Автореферат и диссертация по медицине (14.01.05) на тему:"Кардиоренальные ааспекты нейро-гуморальных модуляторов в терапии больных хронической сердесчной недостаточностью".

Актуальность проблемы. Актуальным направлением современной кардиологии является изучение систолической и диастолической функций сердца при формировании хронической сердечной недостаточности (ХСН) и методы коррекции их нарушений. Нарастающий интерес к изучению диастолической функции левого желудочка в формировании ХСН обусловлен тем фактом, что диастолические показатели отражают функциональное состояние миокарда и его резерв точнее систолических [44] и могут быть использованы как надежные гемодинамические параметры для оценки эффективности лечебных мероприятий и качества жизни больного [3,4,5,8]. ХСН - одна из главных проблем здравоохранения многих стран мира, в том числе и России, где ее распространенность в популяции составляет 7% [16,47] и постоянно увеличивается, что объясняется постарением населения [15, 207]. При этом отмечаются изменения в структуре причин этого заболевания за последние десятилетия: увеличение частоты диастолической ХСН (Д-ХСН) [3,177], так как в старших возрастных группах высока доля пациентов с повышенной жесткостью миокарда, обусловленной артериальной гипертонией, ишемической болезнью сердца и сахарным диабетом 2 типа, а также их сочетанием [4, 61, 142]. ХСН может развиться в результате различных заболеваний сердечно-сосудистой системы: собственно поражения миокарда, нарушений сердечного ритма и проводимости, патологии клапанов, заболеваний перикарда. Некоторые клинические состояния (анемия, дисфункция почек, патология щитовидной железы), прием лекарственных препаратов, обладающих кардиодепрессивным эффектом, также в ряде случаев могут быть основной причиной развития данного синдрома [21, 23].

Артериальная гипертония (АГ), как основная причина развития ХСН, является широко распространенным заболеванием и регистрируется в индустриально развитых странах у трети населения в возрасте старше 25 лет

18, 19, 20, 145, 149]. В России повышенные цифры артериального давления выявлены у 39,5% мужчин и 41,1% женщин [1, 32, 34]. Сердце, являющееся важнейшим органом-мишеныо, поражается у 70% больных АГ [10, 101], что проявляется геометрической перестройкой левого желудочка (ЛЖ), его гипертрофией, нарушением диастолической и систолической функций [8, 150, 185]. Ключевым звеном развития осложнений, связанных с АГ, является ремоделирование сердечной мышцы с формированием ее хронической несостоятельности [12, 17]. Ремоделирование сердца и развитие сердечной дисфункции в настоящее время рассматривается с позиции теории единого сердечнососудистого континуума [17], согласно которой одним из сценариев развития событий может быть следующий: от АГ и других факторов риска к гипертрофии ЛЖ, его дисфункции и к сердечной недостаточности [18]. Современная нейрогуморальпая модель патогенеза доказала, что развитие ХСН происходит по единым патофизиологическим законам вне зависимости от этиологии повреждения. Активация ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) занимает одно из центральных мест в патогенезе АГ, прогрессировании кардиоваскулярных заболеваний и развитии сосудистых катастроф.

Сердечно-сосудистые заболевания весьма неблагоприятно отражаются на состоянии почек, поэтому особое значение в кардиологии имеет такая проблема, как почечная дисфункция. Именно АГ является одной из основных причин развития нефропатии и хронической почечной недостаточности: гиперактивация РААС приводит к поражению почечных клубочков и способствует постепенному развитию гломерулосклероза. В свою очередь, нефропатия существенно усугубляет течение АГ и ухудшает возможности контроля артериального давления (АД). Тесные взаимосвязи патологии почек с кардиоваскулярными проблемами обусловливают тот факт, что главной причиной смертности нефрологических пациентов является не сама почечная недостаточность, а сердечно-сосудистые осложнения [235].

