Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему:Влияние амбулаторной терапии блокаторами ангиотензиновых рецепторов, ингибиторами ангиотензин-превращающего фермента и их комбинацией на клиническое течение, морфофункциональные показатели сердца и маркеры фиброза у больных с артериальной гипертонией и гипертрофией левого желудочка

на правах р) копией

ООЭ1БЭ4а

Сербул Виктория Михайловна

Влияние амбулаторной терапии блокаторами ангиотеюиновых рецепторов, ингибиторами ангиотензин-превращающего фермента и их комбинацией на клиническое течение, морфофункциональные показате \и сердца и маркеры фиброза у бо \ьных с артериальной гипертонией и гипертрофией левого желудочка

14 00 06 — кардиология 03 00 04 — биохимия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва — 2008

003169436

Работа выполнена в Научно-диспансерном отделе НИИ кардиологии им А Л Мясникова ФГУ «РКНПК Росмедтехнологий»

Научные руководители.

доктор медицинских наук

Агеев Фаиль Таипович

доктор медицинских наук, профессор Масенко Валерий Павлович Официальные оппоненты-

доктор медицинских наук, профессор Ощепкова Елена Владимировна

доктор медицинских наук, профессор Терентьев Александр Александрович Ведущая организация

ГОУ ВПО Российский Государственный Медицинский Университет Росздрава

Зашита лпссертагти состоится v. ^ ^ » 2008г в 13м на заседа-

нии Диссертационного совета (Д 208 073 05) по присуждению ученой степени кандидата медицинских наук в ФГУ «РКНПК Росмедтехнологий»

С лиссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГУ «РКНПК Росмедтехнологий» (121552, Москва, ул 3-я Черепковская, д 15А)

Автореферат разослан «_».

2008 г

Ученый секретарь диссертационного совета, кандидат медицинских наук

Полевая Т Ю

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность работы.

Гипертрофия левого желудочка (ГЛЖ) — важный фактор риска сердечнососудистых осложнений у больных с артериальной гипертонией, при этом регресс ГЛЖ сопровождается снижением риска этих осложнений и улучшением прогноза (Verdecchia Р и др, 1998 г) К основным патологическим детерминантам развития гипертонической ГЛЖ относят величину артериального давления (АД) и содержание ангиотензина II — гормона ренин-ангиотензиновой системы (Schmieder R и др , 1996 г) Поэтому наибольшую эффективность по влитию на ГЛЖ следует ожидать от препаратов, блокирующих активность ренин-ангиотензиновой системы (РАС) ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента (ИАПФ) и блокаторов ангиотензиновых рецепторов (БАР) В качестве эталонных препаратов по влиянию на ГЛЖ обычно рассматривают ИАПФ (Kaplan N и др , 2005 г) Однако, как известно, ИАПФ не полностью подавляют синтез ангиотензина П (А-П), что, возможно, препятствует достижению максимального антигипертрофического эффекта В отличие от этого, БАР не только полностью подавляют взаимодействие этого гормона с АТ^-рецепторами, но и оставляют доступными действию A-II АТ2-рецепторы, что, в конечном счете, может приводить к более выраженному антигипертрофическому эффекту, а также к уменьшению миокардиального фиброза (Matsubara Н, 1998 г, Ohkubo N и др, 1997 г, Tsutsurm Н и др , 1998 г) Данное обстоятельство может иметь большое значение именно при ГЛЖ, которая, как известно, формируется не только за счет гипертрофии кардиомиоцитов, но и за счет избыточного отложения соединительной ткани в интерстиции миокарда («гипертрофии» интерстиция) (Webei К. и др, 1991 г) С учетом определенных различий в механизмах действия между ИАПФ и БАР возникли предпосылки к их совместному применению у больных с АГ, поскольку считается, что такая терапия должна обеспечивать более полную блокаду РАС (van de Wal R и др, 2005 г) В крупном рандомизированном исследовании ONTARGET/TRANSCEND комбинированный прием БАР телмисартана 80 мг/сут и ИАПФ рамиприла 10 мг/сут у больных с высоким риском развития сердечно-сосудистых осложнений не имел дополнительных преимуществ по влия-

нию на прогноз по сравнению с изолированным приемом этих препаратов, назначавшихся в тех же дозах (ONTARGET Investigators, 2008 г) Возможно, это связано с тем, что в данном исследовании наблюдались сравнительно «легкие» больные (АГ отмечалась у 69% больных, а ГЛЖ — лишь у 13%), что не позволило в полной мере проявиться всем преимуществам комбинированной терапии Поэтому гораздо большего эффекта от комбинации блокаторов РАС можно ожидать именно у больных с ГЛЖ (Yoshida J и др , 2005 г) Это было подтверждено в многочисленных экспериментальных, а также в ряде клинических исследований, где совместное использование БАР и ИАГТФ превосходило антигипертрофическое влияние каждого из этих препаратов, назначавшихся по отдельности (Ménard J и др, 1997 г, Nunez Е и др, 1997 г, Kim S и др, 2000 г, Richer С и др , 1998 г,Кастанаян А и др , 2001 г; Avanza А идр,2000г) Во всех этих исследованиях в группах комбинированной терапии блокаторы РАС применялись в дозах, в два раза меньших, чем в группах изолированного приема этих препаратов В реальной же клинической практике врачи постоянно сталкиваются с ситуациями, когда больной с тяжелой АГ, несмотря на прием сразу нескольких гипотензивных препаратов, продолжает иметь высокие цифры артериального давления (АД), и одним из возможных решений возникшей проблемы является именно усиление блокады РАС В рамках нашего исследования мы попытались оценить, насколько добавление второго блокатора РАС при недостаточной гипотензивной эффективности первого не только «обеспечит» должное снижение АД, но и приведет к адекватному уменьшению ГЛЖ

Цель исследования, оценить влияние терапии ИАПФ эналаприлом, БАР канде-сартаном и их комбинацией на клиническое течение, ГЛЖ, состояние его диа-столической функции (ДФ), а также уровень биохимических маркеров баланса коллагена у больных с АГ и ГЛЖ Задачи исследования

1 Оценить влияние шестимесячной терапии эналаприлом, кандесартаном и их комбинации на АД и ИММ ЛЖ у больных с АГ и ГЛЖ

2 Оценить переносимость и безопасность применения комбинированной терапии эналаприлом и кандесартаном у данных больных

3 Оценить влияние вышеуказанных схем терапии на диастолическую функцию (ДФ) ЛЖ и содержание биохимических маркеров баланса коллагена (матрикс-ной металлопротеазы-1 и тканевого ингибитора металлопротеиназ-1) и N-концевого фрагмента BNP (NT-proBNP) у данных больных

4 Выявить взаимосвязь между степенью изменения ГЛЖ на фоне исследуемых схем терапии и динамикой биохимических маркеров баланса коллагена, NT-proBNP и показателями ДФ ЛЖ

5 Разработать дифференцированный подход к назначению блокаторов РАС больным с АГ и ГЛЖ в зависимости от выраженности ГЛЖ, активности фиб-ротических процессов в миокарде и уровня NT-proBNP

