Автореферат и диссертация по медицине (14.01.05) на тему:Влияние блокаторов ангиотензиновых рецепторов и антагонистов альдостерона на клиническое течение, диастолическую функцию левого желудочка и содержание биохимических маркеров баланса коллагена у пациен

На правах рукописи

Свирида Ольга Николаевна

Влияние блокаторов ангиотензиновых рецепторов и антагонистов альдостерона на клиническое течение, диастолическую функцию левого желудочка и содержание биохимических маркеров баланса коллагена у пациентов с хронической сердечной недостаточностью и сохранённой систолической функцией левого желудочка

14.01.05 - кардиология 03.01.04 - биохимия

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва - 2011 г.

- 4 А В Г 2011

4851974

Работа выполнена в Научно-диспансерном отделе Института клинической кардиологии им. А.Л. Мясникова ФГУ «Российского кардиологического научно-производственного комплекса» МЗ и СР РФ.

Научные руководители:

Доктор медицинских наук, проф.

Агеев Фаиль Таипович

Доктор медицинских наук, проф.

Масенко Валерий Павлович

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук,

Скворцов Андрей Александрович

Доктор медицинских наук, проф.

Ивков Николай Николаевич

Ведущая организация: ГОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет» МЗ и СР РФ

Защита состоится 13 сентября 2011г. на заседании диссертационного совета Д 208.073.04 по присуждению ученой степени кандидата медицинских наук в ФГУ «Российский кардиологический научно-производственный комплекс» МЗ и СР РФ по адресу: 121552, Москва, ул. 3-я Черепковская, 15-а.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГУ «Российского кардиологического научно-производственного комплекса» МЗ и СР РФ.

Автореферат разослан...............................2011г.

Учёный секретарь диссертационного совета,

Кандидат медицинских наук Полевая Т.Ю.

Условные обозначения

АА антагонисты альдостерона

АГ артериальная гипертония

АД артериальное давление

АПФ ангиотензин-превращающий фермент

БРА блокатор рецепторов ангиотензина

ВИВР время изоволюмического расслабления

ГЛЖ гипертрофия левого желудочка

дд диастолическая дисфункция

дсн диастолическая сердечная недостаточность

Дф диастолическая функция

ИБС ишемическая болезнь сердца

имм индекс массы миокарда

кдд конечно-диастолическое давление

лж левый желудочек

лп левое предсердие

ММР матриксная металлопротеиназа

РААС ренин-ангиотензин-альдостероновая система

СДЛА систолическое давление в лёгочной артерии

сн сердечная недостаточность

СФВ сохраненная фракция выброса

СФ систолическая функция

Т1МР тканевой ингибитор матриксных металлопротеиназ

ТСБ-р трансформирующий ростовой фактор-р

ФВ фракция выброса

ФК функциональный класс

хсн хроническая сердечная недостаточность

чсс частота сердечных сокращений

А максимальная скорость наполнения ЛЖ в систолу предсердий

А с1иг продолжительность наполнения в систолу предсердий 3

Аг максимальная скорость диастолического ретроградного кровотока в

лёгочных венах

Аг dur продолжительность обратного диастолического кровотока в легочных венах

CITP С-концевой телопептид коллагена типа I

D максимальная скорость диастолического антеградного кровотока в

лёгочных венах

DT время замедления кровотока раннего диастолического наполнения

левого желудочка

Е максимальная скорость раннего диастолического наполнения левого

желудочка

Е максимальная скорость подъёма основания левого желудочка в ран-

нюю диастолу

MLHFQ миннесотский вопросник качества жизни для пациентов с сердечной недостаточностью

NT- N-концевой фрагмент предшественника мозгового натрийуретиче-

proBNP ского гормона

PIP С-концевой пропептид проколлагена типа I

S максимальная скорость систолического кровотока в лёгочных венах

Vp скорость распространения раннего диастолического кровотока в ле-

вом желудочке

6-мтх тесх с 6-минутной ходьбой

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность работы

Примерно у каждого второго пациента с ХСН выявляется нормальная СФ ЛЖ. В большинстве таких случаев в основе развития ХСН лежит ДД ЛЖ. При ДД основной причиной высокого давления наполнения ЛЖ является снижение податливости миокарда из-за увеличения числа волокон коллагена (фиброз миокарда). Наибольшие перспективы в отношении воздействия на фиброз миокарда связывают с препаратами, блокирующими активность РААС, поскольку именно ангиотензину II и альдостерону отводится ключевая роль в образовании фиброзной ткани (Weber К. и др., 1991г.). В многочисленных экспериментальных и клинических исследованиях была показана высокая эффективность бло-каторов РААС в предотвращении/реверсии фиброза миокарда (Weber К. и др., 1997г., Bastien N. и др., 1999г., Brilla С. и др., 1991г. и др.). Тем не менее, в трёх крупных многоцентровых исследованиях с пациентами с СН и нормальной ФВ ЛЖ (CHARM-Preserved Study, I-Preserve и PEP-CHF Study) не было выявлено преимущества блокаторов РААС над плацебо по влиянию на смертность. Вероятно, ингибиторы АПФ и БРА, подавляя лишь один из многочисленных путей образования фиброзной ткани, не способны «в одиночку» приводить к значимой реверсии фиброза. Не исключено, что для того, чтобы добиться положительного влияния на клиническое течение и прогноз заболевания, необходимо оказывать более мощное воздействие на фиброз, например, с помощью комбинированного приёма БРА и АА. В то же время, в исследованиях RALES и EPHESUS, в которых была показана высокая эффективность АА при тяжёлой систолической СН, большинство пациентов помимо АА принимали и ингибиторы АПФ, что говорит в пользу использования при СН более мощной анти-фибротической стратегии (Pitt В. и др., 1999г., 2003г.). Цель исследования:

Оценить состояние диастолической функции и баланса коллагена у больных с СНСФВ и оценить возможности их коррекции БРА кандесартаном и антагонистом альдостерона спиронолактоном

Задачи исследования:

¡.Оценить тяжесть заболевания и содержание биохимических маркеров баланса коллагена у больных с СНСФВ при различных типах наполнения ЛЖ, определенных с помощью «традиционного» анализа трансмитрального кровотока или с помощью расчета соотношения Е/ё;

2.Сравнить выраженность ДД ЛЖ у больных с СНСФВ, осложненной мерцательной аритмией и у пациентов с синусовым ритмом;

3.Оценить переносимость и безопасность комбинированной терапии БРА кан-десартаном и антагонистом альдостерона спиронолактоном у пациентов с СНСФВ;

4.0ценить влияние кандесартана, назначаемого изолированно или в комбинации со спиронолактоном на функциональный статус, диастолическую функцию и содержание биохимических маркеров баланса коллагена у больных с СНС СФВ;

5. Разработать алгоритм назначения БРА и антагонистов альдостерона у пациентов с СНСФВ в зависимости от тяжести ДД и выраженности фиброза сердца; Научная новизна:

По результатам исследования показано, что больные с МА, СНСФВ имеют выраженную ДД. Установлено, что чем выше диастолическое давление в ЛЖ у больных с СН и нормальной ФВ, тем тяжелее функциональные расстройства, выше уровень ]ЧТ-ргоВЫР и более выражен фиброз миокарда. Выяснилось, что из биохимических маркеров баланса коллагена ММР в большей степени, чем фрагменты коллагена, отражают давление наполнения ЛЖ, и чем выше давление наполнения, тем выше содержание металлопротеиназ. Было выявлено, что у больных с СНСФВ на фоне приема блокаторов РААС в основе улучшение ДФ ЛЖ лежит реверсия фиброза. Практическая значимость:

Результаты исследования показали, что у больных с СНФВ допплеровское соотношение Е/ё более точно отражает тяжесть функциональных расстройств и выраженность фиброза сердца по сравнению с «традиционной» оценкой тяже-

сти ДД по типу наполнения ЛЖ (соотношению Е/А). Установлено, что N1"-ргоВЫР лучше, чем маркеры баланса коллагена, «отражают» тяжесть ДД и выраженность функциональных ограничений, и по уровню >ГГ-ргоВ№ можно с высокой точностью выявлять больных с повышенным давлением наполнения ЛЖ (соотношением Е/ё >13) и с выраженными функциональными ограничениями (III функциональным классом, ФК). Кроме того, изменение содержания ЫТ-ргоВЫР соответствует динамике давления наполнения: уровень МТ-ргоВЫР возрастает при повышении давления наполнения и уменьшается при его снижении. Предложен алгоритм назначения блокаторов РААС у больных с СНСФВ в зависимости от тяжести ДД.