Современная стратегия ренопротекции направлена на сохранение почечной функции, предотвращение снижения скорости клубочковой фильтрации, удлинение додиализного периода, а также улучшение качества и, следовательно, продолжительности жизни, что достигается за счет использования иАПФ, антагонистов рецепторов к AT II (АРА), прямых ингибиторов ренина (ПИР), антагонистов альдостерона и их комбинаций [236]. Постулируется, что улучшение реноваскулярных исходов может быть достигнуто не только за счет антигипертензивного эффекта этих лекарственных средств, но и при реализации их органопротекторного потенциала. При этом клиническое значение плейотропных свойств иАПФ, АРА и ПИР, непосредственно не связанное с их антигипертензивной эффективностью, до сих пор вызывает дискуссию [233]. Феномен «ускальзывания» (escape phenomenon) нейрогуморальной активации из-под депрессирующего влияния ингибиторов АПФ описан давно, и до сих пор решение этой проблемы виделось в использовании различных комбинаций лекарственных средств, чаще всего иАПФ и АРА или ингибитора АПФ/АРА и антагониста альдостерона, ПИР или блокатора медленных кальциевых каналов (БМКК) [234].

Интерес к непосредственной фармакологической блокаде активного ренина определяется необходимостью устранения его гемодинамических и тканевых эффектов [11]. Контроль активности ренина позволяет рассчитывать на управление большинством компонентов РААС, в связи с этим ПИР (алискирен), эффективность которого продемонстрирована в крупных контролируемых клинических исследованиях, может оказаться особенно эффективным с точки зрения предупреждения почечного поражения у больных АГ. Ренин и проренин непосредственно индуцируют увеличение экскреции альбумина с мочой, а в условиях гиперренинемии рост плазменной концентрации проренина предрасполагает к постоянной альбуминурии. Алискирен способен тормозить развитие почечного поражения, с одной стороны, что может быть объяснено его 9 антигипертензивным действием, с другой стороны, он устраненяет тканевой профиброгенный эффект ренина и проренина путем взаимодействия с прорениновыми рецепторами, в чем реализуется его органопротективный эффект.

Хроническая сердечная недостаточность, несмотря на казалось бы адекватно проводимую терапию, включающую иАПФ, и сартаны (АРА), а также ß-блокаторы, антагонисты альдостерона (АА) и формирующие диурез мочегонные, все еще обеспечивает высокую смертность, что составляет от 880 до 960 тысяч ежегодно в России [4], и, соответственно, диктует необходимость детального изучения органопротективных препаратов, и, соответственно, поиска новых их комбинаций, мнения об эффективности и безопасности которых у этой категории больных малочисленны и порой противоречивы, что и определило цель выполненного исследования.

Цель исследования: оптимизировать лечение больных с систолической и диастолической дисфункцией сердца с помощью нейрогуморальных модуляторов, оценить их возможности в плане органопротекции, прежде всего сердца и почек.

Задачи исследования:

1. Изучить состояние параметров центральной гемодинамики у больных хронической сердечной недостаточностью с различными типами нарушений диастолического наполнения левого желудочка исходно и затем в динамике на фоне лечения различными вариантами медикаментозной блокады РААС;

2. Проанализировать влияние иАПФ (эналаприла), сартана (лозартана) и ПИР (алискирена) на показатели систолической и диастолической функций сердца у декомпенсированных больных;

3. Оценить эффективность терапии нейрогуморальными модуляторами на клиническое течение, частоту повторных госпитализаций больных хронической сердечной недостаточностью с «аномальным» и «псевдонормальным» вариантами нарушения диастолической функции левого желудочка на фоне непрерывной 12-ти месячной терапии;

4. Оценить нефропротективные эффекты иАПФ, сартанов, ПИР и его комбинации с сартаном в динамике годичной терапии декомпенсированных больных.

Научная новизна.

Показано, что терапия нейрогуморальными модуляторами (иАПФ, АРА, ПИР и его комбинации с сартаном) в сочетании с антагонистом альдостерона и р-блокатором позволяет оптимизировать систолическую и диастолическую функции левого желудочка у декомпенсированных больных и сохранить более чем у половины пациентов «аномальный» вариант диастолического наполнения левого желудочка.

Продемонстрировано статистически значимое увеличение фракции выброса левого желудочка у больных ХСН с «псевдонормальным» вариантом НДФ ЛЖ, а также уменьшение времени изоволюметрического расслабления у больных с «аномальным» вариантом нарушения диастолического наполнения левого желудочка к концу первого года лечения иАПФ, АРА, ПИР в монотерапии и в комбинации последнего с сартаном в сочетании с Р-блокатором и антагонистом альдостерона.