Научная новизна работы

Впервые дана оценка эффективности комбинированной терапии ИАПФ и БАР, на которую больные переходили при гипотензивной неэффективности одного из блокаторов РАС Применен комплексный подход к изучению ГЛЖ, включающий в себя оценку как ИММ ЛЖ, так и показателей ДФ, биохимических маркеров фиброза и NT-proBNP, что позволило оценить весь комплекс морфологических и функциональных изменений миокарда, случающихся при ГЛЖ Показано, что на стадии бессимптомной гипертонической ГЛЖ, антифибротический эффект блокаторов РАС проявляется в виде повышения уровня ММП-1, содержание ТИМП-1 при этом практически не изменяется Констатировано отсутствие параллелизма между гипотрофическим и антифибротическим эффектами блокаторов РАС, антифибротический эффект препаратов в большей степени зависит от исходной тяжести заболевания (прежде всего, от выраженности диастолической дисфункции [ДА]) и наиболее заметен при использовании комбинации двух блокаторов РАС Показано, что на стадии бессимптомной гипертонической гипертрофии ЛЖ изменение содержания мозгового натрийуретического пептида достаточно точно отражает динамику ГЛЖ, но практически не ассоциируется с динамикой показателей диастолической функции ЛЖ

Практическая значимость. Было показано, что комбинированная терапия БАР кандесартаном и ИАПФ эналаприлом у больных с АГ и ГЛЖ безопасна, способствует дополнительному снижению АД и ГЛЖ и позволяет добиться регресса

фиброза миокарда ЛЖ Предложен алгоритм дифференцированного подхода к назначению блокаторов РАС больным с АГ и ГАЖ, основанный на оценке исходной тяжести заболевания

Внедрение в практику Результаты исследования используются в лечебной и научной деятельности Научно-диспансерного отдела и Консультативного отделения Института клинической кардиологии им А Л Мясникова ФГУ «РКНГЖ Рос-медтехнологий»

Апробация диссертации состоялась 22 февраля 2008 года на межотделенческой конференции Института клинической кардиологии им А Л Мясникова ФГУ «РК НПК Росмедтехнологий»

Публикации по теме диссертации По теме диссертации опубликовано 10 работ, в том числе в 2 журналах, рекомендованных ВАК РФ, в публикациях представлены основные результаты исследования

Объём и структура работы Диссертация изложена на 126 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, главы собственных результатов, обсуждения, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы, который содержит 156 источников Работа проиллюстрирована 15 таблицами и 14 рисунками

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

В исследовании отбирались больные старше 18 лет с АГ и ГАЖ (индекс массы миокарда [ИММ] ЛЖ > 125 т/и2 у мужчин и > 110 г/м2 у женщин) В исследование не включались больные с постоянной формой мерцательной аритмии, симптоматической сердечной недостаточностью (II—IV фк), со сниженной систолической функцией ЛЖ (фракцией выброса <50%), расширением полости ЛЖ (индексом его конечно-диастолического размера >3,1 см/м2), со значимыми поражениями клапанов сердца, с динамической обструкцией выносящего тракта ЛЖ, с АД <140/90 мм рт ст, с дисфункцией почек (содержание креатннина в сыворотке > 133 мколь/л), с состояниями, ассоциирующимися с изменением активности маркеров баланса коллагена (онкологические, ревматологические заболевания и АР)

Было отобрано 66 человек (средний возраст — 56,1 + 1,2 лет, из них мужчин — 30 человек) Исходно большинство больных находились на постоянном приеме 2— 4 гипотензивных препаратов, при этом ИЛПФ принимали 84,9% больных Больные были рандомизированы в группы приема кандесартана 8 мг/сут (п=33) или эналаприла 10—20 мг/сут (п-33, рис 1) Помимо исследуемых препаратов, больные могли принимать любую другую гипотензивную терапию при условии, что она не менялась на протяжении, как минимум, 3 последних месяцев В случае если на момент скрининга больной уже находился на приеме блокаторов РАС, данные препараты были отменены как минимум за 2 недели до предполагаемого старта

п=33

п=33

Канлесартан 16 ыг

2 ыес

п=20

6 мес

Эна штрпл 20 ыг

п=1Т

Хандесартал + Эналапрпл 8—1 б ыг 10—20 мг

11=30

п—16

* — в зависимости от гипотензивного эффекта.

Рисунок 1 Дизайн исследования

Если спустя 2 месяца был достигнут удовлетворительный гипотензивный ответ, заключавшийся в достижении целевого уровня АД (<140/90 мм рт ст для лиц без сахарного диабета и <130/80 мм ртст для лиц с сахарным диабетом) или снижении САД >20 и ДАД >10 мм рт ст, больные считались «ответчиками» и продолжали прием «стартовой монотерапии» до окончания исследования Если же через 2 месяца удовлетворительный гипотензивный ответ достигнут не был, такие больные рассматривались как «неответчики», и у них к терапии присоединялся второй блокатор РАС к эналаприлу добавлялся кандесартан и наоборот Всего 16 больных вошли в группу «ответчиков» на эналаприл, 20 — в группу «ответчиков»

на каядесартан и 30 — в группу комбинированной терапии («неответчики») Продолжительность исследования составила б месяцев

В группах «ответчиков» средняя доза эналаприла составила 20+0 мг/сут, а канде-сартана — 16+0 мг/сут, в группе комбинированной терапии средняя доза второго (добавляемого) блокатора РАС равнялась 18,5il,0 мг/сут для эналаприла и 14,4±1,6 мг/сут для кандесартана Методы обследования больных.

Исходно, а также спустя 2 и 6 месяцев с момента начала терапии было проведено клиническое, инструментальное обследование (ЭКГ в 12 стандартных отведениях, трансторокальное эхокардиографическое исследование в покое), опреде\ение ряда биохимических показателей (калия, мочевины, креатинина сыворотки), а также содержания альдостерона, маркеров баланса коллагена (ММП-1 и ТИМП-1) и N-концевого фрагмента предшественника мозгового натрий-уретического пептида сыворотки крови

Эхокардиографическое исследование было выполнено на ультразвуковом аппарате Vivid 3 Pro/Vivid 3 Expert фирмы (Дженерал Электрик» (Израиль) Определялись стандартные показатели функции ЛЖ, а также ИММ ЛЖ и показатели диастолической функции ЛЖ Исходно ГЛЖ оценивалась по данным одномерного исследования, однако для слежения за изменением выраженности ГЛЖ под действием изучавшихся препаратов использовалось более точное двумерное исследование (алгоритм площадь/длина) На основании анализа параметров трансмитрального кровотока и кровотока в легочных венах, а также данных центральной гемодинамики и клинической картины в каждом конкретном случае был определен тип диастоличе-ского наполнения ЛЖ У подавляющего большинства участников исследования (64 человек из 66, или у 97%) были выявлены те или иные диастолические нарушения Чаще всего встречалось замедленное расслабление ЛЖ (у 45 больных, или 68% от общего числа участников), у 19 человек (29%) отмечалась псевдонормализация Ни у одного больного не было зарегистрировано рестрикции наполнения, еще у 2 больных характер наполнения ЛЖ был признан нормальным Преимущественно незначительные нарушения диастолы у участников исследования, а также отсутствие крайней степени выраженности диастолической дисфункции (ресгрик-

ции), по всей видимости, связано с тем, что в исследовании участвовали больные без сколь-нибудь значимых функциональных ограничений

Поскольку повышение давления наполнения ЛЖ в покое — ключевое событие в естественном течении всей диастолической дисфункции ЛЖ, позволяющее разграничить незначительные диастолические нарушения от выраженных, — случается именно на стадии псевдонормализации, те больные, у которых исходно регистрировалось нормальное наполнение ЛЖ или замедленное его расслабление, при дальнейшем описании рассматривались нами как имевшие незначительные диастолические нарушения, больные же с псевдонормализацией — как лица с выраженной диастолической дисфункцией ЛЖ