Внедрение в практику. Результаты исследования используются в лечебной и научной деятельности Научно-диспансерного отдела Института клинической кардиологии им. А.Л. Мясникова ФГУ «РК НПК МЗ и СР РФ». Апробация диссертации состоялась 3 июня 2011 года на межотделенческой конференции Института клинической кардиологии им. А.Л. Мясникова ФГУ «РК НПК МЗ и СР РФ».

Публикации по теме диссертации. По теме диссертации опубликовано 11 работ; в публикациях представлены основные результаты исследования. Объем и структура работы. Диссертация изложена на 155 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, главы собственных результатов, обсуждения, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы, который содержит 240 источников. Работа проиллюстрирована 15 таблицами и 38 рисунками.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ В исследовании приняло участие 69 больных (средний возраст — 67±1 лет; из них мужчин — 39 человек) с СНСФВ (ФВ>45%). Учитывая сложность диагностики ХСН, протекающей в условиях нормальной ФВ ЛЖ, для подтверждения диагноза требовалось наличие у пациента в анамнезе обострения ХСН: рентгенологических признаков венозно-артериальной легочной гипертензии и/или парентерального введения петлевых диуретиков. При этом обострение заболе-

вания не должно было быть связано с острым коронарным синдромом, изолированной правожелудочковой недостаточностью (например, тромбоэмболией лёгочной артерии) и с состояниями, протекающими с высоким сердечным выбросом (гипертиреозом, анемией). В месте с тем, допускалось участие в исследовании пациентов, у которых основной причиной обострения ХСН явилась пароксизмальная мерцательная аритмия. В исследование не включали пациентов с содержанием калия в сыворотке выше 5,0 ммоль/л; непереносимостью антагонистов альдостерона или блокаторов ангиотензиновых рецепторов; бессимптомной ХСН; эпизодами обратимой систолической дисфункции ЛЖ в анамнезе (фракция выброса менее 45%); расширением ЛЖ (индексом конечного диастолического размера выше 3,1 см/м2); дисфункцией почек (содержанием креатинина в сыворотке выше 133 мкмоль/л у мужчин и выше 124 мкмоль/л у женщин); постоянной формой мерцательной аритмии с частотой сердечных сокращений более 120 мин-1; клинически явным гипотиреозом или гипертиреозом; тяжёлой анемией (уровнем гемоглобина ниже 9 г/дл, гематокрита ниже 33%); гемодинамически значимым поражением клапанов сердца; констриктив-ным перикардитом или тампонадой сердца; лёгочным сердцем или другими заболеваниями, связанными с изолированной правожелудочковой недостаточностью; гипертрофической и рестриктивной кардиомиопатией (амилоидозом, саркоидозом, гемохроматозом); состояниями, сопровождающиеся изменением содержания маркеров баланса коллагена (онкологическими, ревматологическими заболеваниями, заболеваниями соединительной ткани, выраженным фиброзом печени, лёгких).

Всем пациентам исходно, а также спустя 6 месяцев от начала исследования проводили обследование, включавшее в себя: клиническое обследование; трансторокальную эхокардиографию в покое; анализ крови на определение уровня №-ргоВКР и биохимических маркеров баланса коллагена в сыворотке. Эхокардиография.

Эхокардиографическое исследование было выполнено на ультразвуковом аппарате ЬГО1-5000 БопоСТ («Филипс»), Для повышения точности измерений в ка-

ждом случае усредняли значения, полученные в 6 последовательных сердечных циклах у пациентов с синусовым ритмом и в 10 последовательных сердечных циклах у пациентов с мерцательной аритмией. Состояние ДФ ЛЖ оценивали с помощью импульсного доплеровского исследования трансмитрального кровотока и кровотока в лёгочных венах, тканевого доплеровского исследования диастолического подъёма основания ЛЖ и М-модального цветного исследования скорости распространения раннего диастолического кровотока в ЛЖ. При этом определяли следующие показатели: ВИВР, DT,A,E/A,A dur, S/D,Ar dur,Adur - At dur,E',E/E',Vp, E/Vp.

Ранжирование участников исследования по степени тяжести ДД. На основании анализа показателей ДФ ЛЖ в каждом конкретном случае был определён тип диастолического наполнения ЛЖ (Garcia M. и др. 1998г., Bursi F. и др. 2006г.). Эхокардиографические признаки ДЦ ЛЖ были выявлены у всех 69 участников исследования. При этом у 35 больных отмечалось изолированное замедление расслабления ЛЖ, у 16 больных — псевонормализация; у 18 больных признаки ДД регистрировались на фоне MA. Повышение давления наполнения ЛЖ — ключевое гемодинамическое событие естественного течения ДД, которое ознаменует собой переход от замедленного расслабления к псевдонормализации и используется для разграничения незначительной ДД от выраженной ДД. Поэтому в дальнейшем всех пациентов с замедленным расслаблением мы рассматривали как имевших незначительную ДД, а пациентов с псевдонормализацией — как имевших выраженную ДД.

Определение содержания маркеров фиброза, NT-proBNP в крови. О состоянии баланса коллагена судили по уровню маркеров синтеза коллагена: PIP, TGF-P, Т1МР-1и маркеров деградации коллагена: CITP, ММР-1,Т1МР-1. Статистическая обработка полученных результатов была выполнена медико-биологическим статистиком с помощью пакета прикладных статистических программ SAS (Statistical Analysis System, SAS Institute Inc., США) с использованием стандартных алгоритмов вариационной статистики.

Глава III. Результаты исследования. Сравнение больных с различной тяжестью ДД (таблица 1). Больные с выраженной ДД ЛЖ характеризуются более тяжёлой СН (более выраженными функциональными ограничениями и худшим качеством жизни) по сравнению с больными с незначительной ДД (рисунок 1), что выглядит вполне закономерным, поскольку именно степень тяжести ДД определяет уровень давления наполнения ЛЖ а, значит, и клиническую картину заболевания.

Таблица 1. Сравнение исходных значений клинических, инструментальных и биохимических показателей у пациентов с СНСФВ и различной степенью тяжести ДД._

Больные с синусовым ритмом Больные с

мерцательной аритмие" (п=18)

Показатель Незначительная ДД ЛЖ (п=35) Выраженная ДД ЛЖ (п=16)

Возраст, лет Средний ФК ХСН 67 ±1 1,44 ±0,11 65 ±2 1,89 ±0,13" 69 ±2 2,05 ±0,18"

MLHFQ, баллы 34 + 4 46 ±5' 49 ±5"

6-мтх, м 417 ± 16 365 ± 11" 349 ± 19'"""

ЧСС, мин"1 62 ±2 60 ±2 86 ± 4""'tTTT

ФВ ЛЖ, % 62 ± 1 59 ±2 59 ±2

ЯП, мм 42 ± 1 44 ± 1" 48 ± l'""nt

E/A 0,71 ± 0,02 1,29 ±0,10""" —

DT, мс 238 ±9 198 ±8" 140 ± 8~"пп

ВИВР, мс 113 ± 3 92 ± 4"" 70 ± 3"""™

S/D 1,53 ±0,04 1,02 ±0,08'"' 0,52 ± 0,05""™

Е 1ё 10,0 ±0,4 13,5 ±1,0""" 13,6 ±0,9'"'

Vp, см/с 37 ± 1 39 ± 1 44 ± 2 "п

E/Vp 1,53 ±0,07 1,95 ±0,09"" 2,27 ± 0,14 t

ММР-1, нг/мл 15 ± 1 14 ± 2 15 ± 2

TIMP-1, нг/мл 340 ± 30 342 ± 55 478 ± 94'

TGF-ß, нг/мл 7267 ± 285 7936 ± 650 6625 ± 384f

ММР-2, нг/мл 25 ± 1 25 ± 1 31 ± 2 "п

PIP, мкг/л 103 ±7 105 + 11 109 ± 5'

CITP, мкг/л 4,3 ±0,6 3,7 ± 0,7 4,8 ± 0,6f

NT-proBNP, пг/мл 268 (214;435) 403 (212; 1011)" 1259 (970;1808)"'п

" — р <0,1, " — р<0,05, *" — р <0,01 и "** — р <0,001 по сравнению с подгруппой незначительной ДД ЛЖ; f — р <0,1,п—р <0,05, nt — р <0,01 и mt — р <0,001 по сравнению с подгруппой выраженной ДЦ ЛЖ.