Впервые установлено, что фармакотекрапия нейрогуморальными модуляторами, в том числе ПИР как в монотерапии, так и в комбинации его с сартаном, сопряжена с достоверным преобладанием доли больных с клиникой ХСН I ФК (ЫУНА), наряду с уменьшением больных с симптоматикой сердечной недостаточности II и III ФК (КЛИНА) уже к шестому месяцу лечения.

Впервые в России • на фоне годичной терапии продемонстрированы органопротективные эффекты не только иАПФ и сартанов, но и ПИР (алискирена), как в монотерапии, так и в комбинации его с сартаном, в виде уменьшения процессов ремоделирования левого желудочка и улучшения функциональной способности почек, что отличает настоящее исследование от предыдущих по этой проблеме.

Показано, что алискирен как в монотерапии, так и в сочетании с АРА, нивелирует компенсаторное увеличение активности ренина, имеющее место при лечении иАПФ и сартанами и, таким образом, способствует уменьшению высокого остаточного сердечно-сосудистого риска.

Практическая значимость работы. Терапия нейрогуморальными модуляторами (иАПФ, АРА, ПИР и ПИР+АРА в комбинации с антагонистом альдостерона и Р-блокатором) больных ХСН способствует развитию адаптивного варианта ремоделирования сердца и напрямую сопряжена с уменьшением проявлений сердечной декомпенсации, частоты обострений ХСН и количества повторных госпитализаций по поводу сердечной недостаточности.

Положения, выносимые на защиту:

1. Современная фармакотерапия хронической сердечной недостаточности иАПФ и сартанами в комбинации с [3-блокаторами и антагонистами альдостерона корригирует сердечную дисфункцию, что выражается в позитивном влиянии этих препаратов на показатели морфометрии сердца уже к 15-18 суткам пребывания в стационаре и, особенно выраженном через один год наблюдения за декомпенсированными больными.

2. Лечение больных ХСН иАПФ и сартанами оказывает положительное влияние на типы диастолической дисфункции сердца, способствуя сохранению «аномального» варианта нарушения наполнения ЛЖ в диастолу, при одновременном уменьшении числа больных с «псевдонормальным» типом уже через 15-18 дней госпитального периода.

3. Терапия ХСН ПИР (алискиреном) как в moho-, так и в комбинации с БРА (лозартаном), включает дополнительный органопротективный потенциал, касающийся, прежде всего, сердца, что выражается в улучшении его наполнения в период ранней диастолы и позднего диастолического наполнения ЛЖ за счет увеличения систолы предсердий и уменьшения явлений «псевдонормализации» ТМП, обеспечивает позитивную динамику в показателях систолической функции ЛЖ у декомпенсированных больных.

4. Улучшение систолической и диастолической функций левого желудочка на фоне годичной терапии нейрогуморальными модуляторами (иАПФ, сартанами и ПИР (алискиреном) как в монотерапии, так и в комбинации с сартаном, имеет прямые ассоциативные связи с улучшением показателей функциональной способности почек, подтверждая тем самым органопротективные свойства этих препаратов.

Апробация работы.

Результаты работы доложены на Городских научно-практических конференциях в Новосибирске (2008-2009г.г.), на VII Российской научной конференции с международным участием (Москва, 2009г.), на Российском Национальном конгрессе кардиологов (Москва, 2011г.), на конгрессе «Человек и лекарство» (2011г.) и на кардиологическом конгрессе с международным участием (Тюмень, 2011г.), на IV национальном конгрессе терапевтов (Москва, 2011г.), на Международном конгрессе «Кардиология на перекрестке наук» совместно с VII Международным симпозиумом по эхокардиографии и сосудистому ультразвуку, XIX ежегодной научно-практической конференции «Актуальные вопросы кардиологии». (Тюмень, 2012г.), на Европейском конгрессе кардиологов - European Society of Cardiology (Мюнхен, Германия, 2012). Апробация работы состоялась на совместном заседании кафедры неотложной терапии ФПК и ПГТВ НГМУ и лаборатории неотложной терапии ФГБУ «НИИ терапии» СО РАМН 4 июля 2012г.