Определение содержания маркеров фиброза, Nt-prvBNP, алъдостерона Для оценки состояния метаболизма коллагена определялось содержание ММП-1 (маркера деградации коллагена) и ТИМП-1 (маркера подавления деградации коллагена) в сыворотке крови Концентрация эндогенного активного ММП-1 определялась с помощью технологии ММР Activity Assay (анализ активности ММП, фирма Amersham Biosciences) Концентрация общего ТИМП-1 определялась методом твердофазного иммуноферментного анализа (ELISA, реактивы фирмы Amersham Biosciences) Уровень NT-proBNP в плазме был определен иммуноферментным методом с помощью набора Elecsys proBNP (фирма «Roche Diagnostics») Содержание алъдостерона в плазме определялось радиоиммунологическим методом (фирма «Immunotec»)

Статистическая обработка результатов была выполнена с помощью пакета прикладных статистических программ SAS (Statistical Analysis System, SAS Institute Inc) Для «количественных» показателей рассчитывали среднее значение, среднеквадра-тическое отклонение и стандартную ошибку среднего, при анализе межгрупповых различий рассчитывали значения t-критерия Стьюдента для независимых выборок Для «качественных» показателей и для «порядковых» показателей определяли частоту выявления показателя в процентах или частоту регистрации разных ранговых оценок показателя соответственно, достоверность различий частоты выявления показателя в сравниваемых группах оценивали по t-критерию Стьюдента с помощью преобразования Фишера Достоверность динамики показателей оцени-

валась с помощью ^критерия Стьюдента для парных измерений Статистически значимыми считали различия, если вероятность абсолютно случайного их характера не превышала 5% (р <0,05)

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ. Исходная характеристика больных, распределенных в группы терапии каидесартаном и эналаприлом Больные, распределенные в группы приема кан-десартана и эналаприла, не отличались друг от друга по исходным клинико-демографическим показателям (таб 1)

Безопасность комбинированного приема эналаприла и кандесартана.

В группе комбинированной терапии не отмечалось значимого повышения среднего уровня калия, мочевины и креатинина, и между группами сравнения отсутствовали достоверные различия по влиянию на эти показатели При этом комбинированный прием кандесартана и эналаприла лишь у одного из 30 больных сопровождался повышением содержания креатинина (до 140 мкмоль/л) и калия сыворотки (до 5,2 ммоль/л) Во всех трех группах отмечалось сопоставимое и незначительное снижение содержания альдостерона За время наблюдения не было зафиксировано ни одного побочного эффекта (за исключением возникновения незначительного сухого кашля у одного больного из группы эналаприла, не потребовавшего отмены препарата) Влияние блокаторов РАС на АД

Влияние блокаторов РАСня динамику АД (рис 2). Несмотря на то, что в обеих группах «ответчиков» через 2 месяца было достигнуто сопоставимое снижение АД, к концу исследования гипотензивный эффект кандесартана оказался выше, чем эффект эналаприла, причем в случае систолического АД различия оказались достоверными Преимущество кандесартана над эналаприлом по влиянию на АД было продемонстрировано и в ряде других исследований (Нтда1е1тапп А и др, 2001 г, Маклера К и др, 2000 г)

В обеих группах «ответчиков» через 2 месяца степень снижения АД была большей по сравнению с ((неответчиками» Однако последующее добавление второго бло-катора РАС «неответчикам» привело к снижению АД, сопоставимому с группами

«ответчиков» (рис 2) Таким образом, добавление второго блокатора РАС в случае гипотензивной неэффективности первого позволяет достичь дополнительного снижения АД

Таб ища 1 Сравнение исходных характеристик бо чьных, распределенных в группы терапии ьандесартаном и эналапри vom («стартовоГго терапии)

Показате \ь Эналапрп ч Кандесартан

(п=33) (п=33)

Возраст, лет 57,6 ± 1,5 54,7 ± 1,9

Мужской по ч, % 42,4 48,5

Дчите чьность АГ, мт 17,2 ± 1,8 14,2 ± 1,4

Снсто чичсское АД, .\lmрт cm 174,4 ± 3,8 168,3 ± 3,5

Диасто чическое АД \ырт ия 102,4 ± 2,1 101,9 ± 1,6

Индекс массы миокарда ЛЖ, г/ 123,0 ± 3,2 130,1 ± 4,6

ММП-1, т/ли 43,7 ± 3,8 43,8 ± 2,5

ТИМП-1 ,нг/\и 838,4 ± 28,1 853,3 + 27,2

NT-proBNP, кг/ кг 258,6 ± 50,0 420,9 ± 106,2

Примечание Данные представлены как среднее значение по группе ± стандартная ошибка среднего

бмес

2мес бмес

р<0,05

р<0,01

ИЛПФ Щ= APA-II Ц=ИАПФ + АРА-П

* = р<0,05 по сравнению с исходным значением

Piicj нок 2 В шяние раз чичных режимов тратт на ве чичии) АД

9

Достижение целевого уровня АЛ в группах сравнения Более выраженное влияние кандесаргана на АД по сравнению с эналаприлом доказывается и тем, что к концу исследования у большего числа «ответчиков» на кандесартан был достигнут целевой уровень АД (соответственно у 65% по сравнению с 37,5% в группе «ответчиков» на эналаприл, р—0,14) — главная цель любого гипотензивного лечения Близкие нашим данные были получены в других исследованиях с канде-сартаном — и CLAIM и CANDEL, где целевой уровень АД был достигнут соответственно у 56 и 54% больных с АГ

В группе «неответчиков» добавление второго блокатора РАС сопровождалось достижением целевого уровня АД у 20% больных (р<0,01 по сравнению с «ответчиками» на кандесартан, различия по сравнению с «ответчиками» на эналаприл не достоверны)

Исходная характеристика больных в зависимости от гипотензивной эффективности «стартовой» терапии («ответчики» vs «неответчики») Больные, у которых начальная «монотерапия» одним из блокаторов РАС оказалась недостаточно эффективной и которые затем перешли в группу комбинированной терапии («неответчики»), исходно характеризовались большей тяжестью заболевания Так, по сравнению с «ответчиками» больные, нуждавшиеся в комбинированной терапии исходно характеризовались более высоким САД (соответственно 166,0 ± 3,0 и 177,8 ± 4,2 мм р гст р <0,05) и большим смещением баланса коллагена в сторону фиброза (соотношение ММП-1/ТИМП-1 соответственно 0,058 и 0,050, р<0,05), а также имели тенденцию к более выраженной ГАЖ (соответственно 123,9 ± 3,0 и 129,7 ± 5,1 г/м2, р <0,1) и более высокому содержанию NT-proBNP (соответственно 272,6 ± 57,2 и 420,3 ± 109,9 пг/мл, р <0,1) Данные подгруппы не различались по полу, возрасту и длительности АГ Успех «стартовой» терапии находился в зависимости и от исходной тяжести ДД ЛЖ, поскольку среди лиц с выраженными диастолическими нарушениями на комбинированную терапию перешел больший процент больных, чем из подгруппы с незначительной ДДЛЖ (соответственно 58,0% и 40,4%)

Таким образом, можно констатировать, что эффективность «монотерапии» бло-каторами РАС напрямую зависит от исходной тяжести заболевания чем тяжелее

больной, то есть чем выше у него ИММ, АД, хуже ДФ ЛЖ, тем меньше шансов у «монотерапии» на успех Вероятно, в подобных ситуациях есть смысл сразу назначать комбинацию двух б\окаторов РАС, минуя этап «монотерапии» В ходе анализа множественной регрессии была выведена формула, учитывающая величину САД и ИММ (по данным одномерного эхокардиографического исследования) и отражающая тяжесть заболевания (6,5хСАД)+(4,2хИММ ЛЖ) Значение, полученное при применении этой формулы, мы обозначили как условный показатель тяжести заболевания При построении характеристических кривых была определена оптимальная «точка» в 1700 единиц, которая разделяла «ответчиков» от <дае-ответчиков» с чувствительностью и специфичностью в 70,0% (рис 3)