Однако пациенты с выраженной ДД не отличались по содержанию биохимических маркеров баланса коллагена от пациентов с незначительной ДД. Одной из главных причин отсутствия различий между пациентами с замедленным расслаблением и псевдонормализацией по содержанию маркеров баланса коллагена может быть то, что у пациентов с диастолической СН соотношение E/A «не работает» и в настоящее время его не рекомендуют использовать при оценке

тяжести ДД ЛЖ у пациентов с СНСФВ (Paulus W. и др. , 2007г., Ommen S. и др., 2000 г).

Поскольку одним из основных факторов возникновения МА является высокое давление в ЛП, а сама МА приводит к скачкообразному повышению этого давления, считается, что обнаружение МА свидетельствует о наличии у больного выраженной ДД ЛЖ (и, соответственно, высокого давления наполнения) (Paulus W. и др. 2007г). Однако подобное утверждение основано на согласованном мнении экспертов, и оно не подкреплено надёжными клиническими данными. В настоящем исследовании нам удалось достаточно чётко продемонстрировать наличие у больных с СНСФВ и МА признаков выраженной ДД . Так, именно у пациентов с МА были зарегистрированы самые низкие значения ВИВР, DT и S/D (во всех случаях р<0,001 по сравнению с больными с незначительной и выраженной ДД). Так же как и у лиц с выраженной ДД, у больных с МА соотношения Е/ё и E/Vp были выше, чем у лиц с незначительной ДД (в обоих случаях р<0,001). По сравнению с пациентами с незначительной ДД у них тяжелее СН и выше уровень NT-proBNP, а также отмечалось более выраженное смещение баланса коллагена в сторону фиброза (таблица 1).

Сравнение больных с различным давлением наполнения ЛЖ (различным соотношением Е/ё).

Таким образом, ранжирование больных по типу наполнения ЛЖ (на основании «традиционных» допплеровских показателей трансмитрального кровотока) не позволило выявить различий по выраженности фиброза ЛЖ (правые столбцы таблицы 2). Однако подобные различия были выявлены при ранжировании больных по уровню давления наполнения ЛЖ (на основании соотношения Е/ё; левые столбцы таблицы 2). Как известно, допплеровское соотношения Е/ё достаточно точно отражает диастолическое давление в ЛЖ. Если соотношение скорости Е трансмитрального кровотока к усреднённой скорости ё превышает 13, то это с большой вероятностью свидетельствует о высоком давлении наполнения ЛЖ. Мы сопоставили больных с соотношением Е/ё >13 и <13 по тяжести заболевания, уровню NT-proBNP и содержанию маркеров баланса коллагена.

Таблица 2. Уровень биохимических маркеров баланса коллагена и NT-proBNP у больных с диастолической СН, синусовым ритмом и различным соотношением Е/ё и соотношением E/A;___

Синусовый ритм

Соотношение E/é Соотношение E/A

Показатель £13 <13 £1 <1

(п=15) (п=36) (п=16) (п=35)

Средний ФК ХСН 1,8710,29 1,56+0,11 1,89 ±0,13 1,44±0,11тг

6-мтх, м 360 ±20 419 ±15" 365 ±11 417 ±16г

MLHFQ, баллы 47 ±4 31 ±4" 46 ±5 34 ± 4f

ЛП, мм 45 ±1 42 + 1" 42 ±1 44 ± 1г

ИММ ЛЖ, г/м2 109 ±5 109 ±4 104 ±5 112 ± 5

E/A 1,14 ± 0,13 0,79 ± 0,04 1,29 ±0,10 0,71±0,02тттт

DT, мс 225 ±10 225 ± 10 198 ±8 238 ± 9П

ВИВР, мс 98 ±6 110 ±3' 92 ±4 113±3tm

S/D 1,11 ±0,11 1,48+0,05""' 1,02 ±0,08 1,53±0,04tm

Ele 15,6 ±0,7 9,3±0,3 13,5±1,0 10,0 ±0,4

E/Vp 2,06 ±0,12 1,50+0,05 1,95+0,09 1,53±0,07

ММР-1, нг/мл 14 ± 2 16 ± 1 14 ± 2 15 ± 1

TIMP-1, нг/мл 432 ± 69 302 ± 22" 342 ± 55 340 ± 30

MMP-1/TIMP-1 0,045+0,008 0,062+0,008" 0,053+0,008 0,059±0,008

TGF-ß, нг/мл 8626 ± 647 6998±263"" 7936±650 7267±285т

ММР-2, нг/мл 27 ±2 25 ±1 25 ± 1 25 ±1

PIP, мкг/л 100 ±12 105±7 105 ± 11 103 ±7

CITP, мкг/л 3,2 ±0,6 4,6 ± 0,6' 3,7 ±0,7 4,3 ± 0,6

PIP/CITP 46 ±8 32 ±3" 40 + 7 34 ±4

NT-proBNP, пг/мл 512 (301;1045) 258 (209:398)" 403 (212:1011) 268 (214:435)

* — р <0,1, " — р <0,05, "*— р <0,01 и *"* — р <0,001 по сравнению с больными с соотношением Е/ё >13. f — р <0,1,—р <0,05,— р <0,01 иtm—р <0,001 по сравнению с больными с соотношением E/A >1.

Больные с высоким давлением наполнения ЛЖ (соотношением Е/ё >13) имеют более выраженные функциональные ограничения (более высокий средний ФК СН и худшее качество жизни, проходили меньшее расстояние за 6 минут по сравнению с больными с соотношением Е/е <13 (во всех случаях р<0,05). Коме того, пациенты с соотношением Е/ё >13 характеризуются более высоким уровнем NT-proBNP и большим смещением баланса коллагена в сторону фиброза (более высоким содержанием TIMP-1 и TGF-ß и соотношением PIP/CITP (во всех случаях р<0,05) и более низким содержанием CITP и соотношением ММР-1/Т1МР-1(в обоих случаях р<0,1) по сравнению с пациентами с соотношением Е/ё <13 (таблица 2). Больные с соотношением Е/ё >13 имели большие значения переднезаднего размера ЛП (р<0,05), соотношения E/A (р<0,01) и СДЛА (р<0,1), а также меньшие значения соотношений S/D и E/Vp (в обоих случаях р<0,001), скорости ё (р<0,01) и интервала ВИВР (р<0,1) по сравнению с пациентами с соотношением Е/ё <13 (таблица 2). Также, с помощью характери-

стических кривых было показано, что среди допплеровских показателей, тесно связанных с давлением наполнения, наибольшую диагностическую точность в выявлении больных с Ш-им ФК ДСН имеет соотношение Е/е, а наименьшую — соотношение Е/А (таблица 3).

Таким образом, чем выше давление наполнения ЛЖ, тем в большей степени баланс коллагена смещён в сторону фиброза, и именно диастолическое давление в ЛЖ, а не тип его наполнения, отражает степень фиброза миокарда.

Таблица 3. Диагностическая точность допплеровских показателей, тесно связанных с давлением наполнения ЛЖ, ЫТ-ргоВЫР и биохимических маркеров баланса коллагена в выявлении пациентов с Ш-им ФК СН. Показатели расположены в порядке уменьшения площади под характеристической кривой.

