Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему:Органопротективные эффекты комбинаций современных антигипертензивных средств у больных артериальной гипертонией
- Ученая степень
- кандидата медицинских наук
- ВАК РФ
- 14.00.06
Автореферат диссертации по медицине на тему Органопротективные эффекты комбинаций современных антигипертензивных средств у больных артериальной гипертонией
УДК: 616.12-
На правах рукописи 008.331.1 -085.225.2
САМСОНОВА ИННА ВЛАДИМИРОВНА
Органопротективные эффекты комбинаций современных антигипертензивных средств у больных артериальной гипертонией
14.00.06 - «Кардиология»
Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук
Москва - 2008
003450991
Работа выполнена в ГОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет Росздрава»
Научный руководитель:
Доктор медицинских наук, профессор Людмила Ивановна Маркова
Официальные оппоненты:
Заслуженный врач РФ, доктор медицинских наук, профессор Людмила Леонидовна Кириченко (ГОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет Росздрава») Доктор медицинских наук, профессор Борис Яковлевич Барт (ГОУ ВПО «Российский государственный медицинский университет
Росздрава»
Ведущая организация: ФГУ «Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М.Ф. Владимирского» МЗ Московской области
Защита состоится Н года в /3 часов на
заседании диссертационного обвета Д 208.041.01 при ГОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет Росздрава» по адресу: 127473, Москва, ул. Делегатская, д. 20/1
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Московского государственного медико-стоматологического университета (127206, Москва, ул. Вучетича, д. 10а).
Автореферат разослан 2. /0.._2008 год.
Ученый секретарь
диссертационного совета:
доктор медицинских наук, профессор
Ющук Е.Н.
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность проблемы
Артериальная гипертония (АГ) является одной из главных проблем современной кардиологии, так как её профессирование связано с увеличением риска развития таких осложнений как инфаркт миокарда, мозговой инсульт, хроническая сердечная недостаточность (И.Е. Чазова, Л.Г. Ратова 2006). Адекватное лечение АГ способно значительно снизить вероятность этих осложнений и существенно улучшить прогноз жизни больных (ЕОГ/ЕОК, 2003, ESH/ESC, 2007). Поэтому требования к антигипертензивной терапии включают не только достижение целевых значений артериального давления (АД), но и обеспечение органопротективного действия (И.Е. Чазова, Л.Г. Ратова 2006, C.B. Недогода, 2007). В целом ряде исследований, таких как НОТ (1998), SHEP (1991), MAPHY(1991), PROGRESS (2001), FASET (1998), NORDIL (2000) и т.д., показано, что комбинированная терапия предотвращает поражение органов-мишеней и приводит к снижению числа сердечно - сосудистых осложнений (ССО), поэтому она становится одним из основных направлений в лечении больных АГ (Ю.А. Карпов и соавт., 2007). Протекшвное действие в отношении органов-мишеней при лечении двумя и более антигипертензивными препаратами (АП) более выражено, чем при монотерапии, что объясняется воздействием на несколько факторов, обладающих повреждающим действием на органы-мишени (ESH/ESC, 2007). В настоящее время имеется мало прямых сравнительных исследований эффективности различных комбинаций АП. Это, вероятно, связано с тем, что целью большинства исследований было сравнение их с монотерапией (C.B. Недогода, 2007). Поэтому актуальность исследований в данном направлении не вызывает сомнений.
Несмотря на несомненные успехи современной гипертензиологии в
изучении органопротективных свойств антигипертензивных препаратов,
остаются спорными вопросы лечения больных с хроническими
цереброваскулярными заболеваниями, которые выявляются у большей части
больных АГ 2-3 степени. (JI.A. Гераскина и соавт., 2003, П.Р. Камчатов и соавт.,
1
2005). Поэтому уточнение приоритетности использования некоторь комбинаций антигипертензивных средств у данной категории больных являете актуальным.
Анализ данных литературы свидетельствует, что тиазидоподобны диуретики являются ведущим классом АП, способных предупреждать развита ССО у больных АГ (Д.В.Преображенский и соавт. 2004; В.С. Моисеев, 2005 поэтому их чаще всего используют в комбинации с другими АП. В связи вышеизложенным представляется целесообразным дальнейшее изучени протективного действия современных антигипертензивных препаратов на фон приёма индапамида у больных АГ 2-3 степени.
Цель исследования. Изучение органопротективных эффекта комбинаций современных антигипертензивных средств и проведени сравнительного анализа их действия у больных артериальной гипертонией 2-степени.
Задачи исследования.
1. Изучить особенности нарушений структурно-функционального состояни левого желудочка, мозгового кровотока, микроциркуляции, гемореологи у больных АГ 2-3 степени до лечения и на фоне 6-месячно комбинированной терапии индапамидом в сочетании с фелодипином рамиприлом, эпросартаном, небивололом.
2. Провести сравнительный анализ корригирующего действия индапамид в сочетании с рамиприлом, фелодипином, эпросартаном, небивололом н суточный профиль АД, структурно-функциональное состояние лево желудочка, мозговой кровоток, микроциркуляцию, гемореологию.
3. Оптимизировать подходы к лечению больных АГ 2-3 степени с учето имеющихся нарушений макро-, микрогемодинамики, мозговог кровотока.
Научная новизна. На основании комплексного клинико инструментального и лабораторного исследований на стационарном амбулаторном этапах впервые проведён сравнительный анализ и определен
особенности действия комбинаций рамиприла, фелодипина, небиволола, эпросартана в их сочетании с индапамидом на суточный профиль АД, структурно-функциональное состояние левого желудочка, мозговой кровоток, микроциркуляцию, гемореологию у больных АГ 2-3 степени.
На основании полученных данных определена приоритетность назначения конкретных комбинаций антигипертензивных препаратов в зависимости от имеющихся нарушений отдельных звеньев макро- и микрогемодинамики.
Практическая значимость работы. Назначение приоритетных комбинаций антигипертензивных препаратов при выявленных нарушениях отдельных звеньев макро- и микрогемодинамики, церебрального кровотока позволит осуществлять дифференцированный подход к лечению больных АГ 23 степени, что будет способствовать улучшению или нормализации нарушенного суточного профиля АД, церебрального кровотока, микроциркуляции, гемореологии и трансформации в более благоприятные геометрические варианты нарушенной структуры левого желудочка. Предложенный подход к лечению больных АГ с органными поражениями повысит эффективность антигипертензивной терапии, приведёт к сокращению сроков подбора антигипертензивных средств и снижению количества осложнений.
Основные положения, выносимые на защиту
1. Подбор комбинаций антигипертензивных средств у больных АГ 2-3 степени определяется не только эффективностью достижения целевых значений АД, но и выраженностью воздействия на патогенетические механизмы, лежащие в основе поражения органов-мишеней.
2. Оценивать эффективность действия изучаемых комбинаций препаратов на макро- и микрогемодинамику позволяют выявленные корреляционные связи между различными её показателями.
3. У изученных комбинаций антигипертензивных средств отмечена разная
степень выраженности положительного воздействия на показатели макро- и
3
микрогемодинамики, мозгового кровотока, что позволяет с учётом степени особенностей их изменений осуществлять дифференцированный подход лечению больных АГ 2-3 степени.
Внедрение результатов в практику. Результаты исследования внедрень в лечебный процесс терапевтического и кардиологического стационаров амбулаторно-поликлинической службы Видновской районной больниць Московской области.
Публикации. По материалам исследования опубликовано 5 печатнь работ, в том числе 3 работы - в журналах, рекомендованных Высше аттестационной комиссией (ВАК) Минобрнауки РФ.
Личное участие. Соискателем самостоятельно был проведен набо пациентов, удовлетворяющих критериям включения в исследование обследование, наблюдение, ведение медицинской документации. И специальных методик проводились эхокардиография (ЭХОКГ) допплерография экстракраниальных сосудов (ДПГ ЭС), суточно мониторирование АД (СМАД), конъюнктивальная биомикроскопия исследование реологических и вязкостных свойств крови. Проведен систематизация полученных клинико-инструментальных показателей и и статистическая обработка. Личное участие в написании научных работ по тем диссертации - 75%.
Апробация диссертации. Материалы диссертации доложены на VII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» - Москва, апрел 2001, X Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» - Москв апрель 2003. Основные положения диссертации доложены на совместно конференции кафедр терапии №1 ФПДО МГМСУ, терапии и семейно медицины лечебного факультета МГМСУ, врачей ГКБ №52 города Москв 4.06.2008 года.
Объём и структура работы. Диссертация изложена на 178 страниц машинописного текста, иллюстрирована 39 таблицами и 17 рисунками. Состой из введения, обзора литературы, глав с описанием материалов и методо
сследования, изложением результатов собственного исследования, бсуждения, двух клинических примеров, выводов, практических екомендаций. Список литературы состоит из 211 наименований, среди оторых 103 отечественных и 108 иностранных источников.
СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы исследования Всего обследовано 158 больных АГ 2-3 степени (ВНОК, 2004, ЕОГ/ЕОК, 007г.) с диастолической дисфункцией левого желудочка (ДЦФЛЖ), ипертрофией левого желудочка (ГЛЖ), нарушением суточного профиля АД, юзгового кровотока (МК), микроциркуляции (МЦ), гемореологии и 20 еловек контрольной группы. Среди них было 76 мужчин (51,15±8,21 лет) и 02 женщины (52,95±7,98 лет). Средний возраст 51,93±7,96 лет. Средняя родолжительность АГ у мужчин составила 8,96±4,12 лет, а у женщин -0,54±4,76 лет. Все включённые в исследование пациенты в течение 6-8 есяцев (до проведения исследования) принимали постоянно индапамид в уточной дозе 1,5 мг в комбинации с различными АП. За 10-12 дней до сследования и на протяжении всего периода наблюдения больным были тменены все принимаемые ранее препараты за исключением индапамида. ольные АГ были разделены на 4 группы в соответствии с назначаемым ассом АП (табл.1, рис.1). Дозы подбирались методом титрования, величивались через каждые две недели от начала лечения при отсутствии нижения САД на 10-15 мм рт. ст., ДАД на 5-10 мм рт. ст.
Всем больным проводилось клинико-инструментальное обследование ри поступлении, через 4 недели, через 3 и 6 месяцев. Эффективность нтигипертензивной терапии оценивалась по количеству больных в каждой уппе в процентном соотношении, достигших к концу лечения целевых начений АД (не более 140/90 мм рт. ст.) и снижения САД и ДАД в среднем на 0% от исходных значений. Больные всех групп были сопоставимы по озрасту, полу, сопутствующим заболеваниям (табл. № 1).
Таблица 1 Общая характеристика больных по группам наблюдения
Показатели 1-группа Ii-группа Iii-группа IV-rpynna V-
(п=37) (п=40) (п=42) (п=39) группа
(п=20)
рамиприл+ Фелодипин+ Эпросар- Небиво- Усл.
индапамид индапам. таи лол здо-
+индапам. +индапам ровые
Мужч. (чел.) 17 16 17 16 10
Жетц. (чел.) 20 24 25 23 10
Ср. возраст 47,5»± 54,73± 45,65± 57,00± 40,73
мужчин, 8,19 5,87 7,13 8,01 ±4,87
лет(М±ш)
Ср. возраст 52,88± 55,43± 52,95± 52,64± 41,96
женщин, лет 8,85 6,95 8,26 7,89 ±5,85
(М±ш)
Ср.продолж. 8,9б± 12,28± 10,96± 8,55±
АГ,лет (М±т) 6,75 5,97 4,59 4,97
Сопутств.
забол.: ИБС 10 8 7 8
Хр. гастрит 8 9 6 7 3
Остеохондр. 10 9 8 10 4
Хр. 3 4 5 6 2
холецистит
Остеоартроз 5 4 5 3 2
1S8 больных АГ II-III сг. -I- 20 здоровых
76 м, 102 ж. Ср. возраст 51,93±7,96 года
I гр. - 37 чел. рамиприл 5-20 мг/сут. + индапамид 1.5 мг/сут.
II гр. - 40 чел. Фелодипин 2,5-10 мг/сут. +индапамид 1.5 мг/сут.
III гр. - 42 чел. зпросартан 600-1200мг/су[г\ +индапамид 1.5 мг/сут.
IV гр. - 39 чел. Небиволол 2.5-10 мг/сут. + индапамид 1.5 мг/сут.