N

100 БреаАсЛу

Рисунок 3 Характеристическая кривая ус \овного показате ш тяжести забо\евания Кружком отмечена «точка» в 1700 единиц, разделяющая «ответчиков» от «неответчиков» с чувствите хьно-стью и специфичностью в 70,0%

Влияние блокаторов РАС на гипертрофию ЛЖ В группе «ответчиков» на кандесартан на протяжении всего исследования отмечалось прогрессивное снижение ИММ ЛЖ на 9,2% через 2 месяца и на 13,9% через 6 месяцев (в обоих случаях р<0,001 по сравнению с исходным значением, рис 4) В отличие от этого, в группе «ответчиков» на эналаприл через 2 месяца ИММ снизился на 4,0% (р <0,1 по сравнению с «ответчиками» на кандесартан), однако в дальнейшем наблюдалось ослабление этого эффекта (снижение всего на 1,5% от исходного значения, р <0,01 по сравнению с «ответчиками» на кандесартан)

11

2 мес бмес

1 "т-^ р<0,001 р<0>05

□ = эффективная «монотерапия» ИАПФ В = эффективная «монатперапия» АР A-II Щ = комбинация ИАПФ и APA-II

= р<0,05 по сравнению с исходным значением

Рисунок 4 В шяние раз шчных режимов терапии на ИММ ЛЖ

Таким образом, в ходе исследования было показано, что у больных с АГ и ГЛЖ при эффективном гипотензивном ответе на прием одного из блокаторов РАС кандесартан оказывает более выраженное воздействие на ГЛЖ по сравнению с эналаприлом Схожие результаты были получены в исследовании Vtllatico S и др (1998 г) Отметим, что в нашем исследовании различия между кандесартаном и эналаприлом по влиянию на ГЛЖ в группах «ответчиков» практически достигли порога достоверности уже через 2 месяца с начала терапии, и это несмотря на то, что степень снижения АД на этом этапе в обеих группах была одинаковой Способность кандесартана уменьшать гипертоническую ГЛЖ в столь ранние сроки была подтверждена Mitsunami К и др (1998 г) Б «антигипертрофическом» действии эналаприла нам удалось проследить двухфазный характер, когда начальное снижение ИММ ЛЖ в дальнейшем практически полностью нивелировалось Схожая динамика ГЛЖ на эналаприле была прослежена и в исследовании LIVE (2000 г) Отсутствие сколь-нибудь значимого влияния эналаприла на ГЛЖ в нашем исследовании, возможно, связано с тем фактом, что большинство наших

больных до начала участия в исследовании уже принимали ингибиторы АПФ, что

12

до определенной степени могло нивелировать позитивные эффекты этого класса препаратов (за счет эффекта ускользания или простого «привыкания» организма к препарату)

У «неответчиков» изменение ИММ ЛЖ через 2 месяца составило всего 1,8%, однако добавление этим больным второго блокатора РАС позволило к концу исследования добиться достоверного снижения ИММ (на 5,1%, р<0,05 по сравнению с исходным значением) При этом степень снижения ИММ ЛЖ в группе комбинированной терапии после добавления второго блокатора РАС не зависела от того, какой блокатор был назначен первым (в качестве «стартовой» терапии), а какой был добавлен позже Так, добавление эналаприла к кандесартану «обеспечило» дополнительное снижение ИММ ЛЖ на 2,2%, а добавление кандесартана к эна-лаприлу — на 4,1% (различия не достоверны) Все это, по-видимому, указывает на способность комбинации обеспечивать более полную блокаду РАС и тем самым «исправлять» ситуацию, связанную с неэффективностью «монотерапии» одним из блокаторов РАС

Биохимические маркеры баланса коллагена.

Как известно, ГЛЖ сопровождается не только ростом кардиомиоцитов, но и избыточным отложением коллагена в межклеточном пространстве Последнее достигается как в результате увеличения синтеза коллагена, так и за счет снижения скорости его распада Процесс распада внеклеточного матрикса регулируется соотношением активности матриксных металлопротеаз и их ингибиторов При АГ, как правило, происходит снижения содержания ММП и повышения — ТИМП (Weber К и др, 1992 г) Поскольку при структурной перестройке интер-стиция миокарда ключевая роль принадлежит гуморальным факторам, прежде всего, А-И (Lopes В и др , 2001 г), наибольшего антифибротического эффекта следует ожидать от препаратов, блокирующих активность РАС Влияние блокаторов РАС на маркеры баланса коллагена. В группах «ответчиков» к концу исследования отмечена тенденция к повышению содержания ММП-1 Наиболее значимо содержание ММП-1 изменилось в группе комбинированной терапии, где к концу исследования отмечено достоверное повышение этого белка (таб 2) Важно отметить, что в этой группе уже спустя 2 месяца была выявлена

тенденция к повышению уровня ММП-1, то есть тогда, когда АД продолжало оставаться высоким Последующее же добавление этим больным второго блокатора РАС сопровождалось дальнейшим повышением концентрации ММП-1 (рис 5) Напомним, что исходно у «неответчиков» фибротические процессы характеризовались большей выраженностью

Содержание ТИМП-1 как в обеих группах «ответчиков», так и в группе комбинированной терапии оставалось неизменным на протяжении всего исследования (таб 2)

Возможно, обнаружение достоверного повышения содержания ММП-1 (отражающего усиление деградации коллагена) лишь в группе комбинированной терапии связано с тем, что исходно эти больные характеризовались меньшим содержание ММП-1 и соотношением ММП-1/ТИМП-1 по сравнению с «ответчиками», то есть, у них был более выражен фиброз миокарда По всей видимости, у больных с неэффективной «стартовой» терапией гипертрофический процесс оказался более «запущенным», и у них имелся необходимый морфологический «субстрат» (в виде «критического» количества коллагена в интерстиции) для того, чтобы ан-тифибротический эффект блокаторов РАС реализовался в полной мере Именно на это указывает факт обнаружения обратной зависимости между степенью изменения ММП-1 и его исходным уровнем чем ниже было исходное содержание ММП-1 (то есть чем более выражен был фиброз миокарда), тем большее его повышение было достигнуто в ходе лечения

Что же касается больных из групп эффективной «стартовой» терапии, то они, по всей видимости, практически не имели «излишнего» коллагена в своем сердце, то есть у них не был значимо нарушен баланс синтеза/распада коллагена, и поэтому терапия блокаторами РАС не привела к сколъ-нибудь значимому изменению содержания биохимических маркеров баланса коллагена

Поскольку для гипертонической ГЛЖ баланс синтеза/распада коллагена смещен в сторону избыточного его отложения в интерстиции миокарда (Webet К. и др 1992 г), мы вправе были ожидать наличие обратно пропорциональной зависимости между исходными уровнями ММП-1 и ТИМП-1 Однако при проведении регрессионного анализа такая зависимость не была обнаружена Возможно, это объ-

ясняется существованием определенных временных различий включения/выключения металлопротеаз и их ингибиторов в ходе гипертрофического процесса. Также, поскольку все сколь-нибудь значимые изменения коллагенового баланса, зарегистрированные в нашем исследовании, ограничивались, главным образом, изменениями уровня ММП-1, можно предположить, что блокаторы РАС в большей степени влияют на содержание металлопротеаз, нежели на уровень их ингибиторов.