Показатель Значение Площадь под характеристи- Чувствительность, Специфич-

ческой % ность,

кривой (95% ДИ) %

Допплеровские показатели, связанные с давлением наполнения

Еlé >15,4 0,81 (0,62—0,89) 92 70

S/D * 1,1 0,73 (0,59—0,85) 58 90

DT s 154 мс 0,70 (0,56—0,82) 75 66

ЯП >4,6 см 0,70 (0,57—0,80) 65 73

ВИВР S 51 мс 0,66 (0,51—0,78) 25 100

Adur - Ar dur £ 0 мс 0,61 (0,46—0,74) 83 50

E/Vp >2,8 0,57(0,43—0,71) 50 74

Е/А >1,54 0,55 (0,41—0,69) 33 84

NT-proBNP и биохимические маркеры баланса коллагена

NT-proBNP >431 пг/мл 0,73 (0,58—0,87) 85 71

ММР-2 >24 нг/мл 0,67 (0,57—0,84) 84 54

CITP <7,8 мкг/л 0,64 (0,48—0,78) 100 40

ММР-1 <21 нг/мл 0,56 (0,39—0,71) 88 31

TIMP1 >413 нг/мл 0,53 (0,37—0,69) 25 91

PIP >102 мкг/л 0,51 (0,35—0,67) 75 50

TGF-P >6116 нг/мл 0,48 (0,30—0,68) 42 94

Альдостерон >34 пг/мл 0,47 (0,34— 0,60) 22 94

Кроме того, выяснилось, что NT-proBNP лучше, чем маркеры баланса коллагена «отражает» тяжесть ДД и выраженность функциональных ограничений, и по уровню NT-proBNP можно с высокой точностью выявлять пациентов с повышенным давлением наполнения ЛЖ (соотношением E/é >13) и с выраженными функциональными ограничениями (Ш-им ФК) (таблица 3). Способность BNP с высокой точностью идентифицировать пациентов с высоким давлением наполнения ЛЖ обнаруживалась и ранее (O'Neill J., и др. 2005 г.). Тот факт, что BNP точнее отражает степень повышения диастолического давления (и, соответственно, тяжесть СН) по сравнению с биохимическими маркерами баланса коллагена, может быть объяснён следующим образом. Высокое диастолическое дав-

ление, как правило, обусловлено снижением податливости ЛЖ, что в свою очередь, связано с увеличением фракции коллагена в миокарде, изменением его качественного состава, повышением остаточного напряжения кардиомиоцитов и другими факторами. Маркеры баланса коллагена позволяют судить лишь о «количественной составляющей» коллагена, в то время как BNP реагирует на любое колебание диастолического давления — выходного элемента этой цепи — и, соответственно, интегрирует в себе любые изменения пассивных свойств миокарда.

Таблица 4. Диагностическая точность КГ-ргоВОТ и биохимических маркеров баланса коллагена в выявлении пациентов с высоким давлением наполнения ЛЖ (с соотношением Е/е >13). Показатели расположены в порядке уменьшения площади под характеристической кривой.

Показатель Значение Площадь под характери- Чувствительность, Специфич-

стической кривой (95% % ность,

ДИ) %

NT-proBNP >498 пг/мл 0,77 (0,66—0,87) 80 77

ММР-2 >24 нг/мл 0,71 (0,59—0,82) 92 51

TIMP-1 >564 нг/мл 0,71 (0,59—0,82) 54 95

PIP >129 м кг/л 0,62 (0,49—0,73) 39 91

CITP >3,1 мкг/л 0,58 (0,45-0,70) 69 56

TGF-p >9720 нг/мл 0,58 (0,39—0,76) 56 80

Альдостерон >58 пг/мл 0,56 (0,43— 0,68) 92 28

ММР-1 £15 нг/мл 0,55 (0,39—0,69) 86 46

Влияние блокаторов РААС на функцию почек.

Приём кандесартана в дозе 32 мг/сут в сочетании со спиронолактоном 25 мг/сут у больных с СНСФВ оказался относительно безопасным: несмотря на достоверное повышение среднего уровня креатинина и калия в сыворотке, отклонение этих показателей от нормы было выявлено лишь у 4 из 33 больных (2 случая незначительной гиперкалиемии и 2 случая незначительной креатининемии) (таблица 5). За время исследования не было отмечено ни одного случая гинекомастии или артериальной гипотонии.

Таблица 5. Динамика биохимических показателей функции почек больных с СНСФВ на фоне различных режимов блокады РААС

Кандесартан (п=30) Кандесартан + спиронолактон (п=33)

Показатель исходно 6 мес %Д исходно 6 мес %Д

Калий, ммоль/л в т.ч. >5,0 ммоль/л, п (%) >5,5 ммоль/л, п (%) 4,2 + 0,1 0(0) 0(0) 4.1 + 0,1 0(0) 0(0) -1 ±3 4,2 ±0,1 0(0) 0(0) 4,8±0,1 2 (6) 0(0) +18±4,шя §

Креатинин, мкмоль/л в т.ч. >133 мкмоль/л или >124 мкмоль/л у (2), п (%) 90 ±4 0(0) 84 ±4 0(0) —5 ± 3 0(0) 85 ±4 0(0) 100 ± 4 2(6) +8 ± 25пт

"— р <0,1, " — р <0,05, *" — р <0,01 и ' —р <0,001 по сравнению с группой кандесартана на данном визите.

' — р <0,1,— р <0,05,т — р <0,01 и т — р <0,001 по сравнению со значением показателя на начальным визите для данной группы.

8—р <0,1,88— р <0,05, 8®8—р <0,01 и 8888— р <0,001 по сравнению с изменением показателя в группе кандесартана.

Влияние блокаторов РААС на АД и ЧСС (таблица 6).

Приём комбинированной терапии сопровождался более выраженным снижением АД по сравнению с изолированным приёмом кандесартана (р<0,1 для различия по влиянию на систолическое АД и р<0,05 для различия по влиянию на диастолическое АД, однако группы не различались по числу больных, у которых за время исследования удалось достичь желаемого уровня АД. Ни канде-сартан, ни комбинированная терапия практически не влияли на ЧСС.

Таблица 6. Влияние различных режимов блокады РААС системы на АД и ЧСС у больных с СН и сохранной ФВ.

Кандесартан Кандесартан + спиронолактон

Показатель исходно 6 мес %Д исходно 6 мес %Д

САД, мм рт.ст. 159 ±4 145 ±4 -8±3ТТ 158 ±4 136 ±4 -13 ± 2Ш+3

ДАД мм рт.ст. 94 ±3 89 ±3 -3±3 96 ±3 86 ±3 -11±2™>

ЧСС, мин" 67 ±3 68 ±3 +3 ± 3 68 ±2 72 ±2 +3 ± 3

* — р <0,1, "* — р <0,05, "* — р <0,01 и "" — р <0,001 по сравнению с группой кандесартана на данном визите.

* — р <0,1, п—р <0,05, т — р <0,01 ит — р <0,001 по сравнению со значением показателя на начальным визите для данной группы.

5—р <0,1,88—р<0,05, 858—р <0,01 и 8885 — р <0,001 по сравнению с изменением показателя в группе кандесартана.

Влияние блокаторов РААС на функциональный статус больных с СНСФВ.

Приём комбинированной терапии сопровождался более выраженным снижением ФК СН по сравнению с изолированным приёмом кандесартана, причём как у больных с различным типом наполнения, так и у больных с различным давлением наполнения ЛЖ (рисунок 2).

ФУНКЦИОНАЛЬНЫМ КЛАСС (МУНА)

все пациенты

р<0,05 -1% 4 * -21%

Кандесартан

Каидесартан + спиронолактон

О мес

ОФК и и

1 ФК ш-1- 17]

II ФК [мц— /"И

III ФК 1—г** 7 ]Г|

б мес

О мес

6 мес

Незн. Выраж.

ДД ДД

Улучшили ФК — 8 больных (27%) • Улучшили ФК — 16 больных (49%) Не изменили ФК — 16 больных (53%) • Не изменили ФК—б больных (49%) Ухудшили ФК— б больных (20%) • Ухудшили ФК— 1 больной (3%)|^

| | = Кандесартан Ц = Кандесартан + спиронолактон

* = р<0Д по сравнению с исходным значением

** = р<0,05 по сравнению с исходным значением

*** = р<0,05 по сравнению с исходным значением

В

Е/ё >13 Е/ё<13

Рисунок 2. Влияние различных режимов блокады РААС на функциональный класс у больных с СНСФВ (А и Б) и различной степенью тяжести ДД ЛЖ (В). Цифры в кваратиках означают число пациентов с данным ФК (Б). Здесь и далее данные представлены как среднее значение по группе ± стандартная ошибка среднего (А) и средний процент изменения показателя по группе (Б).

Приём кандесартана не сопровождался значимым изменением среднего ФК ни в одной подгруппе пациентов с различной тяжестью ДД/различным давлением наполнения ЛЖ (рисунок 2 В). В отличие от этого, при приёме комбинированной терапии снижение среднего ФК отмечалось практически во всех подгруппах: у больных с выраженной ДД (р<0,01 по сравнению с исходным значением; р<0,01 по сравнению с изолированным приёмом кандесартана), с соотношением Е/ё <13 (р<0,01 по сравнению с исходным значением; р<0,05 по сравнению с

изолированным приёмом кандесартана), с незначительной ДЦ (р<0,1 по сравнению с исходным значением; р<0,01 по сравнению с изолированным приёмом кандесартана), с соотношением Е/ё >13 (р<0,1 по сравнению с изолированным приёмом кандесартана; рисунок 2 В).