\ V ф.-контроль-здоровые лица, 20 чел
4 недели. "клинич.^Ч осмотр
2 мес. -
1инич.
осмотр
и
3 мес. -клинич. осмотр
4 мес. -клинич. осмотр
5 иве» клинич. осмотр
Суточное монитори-рование АД,
Допплер-ЭХОКГ, УЗДГМАГ Исследование микроциркуляции, геморео-логии
6 месяцев
Рис. 1 Дизайн исследования
Суточное мониторирование АД выполнялось с помощью портативного егистратора CardioTens (Meditech, Венгрия) с анализом следующих оказателей: среднесуточное систолическое и диастолическое АД в мм рт.ст. ср. сут. САД, ср. сут. ДАД); среднедневные и средненочные показатели САД и в мм рт. ст. (ср. дн. САД, ср. дн. ДАД; ср. н. САД, ср. н. ДАД).; временной пертонический индекс (ВГИ, в %) для САД и ДАД в дневное и ночное время: ГИ САД ср. дн., ВГИ ДАД ср. дн.; ВГИ САД ср. н., ВГИ ДАД ср. н.; ариабельность АД в дневное и ночное время для САД и ДАД в мм рт. ст. ВСАД ср.дн., ВДАД ср.дн.; ВСАД ср.н., ВДАД ср.н.) и среднесуточную ЧСС.
ЭХОКГ выполнялась на аппаратах фирм «Toshiba» SSH-140-A-B Япония) и «General-Elektrik-Vniem» US-RT-X 400 (США) датчиком 3,0 МГ с спользованием режимов двух- и одномерной зхокардиографии по стандартной 1етодике. В автоматизированном режиме определялись: конечный истолический и конечный диастолический размеры (КСР, КДР), конечный истолический и конечный диастолический объёмы левого желудочка (КСО, 50 ЛЖ), ударный объём ЛЖ (УО), минутный объём (МО), общее ериферическое сопротивление (ОПСС) фракция выброса ЛЖ (ФВ), толщина ежжелудочковой перегородки (ТМЖП) и задней стенки ЛЖ (ТЗСЛЖ) в конце иастолы, масса миокарда ЛЖ (ММЛЖ) и индекс массы миокарда ЛЖ ИММЛЖ), относительная толщина стенок ЛЖ. Индекс ММЛЖ (ИММЛЖ) ычисляется, как отношение ММЛЖ к площади поверхности тел.
Диастолическую функцию левого желудочка оценивали по результатам сследования трансмитрального диастолического кровотока. Определяли: Ve, /с - максимальная скорость раннего диастолического наполнения; Va, м/с -аксимальная скорость трансмитрального кровотока во время систолы левого редсердия; Ve/Va, - отношение максимальных скоростей раннего и позднего аполнения ЛЖ; IVRT, с - время изоволюмического расслабления ЛЖ; DT, с -ремя замедления раннего диастолического наполнения.
Проводилась допплерография в экстракраниальном отделе: общей сонной
ртерии (ОСА), внутренней сонной артерии (ВСА), позвоночной артерии (ПА).
7
Определяли: Vps - пиковой систолической скорости кровотока; Ved-максимальной диастолической скорости; ТАМХ - усреднённой по времени максимальной скорости кровотока за 5 сердечных циклов; RI - индекса периферического сопротивления; PI - индекса пульсации.
Конъюнктивальная биомикроскопия проводилось с помощью фотощелевой лампы фирмы «Opton», по методике Н.Б. Шульпиной (1974 г.). Оценивалось микрососудистое русло конъюнктивы. Определяли ИЛИ - индекс периваскулярных изменений; ИКИ - индекс капиллярных изменений; ИСИ -индекс сосудистых изменений; ИВИ - индекс внутрисосудистых изменений; ОКИ - общий конъюнктивальный индекс.
Лабораторное исследование гемореологии включало определение вязкости крови на низких, средних и высоких скоростях сдвига, вязкости плазмы, фибриногена, гематокрита, индекса агрегации и деформируемости эритроцитов с помощью вискозиметра АКР-2.
Статистическая обработка данных проводилась с помощью пакета программ «STATISTICА 6» (StatSoft, США) с расчётом: средних значений, стандартной ошибки средних и доверительного 95% интервала. Парные групповые сравнения проводились непараметрическим методом Mann -Whitney и параметрическими методами с помощью гипотезы о равенстве средних. Корреляционный анализ был проведен с помощью определения коэффициента корреляции по Пирсону. Величина значимости различий устанавливалась при р<0,05.
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
Завершили исследование 144 пациента. Отмечена хорошая
переносимость АП. У больных уже через 3-4 недели лечения констатировано
улучшение самочувствия: уменьшилась головная боль, исчезли
головокружение, кардиалгия, улучшился сон, настроение. В первые 7-8 дней
приёма препаратов наблюдались слабовыраженные побочные эффекты в виде
головной боли, лёгкой пастозности голеней (на фоне приёма фелодипина),
головокружения, которые проходили самостоятельно и не требовали отмены
8
препаратов. Выбыли из исследования 12 пациентов (у 4 больных развились побочные эффекты на фоне приёма назначенных АП, 3 - не явились на контрольное обследование, у 3 - отсутствовала приверженность к лечению, вое - были госпитализированы по поводу обострения язвенной болезни, остеохондроза). К исходу наблюдения выбыли из исследования ещё 2 пациента з-за несоблюдения протокола исследования и необходимости приёма естероидных противовоспалительных, ноотропных и вазоактивных эепаратов. Целевой уровень АД к концу исследования был достигнут в группе амиприла у 67% больных, в группе фелодипина - у 66%, у больных ринимавших эпросартан в 70 % случаев, в группе небиволола - у 69 %. В стальных случаях отмечалось снижение САД и ДАД более 10% от исходных начений, что расценено как положительный результат лечения. В целом тмечалась приверженность к проводимой терапии.
Исходно у всех обследованных больных отмечались различной степени ыраженности нарушения отдельных звеньев структурно - функционального остояния ЛЖ, суточного профиля АД, церебральной гемодинамики, икроциркуляции, гемореологии, показатели которых были взаимосвязаны, что бусловлено взаимозависимостью патогенетических механизмов, лежащих в снове поражения органов мишеней у больных АГ. Проведенный попарный орреляционный анализ всех изучаемых показателей позволил выявить ильные корреляционные связи: прямые между ср. сут. показателями САД и <\Д, ср. сут. ВГИ САД, ДАД и ИММЛЖ, а также между ср. сут. ВСАД и ДАД и индексом сопротивлением в ЭС, который был взаимосвязан с ематокритом; вязкость крови на различных скоростях сдвигов - с общим онъюнктивальным индексом; обратные связи - между показателями линейного . ювотока в ЭС и ИММЛЖ, ср. сут. ВГИ САД и ДАД, ОКИ; между ср. сут. САД и ВДАД и показателем трасмитральных потоков в диастолу ЛЖ (рис.2), оторые подтвердили необходимость использования антигипертензивных редств, обладающих в первую очередь оптимальными органопротективными войствами.
Вар САД иДАДсрсут
Уе^л
"р < 0.05 **р<0.01
*|Ур5 СХ^^а^А ДАД д.суг* ГЙММЛЖ ¡СрдугСад^ДАД * | УРБ ВСА| ВГИ САД 4 Д*Д ср.с т* ГоКИ [ ВГИСАДиД*Д ср.сут * I Урэ ПА [ ВГИСАДи^АД ср.< ут* ГмОСА | ВарСАДи |дад ср.сут
УрзОСА иммлж
I Урв ВСА |иммлж[ I Ур5 ПА [ иммлж {
Урэ ОСА оки
* I УРЭ ВСА Г: оки I
ЕЁ. ПА I ■ ОКИД
*! идэ [иммлж!
ИММЛЖ
вги -сад И / 1ад ср.сут.
И ВСА вар САД й I [АД ср.сут
'|ОКИ
IВК200
Чоки
вкгоо
ОКИ
ВК20
№
| м осд Ч
ШЕ
гядвсд
т
1т па
-0.6
-0.4 -0.3
-0.2
0.2
0.3
0.4
0.6
Рисунок 2. Корреляционные связи между показателями суточного профиля АД, сердечной, церебральной гемодинамики, микроциркуляции, гемореологии у больных АГ 2-3 степени в исходном состоянии
Суточный профиль АД
Через 1 месяц лечения во всех группах отмечено умеренное снижение АД
в среднем на 10% от исходного уровня. К концу исследования (рис. 3) все
препараты достоверно снижали среднедневные и средненочные показатели
САД и ДАД, в большей степени эпросартан и небиволол в сочетании их с
индапамидом. Как известно, среднесуточные показатели АД точнее отражают
«истинный» уровень АД и теснее коррелируют с поражением органов-мишеней
(Л.И. Ратова и соавт., 2001). Поэтому данные о превалирующем влиянии на
среднесуточный уровень САД и ДАД комбинации эпросартана и небиволола в
их сочетании с индапамидом представляются ценными. Результаты
крупномасштабных исследований доказали, что с повышением САД в большей
степени, чем с повышением ДАД связано развитие таких ССО, как инфаркт
миокарда и нарушение мозгового кровообращения. Сравнение гипотензивной
эффективности изучаемых комбинаций АП показало достоверное
преимущество по воздействию на среднедневные показатели САД комбинаций
фелодипина и небиволола в их сочетании с индапамидом - на 18,8% и 17%,
10
соответственно. В ночные часы все изученные препараты проявили менее выраженное гипотензивное действие.
Как следствие снижения АД, с высокой степенью достоверности снизились показатели ВГИ как по САД, так и по ДАД в дневное и ночное время.
& Рамиприл □ Фелодипин ШЭпросартан 0Небиаолол
* р < 0,05 **р<0,01
Ср.ДН.САД Срда.ДАД Ср.н.САД Ср.н.ДАД
«ям рт. ст.
Рисунок 3. Среднедневные и средненочные показатели АД на фоне 6-месячной терапии современными антигипертензивными препаратами (в сочетании с индапамидом) Данные представлены в Д %
® Рамиприл □Фелодипин Эпросартан Небиволол
ВГИ САД дн. ВГИ ДАД дн. ВГИ САД н. ВГИ ДАД н.
Рисунок 4. Временной гипертонический индекс на фоне 6-месячной терапии современными антигипертензивными препаратами (в сочетании с индапамидом) Данные представлены в А %
И
Наиболее существенное корригирующее действие на ВГИ с последующей к 6 месяцу лечения нормализацией показателей отмечено на фоне приёма рамиприла и небиволола в сочетании их с индапамидом (рис. 4).
Все изученные комбинации с разной степенью выраженности достоверно снижали повышенную вариабельность САД и ДАД в дневное и ночное время1 суток.
Рисунок 5. Вариабельность АД на фоне 6-месячной терапии современными антигипертензивными препаратами (в сочетании с индапамидом)
Данные представлены в Д %
Преимущественное действие на дневные показатели вариабельности САД с достижением к 6 месяцу нормативных значений, но при этом менее, выраженное на ночные - оказывал фелодипин с индапамидом. Корригировали в[ равной степени дневную и ночную вариабельность САД и ДАД до нормам тивных значений рамиприл, небиволол в их сочетании с индапамидом (рис. 5).
Таким образом, при сравнительном изучении комбинаций АП было установлено их положительное воздействие на показатели суточного профиле АД и отмечены индивидуальные различия в отношении их влияния на ряд показателей СМАД, что подтверждает целесообразность дифференцированного подхода к их назначению больным АГ.
13 Рамиприл □Фелодипин ВНЭпросартан ШНебиволол
-——-г-......—г—" ......-у—
Вар.САДдн. В ар .ДАД дн. За р. САД н. Вар. ДАД л.
Гемодинамика и структурно - функциональное состояния левого желудочка
Отмечен хороший гипотензивный эффект во всех группах наблюдения больных уже к 4-ой неделе лечения, который сохранялся до конца исследования. За этот период статистически значимо уменьшилось ЧСС в IV группе, вследствие отрицательного хронотропного действия небиволола. Случаев ограничения или отмены препаратов в связи с брадикардией не было. В других группах значимой динамики ЧСС за период исследования не произошло. Снижение ОППС к 6-му месяцу лечения отмечено во всех группах исследования, но наиболее выраженное у больных, принимавших фелодипин и эпросартан в их сочетании с индапамидом, что отражало выраженную вазодилятируюшую активность изучаемых препаратов. Поэтому назначение данных препаратов целесообразно больным с длительным течением АГ, у которых отмечается гипокинетический тип гемодинамики.