100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0

И — все «ответчики» (п-ЗС) □ = «ответчики» на эналаприл (п—16) ■ = «ответчики» на канлесартан (п~20)

2 мес

6 мес

*= р<0,1 по сравнению с исходным значением ■ - комбинированная терапия (я-Щ

„ пг Ш; = «неответчики»на каидесартан (п~ 13)

р<0,05 по сравнению с исходным значением ^ _ ,

г г Щ - «неответчики» на эналаприл (я-17)

Рисунок 5. Влияние различных блокаторов РАС на содержание ММП-1 в сыворотке плазмы.

Наконец, как было показано в ряде исследований, смещение баланса коллагена в сторону его избыточного накопления в условиях гипертонии происходит, главным образом, за счет увеличения его синтеза, при этом скорость его деградация остается неизменной (Woessner J. Jr., 1991 г.; Diez J. и др., 1995 г.). В этом случае основной эффект блокаторов РАС будет направлен, прежде всего, на снижение синтеза коллагена (на подавление активности фибробластов). Влияние же этих препаратов на процессы деградации коллагена (что как раз и отражают концентрации ММП-1 и ТИМП-1) окажется не столь существенным.

Таблица 2 Влияние блокаторов РАС на ГЛЖ и содержание маркеров баланса коллагена и ЬЗТ-ргоВЫР в сыворотке крови больных с ГЛЖ

Подгруппа п ИММЛЖ ММП-1 ТИМП-1 NT-pro BNP

Р^ i Ра^ Ро~б

Общая комбинированная терапия 30 -5,1+2,3 <0,05 +77,9+43 <0,05 +2,9±3,2 1 нд +13+14,5» ; нд

«Ответчики» па эналаприл 16 —1,5±2,9 нл +21,6±12 нд + 1,7±6,2 нд +30,8+13 <0,05

«Ответчики» на кандесартан 20 -13 9+2^ <0,001 + 10,8+10 НА —0,8+2,6 > i нд -26,519W <0,01

Таблица 3 Динамика клинических, инструментальных и биохимических показателей у больных с незначительной АЛ ЛЖ

Кандесартан Эналаприл Эналарил + Кандесартан

Показатель (п= 13) с»= 14) („=19)

А„ч ! Po-, Д.» Po-,

ИММ ЛЖ (по A/L), % —2,0±3,0 нд -14,8±2,9W* <0,001 -2,613,0*» 1 на

E/A, ед +0,03+0,05 . на +0,07+0,07 IIA +0,0810,05 ' <0,1

DT, МсеК -22,5±20,1 , нд -3,3±16,9 на +1,1111,3 на

ВИВР, мсек -9,7±2,9 ! <0,01 -9,1 ±5,1 <0,1 -5,312,9 <0,1

S/D, ед +0,09+0,13 ■ нд +0,04±0,07 нд +0,0110,08 пд

Л„, см/сек +0,7+0,7 ; на +1,5±2,8 нд +2,511,4 нд

DUR» +9,7+4,7 1 <0,1 —5,9±9,1 нд +4,019,9 на

Лльдостерон, нг/мл —15,0+15,0 , на —5,4±10,1 нд -14,4112,0 нд

ММП-1, % +26,7+22,5 1 <0,1 +12,7113,8 нл +42,0124,4 <0,1

ТИМП-1, % +4,0 ±6,5 на +1,313,1 на +2,214,5 нд

NT-proBNP, % +28,1 + 14,3 <0,1 -25,0112,9й <0,1 +9,7118,5 на

Диастолическая функция у больных с АГ и ГЛЖ.

Сравнение исходных характеристик больных с различной тяжестью АЛ ЛЖ. Больные с выраженной и с незначительной ДД не различались по полу, возрасту, частоте назначения гипотензивных препаратов, продолжительности заболевания и по величине АД Больные с выраженной ДД имели более высокие значения ИММ ЛЖ (соответственно 134,8±6,8 и 123,2±2,8 т/u2, р<0,1) и характеризовались несколько более высоким содержанием NT-proBNP (соответственно 478,0± 122,4 и 283,9±50,3 пг/мл, р<0,1) и альдостерона (соответственно 118,9±13,3 и 91,3±7,бнг/мл, р<0,1) —• гормонов, косвенно отражающих активность процессов образования соединительной ткани в миокарде, однако не отличались от лиц с незначительной Д Д ЛЖ по содержанию ММП-1 и ТИМП-1 Все это свидетельствует о несколько большей активности процессов структурной перестройки ин-терстиция миокарда на стадии псевдонормализации

Поскольку улучшение характера наполнения ЛЖ под воздействием терапии у больных с нарушенным расслаблением и у лиц с псевдонормализацией приводит к прямо противоположным изменениям доплеровских показателей, влияние исследуемых препаратов на ДФ ЛЖ были отдельно проанализировано для лиц с выраженной и незначительной ДД ЛЖ

1 1римечанис к таб шце 2 Данные представ \ены как среднее значение по группе ± стандартная ошибка среднего

*—р <0,1,w—р <0,51, ***—р <0,01 и —р <0,001 по сравнению с изменением показа1еля от его исходного значения в группе эффективной «монотерапнп» эна vanpn юь,

2— р <0,1,и— р <0,05,m—р <0,01 и xm—р <0,001 по сравнению с изменением показателя от его исходного значения в группе эффективной <(МОИотерапии» кандесартаноы, ' — р <0,1 по сравнению с изменением показате \я в подгруппе неэффективной «монотерапи-efi» APA-II на данном визите

Уиоеные обозначения, ед — среднее изменение показателя в абсо иотных единицах, % — среднее

изменение показате чя, выраженное в процентах, ид — раз чичия не достоверны, _ä — степень

достоверности изменения показате \я от его исходного значения через б месяцев терапии, Д^, — изменение показате\я от его исходною значения, выраженное в процентах Примечание к таблице 3 Данные представ чены как среднеi значение по гругпе ± стандартная ошибка среднего

'— р <0,1, w — р <0,05,w — р <0,01 и ш — р <0,001 но сравнению с изменением показате \я от его исходного значения в группе «ионотерапии» эналаприлом,х—р <0,1,и — р <0,05,ха — р <0,01 и ™ — р <0,001 по сравнению с изменением показателя от его исходного значения в группе «ионотерапии» кандесартаном

Блокаторы РАС у больных с выраженной АЛ (таб. 4). Выраженная ДД ЛЖ была выявлена у 13 из 33 больных, распределенных в группу приема кандесартана и у 6 из 33, распределенных в группу эналаприла (соответственно 39,4% и 18,2%, р<0,1) Так как в группе «ответчиков» на эналаприл лишь 1 больной имел выраженную Д/\ ЛЖ, мы имели возможность сравнить эффективность лишь двух режимов блокады РАС эффективную «стартовую» терапию кандесартаном с комбинированным приемом кандесартана и эналаприла

В подгруппе «неответчиков» характер диастолического наполнения ЛЖ изменился более значимо, нежели у «ответчиков» на кандесартан Так у «неответчиков» абсолютно все диасгголические показатели улучшились, при этом снижение Е и соотношения E/A и удлинение DT было достоверным, а снижение D и увеличение соотношения S/D оказалось на грани достоверности В подгруппе же «ответчиков» на кандесартан ни один диастолический показатель за время лечения достоверно не изменился