Группы сравнения не различались по влиянию на качество жизни. Влияние блокаторов РААС на допплеровские показатели ДФ ЛЖ у больных с СНСФВ (таблица 6).

Изолированный приём кандесартана не препятствовал прогрессированию ДЦ, что проявлялось дальнейшим замедлением расслабления (достоверным снижением скоростей 6 и Vp (р<0,05 по сравнению с исходным значением в случае ё и р<0,001 в случае Vp) и ростом давления наполнения ЛЖ (достоверным повышением соотношений Е/ё и E/Vp (в обоих случаях р<0,05 по сравнению с исходным значением). При этом наиболее заметный рост давления наполнения отмечался у больных с выраженной ДЦ (достоверное повышение соотношения Е/ё), МА (достоверное повышение соотношения E/Vp) и у больных с исходно высоким давлением наполнения (достоверное повышение соотношений Е/ё и E/Vp). Поскольку именно у этих категорий пациентов отмечалось наиболее выраженное смещение баланса коллагена в сторону фиброза (см. ниже, таблица 7), можно констатировать, что приёма одного лишь БРА оказалось недостаточно для того, чтобы приостановить дальнейшее накопление коллагена в миокарде и, соответственно, предотвратить прогрессирование ДЦ ЛЖ. Сочетанный приём кандесартана и спиронолактона предотвращал прогрессирование ДЦ ЛЖ, что проявлялось отсутствием изменений скоростей ё и Vp и соотношений Е/ё и E/Vp. Более того, у больных с тяжёлыми диастолическими расстройствами отмечалось улучшение характера наполнения ЛЖ: у больных с высоким давлением наполнения (с соотношением Е/ё >13 (рисунок 3)) (достоверное снижение соотношений Е/ё и E/A и повышение соотношения S/D); с псевдонормальным типом наполнения (достоверное снижение соотношения E/A и увеличение DT); с МА (достоверное увеличение интервалов DT и ВИВР). Преимущество комбинированной терапии над изолированным приёмом канде-

сартана по влиянию на показатели ДФ ЛЖ было наиболее заметно у больных с высоким давлением наполнения (достоверные различия между препаратами по влиянию на соотношения Е/ё и E/Vp) и с МА (достоверные различия между препаратами по влиянию на соотношения Е/ё и S/D). Иными словами, комбинированный приём БРА и антагониста альдостерона оказался наиболее эффективным у всех тех категорий пациентов, у которых имелся выраженный фиброз сердца (см. ниже, таблица 7).

У больных с сохранённой ФВ ЛЖ и нормальной толщиной миокарда о диасто-лическом давлении можно косвенно судить по величине ЛП. Расширение ЛП с высокой вероятностью указывает на наличие повышенного давления наполнения ЛЖ (Appleton С. и др., 1993 г.). В нашем исследовании препараты по-разному влияли на переднезадний размер ЛП именно у больных с высоким давлением наполнения ЛЖ (с соотношением Е/ё >13). Так, приём комбинированной терапии у этих больных сопровождался уменьшением размера ЛП на 7%, а изолированный приём кандесартана, наоборот, его увеличением на 2% (р<0,05 для различия между препаратами).

У пациентов с незначительной ДД/соотношением Е/ё <13 показатели ДФ практически не изменились, возможно, в связи с тем, что на стадии замедленного расслабления в миокарде отсутствует излишек коллагена, представляющий собой необходимый морфологический субстрат для «самореализации» антифиб-ротических агентов (рисунок 3).

Пациенты с Е/ё >13 Е/А Э/И ОТ Е/ё Е/Ур

+<ю% +30% +20% +10%

о --10% -20% -30%

р<0,05 1X0,05

+40% +30% +20% +10% О

-10% -20% -30%

Пациенты с Е/ё <13 Е/А 5/0 ОТ Е/ё Е/Ур

П = Кандесартан

И = Кандесартан + спиронолактон

1 = р<0,1 по сравнению

с исходным значением "* = р<0,05 по сравнению с исходным значением

Рисунок 3. Влияние блокаторов РААС на допплсровские показатели, тесно связанные с давлением наполнения ЛЖ у больных с СНСФВ и различным давлением наполнения ЛЖ (с соотношением Е/ё >13 [А] и <] 3

[Б]).

В нашем исследовании приём комбинированной терапии сопровождался более выраженным снижением АД по сравнению с изолированным приёмом канде-сартана (таблица 5). Не исключено, что различное влияния препаратов на ДФ ЛЖ связано не только с различной выраженностью антифибротического эффекта, но и с различной степенью гемодинамической разгрузки ЛЖ. Поскольку уровень МТ-ргоВКР тесно соотносится с состоянием ДФ ЛЖ, влияние препаратов на содержание Ж-ргоВЫР мы рассмотрим именно в этом разделе. За время лечения изменение содержание МТ-ргоВМР соответствовало динамике давления наполнения ЛЖ: уровень ИТ-ргоВЫР незначительно увеличивался при росте давления наполнения (при изолированном приёме кандесарта-на) и уменьшался при улучшении характера наполнения (у больных с тяжёлыми диастолическими расстройствами при приёме комбинированной терапии).

Таблица 6. Влияние различных режимов блокады РААС на допплеровские показатели ДФ ЛЖу боль-

ных с СНС ФВ и различной степенью тяжести ДД.

Кандесартан Кандесартан + спиронолактон

Показатель исходно 6 мес %Д исходно 6 мес %Д

ё, см/с Все больные 6,3 ±0,3 5,8 ±0,2 —5±3ТТ 6,1 ± 0,2 6,2 ±0,3 +2±3Э

Незн.ДД ЛЖ 5,7 ±0,3 5,2 ±0,2 —5±4 5,5 ± 0,3 5,4 ± 0,4 0±4

Выр. ДД ЛЖ 6,3 ± 0,6 6,0 ±0,6 -2±4 5,5 ± 0,3 5,5 ±0,5 +2±11

МА 8,0 ± 0,9 7,0 ±0,6 -9±8 7,2 ± 0,3 7,3 ± 0,5 +1±4§

Е/ё £13 5,2 ± 0,7 5,1 ±0,5 +1±8 5,6 ± 0,3 5,3 ± 0,4 —5±8

Е/ё <13 6,5 ±0,3 5,9 ±0,3 -6±3 6,3 ± 0,3 6,5 ± 0,4 +4±4§§

Е/ё Все больные 11,2 ±0,6 12,0 ±0,7 12,3 ±0,7 12,4 ±0,6 +3±4

НезнДЦ ЛЖ 10,0 ±0,5 11,3 ± 0,7 +4±5 10,4 ±0,9 11,1 ±0,8 +10±6

Выр. ДДЛЖ 12,2 ±1,8 14,0 ± 1,9 +14±6М 13,9 ± 1,2 13,2 ± 1,3 —3±9

МА 11.0 ±1.1 13,0 ±1,1 +22±10 14,6 ± 1,2 14,2 ± 1,4 -3±5»

Е/ё £13 16,4 ±0,6 18,5 ±2,0 +14±4П 18,9 ±0,9' 16,0 ±0,8 15±4п§1

Е/ё <13 9,9 ±0,4 10,3 ±0,6 +1±5 10,6 ±0,5 10,9 ±0,5 +5±4

\/р, см/с Все больные 42 ±1 38 ±1 -8±3ТТТТ 38 ±1 37 ± 1 -1±39

Незн.ДД ЛЖ 40 ±2 37 ± 1 —4±5* 35 ±2" 37 ±1 +4±5

Выр. ДД ЛЖ 40 ±2 37 ±2 -9±4* 38 ±1 37 ±3 -3±8

МА 48 ±4 42 ±4 -17±3* 41 ±3 36 ±3 -11±4'