Во всех группах наблюдалась тенденция к повышению ФВ ЛЖ наиболее выраженная в группе приёма небиволола с индапамидом, что следует штывать при лечении больных АГ с нарушенной систолической функцией Ж. Характер изменения объёмов и размеров ЛЖ во всех исследуемых группах был сходным, но степень выраженности - различной. Уменьшение КДО было аиболыним в группе больных, принимавших небиволол с индапамидом (на ,0%, р<0,05%). Статистически значимое уменьшение ЛП отмечено во всех сследуемых группах больных.
Оценивая динамику показателей диастолической функции ЛЖ через есяц лечения, отмечено наиболее выраженное корригирующее действие в . уппе небиволола с индапамидом, что проявилось в достоверном увеличении тношения Уе/Уа на 11,1% (р<0,05) за счёт увеличения Уе на 6,15% (р<0,05), нижении 1УМГ на 14,3% (р<0,05) и ЭТ на 13,0% (р<0,05). В остальных группах онстатирована тенденция к улучшению диастолической функции ЛЖ.
Длительная терапия изучаемыми комбинациями антигипертензивных репаратов приводила к более выраженной коррекции диастолической функции
ЛЖ, что характеризовалось благоприятным перераспределением трансмитрального кровотока в сторону увеличения скорости раннего наполнения ЛЖ и
уменьшением периода изоволюмического расслабления. При этом изменения н
!
группе небиволола и эпросартана в сочетании их с индапамидом были более выраженными (рис.6).
Уе м/с Уз м/с Уе/Уа
®Рамиприл □ Фелодипин 13 Эпросартан 0 Небиволол
1УИТ, с
* р < 0,05 **р <0,01
Рисунок 6. Динамика параметров диастолической функции ЛЖ на фоне 6-месячной терапии рамиприлом, фелодипином, эпросартаном, небивололом (в сочетании с индапамидом). Данные представлены в Д %
Рамиприл □Фелодипин □Эпросартан □ Небиволол
КДР,СМ ТМЖП,см ТЗСПЖ.см иммлж, г/м2
Рисунок 7. Сравнительный анализ динамики структурно-функциональных показателей ЛЖ на фоне 6-месячного лечения современными антигипертензивными препаратами (в сочетании с индапамидом). Данные представлены в Д %
При анализе структурных показателей ЛЖ через месяц лечения существенных изменений не отмечено. Через 6 месяцев (рис. 7) все изученные комбинации препаратов способствовали регрессу гипертрофии ЛЖ за счёт уменьшения ТМЖП, ТЗСЛЖ, а также КДР, но при этом рамиприл и эпросартан в их сочетании индапамидом в большей степени уменьшали КДР; небиволол с ндапамидом - ТМЖП; фелодипин с индапамидом - ТЗСЛЖ.
Полученные данные подтверждают избирательность действия изученных омбинаций антигипертензивных средств на отдельные звенья структурных зменений ЛЖ. Во всех группах за этот период отмечалось достоверное 1еньшение ИММЛЖ с максимальной выраженностью в группах рамиприла и просартана в их сочетании с индапамидом (рис. 7).
Исходно во всех группах превалировал концентрический тип ГЛЖ. оотношение концентрического и эксцентрического типов ГЛЖ (эГЛЖ) оставляло в среднем по группам 60% к 40%. Частота выявления кГЛЖ у ольных, участвовавших в данном исследовании, была несколько выше, чем бычно приводится в литературных источниках, что, видимо, обусловлено юпочением в исследование больных с ГЛЖ средней и выраженной степени.
К 6 месяцу отмечена тенденция к перераспределению геометрии ЛЖ
^имущественно за счёт трансформации концентрического варианта в
ксцентрический и, в меньшей степени, за счёт нормализации геометрии.
оличество больных, нормализовавших ИММЛЖ и ОТС и модифицировавших
еометрию ЛЖ было наибольшим в группе рамиприла и эпросартана в их
очетании с индапамидом. Из 22 больных с конц. ГЛЖ, принимавших
амиприл с индапамидом у 6 больных (27%) тип геометрии видоизменился в
ксцентический, нормализовалась геометрия ЛЖ лишь у 2 больных (13%)
мевших исходно эксцентрический вариант ГЛЖ (рис. 8). В группе
просартана с индапамидом из 23 больных (62%) с конц. ГЛЖ - 5 пациентов
22%) видоизменили геометрию в эксцентрический вариант и лишь у одного
ольного (4%) отмечена нормализация. Из 14 больных (38% от общего числа
ЛЖ) этой группы с эксцентрическим типом ГЛЖ нормализовалась геометрия
15
у 2 больных (14%). (рис. 8). У больных длительно лечившихся фелодипином и небивололом в их сочетании индапамидом отмечены менее выраженные изменения структурной перестройки ЛЖ. В каждой группе больных в среднем в 75% случаев геометрия ЛЖ оставалась прежней (рис.8)
РАМИПРИЛ + ИНДАПАММД исходно
□ кглж а эглж
РАМИПРИЛ + ИНДАПАМИД через 6 мес. Нормальная геометрия
13°/о <2_чел-> кГЛЖ -
ЗЗо/0 Концентрическая
ГЛЖ
эГЛЖ-
Эксцентрическая ГЛЖ
27°/о эГЛЖ (6 чел.)
ЭПРОСАРТАН + ИНДАПАМИД исходно
о кГЛЖ я эглж
ЭПРОСАРТАН + ИНДАПАМИД через 6 мес. (2 чел.)
14% Нормальная геометрия
36°/о кГЛЖ
эГЛЖ 240/0
4°/о (1 чел.) Нормальная геометрия
эГЛЖ
НЕБИВОЛОЛ + ИНДАПАМИД исходно
О кГЛЖ В ЭГЛЖ
НЕБИВОЛОЛ + ИНДАПАМИД через в мес.
кГЛЖ
9°/о ЭГЛЖ
эГЛЖ
52°/о
ФЕЛОДИПИН + ИНДАПАМИД исходно
33°/о
в кглж а эглж
67»/о
ФЕЛОДИПИН + ИНДАПАМИД через 6 мес.
Нормальная геометрия
8°/о
КГЛЖ -
Концентрическая ГЛЖ
эГЛЖ-
Эксцентрическая ГЛЖ
Рисунок 8. Динамика распределения разных типов геометрии ЛЖ (в %) исходно и через 6 месяцев лечения больных АГ 2-3 степени.
Церебральный кровоток
У большинства больных при проведении допплерографии церебральных сосудов отмечалось снижение показателей линейной скорости кровотока в среднем на 45-50 % и увеличение индекса периферического сопротивления на 40-45% от нормативных значений, что свидетельствует о снижении эластических и тонических свойств сосудистой стенки, нарастании ригидности ^ развитии сосудистого ремоделирования. д%
р < 0,05 н Рамиприл
□ Фелодилин Эпросартан Небиволол
ОСА - общие сонные артерии
ВСА - внутренние сонные артерии
ПА - позвоночные артерии
Vps - максимальноая скорость кровотока в систолу
Ved - максимальная скорость кровотока а диастолу
ОСА ВСА ПА
Vps см/с
ОСА ВСА ПА
Ved см/с
Рисунок 9. Сравнительный анализ динамики скоростных показателей церебрального кровотока на фоне 4-недельного лечения современными штигипертензивными препаратами (в сочетании с индапамидом)
Через месяц лечения в группах наблюдения констатирована тенденция к улучшению скоростных показателей мозгового кровотока и лишь в группе фелодипина с индапамидом отмечалась достоверная положительная динамика показателей, более выраженная в ВСА (рис. 9). Достоверное снижение сосудистого сопротивления во всех исследуемых сосудах и увеличение индекса пульсации в IIA за этот период отмечено лишь в группе больных, принимавших фелодипин с индапамидом, что способствовало улучшению упруго-эластических свойств исследуемых сосудов (рис. 10). Через 6 месяцев терапии, все препараты достоверно снижали церебральное сопротивление в экстракраниальных сосудах, но с различной выраженностью - от тенденции к снижению (небиволол с индапамидом) к высокой степени достоверности показателей (эпросартан, фелодипин в их сочетании с индапамидом).
Д%
ОСА — общие сонные артерии
ВСА - внутренние сонные артерии
ПА - позвоночные артерии
£! -индекс пульсации
В!_- индекс периферии, сопротивления
кРамнприл □ Фелодипин ¡3 Эпросартан ЯНебиволол
* р < 0,05
Рисунок 10. Сравнительный анализ динамики показателей церебрального кровотока на фоне 4-недельного лечения современными антигипертензивными препаратами (в сочетании с индапамидом)
Степень положительного воздействия на наиболее чувствительные и информативные в отношении церебропротекции показатели (максимальную систолическую и диастолическую скорости в ЭС) также оказалась различной. Более выраженной в группах больных, принимавших фелодипин и эпросартан в
их сочетании с индапамидом, умеренной - у рамиприла с индапамидом; с улучшением на уровне тенденции - у небиволола с индапамидом (рис. 11).
д%
12 10 8 6 42-О
р < 0,05 * р < 0,01
ОСА ВСА ПА
\/рв см/с
ОСА ВСА
\/ес1 см/с
ПА
КЗ Рамиприл □ Фелодипин ИЭпросартан ■ Небиволол
ОСА — общие сонные артерии
ВСА - внутренние сонные артерии
ПА — позвоночные артерии
Урэ — максимальное» скорость кровотока в систолу
Ува — максимальная скорость кровотока в диастолу
Рисунок 11. Сравнительный анализ динамики скоростных показателей церебрального кровотока на фоне 6-месячного лечения современными антигипертензивными препаратами (в сочетании с индапамидом)
Очевидно, что для улучшения упруго-эластических свойств сосудов и, соответственно, для регресса гипертонической ангиопатии необходим более длительный срок лечения рамиприлом и небивололом в сочетании их с индапамидом.
Микроциркуляция
При исследовании исходного состояния микроциркуляции у всех больных отмечались выраженные нарушения во всех звеньях микрососудистого русла. В периваскулярном пространстве часто встречался периваскулярный ¡отёк, очаговый липоидоз. В сосудистом звене - венулы были извиты, неравномерны по калибру, микроаневризмы отмечались не только в венулах, но и в артериолах. Были отмечены также внутрисосудистые нарушения: замедление кровотока в венулах, в капиллярах, артериолах. У большинства ¡больных была выражена внутрисосудистая агрегация эритроцитов, наблюдался ретроградный кровоток, необратимая блокада кровотока, изменение артериоло-венулярных соотношений. Были оценены индексы периваскулярных, сосудистых, внутрисосудистых, капиллярных изменений, а также общий
конъюнктивальный индекс, составлявший исходно 37 баллов из 52 возможных. Изменения показателей через месяц лечения изучаемыми комбинациями препаратов достигли статистической значимости по всем параметрам в группе эпросартана с индапамидом.
Улучшение параметров микроциркуляции по всем учётным индексам на
фоне 6-месячной терапии вызывали все изученные препараты, но наиболее !
[
эффективными в плане коррекции оказались рамиприл и эпросартан в их | сочетании с индапамидом. В группе небиволола с индапамидом отмечена тенденция к улучшению. У каждой комбинации препаратов выявлены особенности действия в отношении отдельных звеньев микроциркуляторного кровотока: рамиприл и эпросартан в их сочетании с индапамидом корригировали все параметры микроциркуляции, но более эффективно воздействовали на внутрисосудистые и капиллярные нарушения; фелодипив и небиволол в сочетании с индапамидом - на сосудистое звено.