Более выраженное влияние комбинированной терапии на ДФ ЛЖ по сравнению с эффективной «стартовой» терапией кандесартаном сопровождалось и более ощутимым влиянием на содержание маркеров фиброза Так, в подгруппе «неответчиков» к концу исследования отмечалось повышение уровня ММП-1 на 146,1% (р<0,1 по сравнению с исходным значением), а в подгруппе «ответчиков» на кандесартан — всего на 6,0% (не достоверно по сравнению с исходным значением, р<0,1 по сравнению с комбинированной терапией) В подгруппе «неответчиков» к концу исследования содержание ТИМП-1 несколько уменьшилось, в подгруппе же «ответчиков» на кандесартан, наоборот, возросло, причем это различие было практически достоверным (р<0,1) Уровень альдостерона в обеих группах остался неизменным Как и в подгруппе «неответчиков», и в подгруппе «ответчиков» на кандесартан отмечалось снижение содержания NT-proBNP (соответственно на 45,9% и на 29,4%, в обоих случаях р<0,1, в абсолютных цифрах на 46 и 58,1 пг/мл от исходных значений)

Таким образом, у больных с выраженной Д Д ЛЖ лишь совместный прием обоих блокаторов РАС сопровождался заметным улучшением характера диастолического наполнения ЛЖ, в то время как эффективная «стартовая» терапия кандесарта-

ном не оказала сколь-нибудь значимого влияния на показатели ДФ ЛЖ (несмотря на существенное снижение ИММ ЛЖ— на 12,1%) Согласно современным представлениям, структурная перестройка интерстиция при гипертрофии, которая и определяет прогрессирование ДА, ЛЖ, зависит главным образом от активности РАС (Weber К и др , 1997 г) Соответственно, у больных с выраженной ДД ЛЖ эффективное воздействие на диастолу дохли о предусматривать, прежде всего, обеспечение более полной блокады РАС Поэтому именно у больных с выраженной ДД ЛЖ прием комбинированной терапии сопровождался наибольшим повышением содержания ММП-1 и снижением содержания NT-proBNP Эффективная же «стартовая» терапия кандесартаном, «обеспечив» должное снижение ИММ ЛЖ, не влияла на баланс коллагена, поскольку не обеспечила «должного» подавления активности тканевых РАС

Табшца 4 Динамика клинических, инструментальных и биохимических noha3aie\ui у больных с выраженной ДД ЛЖ на фоне приема б \окаторов РАС

Капдесартан Эналапри \ + кандесартан

(п=7) (п= 11)

Показате хь д.™ д.» IV*

иммлж,% -12,1 ±3,3 <0,05 -9,3±3,3 <0,05

E/A, ед +0,12±0,13 нд -0,2310,05" <0,001

D1, чеек +17,9±14,0 ид +62,9+27,7" <0,05

ВИВР, мак +1,7±7,1 ид +5,0±5,8 нд

S/D, ед +0,12+0,09 нд +0,12±0,07 <0,1

AR, с.ч/сек -2,0x2,2 11Д 0,0+0,4 нд

^оирг^а ü'JP.i +1,6+7,9 нд +15,6+12,2 нд

А хьдостерон, нг/.\и +5,0±17,9 нд +5,7+19,1 нд

ММП-1, % +6,0111,0 нд +146,1151,7* <0,1

ТИМП-1, % +5,6+3,2 нд -лиз.э1 нд

NT-proBNP, % -29,4±12,2 <0,1 -45,9+23,0 <0,1

Примечание Данные представ \ены как среднее значение по группе ± стандартная ошибка среднего 1— р <0,1,а — р <0,05, — р <0,01 п пы — р <0,001 по сравнению с изменением показателя от его исходного значения в группе «ответчиков» на кандесартал

У стеньге обозначения ид — раз хпчия не достоверны, Р,^ — степень достоверности изменения показателя от его исходного значения через 6 месяцев терапии, Д>1и — изменение показак \я от его исходного значения

Блокаторы РАС у больных с незначительной Д4 ЛЖ (таб 3) Незначительная ДД ЛЖ была обнаружена у 20 из 33 больных, распределенных в группу приема кандесартана и у 27 из 33, распределенных в группу эналаприла (соответственно 60,6% и 81,8% от всей группы, р<0,1)

У больных с незначительной ДА. ЛЖ ни один режим блокады РАС не оказывал существенного влияния на показатели ДФ ЛЖ, а также содержание маркеров баланса коллагена и альдостерона Достаточно неожиданными оказались результаты по динамике NT-proBNP в подгруппах «ответчиков» если прием кандесартана сопровождался снижением, то прием эналаприла наоборот повышением концентрации этого белка (в обоих случаях р<0,1 по сравнению с исходным значением, р<0,05 для различия между группами) В группе комбинированной терапии содержание NT-proBNP существенным образом не изменилось

Данные, свидетельствующие о невысокой эффективности блокаторов РАС по влиянию на ДФ ЛЖ у больных с замедленным расслаблением требуют аккуратной интерпретации, поскольку нельзя исключить, что на стадии замедленного расслабления в гипертрофированном миокарде коллаген попросту не откладывается в избыточном количестве И в этом случае ожидать позитивного сдвига кол-лагенового баланса и, соответственно улучшения механических свойств миокарда на фоне приема блокаторов РАС не приходится, так как нет субстрата для реализации их антифибротических эффектов С другой стороны, до настоящего времени не получено убедительных данных, подтверждающих наличие у блокаторов РАС способности улучшать процессы расслабления в гипертрофированном миокарде (Freer R и др, 1976 г) По всей видимости, то незначительное улучшение ДФ ЛЖ, что было выявлено у больных с замедленным расслаблением ЛЖ, случилось в результате гемодинамической разгрузки ЛЖ (снижения АЛ) Поскольку скорость расслабления ЛЖ напрямую зависит от уровня посленагрузки на ЛЖ (Thomas J и Weyman А, 1991 г), для того, чтобы добиться улучшения процессов активного расслабления, в первую очередь следует нормализовать АД (Беленков Ю и Овчинников А , 2004 г )

Влияние блокаторов РАС на содержание NT-proBNP (рис 6).

Считается, что ключевым стимулом выработки Nt-proBNP является растяжение кардиомиоцитов, в том числе и за счет давления наполнения ЛЖ (Tschope С и др , 2005 г) На сегодняшний день установлена связь Nt-proBNP с инвазивными и ультразвуковыми параметрами диастолической функции, причем это доказано как для больных с ГЛЖ, так и для лиц с другими состояниями, также сопровождающимися нарушением наполнения ЛЖ (Reif М и др , 1998 г) Также высказываются предположения о способности гипертрофического процесса самостоятельно усиливать выработку Nt-proBNP Считается, что такое усиление может быть следствием изменения характера генной экспрессии в ядерном аппарате гипертрофированных кардиомиоцитов (растормаживание генов зародышевого развития) (OpieL и др 2004 г)

Содержание NT-proBNP снизилось лишь в группе «ответчиков» на кандесартан (на 46,5 пг/мл, или на 26,5% от исходного уровня, р<0,01), в то время как в двух других группах отмечалось повышение содержания NT-proBNP в группе комбинированной терапии на 6,5 пг/мл (или на 13,0%, р<0,01 по сравнению с «ответчиками» на кандесартан, недостоверно по сравнению с исходным значением), в группе «ответчиков» на эналаприл — на 31,4 пг/мл (или на 30,8%, р<0,01 по сравнению с «ответчиками» на кандесартан, р<0,05 по сравнению с исходным значением, рис 6) Отметим, что ровно в таком же порядке группы расположились по влиянию на ГЛЖ так, к концу исследования наименьшее снижение ИММ ЛЖ было зарегистрировано в группе «ответчиков» на эналаприл, а наибольшее — в группе «ответчиков» на кандесартан (рис 6) Таким образом, там, где не удалось добиться регресса ГЛЖ (это, в первую очередь, группы «ответчиков» на эналаприл), уровень NT-proBNP оставался неизменным или даже возрастал Там же, где было достигнуто сколь-нибудь значимое снижение ИММ ЛЖ, содержание NT-proBNP уменьшалось

В отличие от этого, динамика NT-proBNP не всегда точно отражала характер изменения ДФ ЛЖ Например, у больных с выраженной ДД ЛЖ, находившихся на приеме комбинированной терапии — подгруппе, где улучшение ДФ ЛЖ было наиболее значимым, содержание Nt-proBNP существенно снижалось, что было

р<0,001

Рч в

н <

р<0,01

□ — «ответчики» на эналалрил В — «ответчики» на кандесартан Ш — эналаприл +■ кандесартан = р<0,05 по сравнению с исходным значением : — р<0,01 по сравнению с исходным значением

Рисунок б. Связь динамики ЫТ-ргоВЫР с регрессом ГЛЖ.

