взаимосвязь между показателями состояния эндотелия, полученными при помощи УЗИ ПА и биохимических методов.

3. Сравнить влияние лечения бета-блокатором бисопрололом, антагонистом кальция лацидипином и фиксированной комбинацией периндоприл 2 мг/ инда-памид 0,625 мг на функцию эндотелия у больных ГБ.

Научная новизна.

У больных с ГБ по результатам пробы с РГ отмечена высокая частота нарушения функции эндотелия - более 96%. При этом, у здоровых некурящих добровольцев, соответствующих по возрастному и половому составу, признаки ДЭ отмечались только в 5% случаев.

У пациентов с ГБ было обнаружено достоверно более низкое содержание метаболитов N0 в сыворотке и уровень экспрессии еЖ)Б по сравнению со здоровыми лицами соответствующего пола и возраста.

На фоне антигипертензивной терапии обнаружено улучшение функции эндотелия, оцениваемое при помощи всех трех методик. Показано наличие взаимосвязи между динамикой показателей СМАД и параметрами функции эндотелия. Впервые проведено сравнение влияния на функцию эндотелия бета-блокатора бисопролола, блокатора кальциевых каналов лацидипина и фиксированной комбинации периндоприл 2 мг/ индапамид 0,625 мг.

Практическая значимость.

Выявленное наличие взаимосвязи между динамикой СМАД, результатами пробы с РГ и изменением концентрации метаболитов N0 в сыворотке крови больных с ГБ на фоне антигипертензивной терапии позволяет рекомендовать данные методы обследования для оценки эффективности лечения ГБ. Применение АК лацидипина и фиксированной комбинации периндоприл 2 мг/ индапа-мида 0,625 мг может быть рекомендовано для лечения ГБ в качестве препаратов с более выраженным благоприятным влиянием на функцию эндотелия.

Положения, выносимые на защиту

1. У больных с ГБ высока частота нарушения функции эндотелия по сравнению со здоровыми добровольцами того же пола и возраста.

2. Адекватный контроль АД, особенно при помощи антагониста кальция лацидипина и фиксированной комбинации периндоприл 2 мг/ индапамид 0,625 мг приводит к улучшению функции эндотелия у больных с ГБ при исследовании состояния эндотелия, как при помощи функциональных проб, так и при изучения биохимических маркеров.

ВЫВОДЫ

1) У некурящих пациентов среднего и пожилого возраста с гипертонической болезнью 1-П стаепени по данным исследования плечевой артерии при помощи ультразвука высокого разрешения (проба с реактивной гиперемией) величина эндотелий-зависимой вазодилатации менее 10% встречалась в 96,6% случаев, тогда как у здоровых добровольцев того же пола и возраста -лишь в 5% случаев.

2) У данного контингента больных гипертонической болезнью имеется снижение суммарного содержания нитратов и нитритов в сыворотке крови по сравнению со здоровыми добровольцами того же пола и возраста, то есть, стабильных метаболитов оксида азота, что коррелирует с величиной эндотелий-зависимой вазодилатации по данным исследования плечевой артерии при помощи ультразвука высокого разрешения.

3) Терапия бисопрололом в дозе 5-10 мг, лацидипином в дозе 4-8 мг и фиксированной комбинацией периндоприл 2 мг/ индапамид 0,625 мг в течение 16 недель оказалась одинаково эффективной как с точки зрения снижения уровня офисного артериального давления, так и с точки зрения достижения целевых значений артериального давления.

4) При анализе данных СМАД, лечение в течение 16 недель лацидипином в дозе 4-8 мг и фиксированной комбинацией периндоприл 2 м/ индапамид 0,625 мг привела к достоверному снижению систолического, диастолическо-го и пульсового артериального давления как в дневное, так и в ночное время, а терапия бисопрололом в дозе 5-10 мг в течение такого же времени - также к достоверному уменьшению среднесуточной, среднедневной и средненоч-ной частоты сердечных сокращений.

5) Через 16 недель лечения во всех группах отмечено достоверное увеличений эндотелий-зависимой вазодилатации плечевой артерии, что свидетельствует об улучшении функции эндотелия. Наилучшие результаты выявлены в группе больных, получавших терапию лацидипином в дозе 4-8 мг/сут.

6) У больных с гипертонической болезнью 1-П степени, получавших ла-цидипин в дозе 4-8 мг/сут. и фиксированную комбинацию периндоприл 2 мг/ индапамид 0,625 мг через 16 недель лечения достоверно увеличилось суммарное содержание нитратов и нитритов в сыворотке крови и уровень экспрессии эндотелиальной Ж)-синтазы.

7) Возрастание эндотелий-зависимой вазодилатации плечевой артерии, концентрации метаболитов оксида азота в сыворотке крови и величины экспрессии эндотелиальной Ж)-синтазы обратно коррелирует со степенью снижения артериального давления по данным суточного мониторирования артериального давления.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1) Больным с гипертонической болезнью показано исследование состояния эндотелия при помощи ультразвукового сканирования плечевой артерии и/или определения биохимических маркеров ТчЮ-продуцирующеЙ функции эндотелия с целью выявления эндотелиальной дисфункции для дифференцированной тактики ведения пациентов.

2) У пациентов с гипертонической болезнью и признаками дисфункции эндотелия при отсутствии специальных показаний более целесообразным является применение лацидипина в дозе 4-в мг/сут. и фиксированной комбинации периндоприл 2 мг/ индапамид 0,625 мг.