ИПИ— индекс гсериваскулярных изменений в баллах ИСИ- индекс сосудистых изменений в баллах ИКИ - индекс капиллярных изменений в баллах
*** ИВИ - индекс р < 0,05 ** р < 0,01 внутрисосудистых
р < 0,001
ИВИ
изменений в баллах
- общий 'конъюнктивальный
ОКИ индекс в баллах
Рисунок 12. Сравнительный анализ изменений показателей микроциркуляции больных АГ 2-3 степени на фоне 6-месячного лечения современными антш ипертензивными препаратами
Гемореология
При анализе исходных показателей гемореологии у обследованных больных отмечалось возрастание вязкостных свойств крови и плазмы, индекса агрегации эритроцитов, тогда как средний индекс деформируемости эритроцитов был снижен, что свидетельствовало о повышении жёсткости их
20
мембраны. Через 1 месяц исследования достоверные положительные изменения гемореологии отмечались преимущественно на фоне терапии эпросартаном в
сочетании с индапамидом. В остальных группах отмечена тенденция к улучшению текучести крови. К 6 месяцу терапии отмечено достоверное и существенное улучшение реологических свойств крови в виде снижения вязкости крови и плазмы, индекса агрегации эритроцитов и уровня ¡фибриногена и увеличения индекса деформируемости эритроцитов ¡преимущественно при терапии эпросартаном, рамиприлом в их сочетании с индапамидом. При этом гемореологические показатели приблизились к нормативным значениям лишь в группах эпросартана с индапамидом, в остальных - динамика показателей была сравнимой. Небиволол с индапамидом оказывал положительное воздействия на вышеперечисленные показатели, однако не приводил к их достоверным изменениям (рис.13).
%
ИАЭ- индекс агрегации эритроцитов * ИДЭ - индекс деформируемости эритроцитов
НРамиприл □ Фелодипин В Эпросартан ■ Небиволол
р < 0,05 р < 0,01
200 100 20сек-1 ВП100 ИАЭ сек-1 СП еек-1 сП СП сек-1 сП
ИДЭ «Б мг%
Рисунок 13. Сравнительный анализ изменений гемореологии на фоне 6-месячного лечения современными антигипертензивными препаратами в их сочетании с индапамидом
Заключение. Представленные данные свидетельствует о том, что все изученные комбинации антигипертензивных препаратов оказывают положительное влияние на показатели макро - и микрогемодинамики, но с
различной степенью выраженности и избирательностью действия на отдельны их звенья, что подтверждает целесообразность дифференцированного подход к назначению антигипертензивных средств, обладающих оптимальным органопротективными свойствами.
Выводы
1. У больных АГ 2-3 степени отмечаются выраженные изменения суточног профиля АД, структурно-функциональных параметров левого желудочка церебрального кровотока, гемореологии, микроциркуляции, показател которых тесно связаны между собой.
2. Все изученные схемы комбинированной терапии оказывают положительно воздействие на нарушенные показатели суточного профиля АД, но наиболе выраженное корригирующее действие с достижением к шестому меся1 исследования нормативных значений констатировано у эпросартана небиволола в их сочетании с индапамидом.
3. При длительной контролируемой терапии наибольший регресс гипертрофи левого желудочка вызывает сочетанная терапия эпросартаном индапамидом и рамиприлом с индапамидом; менее выраженный фелодипин и небиволол в сочетании их с индапамидом. Эпросартан рамиприл в их комбинации с индапамидом оказывали действи преимущественно на конечно - диастолический размер ЛЖ, фелодипин индапамидом - на толщину задней стенки ЛЖ; небиволол с индапамидом на толщину межжелудочковой перегородки.
4. Все изученные комбинации препаратов при длительном лечени модифицируют геометрию левого желудочка в большей степени за счё перехода концентрической ГЛЖ в более благоприятный - эксцентрически вариант и в меньшей степени - за счёт нормализации относительно' толщины стенок.
5. Фелодипин и эпросартан в их комбинации с индапамидом оказываю сравнимое положительное влияние на мозговой кровоток и являются боле
эффективными, по сравнению с рамиприлом и небивололом, в отношении оптимизации церебрального кровотока. 6. Эпросартан и рамиприл в комбинации их с индапамидом нормализуют все звенья нарушенной микроциркуляции у больных АГ П-Ш степени, оказывают более выраженное корригирующее действие на гемореологи-ческий профиль, по сравнению с небивололом и фелодипином в их сочетании с индапамидом, которые воздействуют преимущественно на сосудистое звено микроциркуляции.
Практические рекомендации 1. У больных АГ с нарушенным профилем САД и ДАД как в дневные, так и в ночные часы наиболее эффективной является терапия эпросартаном 6001200 мг/сут. и небивололом 5-10 мг/сут. в их сочетании с индапамидом. Терапию фелодипином 5-10 мг/сут., рамиприлом 5-20 мг/сут. в их сочетании с индапамидом целесообразно назначать при преимущественном нарушении профиля АД в дневное время суток.
. При концентрическом типе нарушения геометрии ЛЖ у больных АГ показано назначение эпросартана, рамиприла в их сочетании с индапамидом, при эксцентрическом варианте с преимущественной гипертрофией МЖП -небиволола с индапамидом; при гипертрофии ЗСЛЖ - фелодипина с индапамидом.
. При наличии у больных АГ преимущественно цереброваскулярных нарушений препаратами выбора могут быть фелодипин и эпросартан в их сочетании с индапамидом.
. У больных АГ с выраженными нарушениями микроциркуляции и гемореологии целесообразно отдавать предпочтение эпросартану и рамиприлу в их сочетании с индапамидом.
Список работ, опубликованных по теме диссертации
1. Маркова Л.И., Радзевич А.Э., Самсонова И.В. Применение нового блокатора АТ]-ангиотензиновых рецепторов теветена у больных гипертонической болезнью //Материалы VIII Российского национального конгресса «Человек и лекарство» - Москва, 2-6 апреля 2001. - С. 35
2. Маркова Л.И., Радзевич А.Э, Кореньков В.В., Самсонова И.В. и др. Влияние эпросартана на диастолическую функцию и церебральную гемодинамику у больных гипертонической болезнью. // Кардиология. 2002. №10. С. 41-44
3. Маркова Л.И., Кузнецова И.В, Радзевич А.Э., Кореньков В.В. Применение теветена у больных гипертонической болезнью. // Материалы X Российског национального конгресса «Человек и лекарство» - Москва, 7-11 апреля 2003 - С. 368
4. Маркова Л. И., Радзевич А.Э., Самсонова И.В. Оценка влияния рамиприл на мозговой кровоток и микроциркуляцию у больных гипертоническо" болезнью. //Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2007. №7.
С. 7-11.
5. Маркова Л.И., Самсонова И.В., Самойленко Т.Н., Радзевич А.Э Клинические и сосудистые эффекты рамиприла. //Клиническа фармакология и терапия. 2008. 17(4). С. 10-14.
Заказ № 315. Объем 1 п.л. Тираж 100 экз.
Отпечатано в ООО «Петроруш». г. Москва, ул. Палиха-2а, тел. 250-92-06 www.postator.ru
Оглавление диссертации Самсонова, Инна Владимировна :: 2008 :: Москва
Список сокращений.
Введение.
Глава I. Обзор литературы
1.1 Обоснование применения современных антигипертензивных препаратов у больных АГ.
1.2 Комбинированная антигипертензивная терапия у больных АГ.
1.3 Структурно - функциональные изменения левого желудочка при АГ, их коррекция современными антигипертензивными препаратами.
1.4 Клиническое значение суточного мониторирования АД. Влияние современных антигипертензивных препаратов на нарушенный суточный ритм АД у больных АГ.
1.5 Церебральный кровоток у больных АГ. Церебропротективные эффекты современных антигипертензивных препаратов.
1.6 Микроциркуляторные нарушения при АГ и их коррекция современными антигипертензивными препаратами.
1.7 Гемореология у больных АГ и влияние на неё современных антигипертензивных препаратов.
Глава П. Материал и методы исследования
2.1 Общая характеристика больных и организация исследования.
2.2 Методы исследования
2.2.1 Исследование суточного профиля артериального давления.
2.2.2 Исследование гемодинамических и структурно-функциональных параметров левого желудочка сердца.
2.2.3 Исследование церебральной гемодинамики.
2.2.4 Исследование микроциркуляции.
2.2.5 Исследование реологических свойств крови.
2.3 Статистическая обработка полученных результатов.
Глава III. Влияние современных антигипертензивных препаратов на суточный профиль АД, гемодинамику и структурно-функциональное состояния ЛЖ у больных АГ 2-3 степени
3.1 Суточный профиль АД у больных АГ 2-3 степени на фоне терапии комбинациями современных антигипертензивных препаратов
3.1.1 Исходное состояние параметров суточного профиля АД у больных АГ 2-3 степени.
3.1.2 Динамика суточного профиля АД у больных АГ 2-3 степени на фоне терапии рамиприлом в сочетании с индапамидом.
3.1.3 Суточный профиль АД у больных АГ 2-3 степени на фоне терапии фелодипином в сочетании с индапамидом.
3.1.4 Изменение показателей суточного профиля АД у больных АГ 2-3 степени на фоне терапии эпросартаном с индапамидом.
3.1.5 Параметры суточного профиля АД у больных АГ 2-3 степени на фоне терапии небивололом с индапамидом.
3.1.6 Сравнительный анализ изменений показателей суточного профиля АД у больных АГ 2-3 степени на фоне комбинированной терапии современными антигипертензивными препаратами.
3.2 Анализ показателей гемодинамики и структурно-функционального состояния ЛЖ у больных АГ 2-3 на фоне лечения комбинациями современных антигипертензивных препаратов.
3.2.1 Исходное состояние гемодинамики у больных АГ 2-3 степени.
3.2.2 Изменение гемодинамических и структурно-функциональных параметров ЛЖ у больных АГ 2-3 степени на фоне лечения рамиприлом с индапамидом.
3.2.3 Влияние комбинированной терапии фелодипином с индапамидом на гемодинамические и структурно-функциональные параметры ЛЖ у больных АГ 2-3 степени.
3.2.4 Гемодинамические и структурно-функциональные показатели ЛЖ у больных АГ 2-3 степени на фоне лечения эпросартаном с индапамидом.
3.2.5 Структурно - функциональные показатели и гемодинамика ЛЖ у больных АГ 2-3 степени в на фоне лечения небивололом в сочетании с индапамидом.
3.2.6 Сравнительный анализ изменений структурно-функциональных и гемодинамических параметров ЛЖ на фоне комбинированной терапии современными антигипертензивными препаратами.
Глава IV Влияние современных антигипертензивных препаратов на церебральный кровоток, микроциркуляцию, гемореологию у больных АГ 2-3 степени 4.1 Церебральная гемодинамика у больных АГ 2-3 степени на фоне лечения современными антигипертензивными препаратами
4.1.1 Исходное состояние церебральной гемодинамики у больных
АГ 2-3 степени.
4.1.2 Изменение показателей церебрального кровотока у больных
АГ 2-3 степени на фоне терапии рамиприлом и индапамидом.
4.1.3 Влияние терапии фелодипином с индапамидом на показатели церебральной гемодинамики у больных АГ 2-3 степени.
4.1.4 Динамика показателей церебрального кровотока у больных
АГ 2-3 степени на фоне терапии эпросартаном с индапамидом.
4.1.5 Влияние терапии небивололом с индапамидом на показатели церебрального кровотока у больных АГ 2-3 степени.
4.1.6 Сравнительный анализ изменений показателей церебральной гемодинамики у больных АГ 2-3 степени на фоне лечения современными антигипертензивными препаратами.
4.2 Состояние микроциркуляции у больных АГ 2-3 степени на фоне терапии современными антигипертензивными препаратами
4.2.1 Исходные параметры микроциркуляции у больных
АГ 2-3 степени.
4.2.2 Влияние терапии рамиприлом с индапамидом на параметры микроциркуляции у больных AF 2-3 степени.
4.2.3 Микроциркуляторный кровоток у больных АГ 2-3 степени на фоне терапии фелодипином с индапамидом.
4.2.4 Влияние терапии эпросартаном с индапамидом на показатели микроциркуляции у больных АГ 2-3 • степени.
4.2.5 Состояние микроциркуляторного кровотока у больных АГ 2-3 степени на фоне терапии небивололом с индапамидом.120;
4.2.6 Сравнительный анализ микроциркуляторных эффектовсовременных антигипертензивных препаратов. при лечении больных АГ 2:3 степени.
4.3 Влияние современных антигипертензивных препаратов на гемореологию у больных АГ 2-3 степени
4.3.1 Исходные значения гемореологических показателей у больных АГ II-III степени.
4.3.2 Изменение реологических свойств крови у больных АГ 2-3 степени на фоне терапии рамиприлом с индапамидом.
4.3.3 Влияние терапии фелодипином с индапамидомна показатели-гемореологии1 у больных АГ 2-3 степени.
4.3.4 Гемореологический профиль у больных-АГ 2-3 степени при лечении эпросартаном с индапамидом.