ожидаемо и, по всей видимости, отражало уменьшение диастолического стресса на кардиомиоциты. В месте с тем, у лиц с незначительной ДД ЛЖ из группы «ответчиков» на эналаприл, где также отмечалось улучшение характера наполнения ЛЖ (правда, в меньшей степени), содержание Ш~-ргоВКР, наоборот, возрастало. Прямо противоположная картина наблюдалась среди бо.лъньга с выраженной ДД ЛЖ из группы «ответчиков» на кандесартан: на фоне отсутствия сколь-нибудь значимого влияния препарата на диастолические показатели уровень КТ-ргоВЫР достоверно снизился. Все эти данные могут быть объяснены с позиции адаптивной гипертрофии, при которой отсутствует должный гемодинамический субстрат (тяжёлая ДД), без которого невозможно «переключение» синтеза ЫТ-ргоВЫР с ГЛЖ на давление наполнения. Поскольку в настоящем исследовании наблюдались больные с бессимптомной концентрической ГЛЖ (то есть с ГЛЖ, во многих своих чертах носящей компенсаторный характер), то скорее всего, структурная перестройка миокарда у них уже началась, но еще не достигла той «критической» величины, которая необходима для «выхода» патологического процесса с гистологического уровня (отложение избыточного коллагена в миокарде) на уровень всего организма (стабильное повышение давления наполнения ЛЖ).

22

Данные однофакторного регрессионного анализа (таб. 5) ИММ высоко достоверно и достаточно тесно ассоциировался лишь с уровнем !\тТ-ргоВЫР (чем более была выражена ГАЖ, тем выше было содержание ЫТ-ргоВЫР) Однако не было выявлено связи между степенью снижения ИММ ЛЖ и динамикой содержания ЫТ-ргоВЫР ИММ ЛЖ слабо и обратно пропорционально зависел от исходного содержания ММП-1 (р=0,0б), но сильно и прямо пропорционально — от степени изменения уровня ММП-1 (р<0,001) чем более выражена была ГЛЖ, тем ниже был исходный уровень ММП-1, но тем большее увеличение содержания этого белка было достигнуто за время терапии В отличие от этого, ИММ ЛЖ не был связан ни с исходным уровнем ТИМП-1, ни со степенью его изменения ИММ ЛЖ не зависел от тяжести АГ (длительности заболевания, уровня АД) Кроме того, не было выявлено параллелизма между динамикой ИММ ЛЖ и степенью снижения АД

Таб «та 5 Зависимость индекса массы миокарда ЛЖ от к шничсскнк, инструментальных и биохимических показатели у бо\ышх с гипертонической шпер1рофней ЛЖ (п=66, данные корремцитного аийлиза)

Показате ИММ ЛЖ Изменение

ИММЛЖ

г - ~р г Р

Д\ите\ьность АГ -0,04 нд +0,16 Нд

СМ -0,01 на +0,39 <0,01

Степень изменения САД +0,07 на -0,03 Нд

ДМ +0,05 нд +0,32 <0,01

Изменение ДАД -0,05 нд +0,10 ш

Изменение индекса ММ ЛЖ -0,46 <0,001 - -

Наличие выраженной ДД ЛЖ +0,23 <0,1 -0,16 Нд

МТ-ргоВОТ +0,67 <0,001 -0,14 Нд

Изменение ЫТ-ргоВЫР +0,10 нд 0,11 Нд

ММП-1 -0,21 0,06 +0,23 0,1

Изменение ММП-1 +0,32 ■ <0,02 -0,18 Нд

ТИМП-1 +0,05 нд +0,21 <0,1

Изменение ТИМП-1 ' -0,03 на -0,08 Нд

ИММ ЛЖ показал умеренную достоверную связь с рядом показателей ДФ ЛЖ (с ОТ, соотношением БД), Ак и Ак пий) С остальными же диасголическими показателями ИММ был связан менее очевидно, однако почти в каждом случае данная зависимость находилась в непосредственной близости от порога достоверности В целом же по величине ИММ практически невозможно было предсказать выраженность имеющейся ДД ЛЖ (г=0,23 для связи ИММ ЛЖ с вероятностью выраженной ДД ЛЖ, р<0,1) По всей видимости, факт обнаружения весьма слабой связи между ГЛЖ и показателями ДФ свидетельствует о том, что в условиях ГЛЖ в формировании ДД ЛЖ решающее значение имеет не столько количественная составляющая этого процесса (ИММ ЛЖ), сколько его качественный состав (объем коллагена в интерстиции миокарда, преимущественно поперечная направленность коллагеновых волокон и др) (УШап В и др, 1993 г) Нельзя забывать и о том, что зависимость большинства диастолических показателей от тяжести ДД ЛЖ описывается в виде параболы, когда по мере прогрессирования ДД ЛЖ начальное повышение показателя сменяется его снижением (или наоборот) Таким образом, несмотря на связь между ИММ ЛЖ с одной стороны и большинством доплеровских показателей ДФ ЛЖ и уровнями ММП-1 и ЫТ-ргоВЫР с другой, не было выявлено зависимости между степенью снижения ИММ ЛЖ и динамикой ММП-1, >П-ргоВ;\Р и доплеровских показателей Иными словами, обнаружение высокого ИММ ЛЖ указывает на выраженные функциональные изменения в миокарде (выраженную ДД ЛЖ, высокий уровень ЫТ-ргоВЫР), однако одного лишь снижения ИММ ЛЖ у тяжелых больных (с длительным анамнезом АГ, выраженной ГЛЖ) не достаточно для устранения этих изменений

ВЫВОДЫ

1 Шестимесячная терапия БАР кандесартаном позволяет достичь целевого уровня АД у 65% больных с АГ и ГЛЖ, а ИАПФ эналаприлом — у 37,5% больных При отсутствии эффективного снижения АД на «монотерапии» комбинация этих препаратов позволяет достигнуть целевого уровня АД еще у 20% больных

2 У чувствительных к лечению больных с АГ и ГЛЖ при равном гипотензивном эффекте кандесартан через б месяцев оказывает более выраженное воз-

действие на ГЛЖ по сравнению с эналаприлом (снижение ИММ ЛЖ соответственно на 13,9 и 1,5%, р<0,001) Добавление второго препарата к лечению рефрактерных больных позволяет уменьшить ГЛЖ в среднем на 5,1% (по сравнению с исходным значением, р<0,05), при этом степень снижения ИММ ЛЖ не зависит от того, какой блокатор был назначен первым, а какой был добавлен позже