Выводы:

1. Динамическое наблюдение за больными с прогрессирующей ХСН в течение года выявило позитивную динамику течения заболевания в виде достоверного увеличения доли больных с ХСН I ФК (NYHA) (р=0,014) во всех группах терапии различными модуляторами РААС, что выразилось в достоверном уменьшении частоты повторных госпитализаций по поводу всех кардиальных причин (р<0,001). Так, в группах лечения иАПФ и АРА данный показатель к концу года составил 10,8% и 3,8%, а в подгруппах лечения алискиреном и в комбинации его с лозартаном 2,35% и 3,9% соответственно (р<0,001).

2. Сравнительный анализ в группах лечения иАПФ и АРА показал, что на фоне 12-месячной терапии указанными препаратами имело место достоверное уменьшение продольного (р<0,001) и поперечного размеров ЛП (р<0,001), уменьшение КСО (р<0,001) и КДО (р<0,001) ЛЖ, систолического (р<0,001) и диастолического (р<0,001) размеров ЛЖ, увеличение ФВ ЛЖ (р<0,001). Но соотношение пиковых скоростей Ve/Va у больных с «аномальным» типом НДФ ЛЖ в течение года терапии более высоко достоверно увеличивалось в группе лечения иАПФ и достоверно не изменялось в группе лечения АРА.

3. Показано, что степень нарушения диастолической функции ЛЖ, а именно, величина расслабления, наполнения, растяжимости (податливости) и жесткости стенок ЛЖ, имеет прямые ассоциативные связи со степенью почечной дисфункции, что подтверждено данными корреляционного анализа. Получены статистически значимые прямые корелляционные связи на фоне годичной терапии комбинацией алискирена и лозартана между величиной СКФ и показателями систолических размеров ЛЖ (р<0,05), систолического объема ЛЖ (р=0,014), и обратные корреляционные связи с фракцией выброса ЛЖ (р<0,05), скоростью ТМП в период позднего диастолического наполнения ЛЖ (Va) (р=0,008). Микроальбуминурия достоверно уменьшалась параллельно с улучшением диастолической функции левого желудочка сердца уже через 18 дней терапии и с увеличением КСР ЛЖ (р<0,05) и КСО ЛЖ (р<0,05) в группе лечения ПИР.

4. Во всех изучаемых группах фармакотерапии ХСН выявлен достоверный нефропротективный эффект, при этом на фоне комбинированной терапии ПИР+АРА достигнута максимальная нефропротекция - снижение МАУ на 48,7% через год лечения (р<0,001), а в группе лечения эналаприлом - на 30,7% (р<0,001) от исходных значений, в группе терапии лозартаном - на 41,7% (р<0,001), в подгруппе IIIA - на 43,8 % (р<0,001). Подобная динамика обнаружена и при исследовании расчетной СКФ, которая также более высоко достоверно повышалась в подгруппе IIIA - на 20,3% от исходных данных (р = 0,001), в подгруппе HIB - па 22,2 % (р<0,001), при том, что в группе II (терапия сартаном) этот показатель составил 16,2 % (р<0,001), а в группе I (терапия иАПФ) 7,2 % (р<0,001). Выявлен достоверный дозозависимый эффект алискирена на величину микроальбуминурии (р=0,005 по t-критерию)

5. Проведенный многофакторный анализ показал, что увеличение ФВ ЛЖ после годичной терапии сартаном (лозартаном) при «аномальном» варианте НДФ ЛЖ имеет обратную достоверную корреляционную связь с предшествующим уменьшением МАУ (р=0,032). При «псевдонормальном» варианте НДФ ЛЖ выявлена достоверная прямая ассоциативная связь с предшествующим увеличением СКФ (р=0,015), что подтверждает способность лозартана тормозить прогрессирование нарушений функциональной способности почек при ХСН. Получен достоверный положительный дозозависимый эффект через 18 дней лечения ПИР в группе больных с «аномальным» вариантом НДФ ЛЖ, подтвержденный проведением многофакторного анализа, выражающийся в обнаруженной прямой корреляционной зависимости увеличения IVRT от дозы алискирена (р=0,034) и снижении МАУ у этих больных с «псевдонормальным» вариантом НДФ ЛЖ, а также прямо ассоциированным с дозой алискирена (р=0,005).

6. Обнаружено значительное увеличение концентрации ренина плазмы у больных, леченных алискиреном (подгруппа III А - на 230% через 12 месяцев

159 терапии, а в подгруппе III В (ПИР+АРА) на 180%), что свидетельствует о высокой способности этого препарата к снижению активности РААС в начальной части ее каскада.