Е/е >13 40 ±3 35 ±4 —14±6 36 ±2 34 ± 1 —2±8

Е/ё <13 43 ±2 39 ± 1 -7±3Т 39 ±1 38 ±2 -1±4§

Е/Ур Все больные 1,58 ±0,07 1,76 ±0,07 +14±5ТТ 1,97 ±0,11 2,08 ±0,14 +8±5

Незн.ДД ЛЖ 1,40 ±0,06 1,55 ±0,06 +14±7Г 1,59 ±0,15 1,59 ±0,08 +2±10

Выр. ДДЛЖ 1,89 ±0,15 1,90 ±0,16 +2±6 1,99 ±0,11 1,98 ±0,21 0±11

МА 1,82 ±0,18 2,14 ±0,10 +30±8т 2,59 ±0,17" 2,90 ± 0,27' +11±7§

Е/ё >13 2,10 ± 0,16 2,34 ±0,13 +15±5П 2,75 ± 0,15" 2,40 ±0,18 -12±6Ш

Е/ё <13 1,48 ±0,05 1,57 + 0,06 +10±11 1,73 ± 0,10" 1,80 ±0,14 +7±6

Е/А Все больные 0,97 ±0,08 0,94 ± 0,08 -2±5 0,81 ±0,06 0,85 ± 0,07 +3±5

Незн.ДД ЛЖ 0,74 ± 0,03 0,78 ± 0,03 +7±5 0,70 ± 0,03 0,76 ± 0,08 +9±9

Выр. ДД ЛЖ МЛ 1,42 ±0,15 1,35 ±0,18 -9±12 1,13 ± 0,11 0,91 ±0,13 -17±4П

МА Е/ё 213 1,44 ±0,22 1,47 ±0,30 +2±22 1,09 ±0,04' 0,79 ± 0,03" -27±6П§

Е/ё <13 0,85 ±0,06 0,83 ± 0,03 -3±4 0,84 ± 0,06 0,85 ± 0,07 +3±6

ОТ, мс Все больные 196 ±9 216 ±10 +12±4ТТ 208 ±12 232 ± 12 +19±6ТТТ

НеэнДД ЛЖ 223 ± 12 241 ± 12 +10±6 255 ± 20 267 ± 15 +11 ±9

Выр. ДД ЛЖ 189 ±13 204 ±12 +9±9 208 ±9 265 ± 27 +28±10п

МА 133 ±14 141 ± 14 +7±9 147 ±11 178 ±8 +25±7П

Е/ё >13 201 ± 12 202 ± 20 0±5 206 ± 26 255 ± 30т +28±115

Е/ё <13 19В ±12 218 + 11 +15±5 206 ± 15 224 ± 12 +16±6

ВИВР, мс Все больные 96 ±4 93 ±4 —2±3 97 ±5 93 ±4 -1±3

НезнДД ЛЖ 110 ± 4 103 ±5 -6±3 113 ± 5 108 ±5 -3±4

Выр. ДДЛЖ 89 + 8 87 ±9 -2±8 95 + 4 96 ±7 +1±3

МА 70 ±4 74 ±5 +7±8 68 ±4 77 ±4 +11±4П

Е/ё >13 80 ±9 78 ±9 0±9 90 ±9 98 ±10 +10±5

Е/ё <13 100 ±4 96 ±4 -3±3 96 ±5 91 ±4 —4±3

N1- Все больные 382(263:977) 433(208:843) +15±15 463(214:1259) 387(201:1167) —15±7Т

ргоВИР, НезнДДЛЖ 287(260:390) 312(190:503) +11 ±9 233(192:461) 215(175:404) -11+15

пг/мп Выр. ДД ЛЖ 456(351:1031) 454(215:644) -2±10 476(119:1112) 319(83:694) -21±10

МА 1808(747:3387) 1931(843:2201) +4±43 1341(1170:1677) 123(867:1625) —10±9

Е/ё г13 1190(900:1365) 1279(542:1731) -12±13 977(489:3386) 572(514:1640) —47±13т®

Е/ё <13 340(259:747) 323(208:818) +2±17 393(195:939) 303(201:768) -14±9

" — р <0,1, " — р <0,05, — р <0,01 и *"' — р <0,001 по сравнению с группой кандесартана на данном визите.

* —р <0,1,tf — р <0,05, m — р <0,01 иtttf — р <0,001 по сравнению со значением показателя на начальным визите для данной группы.

5—р <0,1,55—р <0,05, ш—р <0,01 и sm — р <0,001 по сравнению с изменением показателя в группе кандесартана.

1 — изменение показателя представлено в абсолютных цифрах.

Влияние блокаторов РААС на биохимические показатели баланса коллагена у больных с СНСФВ (таблица 7).

Основной целью настоящего исследования было добиться улучшения механических свойств ЛЖ за счёт реверсии фиброза миокарда. При диастолической СН ирогрессирование ДД и повышение давления наполнения ЛЖ — главная причина одышки, — связаны именно с фиброзом миокарда. Таким образом, для того, чтобы улучшить самочувствие больных, необходимо, в первую очередь, добиться реверсии фиброза. Лечение, вызывающее реверсию фиброза, должно сопровождаться повышением уровня ММР и CITP и/или снижением TIMP-1, PIP и TGF-(3. Соответственно, при прогрессировании фиброза будут наблюдаться диаметрально противоположные изменения.

У больных с СНСФВ ЛЖ кандесартан не влиял на баланс коллагена: содержание показателей, отражающих как синтез коллагена (PIP), так и его распад (ММР-1 и ММР-2, TIMP-1 и CITP) практически не изменились. Однако значимое повышение содержания TGF-0 (р<0,05 по сравнению с исходным значением) свидетельствует о «продолжении» эндогенной стимуляции синтеза коллагена. Приём комбинированной терапии не влиял на синтез коллагена (содержание PIP практически не изменилось), однако ускорял его распад (снижал содержание TIMP-1 ([р<0,05 по сравнению с исходным значением] и повышал содержание CITP [р<0,05 по сравнению с приёмом кандесартана]), то есть приводил к регрессу фиброза. Кроме того, комбинированная терапия препятствовала росту уровня TGF-P (р<0,05 по сравнению с приёмом кандесартана), что говорит о прекращении эндогенной стимуляции синтеза коллагена.

Таблица 7. Влияние различных режимов РААС на биохимические показатели баланса коллагена у

больных с СНСФВ и различной степенью тяжести ДД ЛЖ.

Кандесартан Кандесартан + спиронолактон

Показа- исходно 6 мес %Д исходно 6 мес %Д

тель

ММР-1, Все больные 14 ±1 16 ± 1 +20±11 17 ± 2 20 ± 1 +81±35тэ

нг/мл Незн.ДД ЛЖ 14 ±2 12 ±1 -7±13 16 ± 3 19 ±2™ +27±33§

Выр. ДД ЛЖ 12 ± 1 14 ±2 +16±10 15 ± 3 18 ±1 +122±87+

МА 13±1 17 ± 2 +22±29 20 ±5 25 ±4* +54±28п

ЕМ £13 16 ±1 18 ± 2 +10+7 12 ±2' 15 + 2 +23±19

Е/ё <13 17 ± 2 20 ±2 +27±31 14 ± 1 15 ± 1™ +7±13§

TIMP-1, Все больные 361 ± 32 364 ± 30 +6±5 409 ± 66 320 ± 28 -12±9ТТЗ

нг/мл Незн.ДД ЛЖ 354 ± 33 370 ± 37 +8±6 356 ± 33 266 ± 20 -18±5Ttss

Выр.ДДЛЖ 281 ±21 313 ±21 +15±3' 379 ± 51 405 ± 39 —1±8

МА 429 ± 40 395 ± 30 -2±6 591 ± 98 349 ± 22 -29±15ts

Е/ё >13 437 ±129 494 ±101 +39±27 461±105 386 + 55 -10±155

Е/ё <13 329 ± 26 357 ± 37 +7±5 404 ± 73 285 ± 22' -14±11t§§

ММР-1/ Все больные 0,047±0,005 0,052±0,007 +3±16 0,055±0,007 0,078±0,009 +36±40тэ