4.3.5 Состояние гемореологии у больных АГ 2-3 степени на фоне терапии небивололом с индапамидом.
4.3.6 Сравнительный анализ изменений гемореологических показателей у больных АГ 2-3 степени на фоне лечения современными антигипертензивными препаратами.
Глава V Обсуяэдение и клинические примеры».
Выводы.
Введение диссертации по теме "Кардиология", Самсонова, Инна Владимировна, автореферат
Артериальная гипертония является одной из главных проблем современной кардиологии, так как её прогрессирование связано с увеличением риска развития таких осложнений как инфаркт миокарда, мозговой инсульт, хроническая сердечная недостаточность, а высокие показатели смертности определяют значимость проблемы для общества (И.Е. Чазова, Л.Г. Ратова
2006). В настоящее время является абсолютно доказанным, что адекватное лечение АГ способно значительно снизить вероятность этих осложнений и существенно улучшить прогноз жизни больных (ESH/ESC, 2007). Поэтому требования к антигипертензивной терапии включают не только достижение целевых значений артериального давления, но и обеспечение протективного действия на органы-мишени (И.Е. Чазова, Л.Г. Ратова 2006, C.B. Недогода,
2007).
При лечении больных АГ в настоящее время делается акцент на применение комбинаций препаратов, относящихся к разным классам антигипертензивных средств и имеющими различный механизм действия. В целом ряде исследований, таких как НОТ (1998), SHEP (1991), MAPHY(1991), PROGRESS (2001), FASET (1998), NORDIL (2000) и т.д., показано, что комбинированная терапия предотвращает поражение органов-мишеней и приводит к снижению числа сердечно - сосудистых осложнений, поэтому она становится одним из основных направлений в лечении больных АГ (Ю.А. Карпов и соавт., 2007). Подобный подход к лечению позволяет сразу воздействовать на большее количество различных звеньев патогенеза АГ. Протективное действие в отношении органов-мишеней при лечении двумя и более антигипертензивными препаратами более выражено, чем при монотерапии, что объясняется воздействием на несколько факторов, обладающих повреждающим действием на органы-мишени (ESH/ESC, 2007).
Современные рекомендации по лечению АГ предлагают различные рациональные комбинации антигипертензивных препаратов. Органопротективные эффекты некоторых из них доказаны в ряде исследований. Наиболее широкую доказательную базу имеет комбинация периндоприла с индапамидом (PROGRESS, PREMIER, REASON, PICXEL). Однако в настоящее время имеется мало прямых сравнительных исследований эффективности различных комбинаций антигипертензивных препаратов. Это, вероятно, связано с тем, что целью большинства исследований было сравнение их с монотерапией (C.B. Недогода, 2007). Поэтому актуальность исследований в данном направлении не вызывает сомнений.
Несмотря на несомненные успехи современной гипертензиологии в изучении органопротективных свойств антигипертензивных препаратов, остаются спорными вопросы лечения больных с хроническими цереброваскулярными заболеваниями, которые выявляются у большей части больных AT II-III степени. (JI.A. Гераскина и соавт., 2003, П.Р. Камчатов и соавт., 2005). Поэтому уточнение приоритетности использования некоторых комбинаций антигипертензивных средств у данной категории больных является актуальным.
Анализ данных литературы свидетельствует, что тиазидоподобные диуретики являются ведущим классом антигипертензивных препаратов, способных предупреждать развитие сердечно-сосудистых осложнений у больных АГ (Д.В.Преображенский и соавт. 2004; B.C. Моисеев, 2005), поэтому их чаще всего используют в комбинации с другими антигипертензивными препаратами. В связи с вышеизложенным представляется целесообразным дальнейшее изучение протективного действия современных антигипертензивных препаратов (АП) на фоне приёма индапамида у больных АГ 2-3 степени.
Цель работы.
Изучение органопротективных эффектов комбинаций современных антигипертензивных средств и проведение сравнительного анализа их действия у больных артериальной гипертонией 2-3 степени
Задачи исследования
1. Изучить особенности нарушений структурно-функционального состояния левого желудочка, мозгового кровотока, микроциркуляции, гемореологии у больных АГ 2-3 степени до лечения и на фоне 6-ти месячной комбинированной терапии индапамидом в сочетании с фелодипином, рамиприлом, эпросартаном, небивололом.
2. Провести сравнительный анализ корригирующего действия индапамида в сочетании с рамиприлом, фелодипином, эпросартаном, небивололом на суточный профиль АД, структурно-функциональное состояние левого желудочка, мозговой кровоток, микроциркуляцию, гемореологию у больных АГ 2-3 степени.
3. Оптимизировать подходы к лечению больных АГ 2-3 степени с учетом имеющихся нарушений макро-, микрогемодинамики, мозгового кровотока.
Научная новизна.
На основании комплексного клинико-инструментального и лабораторного исследований на стационарном и амбулаторном этапах впервые проведён сравнительный анализ и определены особенности действия комбинаций рамиприла, фелодипина, небиволола, эпросартана в их сочетании с индапамидом на суточный профиль АД, структурно-функциональное состояние левого желудочка, мозговой кровоток, микроциркуляцию, гемореологию у больных АГ 2-3 степени.
На основании полученных данных определена приоритетность назначения конкретных комбинаций антигипертензивных препаратов в зависимости от имеющихся нарушений отдельных звеньев макро- и микрогемодинамики.
Практическая значимость.
Назначение приоритетных комбинаций антигипертензивных препаратов при выявленных нарушениях отдельных звеньев макро- и микрогемодинамики, церебрального кровотока позволит осуществлять дифференцированный подход к лечению больных АГ 2-3 степени, что будет способствовать улучшению или нормализации нарушенного суточного профиля АД, церебрального кровотока, микроциркуляции, гемореологии и трансформации в более благоприятные геометрические варианты нарушенной структуры левого желудочка. Предложенный подход к лечению больных АГ с органными поражениями повысит эффективность антигипертензивной терапии, приведёт к сокращению сроков подбора антигипертензивных средств и снижению количества осложнений.
Основные положения, выносимые на защиту
1. Подбор комбинаций антигипертензивных средств у больных АГ 2-3 степени определяется не только эффективностью достижения целевых значений АД, но и выраженностью воздействия на патогенетические механизмы, лежащие в основе поражения органов-мишеней.
2. Оценивать эффективность действия изучаемых комбинаций препаратов на макро- и микрогемодинамику позволяют выявленные корреляционные связи между различными её показателями.
3. У изученных комбинаций антигипертензивных средств отмечена разная степень выраженности положительного воздействия на показатели макро- и микрогемодинамики, мозгового кровотока, что позволяет с учётом степени и особенностей их изменений осуществлять дифференцированный подход к лечению больных АГ 2-3 степени.
Внедрение результатов в практику Результаты исследования внедрены в лечебный процесс терапевтического и кардиологического стационаров и амбулаторно-поликлинической службы Видновской районной больницы Московской области.
Апробация диссертации Материалы диссертации доложены на VIII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» - Москва, апрель 2001, X Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» - Москва, апрель 2003. Основные положения диссертации доложены на совместной конференции кафедр терапии №1 ФПДО МГМСУ, терапии и семейной медицины лечебного факультета МГМСУ, врачей ГКБ №52 города Москвы 4.06.2008 года.
Объём и структура Диссертация изложена на 178 страницах машинописного текста, иллюстрирована 39 таблицами и 17 рисунками. Состоит из введения, обзора литературы, глав с описанием материалов и методов исследования, изложением результатов собственного исследования, обсуждения, двух клинических примеров, выводов, практических рекомендаций. Список литературы состоит из 211 наименований, среди которых 103 отечественных и 108 иностранных источников.
Заключение диссертационного исследования на тему "Органопротективные эффекты комбинаций современных антигипертензивных средств у больных артериальной гипертонией"
выводы
1. У больных АГ 2-3 степени отмечаются выраженные изменения суточного профиля АД, структурно-функциональных параметров левого желудочка, церебрального кровотока, гемореологии, микроциркуляции, показатели которых, тесно связаны между собой.
2. Все изученные схемы комбинированной терапии оказывают положительное воздействие на нарушенные показатели суточного профиля АД, но наиболее выраженное корригирующее действие на среднесуточные показатели АД выявлено у эпросартана и небиволола в их сочетании с индапамидом; на временной гипертонический индекс и вариабельность АД с достижением к шестому месяцу исследования нормативных значений - у рамиприла и небиволола в их сочетании с индапамидом.
3. При длительной контролируемой терапии наибольший регресс гипертрофии левого желудочка вызывает сочетанная терапия эпросартаном с индапамидом и рамиприлом с индапамидом; менее выраженный - фелодипином и небивололом в сочетании их с индапамидом. Эпросартан и рамиприл в их комбинации с индапамидом оказывали действие преимущественно на конечно-диастолический размер ЛЖ, фелодипин с индапамидом - на толщину задней стенки ЛЖ; небиволол с индапамидом - на толщину межжелудочковой перегородки.
4. Все изученные комбинации препаратов при длительном лечении модифицируют геометрию левого желудочка в большей степени за счёт трансформации концентрической гипертрофии левого желудочка в более благоприятный — эксцентрический вариант и в меньшей степени - за счёт нормализации относительной толщины стенок.
5. Фелодипин и эпросартан в их комбинации с индапамидом оказывают сравнимое положительное влияние на мозговой кровоток и являются более эффективными, по сравнению с рамиприлом и небивололом, в отношении оптимизации церебрального кровотока.
6. Эпросартан и рамиприл в комбинации их с индапамидом при длительной терапии нормализуют все звенья нарушенной микроциркуляции у больных АГ 1-2 степени, оказывают более выраженное корригирующее действие на гемореологический профиль, по сравнению с небивололом и фелодипином в их сочетании с индапамидом, которые воздействуют преимущественно на сосудистое звено микроциркуляции.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1. У больных АГ с нарушенным профилем САД и ДАД как в дневные, так и в ночные часы наиболее эффективной является терапия эпросартаном 600-1200 мг/сут. и небивололом 5-10 мг/сут. в их сочетании с индапамидом. Терапию фелодипином 5-10 мг/сут. в сочетании с индапамидом целесообразно назначать при преимущественном нарушении профиля АД в дневное время суток.
2. При концентрическом типе нарушения геометрии ЛЖ у больных АГ 2-3 степени показано назначение эпросартана, рамиприла (каждого из них в сочетании с индапамидом), при эксцентрическом варианте с преимущественной гипертрофией МЖП - небиволола с индапамидом; при гипертрофии ЗСЛЖ - фелодипина с индапамидом.
3. При наличии у больных АГ преимущественно цереброваскулярных нарушений препаратами выбора могут быть фелодипин и эпросартан в их сочетании с индапамидом.
4. У больных АГ с выраженными нарушениями микроциркуляции и гемореологии целесообразно отдавать предпочтение эпросартану и рамиприлу в их сочетании с индапамидом.
Список использованной литературы по медицине, диссертация 2008 года, Самсонова, Инна Владимировна
1. Арутюнов Г.П., Розанов A.B. Клинические исследования, завершившиеся в 2002 году, в свете кардиологического континуума. //Клиническая фармакология и терапия. 2003. 12. №3. С. 20-24.
2. Аль-Мубарек М. Состояние реологических свойств крови у больных гипертонической болезнью. //Автореферат диссерт. к. м. н. Москва, 1987. -23 с.
3. Барсуков A.B., Горячева A.A. Клинико-патогенетические аспекты вариабельности АД при артериальной гипертензии. //Кардиология. 2003. №2. С. 82-86.
4. Беленков Ю.Н., Мареев В.Ю., Агеев Ф.Т. Ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента в лечении сердечно-сосудистых заболеваний. -Москва, 2001.-С. 32-43.
5. Белоусов Ю.Б., Упницкий A.A., Егорова H.A. и соавт. Клинико-инструментальное исследование метопролола в амбулаторных условиях. //Кардиология. 1997. №2. С. 51-54.
6. Бувальцев В.И., Горбачева Ф.Е., Натяжкина Г.М. и соавт. Состояние мозгового кровотока у больных с тяжёлым поражением сосудов головного мозга на фоне артериальной гипертонии. //Российский кардиологический журнал. 2002. №3. С. 46-50.
7. Верещагин Н.В., Борисенко В.В., Власенко А.Г. Мозговое кровообращение. Современные методы исследования в клинической неврологии. Москва: Интер-Весы, 1993. - с. 208.