3 Комбинированная терапия кандесартаном и эналаприлом (в дозе 8—16 мг/сут и 10—20 мг/сут соответственно) у больных с АГ и ГЛЖ безопасна и не приводит к значимому повышению уровня калия, мочевины и креатинина сыворотки крови (повышение у 1 из 30 больных)

4 Достоверный антифибротический эффект наблюдался только в группе комбинированной терапии, что может быть связано как с более высокой исходной активностью фибротических процессов у больных, рефрактерных к лечению «монотерапией», так и с более полной блокадой РАС на фоке комбинированной терапии

5 У больных с АГ и ГЛЖ «монотерапия» эналаприлом и кандесартаном не влия-

ла на ДФ ЛЖ Комбинированный же прием препаратов сопровождался улучшением ДФ ЛЖ лишь у больных с исходно выраженными диастолическими нарушениями

6 У больных с АГ и ГЛЖ изменение содержания №Г-ргоВ№ в целом соответствует динамике ГЛЖ уровень ЫТ-ргоВЫР возрастал при отсутствии сколь-нибудь значимого изменения ИММ ЛЖ (в группе «ответчиков» на эналаприл), не менялся при умеренном снижении ИММ ЛЖ (в группе комбинированной терапии) и уменьшался при значимом снижении ИММ ЛЖ (в группе «ответчиков» на кандесартан)

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1 У больных с АГ и ГЛЖ по величине индекса массы миокарда ЛЖ и систолического АД можно предсказать гипотензивную эффективность «монотерапии» ИАПФ или БАР, для чего необходимо рассчитать условный показатель тяжести заболевания по формуле (6,5хСАД)+(4,2хИММ ЛЖ)

• У больных с показателем тяжести заболевания >1700 единиц целесообразно сразу назначать комбинацию блокаторов РАС, минуя этап «монотерапии»

• У более легких больных (тес показателем тяжести заболевания <1700 единиц) возможно назначение БАР в виде «монотерапии», однако при недостаточной гипотензивной эффективности целесообразно добавить ИАПФ

• Поскольку большинство больных уже принимают ИАПФ, дальнейший их прием в виде «монотерапии» не целесообразен, поскольку уступает БАР по гипотензивному эффекту и не оказывает существенного влияния наГЛЖ

2 Оценка как исходной тяжести ГЛЖ, так и ее динамики в процессе лечения должна предусматривать не только расчет ИММ ЛЖ, но и определение биохимических маркеров фиброза, NT-proBNP и показателей ДФ ЛЖ

Список работ, опубликованных по теме диссертации.

1 Сербул В , Овчинников А , Фофанова Т, Геращенко Ю , Орлова Я, Агеев Ф Целесообразность добавления ингибиторов АПФ к терапии АРА-II в случае их недостаточной гипотензивной эффективности у пациентов с АГ и ГЛЖ Сборник тезисов ежегодной Всероссийской конференций общества специалистов по сердечной недостаточности, 7—9 декабря 2004 г Москва, стр 65

2 Овчинников А , Габрусенко С, Сербул В , Сафрыгина Ю , Агеев Ф , Наумов В Состояние диастолической дисфункции при гипертрофии левого желудочка различной этиологии Сборник тезисов ежегодной Всероссийской конференции Общества специалистов по сердечной недостаточности, Москва, 7—9 декабря 2004 г, стр 20

3 Сербул В Целесообразность добавления АРА-II к терапии ИАПФ в случае их недостаточной гипотензивной эффективности у пациентов с АГ и ГЛЖ Сборник тезисов научной конференции РКНГЖ МЗ РФ и Всероссийской конференции молодых ученых-кардиологов, 1—2 июня 2005г Москва, стр 59

4 Фофанова Т, Кузнецова М , Геращенко Ю , Сербул В , Овчинников А , Острогорская В, Лахова Е, Удалова И , Агеев Ф Сравнение двух стратегий комбинированной терапии на амбулаторном этапе лечения больных с артериальной гипертонией и гипертрофией левого желудочка Сердце 2005,4 162—4

5 Агеев Ф , Овчинников А, Балдина О , Сербул В Альдостерон — один из основных факторов стимуляции фиброза Можно ли с этим бороться'1 Атмосфера, 2005,3 12—9

6 Сербул В, Овчинников А, Фофанова Т, Патрушева И, Агеев Ф Влияние различных режимов блокады ренин-ангиотензиновой системы на гипертрофию левого желудочка у пациентов с артериальной гипертонией Сборник тезисов Ежегодной Всероссийской конференции Общества специалистов по сердечной недостаточности, Москва, 7—9 декабря 2006 г, стр 76

7 Овчинников А, Сербул В, Габрусенко С , Балдина О, Агеев Ф, Масенко В Содержание мозгового натрийуретическсго пептида у пациентов с гипертрофией левого желудочка различной этиологии Сборник тезисов Ежегодной Всероссийской конференции Общества специалистов по сердечной недостаточности, Москва, 7—9 декабря 2006 г, стр 54

8 Овчинников А , Сербул В , Агеев Ф Влияние АРА-II кандесартана, назначаемого как изолированно, так и в комбинации с ИАПФ эналаприлом, на диастолическую функцию ЛЖ у пациентов с гипертонической гипертрофией ЛЖ и выраженной диастолической дисфункцией Сборник тезисов Ежегодной Всероссийской конференции Общества специалистов по сердечной недостаточности, Москва, 7—9 декабря 2006 г, стр 22

9 Агеев Ф, Сербул В, Овчинников А Влияние ингибитора АПФ эналаприла и антагониста рецепторов к A-II кандесартана, а также их комбинации на индекс массы миокарда ЛЖ у пациентов с гипертонической гипертрофией ЛЖ Сердечная недостаточность, 2007,8 60—8

10 Агеев Ф , Овчинников А , Сербул В , Беленков Ю Гипертрофия левого желудочка роль ренин-ангиотензинозой системы Сердечная недостаточность, 2008,1 16—24

Условные обозначения

Л-П АГ АД АПФ БАР ВИВР ГЛЖ МД М

Дф

имм КДР КСР ЛЖ ЛП ммп

РАС

см тимп

А Ак А-Ая Б

БТ

Е Е/А

ЭТ-ргоВЫР

5

БД}

аншотензин II артериальная гипертония артериальное давление ангиотензин-превращающий фермент блокаторы ангиотензиновых рецепторов время изоволюметрического расслабления гипертрофия левого желудочка диастолическое артериальное давление диастолическая дисфункция диастолическая функция индекс массы миокарда конечно-диастолический размер конечно-систолический размер левый желудочек левое предсердие матриксная металлопротеаза ренин-ангиотензиновая система систолическое артериальное давление тканевой ингибитор металлопротеиназ

максимальная скорость наполнения левого желудочка в систолу предсердий

максимальная скорость диастолического ретроградного кровотока в легочных венах

разница продолжительностей наполнения в систолу предсердий и диастолического ретроградного кровотока в легочных венах максимальная скорость диастолического антеградного кровотока в легочных венах

время замедления кровотока раннего диастолического наполнения ЛЖ максимальная скорость раннего диастолического наполнения ЛЖ соотношение максимальных скоростей раннего диастолического наполнения и наполнения в систолу предсердий

Ы-концевой фрагмент предшественника мозгового натрийуретического пептида

максимальная скорость систолического кровотока в легочных венах соотношение максимальных скоростей систолического и диастолического ретроградного кровотока в легочных венах

Подписано в печать 28 04 2008 г Печать трафаретная

Заказ № 343 Тираж 100 экз

Типография «11-й ФОРМАТ» ИНН 7726330900 115230, Москва, Варшавское ш, 36 (495) 975-78-56, (499) 788-78-56 www autoreferat ru