ТИМП-1 Незн.ДД ЛЖ 0,049+0,009 0,042+0,006 -2±12 0,054±0,011 0,089±0,015 +57±60§§

Выр. ДД ЛЖ 0,056±0,013 0,051±0,010 —11±12 0,052±0,012 0,054±0,008 +4±29

МА 0,036±0,007 0,064±0,021 +31+45 0,063'±0,017 0,085±0,023 +57±61

е/ё &1з 0,062±0,019 0,044±0,008 -17±22 0,040±0,019 0,047±0,012 +10±27§

ЕМ <13 0,049+0,008 0,060±0,006 +19±38 0,061±0,011 0,075±0,012 +37±20(

ММР-2, Все больные 25 ±1 26 ±1 +8±5 29 ± 1 28 ±2 0±6

нг/мл НезнДЦ ЛЖ 23 ±1 25 ±2 +14±8 28 ±2' 26 ±3 ^1±11

Выр. ДД ЛЖ 28 ±1 30 ±2 +7±9 23 ±2" 27 ±4 +18±9

МА 25 ±2 24 ±2 —7±6 32 ±3 29 ±2 -6±7

Е/ё >13 28 ±1 29 ±4 +7±14 32 ±3 29 ±3 —5 ±9

Е/ё <13 24 ± 1 26 ±1 +8±5 27 ± Г 27 ±2 +2±7

PIP, Все больные 104 ±7 99 ±6 —2±5 105 ± В 96 ±4 —5±4

мкг/л НезнДЦ ЛЖ 100 ±7 93 ±9 -5±7 93 ±6 91 ±4 -6±5

Выр.ДДЛЖ 87 ±10 84 ± 10 -1±9 119 ± 19 100 ±10 —11±9

МА 106 ±8 109 ±12 +6±11 116±6" 99 ±9 -17±9§

Е/ё £13 110 ± 9 116 ± 15 +7±15 124 ±31 88 ±14 -32±14§

её <13 101 ±5 97 ±4 -2±4 102 ±9 93 ±7 —5±5

CITP, Все больные 4,7 ±0,7 3,9 ±0,4 -14±6 3,6 ± 0,4 4,0 ±0,5 +22±11TS

мкг/л НезнДЦ ЛЖ 4,0 ±0,6 4,1 ±0,7 0±11 3,4 ± 0,4 3,9 ±0,4 +19±15

Выр.ДДЛЖ 3,3 ±0,7 2,6 ± 0,5 -20±12 3,8 ± 1,0 4,3 ±1,4 +21±9Й

МА 4,8 ± 0,9 3,6 ± 0,5 -21±10 3,6 ± 0,8 4,4 ±0,8 +49±34§§

Е/ё й13 5,1 ±0,9 4,1 ±0,5 -24±15 3,0 ±1,0' 3,1 ±1,4 +4±15s

Е/ё <13 4,6 ±0,8 3,8 ± 0,6 -4±7 3,7 ± 0,5 4,2 ±0,5 +27±13§5

PIP/CITP Все больные 33 ±4 34 ±3 +3±8 41 ±5 34 ±5 -8±9S

НезнДЦ ЛЖ 34 ±6 32 ±5 —3±9 36 ±6 32 ±5 ^1±13

Выр.ДДЛЖ 36 ± 10 38 ±7 +8±8 46 ±13 45 ± 11 -1±17

МА 35 ±8 36 ±5 +9±18 47 ± 15 25 ±3 -21±8ts

Е/ё £13 25 ±4 31 ±5 +34±19 55 ± 16" 50 ±18 -11±16§

Е/ё <13 36 ±5 34 ±4 0±9 38 ±5 31 ±4 —7±11

"— р <0,1, " — р <0,05, * — р <0,01 и *"* — р <0,001 по сравнению с группой кандесартана на данном визите.

' — р <0,1, ^ — р <0,05, т — р <0,01 и т — р <0,001 по сравнению со значением показателя на начальным визите для данной группы.

§—р <0,1,§8—р <0,05, —р <0,01 и58,5 — р <0,001 по сравнению с изменением показателя в группе кандесартана.

У пациентов с нормальным давлением наполнения ЛЖ (с соотношением Е/ё <13), были выявлены существенные различия между препаратами по влиянию на уровень Т1МР-1 (р<0,05 для различия между препаратами), что привело к нейтральному влиянию кандесартана и положительному влиянию комбинированной терапии на соотношение ММР/Т1МР-1 (ферментную систему, ответственную за разрушение коллагена; рисунок 4 Б). Приём кандесартана у этой категории больных сопровождался более выраженным повышением уровня ММР-1 (р<0,1 для различия между препаратами). Однако, повышение ММР не всегда свидетельствует об улучшении баланса коллагена, и зачастую отражает компенсаторную реакцию со стороны организма в ответ на усиление его синтеза. Так, по мере развития диастолической СН отмечается повышение уровня и активности ММР в миокарде (1\уа1^а У. и др. 2002 г.).

Различия между препаратами по влиянию на баланс коллагена были выявлены у больных с различной степенью ДД и с любым давлением наполнения ЛЖ. Однако наиболее выраженные различия между препаратами отмечались у больных с высоким давлением наполнения, где комбинированная терапия превосходила изолированный приём кандесартана по влиянию на уровень всех изучавшихся маркеров баланса коллагена (р от <0,1 до <0,01 для различия между препаратами).Это различие можно объяснить наличием необходимого морфологического «субстрата» (в виде «критического» объёма коллагена) для реализации антифибротического эффекта кандесартана и спиронолактона. Различие между группами сравнения по влиянию на баланс коллагена можно объяснить с позиции различной силы воздействия на процессы фиброза. Более мощная антифибротическая стратегия (два препарата) оказалась эффективнее менее мощной стратегии (один препарат). Добавление же к терапии спиронолактона позволило не только приостановить фиброз, но и добиться его реверсии. Это говорит о необходимости использования у пациентов с диастолической СН более мощной антифибротической стратегии.

Пациенты с Е/ё >13

ММР-1 Т1МР-1 ММР/ Р1Р С1ТР Р1Р/ ТвР-Р N1-Т1МР С1ТР ргоВМР

+40% +30% +20% +10% о

-10% -20% -30% -40% -50%

р<0,1

р<0,1

р<0Д »34

р<0,1

а

р<о,1 р<од

I рГ

р<0,01 р<0,1

г

д

ГС

Пациенты с Е/ё <13

ММР-1 Т1МР-1 ММР/ Р1Р

р|р/ тея-Э 1мт-

р<0Д по сравнению с исходным значением ^

Рисунок 4. Влияние различных режимов блокады РААС на содержание биохимических маркеров баланса коллагена и ЫТ-ргоВКР у больных с СНС ФВ и различным давлением наполнения ЛЖ (с соотношением Е/ё >13 [А] и <13 [Б]).

Таким образом, можно резюмировать следующее: чем тяжелее диастолические расстройства ЛЖ (более выражен его фиброз), тем эффективнее комбинированный приём БРА и АА по сравнению с изолированным приёмом БРА. И, наоборот: чем легче исходная ДД (менее выражен его фиброз), тем менее очевидно преимущество данной комбинации над изолированным приёмом БРА. Под определение пациентов с выраженными диастолическими расстройствами ЛЖ подходят следующие категории пациентов: 1) с псевдонормальным или ре-стриктивным типом наполнения ЛЖ; 2) с МА; 3) с высоким соотношением Е/ё. Однако, поскольку соотношение Е/ё более точно отражает тяжесть функциональных расстройств и выраженность фиброза сердца по сравнению с «традиционной» оценкой тяжести ДД по типу наполнения ЛЖ (соотношению E/A), и наиболее выраженные различия между препаратами по влиянию на ДФ ЛЖ и баланс коллагена отмечались именно у больных с высоким давлением наполнения (рисунки 3, 4), наилучшими «кандидатами» для комбинированной терапии БРА и АА являются именно пациенты с высоким соотношением Е/ё.

Выводы:

1. Тяжесть функциональных расстройств и качество жизни у больных с СНСФВ соотносятся с давлением наполнения ЛЖ (соотношением Е/ё). При этом, чем выше давление наполнения, тем в большей степени баланс коллагена смещён в сторону фиброза.

2. У больных с СНСФВ допплеровское соотношение Е/ё более точно отражает тяжесть функциональных расстройств и выраженность фиброза сердца по сравнению с «традиционной» оценкой тяжести ДД по типу наполнения ЛЖ (соотношению E/A).

3. Больные с МА и СНСФВ имеют выраженную ДД ЛЖ: по сравнению с больными с синусовым ритмом и незначительной ДД у них тяжелее СН, больше размер ЛП, выше уровень NT-proBNP и давление наполнения ЛЖ (выше соотношение Е/ё), а также отмечается более выраженное смещение баланса коллагена в сторону фиброза.

4. Приём кандесартана в сочетании со спиронолактоном у больных с СНСФВ оказался относительно безопасным: несмотря на достоверное повышение среднего уровня креатинина и калия в сыворотке, отклонение этих показателей от нормы было выявлено лишь у 6% больных.

5. У больных с СНСФВ только комбинация кандесартана со спиронолактоном приводила к улучшению ФК ХСН (в среднем на 21%, р<0,05), замедлению прогрессирования или улучшению ДФ (снижение Е/ ё на 15%, р<0,05 при тяжелой ДД) и снижению уровня NTproBNP (на 15%, р<0,05). Изолированный прием кандесартана не сопровождался достоверным снижением ФКХСН, уровня NT-proBNP и не сдерживал прогрессирования ДД.