8. Верещагин Н.В., Моргунов В.А. Патология головного мозга приатеросклерозе и артериальной гипертонии. Москва: Медицина, 1997.с. 200
9. Ю.Верещагин Н.В., Суслина З.А., Максимова М.Ю. Артериальная гипертония и цереброваскулярная патология: современный взгляд на проблему.
10. Кардиология. 2004. №3. С. 4-8.
11. П.Гапон Л.И., Губин Д.Г., Семухина Е.Н. и соавт. Хроноструктура артериального давления у больных артериальной гипертонией на фоне терапии эналаприлом. //Клиническая медицина. 2001. №3. С. 56-60.
12. Галявич А.С. 13-адреноблокаторы в лечении артериальной гипертонии: возможности небиволола. //Consilium Medicum. 2007. №5. С.33-36
13. Гераскина Л.А., Суслина З.А., Фонякин А.В. Церебральная реактивность у больных с дисциркуляторной энцефалопатией на фоне артериальной гипертонии и риск церебральной гипоперфузии. //Терапевтический архив. 2000. №8. С. 45-50.
14. Гераскина Л.А., Суслина З.А., Фонякин А.В., Шарынова Т.Н. Церебральная перфузия у больных артериальной гипертонией и хроническими формами сосудистой патологии головного мозга. //Терапевтический архив. 2003. 12. С. 32-36.
15. Гогин Е.Е., Шмырёв В.И. Цереброваскулярные осложнения гипертонической болезни: дисциркуляторная энцефалопатия, инсульты.
16. Терапевтический архив. 1997. №4. С. 5-10.
17. Гогин Е.Е. Гипертоническая болезнь: основы патогенеза, диагностики и выбор лечения. // Consilium Medicum. 2004. №4. С. 324-330.
18. Горбунов В.М. 24-часовое автоматическое мониторирование артериального давления. //Кардиология. 1997. №6. С. 96-104.
19. Горбунов В.М. Проблемы оценки эффективности антигипертензивной терапии с помощью суточного мониторирования АД. //Кардиология. 2003. №10. С. 105-112.
20. Денисова Г.А., Ощепкова Е.В., Балахонова Т.В. и соавт. Состояние кровотока в магистральных артериях головы у больных с гипертонической болезнью и патологией магистральных артерий головы. //Терапевтический архив. 2000. №2. С. 70-76.
21. Ивлева А.Я. Клиническое применение ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента и антагонистов ангиотензина II. Москва: Миклош, 1998.-С. 158.
22. Карпов В.А. Лечение артериальной гипертонии: новые исследования -новые подходы кардиологии. //Кардиология. 2003. №9. С. 87-90.
23. Карпов Ю.А., Булкина О.С., Талицкий К.А. Европейские рекомендации по артериальной гипертонии 2007 г.: комбинированная терапия как основная лечебная стратегия. //Русский медицинский журнал. 2007. №20 (т. 15).с. 1422-1427.
24. Катюхин Л.Н. Реологические свойства эритроцитов. Современные методы исследования. //Физиологический журнал. 1995. №6. С. 122-129.
25. Кириченко Л.Л., Шарандак А.П., Цека О.С. и соавт. Состояние сосудистого, тромбоцитарного гемостаза и микроциркуляции у больных артериальной гипертонией. //Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2005. 4. №4. С. 21-28.
26. Китаева Н.Д., Шабанов В.А., Левин Г.Я., Кострова В.А. Микрореологические нарушения эритроцитов у больных гипертонической болезнью. //Кардиология. 1991. №1. С. 51-63.
27. Кобалава Ж.Д., Котовская Ю.В. Мониторирование артериального давления: методические аспекты и клиническое значение. Москва, 1999. - С.97-101.
28. Коваль С.Н., Пенькова М.Ю., Старченко Т.В. и соавт. Гипотензивная эффективность небиволола по данным суточного мониторирования АД.
29. Всероссийская научная конференция «Кардиология XXI век»: Материалы. - Санкт-Петербург. 2001. С. 24.
30. Коровякова Э.А., Ощепкова Е.В., Лепахин В.К. и соавт. Перспективы применения блокатора рецепторов ангиотензина II эпросартана у больных артериальной гипертонией. //Клиническая фармакология и терапия. 2002. №2. С.40-43.
31. Конради А.О. Лечение артериальной гипертензии в особых группах больных. Гипертрофия левого желудочка. //Артериальная гипертензия. 2005. №2. С.105-109.
32. Котовская Ю.В., Кобалава Ж.Д. Суточное мониторирование АД в клинической практике: не переоцениваем ли мы его значение? //Артериальная гипертензия. 2004. №1. С.5-12.
33. Кукушкин С.К., Лебедев М.В., Маношкина Е.М. и соавт. Влияниерамиприла на суточный профиль АД у больных мягкой и умеренной артериальной гипертонией. //Терапевтический архив. 1998. №9. С.69-71.
34. Лазебник Л.Б., Комиссаренко И.А. Применение ß-блокаторов в лечении артериальной гипертонии у больных старших возрастных групп на фоне ишемической болезни сердца. //Кардиология. 2004. №4. С. 106-112.
35. Лазебник Л.Б, Милюкова О.М., Комиссаренко И.А. Блокаторы рецепторов ангиотензина II: монография. Москва, 2001. - 56 с.
36. Лелюк В.Г., Лелюк С.Э. Возможности дуплексного сканирования в определении объёмных показателей мозгового кровотока. //Ультразвуковая диагностика. 1996. №1. С. 31-34.
37. Лопатин Ю.М., Капланов Т.Д., Иваненко В.В. и соавт. Влияние фиксированной комбинации периндоприла и индапамида на ремоделирование сердца и сосудов у пациентов с артериальной гипертонией. //Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2005. №4.
38. Лупанов В.П. Кардиоселективный ß-адреноблокатор небиволол в лечении больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями. //Русский медицинский журнал. 2007. том 15. №20. С. 1453-1459
39. Люсов В.А., Дудаев В.А., Аль-Мубарек М. и соавт. Реологические свойства крови у больных гипертонической болезнью. //Кардиология. 1986. №8. С. 70-73.
40. Мазур H.A. Диастолическая дисфункция сердца. Москва, 2001. - 100 с.
41. Мазур H.A. Профилактика сердечно-сосудистых осложнений у больных артериальной гипертонией. Москва: Медпрактика-М, 2003. - С. 54-56.
42. Мазур H.A. Эффективность нелипофильных ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента в лечении сердечно-сосудистых заболеваний.
43. Российский кардиологический журнал. 2003. 42. №4. С. 76-79.
44. Мареев В.Ю., Арболишвиви Г.Н. Проблемы и перспективы ß-адреноблокаторов в XXI веке: возможности небиволола. //Сердце. 2007. №5 (том 6). С. 240-249.
45. Мартынов М.Ю., Бойко А.Н., Петухов Е.Б. и соавт. Применение эпросартана мезилата для контроля уровня артериального давления у больных с ишемическим инсультом. //Журнал неврологии и психиатрии. 2002. №4. С. 26-30.
46. Марцевич С.Ю. Амлодипин современный антагонист кальция. //Экономический вестник фармации. 2003. №11. С. 59-64.
47. Маколкин В.И., Подзолков В.И., Павлов В.И., Самойленко В.В. Состояние микроциркуляции при гипертонической болезни. //Кардиология. 2003. №5. С. 60-67.
48. Маколкин В.И. Микроциркуляция и поражение органов-мишеней при артериальной гипертонии. //Кардиология. 2006. №2. С.83-85.
49. Маколкин В.И., Подзолков В.И., Бранько В.В. и соавт. Микроциркуляция в кардиологии. Москва, 2004. - 136 С.
50. Маколкин В.И. Антагонисты кальция препараты выбора при артериальной гипертонии. //Российский медицинский журнал. 2007. том 15. №22. С. 15991608.
51. Маколкин В.И. Возможности ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента в терапии заболеваний сердечно-сосудистой системы. //Русский медицинский журнал. 2005. №26 (250). С. 1721-1725.
52. Маколкин В.И., Напалков Д.А. Современные возможности применения суперселективного Вi-адреноблокатора небиволола. //Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2006. №5(8). С. 109-120
53. Милягин В.А., Милягина И.В., Хозяинова Н.Ю. Влияние эналаприла насуточный профиль артериального давления и морфофункциональные показатели сердца у больных с семейной и наследственной формами артериальной гипертензии. //Кардиология. 1999. №11. С.48-58.
54. Моисеев B.C. Место диуретиков в лечении артериальной гипертонии: исследование X CELLENT. //Клиническая фармакология и терапия. 2005. №4. С. 56-59.
55. Моисеев B.C., Кобалава Ж.Д. Комбинированная фармакотерапия артериальной гипертонии. // Сердце. 2002. 5. №1. С. 228-231.
56. Недогода C.B. Комбинированная антигипертензивная терапия: все ли комбинации одинаково полезны? //Кардиология. 2007. №2. с. 57-64
57. Небиеридзе Д.В. Микроциркуляция как новая стратегическая мишень терапии артериальной гипертонии. Москва: NOLI BR, 2003. - 78 с.
58. Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2002. №2. С.72-79.'64.0льбинская Л.И., Мартынов А.И., Хапаев Б.А. Мониторирование артериального давления в кардиологии. Москва: Издательский дом Русский врач, 1998. - С. 98-99.
59. Остроумова О.Д., Головина О.В., Ролик Н.Р. Органопротективный эффект антигипертензивных препаратов: имеет ли это значение для клинической практики? //Consilium Medicum. 2004. №5. С.344-349.
60. Павлов В.И. Состояние микроциркуляции при гипертонической болезни. //Диссерт. канд. мед. наук. Москва. 2003. 166 С.
61. Подзолков В.И., Сон Е.А., Булатов В.А., Маколкин В.И. Клиническая эффективность лосартана и его комбинации с гидрохлортиазидом при гипертонической болезни. Влияние на состояние микроциркуляторного русла. //Кардиология. 2003. №11. С.18-23.
62. Подзолков В.И., Павлов В.И., Булатов В.А. Бета-адреноблокаторы и периферический кровоток. //Кардиология. 2004. №4. С.38-42.
63. Подзолков В.И., Булатов В.А. Нарушения микроциркуляции при артериальной гипертензии: причина, следствие или ещё один «порочный круг»? //Сердце. 2005. том 4. № 3. С. 132-138.
64. Пекарский С.Е., Ворожцева И.Н., Семке Г.В. и соавт. Влияние рамиприла на объёмную скорость кровотока по внутренним сонным артериям у больных эссенциальной гипертонией. //Кардиология. 1996. №10. С.29-31.
65. Перепеч Н.Б. Антагонисты рецепторов ангиотензина II в поисках «фармакологической ниши». //Consilium Medicum. 2007. №5 (т.9). С. 36-44
66. Преображенский Д.В., Сидоренко Б.А., Носенко Е.М. и соавт. Головной мозг как орган-мишень у больных гипертонической болезнью и антигипертензивная терапия. //Кардиология. 2000. №1. С.83-88.
67. Преображенский Д.В., Сидоренко Б.А., Алёхин М.Н. и соавт. Гипертрофия левого желудочка при гипертонической болезни. Часть II. Прогностическоезначение гипертрофии левого желудочка. //Кардиология. 2003. №11. С.98-101.
68. Преображенский Д.В., Сидоренко Б.А., Шатунов И.М. и соавт. Тиазидные и тиазидоподобные диуретики как краеугольный камень современной антигипертензивной терапии. //Российский кардиологический журнал. 2004. №4. С.5-13.
69. Профилактика, диагностика и лечение артериальной гипертонии. Российские рекомендации (второй пересмотр). Комитет экспертов Всероссийского общества кардиологов. //Кардиоваскулярная терапия и, профилактика. 2004. №6 (приложение). С. 3-18.
70. Ратова Л.Г., Дмитриев В.В., Толпыгина С.Н., Чазова И.Е. Суточное мониторирование АД в клинической практике. //Consilium Medicum. 2001. выпуск 2 (приложение). С. 3-14.
71. Садовски 3., Домбровски 3., Возьняк Я. И соавт. Клиническая оценка препарата метопролол у больных с артериальной гипертонией. //Новости фармации. 1996. №1. С. 14-19.
72. Сидоренко Б.А., Преображенский Д.В. Клиническое применение ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента. Москва: ЛИА Пресид, 1998.-С. 96.
73. Сидоренко Г.И. Концепция органов-мишеней с позиций ауторегуляции. //Кардиология. 2001. №5. С. 82-86.
74. Сироткина A.M. Гемореологические профили у больных эссенциальной артериальной гипертензией при терапии антагонистами кальция и ингибиторами ангиотензин-превращающего фермента. //Диссертация к.м.н. -Москва, 2000,- 145 с.
75. Склизкова JI.A. Микроциркуляция и суточный профиль АД у больных артериальной гипертонией при лечении антагонистом ангиотензина II кандесартаном. //Диссерт. к.м.н. Москва, 2000. - 147 с.
76. Суслина З.А., Ионова В.Г., Танашян М.М. и соавт. Дисрегуляция гемореологии и гемостаза при артериальной гипертонии. //Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2003. №4. С.54-57.
77. Суслина З.А., Гераскина Л.А., Фонякин А.В. Актуальные вопросы и рациональный подход к лечению артериальной гипертонии при сосудистой патологии мозга. // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2005. 3. №4. часть I. С.82-87.
78. Терехина Е.В. Изменение реологических свойств , крови у больных гипертонической болезнью под воздействием длительной гипотензивной терапии. //Диссерт. к.м.н. -Н. Новгород, 1997. 140 с.
79. Толпыгина С.Н., Ощепкова Е.В., Варакин Ю.Я. Мозговой кровоток при артериальной гипертонии. //Кардиология. 2001. №4. С. 71-77.
80. Флоря В.В., Беленков Ю.Н. Ремоделирование сосудов как патогенетический компонент заболеваний сердечно-сосудистой системы. // Кардиология. 1996. 312. С. 72-77.
81. Шальнова С.А. Проблемы лечения артериальной гипертонии.
82. Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2003. №3. С. 17-21.
83. Шабанов В.А., Терёхина Е.В., Костров В.А. Изменения реологических свойств крови у больных гипертонической болезнью. //Терапевтический архив. 2001. №Ю. С. 70-73.
84. Шилов A.M., Мельник М.В. Артериальная гипертония и реологические свойства крови. Москва. «Барс». 2005.
85. Шляхто Е.В., Конради А.О. Ремоделирование сердца при гипертонической болезни. //Сердце. 2002. №5. С. 232-234
86. Шляхто Е.В., Конради А.О. Комбинированная антигипертензивная терапия -современный взгляд на проблему. //Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2004. №4. С. 12-19.
87. Шляхто Е.В., Моисеева О.М., Лясникова Е.А. и соавт. Реологические свойства крови и функция эндотелия у больных гипертонической болезнью. //Кардиология. 2004. №4. С. 20-23.
88. Шустов С.Б., Барсуков A.B., Аль-Язиди М.А. и соавт. Особенности ремоделирования миокарда у пациентов с артериальной гипертензией в зависимости от степени среднесуточной вариабельности АД. //Артериальная гипертензия. 2002. №2. С. 54-56.
89. Шульпина Н.Б. Биомикроскопия глаза. Москва: «Медицина», 1974.
90. Щепотин Б.М., Ена Я.М. Показатели реологических свойств крови и гемостаза у больных гипертонической болезнью. //Врачебное дело. 1988. №4. С. 66-69.
91. Яковлев В.М., Семёнкин A.A., Юдин С.М. и соавт. Влияние терапии эналаприла малеатом на функцию сосудистого эндотелия и тромбоцитарно-эндотелиальные взаимосвязи у больных гипертонической болезнью. //Терапевтический архив. 2000. №1. С. 40-44.
92. Almazov V.A., Shlyakhto E.V., Conrady A.O. et al. Correction of hypertensive cardiac remodeling: comparison of different antihypertensive therapies //J. Hypertens. 1999. №17. Suppl. 3. P. 194.
93. Agabiti-Rosei E., Rizzoni D. Treatment alternatives in hypertensive subgroup and role of microcirculation. In: microcirculation and cardiovascular disease. //Lippincot Williams and Wilkins. 2000. P. 153-165.
94. Angeja B.G., Grossman W. Evaluation and management of diastolic heart failure. //Circulation. 2003. 107. P. 659-663.
95. Ajmani R.S. Hypertension and hemorheology. //Clin. Hemorheol. Microcirc. 1997. №17. P. 397-420.
96. Antonios TFT, Singer DRJ, Marcandu ND et al. Structural skin capillary rarefaction in essential hypertension //Hypertension. 1999. №33. P. 998-1001.
97. Andersen N., Mogensen C. Angiotensin II receptor blockers: evidencefor and against the combination in the treatment of hypertension and proteinuria. //Curr. Hypertens. Rep. 2002. №4. P. 394-402.
98. Auer L.M., Ishiyama N. Pial vascular behavior during bilateral and contralateral cervical sympathetic stimulation //J. Cereb. Blood Flow Metab. 1986. №6. P. 298-304.
99. Benjamin E.J., Levy D., Anderson K.M. et al. Determinants of Doppler indexes of left ventricular diastolic function in normal subjects (The Framingham Heart Study). //Am. J. cardiology. 1992. №70. P. 508-515.
100. Barone F., Coatney R., Chandra S. et al. Eprosartan reduces cardiac hypertrophy protects heart and kidney, and prevents early mortality in severely hypertensive stroke-prone rats. //Cardiovasc. Res. 2001. 3. №50. P. 525-537.
101. Berkin K.E., Ball S.G. Essential hypertension the heart and hypertension. //Hypertension. 2001. №8. P. 467-475.
102. Beltman F.W., Heesen W.B., Smit A.J. et al. Effects of amlodipine and lisinopril on left ventricular mass and diastolic function in previously untreated patients with mild to moderate diastolic hypertension //Blood Pressure. 1998. №7. P. 109-117.
103. Beltman F.W., Heesen W.B., Smit A.J. Two-year follow-up study evaluatethe reduction of the left ventricular mass and diastolic function in mild to moderate diastolic hypertensive patients. //J Hypertens. 1998. № 16. Suppl. 15. P.19.
104. Boisseau M.R., Roudant M.F., Taccoen A. Red cell aggregation and microcirculation. //Clin. Hemorheol. 1995. vol. 15. №3. P. 428.
105. Brilla C.T., Funck R.C., Rupp H. Lisinopril mediated regression of myocardial fibrosis in patients with hypertensive heart disease. //Circulation. 2000. №202. Suppl. 12. P. 1388-1393.
106. Cuspidi C., Lonati L., Sampieri L. et al. Effects of losartan on blood pressure and left ventricular mass in essential hypertension. //High Blood Pressure. 1998. №7. Suppl. 2. P. 162-164.
107. Cuspidi C., Sampieri L., Lonati L. et al. Effects of short-term therapy with lisinopril on left ventricular filling in hypertensives with diastolic dysfunction. // J ' Hypertens. 1998. №15. Suppl. 4. P.76.
108. Cuocolo A., Izzo R., Lovino G. et al. Effect of valsartan on left ventricular diastolic function in patients with mild to moderate essential arterial hypertension: comparison with enalapril. //J Hypertens. 1999. №17. Suppl. 3. P. 192.
109. Cutler N.R., Sramek J.J., Luna A. et al. Effect of the ACE inhibitor ceronapril on cerebral blood flow in hypertensive patients. // Ann Pharmacother. 1996. №30. Suppl. 6. P. 578-582.
110. Chien S. Blood rheology in hypertension and cardiovascular disease. //J Hypertens. 1997. №10. Suppl. 3. P.187.
111. Chillon J.C., Baumbach G.L. Effect of an angiotensin-converting enzyme inhibitor and a b-blocker on cerebral arterioles in rats. //Hypertens. 1999. №33. P. 856-861.
112. Cruickshank J.M. In: Left ventricular hypertrophy and its regression. Eds. J.M. Cruickshank, F.M. Messerli. London, 1992. - P. 71-81.
113. Dahlôf B., Hansson L. The influence of antihypertensive therapy on the structural arteriolar changes in essential hypertension: different effect of enalapril and hydrochlorthiazide. //J Intern. Med. 1993. №234. P. 271-279.
114. Dahlôf B., Zanchetti A., Diez J. et al. Effects of losartan and atenolol on left ventricular mass and neurohormonal profile in patients with essential hypertension and left ventricular hypertrophy. // J. Hypertens. 2002. №20. P. 18551864.
115. Dalmay F.,Mazuaz H., Allard J. et al. Non-ATi-receptor-mediated protective effect of angiotensin against acute ischemic stroke in gerbil. //JRAAS. 2001. №2. P. 103-106/
116. Dahlôf B., Devereux R.B., Kjeldsen S. et al. Cardiovascular morbidity and mortality in the Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension study (LIFE): a randomized trial against atenolol. //Lancet. 2002. 359. P. 99-1003.
117. De Souza R.R. Aging of myocardial collagen. //Biogerontology. 2002. №3. P. 325-335.
118. Diez J., Querejeta R. Lopez B. et al. Losartan-dependent regression of myocardial fibrosis in associated with reduction of left ventricular chamber stiffness in hypertensive patients. //Circulation. 2002. 21. №105.
119. Dintenfass L. Hyper viscosity in hypertension. Sydney Oxford - New York -Toronto - Frankfurt - Paris: Pergamon Press, 1981.
120. Dusseau J., Hutchins P.M. Calcium entry blockers stimulate vasoproliferation on the chick chorioallantoic membrane. //Int. J. Microcirc. Clin. Exp. 1993. №13. P. 219-231.
121. Edvinsson L., Owman C., Siesjo B. Physiological role of cerebrovascular sympathetic nerves in the autoregulation of cerebral blood flow. //Brain Res. 1976. №117. P. 518-523.
122. Fagard R. H., Staessen J., Thijs L. The relationship between left ventricular mass and daytime and nighttime blood pressure: a meta-analysis of comparative studies //J. Hypertens. 1995. №13. P. 823-829.
123. Farrar J. K., Jones J.V., Graham D.I. et al. Evidence against cerebral vasospasm during acutely induced hypertension. //Brain Res. 1976. №104. P. 176180.
124. Fouad F.M., Tarasi R.S. Left ventricular diastolic function on the heart in systemic hypertension. //Am J. Cardiol. 1990. №65. P. 85-88.
125. Funato H., Watanabe M., Uemura A. Therapeutic effects of a calcium antagonist lacidipine on stroke-prone spontaneously hypertensive rats with, cerebrovascular lesions. //Jpn J. Pharmacol. 1999. №80. Suppl. 3. P. 199-208.
126. Galderisi M., Cicala S., Caso P. et al. Coronary flow reserve and myocardial diastolic dysfunction in arterial hypertension. //Am. J. Cardiol. 2002. 8. №90. P. 860-864.
127. Guidelines for the management of arterial hypertension 2007: The Task Forse for the Management of Arterial Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC). //Eur Hearts J. 2007. 28(12). P. 1462-1536.
128. Grandi A.M., Broggi R., Jessula A. et al. Relation of extent of nocturnal blood pressure decrease to cardiovascular remodeling in never-treated patients with essential hypertension. //A. J. Cardiol. 2002. 310. P. 1193.
129. Gilst W.H. Ремоделирование сердца и сосудов. //Consilium Medicum. 2007. №5 (т.9). с. 26-27.
130. Gleerup С. Does antihypertensive therapy affect the natural protectionagainst thrombosis? //J. Cardiovasc. Pharmacol. 1991. №18. Suppl. 3. P. 34-36.
131. Hamar J., Kovach A.B., Revich M. et al. Effect of phenoxybenzamine on cerebral blood flow and metabolism in the baboon during hemorrhagic chock. //Stroke. 1979. №10. P. 401-407.
132. Hamroff G., Ratz S. Addition of angiotensin II receptor blockade to maximal angiotensin-converting enzyme inhibitor improves exercise capacity in patients with severe congestive heart failure. //Circulation. 1999. №99. P. 990-992.
133. Hosomi N., Mizushige K., Kitadai M. et al. Induced hypertension treatment to improve cerebral ischemic injury after transient forebrain ischemia. //Brain Res. 1999. №24. Suppl. 835. P. 188-196.
134. Jager B., Ashford J., Rayan V., Verboom C.N. Eprosartan monograph. The Royal Society of Medicine Press. London, 2000.
135. Julius S., Kjeldsen S., weber M. et al. Outcomes in hypertensive patients at high cardiovascular risk treated with regiments based on valsartan or amlodipine the VALUE randomized trial. //Lancet. 2004. 363. P. 2022-2031.