6. Лишь в группе комбинированной терапии кандесартаном и спиронолактоном наблюдалась реверсия фиброза миокарда, что проявлялось увеличением ММР-1 и CITP (на 81% и 22%, соответственно, р<0,1 для каждого) и снижением TIMP (на 12%, р<0,05). Изолированный прием кандесартана достоверного влияния на баланс коллагена миокарда не оказывал.

Практические рекомендации:

1. Хотя сочетанный приём кандесартана и спиронолактона у больных с СНФВ относительно безопасен и не приводит к развитию клинически значимых гиперкалиемии и/или креатининемии, однако с учётом достоверного повышения среднего уровня креатинина и калия в сыворотке данную терапию можно назначать лишь больным с нормальным содержанием калия в сыворотке и без дисфункции почек.

2. У больных с СНСФВ изолированное назначение БРА можно рекомендовать лишь на стадии незначительной ДД (замедленном расслаблении) и при соотношении Е/ё <13. При более тяжёлой ДД (псевдонормальном или рестриктивном типе наполнения ЛЖ, хронической МА, соотношении Е/ё >13) их следует использовать в сочетании с АА, поскольку лишь в этом случае удаётся предотвратить прогрессирование ДД и добиться реверсии фиброза.

3. Пациенты с МА, СНСФВ имеют выраженную ДД, и тактика лечения таких пациентов должна быть такой же, что и у пациентов с синусовым ритмом и выраженной ДД- использование сочетанной терапии кандесар-таном и спиронолактоном.

Список публикаций.

1. Агеев Ф., Овчинников А., Свирида О., Сербул В. Альдостерон — один из основных факторов стимуляции фиброза. Можно ли с этим бороться? Атмосфера, 2005;3:12—9.

2. Овчинников А., Сербул В., Габрусенко С. Свирида О., Агеев Ф., Масенко В. Содержание мозгового натрийуретического пептида у пациентов с гипертрофией левого желудочка различной этиологии. Сборник тезисов Ежегодной Всероссийской конференции Общества специалистов по сердечной недостаточности, Москва, 2006 г., стр. 54.

3. Агеев Ф.Т., Балдина О.Н., Хеймец Г.И. Прием блокатора ангиотензиновых рецепторов кандесартана изолированно или в сочетании с антагонистом рецепторов к ангиотензину спиронолактоном у больных с сердечной недостаточностью и сохраненной систолической функцией левого желудочка. Сборник тезисов Ежегодной Всероссийской конференции Общества специалистов по сердечной недостаточности, Москва, 2007 г., стр. 67.

4. Агеев Ф.Т., Балдина О.Н., Хеймец Г.И. Влияние диастолической дисфункции на содержание маркеров баланса коллагена и мозгового натрийуретического пептида у больных с сердечной недостаточностью и сохраненной систолической функцией левого желудочка. Сборник тезисов Ежегодной Всероссийской конференции Общества специалистов по сердечной недостаточности, Москва, 2007 г., стр.38.

5. F. Ageev, О. Svirida, A. Ovchinnikov Effect of angiotensin-II receptor blocker candesartan alone or in combination with aldoster-one antagonist spironolactone on diastolic function in patients with chronic heart failure and relatively normal LV ejection fraction. Eur J Heart Fail Suppl (2008) 7(Suppl 1): 159.

6. F. Ageev, O. Svirida, A. Ovchinnikov Severity of LV diastolic dysfunction in patients with atrial fibrillation, chronic heart failure and normal LV ejection fraction Eur J Heart Fail Suppl (2008) 7(Suppl 1): 131.

7. A.G.Ovchinnikov, O.N.Svirida, Z.N. Blankova, E.S. Goubrina, F.T.Ageev. Effect of angiotensin-П receptor blocker in combination with aldosterone antagonist spironolactone on diastolic function in patients with chronic failure and relatively normal LV ejection fraction. European Journal of Heart Faillure Supplements (2009) 8(Suppl 2): 156.

8. Свирида O.H, Овчинников А.Г, Агеев Ф.Т.Влияние кандесартана и его комбинации со спиронолактоном на диастолическую функцию левого желудочка и содержание биохимических маркеров баланса коллагена у пациентов с хронической сердечной недостаточностью и сохранённой систолической функцией левого желудочка. ЖСН, 2010;11(5):263-275.

9. Овчинников А. Г.,Свирида О.Н., Агеев Ф. Т. Состояние диастолической функции у пациентов с ХСН, сохраненной систолической функцией левого желудочка и мерцательной аритмией. Журнал Седеч-ная недостаточность, 2010;11(6):327-337

10. Свирида О. Н., Овчинников А. Г., Агеев Ф. Т. Патогенетический подход к терапии пациентов с хронической сердечной недостаточностью и сохраненной систолической функцией левого желудочка. Кардиологический вестник; 2011;6(1):33-39.

11. Овчинников А. Г., Свирида О.Н., Азизова А.Г., Агеев Ф. Т. Состояние баланса коллагена у пациентов с сердечной недостаточностью и нормальной фракцией выброса в зависимости от типа наполнения ЛЖ и соотношения Е/ё. Журнал Сердечная недостаточность, 2011;12(3): 127-135.

Цель исследования.7

Задачи исследования.7

Научная новизна.7

Практическая значимость.8

Глава I. Обзор литературы.9

Выводы:

1. Тяжесть функциональных расстройств и качество жизни у больных с СНСФВ соотносятся с давлением наполнения ЛЖ (соотношением Е/ё). При этом, чем выше давление наполнения, тем в большей степени баланс коллагена смещён в сторону фиброза.

2. У больных с СНСФВ допилеровское соотношение Е/ё более точно отражает тяжесть функциональных расстройств и выраженность фиброза сердца по сравнению с «традиционной» оценкой тяжести ,ЛД по типу наполнения ЛЖ (соотношению Е/А).

3. Больные с МА и СНСФВ имеют выраженную ДД ЛЖ: по сравнению с больными с синусовым ритмом и незначительной ДД у них тяжелее СН, больше размер ЛП, выше уровень ЫТ-ргоВЫР и давление наполнения ЛЖ (выше соотношение Е/е), а также отмечается более выраженное смещение баланса коллагена в сторону фиброза.

4. Приём кандесартана в сочетании со спиронолактоном у больных с СНСФВ оказался относительно безопасным: несмотря на достоверное повышение среднего уровня креатинина и калия в сыворотке, отклонение этих показателей от нормы было выявлено лишь у 6% больных.

5. У больных с СНСФВ только комбинация кандесартана со спиронолактоном приводила к улучшению ФК ХСН (в среднем на 21%, р<0,05), замедлению прогрессирования или улучшению ДФ (снижение Е/ ё на 15%, р<0,05 при тяжелой ДА) и снижению уровня №ГргоВЫР (на 15%, р<0,05). Изолированный прием кандесартана не сопровождался достоверным снижением ФКХСН, уровня ЫТ-ргоВЫР и не сдерживал прогрессирования ДА.

6. Лишь в группе комбинированной терапии кандесартаном и спиронолактоном наблюдалась реверсия фиброза миокарда, что проявлялось увеличением ММР-1 и С1ТР (на 81% и 22%, соответственно, р<0,1 для каждого) и снижением Т1МР (на 12%, р<0,05). ИзолировагпIый прием кандесартана достоверного влияния на баланс коллагена миокарда не оказывал.

Практические рекомендации:

1. Хотя сочетанный приём кандесартана и спиронолактона у больных с СНФВ относительно безопасен и не приводит к развитию клинически значимых гиперкалиемии и/или креатининемии, однако с учётом достоверного повышения среднего уровня креатинина и калия в сыворотке данную терапию можно назначать лишь больным с нормальным содержанием калия в сыворотке и без дисфункции почек.

2. У больных с СНСФВ изолированное назначение БРА можно рекомендовать лишь на стадии незначительной АД (замедленном расслаблении) и при соотношении Е/ё <13. При более тяжёлой ДД (псевдонормальном или рест-риктивном типе наполнения ЛЖ, хронической МА, соотношении Е/ё >13) их следует использовать в сочетании с АЛ, поскольку лишь в этом случае удаётся предотвратить прогрессирование ДД и добиться реверсии фиброза.

3. Пациенты с МА, СНСФВ имеют выраженную ДД и тактика лечения таких пациентов должна быть такой же, что и у пациентов с синусовым ритмом и выраженной ДД- использование со метанной терапии кандесартаном и спи-ронолактоном.