136. Klingbeil A.U., Schneider M., Martus D.A. A meta-analysis of the effects of treatment on left ventricular mass in essential hypertension. //Am. J. med. 2003. Jul. 1. №115. P. 41-46.
137. Kohara K., Zhao B., Jiang Y et al. Relation of left ventricular hypertrophy and geometry to asymptomatic cerebrovascular damage in essential hypertension. //Am. J. Cardiol. 1999. 3. 83. P. 367-370.
138. Kloner R.A., Birnbaum Y. Cardiovascular Trials Review Fourth edition. Los Angeles - Tel Aviv, 1999. - P. 943.
139. Kitazono T., Fujishima M. Angiotensin II receptor antagonists as the agents to treat cerebrovascular disease. //Nippon Rinsho. 1999. №57. Suppl. P. 1168-1175.
140. Kuriyama J., Hashimoto H., Nadatsuka K. et al. Effects of dihydropyridines on cerebral blood vessels. //J. Hypertens. 1993. №11. Suppl. 6. P. 6-12.
141. Laurisen M. Long-lasting reduction of control blood flow of the brain after spreading depression with preserved autoregulation and impaired C02 response. //J. Cereb. Blood Flow Metab. 1984. №4. P. 546-554.
142. Lawes C., Bennet D., Feigin V., Rodgers A. Blood pressure and stroke. An overview of published reviews. //Stroke. 2004. №35. P. 776-785.
143. Liao Y., Asakura V., Tarashima S. et al. Amlodipin ameliorates myocardial hypertrophy by inhibiting EGFR phosphorylation. //Biochem. Biophys. Res. Commun. 2005. 4. 327. P. 1083-1087.
144. Levy B.I., Ambrosio G., Pries A.R., Struijker-Boudier H.A. Microcirculation in hypertension. A new target for treatment? //Circulation. 2001. №104. P. 735740.
145. Levy B.I., Duriez M., Samuel J.L. Coronary microvasculature alteration in hypertensive rats: effect of treatment with a diuretic and an ACE inhibitor
146. Am. J. Hypertens. 2001. №14. P. 7-13.
147. Mac Mahon N.B., Cauman S. Effects of ACE inhibitors, calcium antagonists and other blood pressure lowering drugs results of prospectively designed 1 overviews of randomized trials. BPLTCT. //Lancet. 2004. 345. P. 1076-1078.
148. Mancia G., Zanchetti A., Agabiti-Rosei E. et al. Ambulatory blood pressure monitoring and organ damage. //Hypertension. 2000. №36. P. 894-900.
149. Mancia G. Prevention and treatment of stroke in patients with hypertension. //Clin. Therapeutics. 2004. №26. P. 631-648.
150. Mahmud A., Felly J. Reduction in arterial stiffness with angiotensin II antagonist is comparable with and additive to ACE inhibition. //Am. J. Hypertens. 2002. 15. №4. Pt I. P. 321-325.
151. Muiesan M., Fizzoni D., Salvetti M. et al. Left ventricular geometry and vascular structural changes in hypertensive patients. //Eur. Heart J. 1999. №20. Abstract: Suppl. P. 84.
152. Meyer J.S., Rogers R.L., Mortel R.L. Prospective analysis of long-term control of mild hypertension in cerebral blood flow. //Stroke. 1985. №16. Suppl. 6. P. 985-990.
153. Messerli F., Grossman E., Lever A. Do thiazide diuretics confer specific protection against strokes? //Arch. Intern. Med. 2003. 21. №163. P.2557-2560.
154. Muller-Brunote R., Eddner M., Malmqvist K. et al. Reduced diastolic function in hypertensive left ventricular hypertrophy: improvement by ATi-blockade and beta-blockade. //J. Hypertens. 1999. №17. Suppl. 3. P. 192.
155. Molinero E., Murga N., Sagastagoitia J.D. et al. Treatment of diastolic dysfunction in hypertensive patients without left ventricular hypertrophy. //J. Hum. Hypertens. 1998. №12. P. 1-2.
156. Narkiewicz K., Winniicki M., Schroeder K. et al. Relationship between muscle sympathetic nerve activity and diurnal blood pressure profile. //Hypertension. 2002. №39. P. 168-172.
157. Neutel J.M., Smith D.H.G., Weber M.A. Effect of antihypertensive monotherapy and combination therapy on arterial distensibility and left ventricular mass. //Am. J. Hypertens. 2004. №17. P. 37-42
158. Noon J.P. Microvascular structural abnormalities in essential hypertension: cause or consequence? In: Microcirculation and cardiovascular disease.1.ppincot Williams and Wilkins. 2000. P. 89-102.
159. Ozerkan F., Kayikcioglu M., Zoghi M. et al. Left ventricular diastolic function in hypertensive patients who had normal coronary angiogram with or without left ventricular hypertrophy. //Eur. Heart J. 1998. №19. Abstract Suppl. P. 421.
160. O'Brien E., Coats A., Owents P. et al. Use and interpretation of ambulatory blood pressure monitoring: recommendations of the British Hypertension Society. //BMJ. 2000. 320. P. 1128-1134.
161. Opie L., Schall R. Evidence-based evaluations of calcium channel blockers for hypertension. //J. Am. Coll. Cardiol. 2002. 39. P. 315-322.
162. Omboni S., Parati G., Mancia G. Reproducibility and clinical value of nocturnal hypotension: prospective evidence from SAMPLE study. //J. Hypertens. 1998. №16. Suppl. 2. P. 270.
163. Palatini P., Mormino P., Canali C. et al. Factors affecting ambulatory blood pressure reproducibility: result of HARVEST trial. //Hypertens. 1994. №23.P. 211-216.
164. Paulson O.B., Strandgaard S., Edvinsson L. Cerebral autoregulation //Cerebrovascular and brain metabolism reviews. New York: Raven Press Ltd, 1990. №2. P. 161-192.
165. Poole-Wilson P.A. Comparison of the carvedilol and metoprolol on clinical outcomes in patients with chronic heart failure in the carvedilol or metoprolol European trial (COMET): randomized controlled trial. //Lancet. 2003. 362. 9377. P. 7-13.
166. Pinthong D., Songsermsakul P., Rattanachamnong P., Kendall D.A. The effects of imidazoline agents on the aggregation of human platelets. //J. Pharm. Pharmacol. 2004. 56. №2. P. 213-220.
167. Pries A.R., Werner J. Physiology of microcirculation. //In: Microcirculation and cardiovascular disease. Lippincot Williams and Wilkins, 2000. - P. 15-30.
168. Rakusan K., Cicutti N., Kazda S. et al. Effect of nifedipine on coronary capillary geometry in normotensive and hypertensive rats. //Hypertension. 1994. №24. P. 205-211.
169. Rashid P., Leonardi-Bee J., Bath Ph. Blood pressure reduction and secondary prevention of stroke and other vascular events. A systematic review. //Stroke. 2003. 34. №11. P. 2741-2749.
170. Robinson T.G., Dawson S.N., Ahmed U. et al. Twenty-four hour systolic blood pressure predicts long-term mortality following acute stroke. //J. Hypertens. 2001. №19. P. 2127-2134.
171. Rizzoni D., Castellano M., Porteti E. et al. Effects of low and high doses of fosinopril on the structure and function of resistance arteries. //Hypertension. 1995. №26. P. 118-123.
172. Roman M., Pickering T.G., Schwartz J.E. et al. Is the absence of a nocturnal fall in blood pressure (non-dipping) associated with cardiovascular target organ damage? //J. Hypertens. 1997. №15. P. 969-978.
173. Sanchez R.A., Traballi C.A., Marco E.J. et al. Long-term evaluation of lisinopril in severe hypertension. Assessment of left ventricular function. //Am. J. Med. 1989. №87. P. 55-60.
174. Shusterman S.H. Safety and efficacy of eprosartan, a new angiotensin II receptor blocker. //Am. Heart J. 1999. 138-3-3. P. 238-245.
175. Schmid-Schonbein G.W. What is relevance of microcirculation in cardiovascular disease? //In: microcirculation and cardiovascular disease. -Lippincot Williams&Wilkins, 2000. P. 1-13, 308
176. Schulman D.S., Flores A.S., Tugoen J. Antihypertensive treatment in hypertensive patients with normal left ventricular remodeling and improved diastolic function. //Am. J. Cardiol. 1996. №78. Suppl. 1. P. 56-60.
177. Schmieder R.E., Langenfeld M.R., Gatzka C.D. et al. Impact of alpha-versus beta-blockers on hypertensive target organ damage: result of double-blind, randomized, controlled clinical trial. //Am. J. Hypertens. 1997. №10. P. 985-991.
178. Schillaci G., Verdecchia P., Porcellati C. et al. Continues relation between left ventricular mass and risk essential hypertension. //Hypertension. 2000. №35. P. 580-586.
179. Smith S.D., Julius S., Jamerson K. et al. Hematocrit levels and physiological factors in relationship to cardiovascular risk in Tecumseh Michigan. //J. Hypertens. 1994. Vol. 12. P. 455-462.
180. Smith A. Pro-hemorrhagic effect of calcium antagonists: a comparison of isradipine and atenolol on ex vivo platelet function in hypertensive subject.
181. J Human Hypertension. 1997. №11. P.783-788
182. Shiffrin E.L., Hayor D. Angiotensin II receptor antagonists. Eds. M. Epstein, H.R. Brunner. Philadelphia: Hanley Belfus LNC, 2001. P. 279-289.
183. Staessen J., Ji-Guang Wang, Thijs L. Calcium-channel blockade and cardiovascular prognosis: recent evidence from clinical outcome trials. //Am. J. Hypertens. 2002. №15. P. 85-93.
184. Strandgaard S. Autoregulation of cerebral circulation in hypertension. //Acta Neurol. Scand. 1978. №57. Suppl. 1. P. 82.
185. Struijcer Boudier H.A.J. Hypertension and the microcirculation. //In: Kaplan N. (ed.). Hypertension, microcirculation and end organ damage. London: Lippincott Williams and Wilkins, 2002. - P. 49-95.
186. Simon A., Gariepy J., Moyse D. et al. Different effect of nifedipine and co-amiloride on the progression of early carotid wall changes. //Circulation. 2001. 103. P. 2949-2954.
187. Simpson K., Jarvis B. Lisinopril. A review of its use in congestive heart failure.
188. Drugs. 2000. №59. P. 1149-1167.
189. Terpstra W.F., May J.F. et al. Effects of amlodipin and lisinopril on intima-media thickness in previously untreated, eldery hypertensive patients (the ELVERA trial). //Hypertens. 2004. 22. №7. P. 1309-1316.
190. Tenero D.M., Martin D., Ilson R. et al. Pharmacokinetics of intravenously and oral administrated eprosartan in healthy males: absolute bioavailability and effect of the food. //Biopharm. Drug Dispos. 1998. №19. P. 351-356.
191. Task Force Members, Lopez-Sendon J., Swedberg K. et al. Expert consensus document on beta-blockers of the European Society of Cardiology. //Eur. Heart J. 2004. №25. P. 1341-1362.
192. Thybo N.K., Stephens N., Cooper A. et al. Effect of antihypertensive treatment on small arteries of patients with previously untreated essential hypertension //Hypertension. 1995. №25. P. 474-481.
193. Ubbink D.T., Verhaar E.E., Lie H.K., Legemate D.A. Effect of beta-blockers on peripheral skin microcirculation in hypertension and peripheral vascular disease. //J. Vase. Surg. 2003. 38. P. 535-540
194. Vakili B.A., Okin P.M., Devereux R.B. Prognostic implications of left ventricular hypertrophy. // Am. Heart J. 2001. 141. P. 334-341.
195. White W.B., Schulman P., Karrimeddini M.K., Smith V.E. Regression of left ventricular mass is accompanied by improvement in rapid left ventricular filling following antihypertensive therapy with metoprolol. //Amer. Heart J. 1989. №117. P. 145-150.
196. Witcowska M., Spring A., Kosmalava W. et al. The effect of amlodipine on structure and function of the heart and exercise in patients with hypertension //Polskie Archivum Medycyny Wewnetrznej. 1997. №40. P. 333-342.
197. Zile M.R., Brutsaert D.L. New concepts in diastolic dysfunction and diastolic heart failure: part I. Diagnosis, prognosis and measurements of diastolic function. //Circulation. 2002. 105. P. 1387-1393.