Автореферат и диссертация по медицине (14.01.05) на тему:Желудочково-артериальное взаимодействие при компенсированной сердечной недостаточности со сниженной фракцией выброса. Эффекты разноуровневой блокады РААС.

На правах рукописи

АХМЕТОВ РОМАН ЕВГЕНЬЕВИЧ

ЖЕЛУДОЧКОВО-АРТЕРИАЛЬНОЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ ПРИ КОМПЕНСИРОВАННОЙ СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ СО СНИЖЕННОЙ ФРАКЦИЕЙ ВЫБРОСА. ЭФФЕКТЫ РАЗНОУРОВНЕВОЙ БЛОКАДЫ РААС.

14.01.05 - кардиология 14.03.06 — клиническая фармакология

21 НОЯ 2013

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва 2013

005539496

005539496

Работа выполнена на кафедре факультетской терапии медицинского факультета Федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Российский университет дружбы народов»

Научные руководители:

доктор медицинских наук, академик РАМН Моисеев Валентин Сергеевич доктор медицинских наук, доцент Внллевальде Светлана Вадимовна

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор, Терещенко Сергей Николаевич

заведующий кафедрой скорой медицинской

помощи МГМСУ, руководитель отдела

заболеваний миокарда и сердечной

недостаточности Института клинической

кардиологии ФГУ РКНПК МЗиСР РФ

доктор медицинских наук, профессор, Морозова Татьяна Евгеньевна

заведующая кафедрой клинической

фармакологии и фармакотерапии ФППОВ

ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И М. Сеченова

Минздрава России

Ведущая организация:

Федеральное государственное бюджетное учреждение «Государственный научно-исследовательский центр профилактической медицины» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Защита диссертации состоится 12 декабря 2013 г. в 13 часов на заседании диссертационного совета Д 212.203.18 при ФГБОУ ВПО «Российский университет дружбы народов» (117292, г. Москва, ул. Вавилова, д. 61, ГБУЗ ГКБ №64 ДЗМ)

С диссертацией можно ознакомиться в читальном зале УНИБЦ (Научная библиотека) ФГБОУ ВПО «Российский университет дружбы народов» по адресу: 117198, г. Москва, ул. Миклухо-Маклая, д.6

Автореферат разослан 11 ноября 2013 г.

Ученый секретарь диссертационного совета Д 212.203.18

доктор медицинских наук, профессор Киякбаев Г.К.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы.

Артериальная гипертония (АГ) и ассоциированные с ней осложнения — самая частая причина хронической сердечной недостаточности (ХСН) со сниженной фракцией выброса левого желудочка (ФВ ЛЖ) [РКО/ОССН, 2012], которая остается важной медико-социальной проблемой во всем мире, несмотря на достигнутый прогресс в медикаментозном и аппаратном лечении [Беленков ЮН, 2011; McMurray J, 2012; Yancy С, 2013]. Изучение патогенетических механизмов развития и прогрессирования сердечной недостаточности и ее осложнений может стать основой для разработки новых терапевтических подходов.

Концепция левожелудочково-артериального взаимодействия (ЛЖАВ), т.е. взаимодействия между сердцем как насосом и артериальной системой как нагрузкой, занимает важное место в современных исследованиях по изучению патофизиологических аспектов ХСН и поиску новых мишеней терапевтического воздействия [Chantier Р, 2008, Burkhoff D, 2013; Chinnos J, 2013]. Валидация неинвазивных методов оценки компонентов ЛЖАВ и эффективности работы ЛЖ и возможность их применения в реальной клинической практике обусловили рост интереса к данной проблеме. Однако до настоящего времени клинические исследования сердечно-сосудистой системы с позиций этой концепции остаются немногочисленными, а их результаты — неоднозначными. В частности, не изучены прогностическое значение параметров ЛЖАВ в отношении краткосрочного и отдаленного прогнозов и их динамика на фоне терапии.

Фундаментальное значение для поддержания структуры и функции сердца имеет внеклеточный матрикс [Jellis С, 2010; Segura А, 2012]. Поскольку миокардиальный фиброз может оказывать влияние на левожелудочковый эластанс, актуально изучение эффектов медикаментозной терапии в отношении неинвазивных маркеров фиброза и параметров ЛЖАВ.

Рекомендованной терапевтической стратегией при ХСН со сниженной ФВ, улучшающей выживаемость больных, является блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) с использованием ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента (АПФ) или антагонистов AT 1-рецепторов ангиотензина II. Одной из гипотез, объясняющих наличие остаточного риска при лечении сердечной недостаточности, является феномен реактивации ангиотензина II и ускользания альдостерона при терапии ингибиторами АПФ [Athyros V, 2007]. Перспективной может быть дополнительная блокада РААС на более ранних этапах каскада с использованием прямого ингибитора ренина алискирена [Shroten N, 2012; Friedrich S., 2013; Rajagopalan S, 2013]. Учитывая указания на повышенный риск гипотонии, гиперкалиемии и ухудшения функции почек в популяции больных сахарным диабетом 2 типа и СКФ <60 мл/мин при комбинированной терапии ингибиторами АПФ или антагонистами ATI-рецепторов ангиотензина II и алискиреном [Parving 11, 2012], необходима оценка безопасности данной стратегии у больных ХСН со сниженной ФВ.

Цель исследования. Изучить клинические ассоциации параметров левожелудочково-артериального взаимодействия и эффективности работы левого желудочка у больных артериальной гипертонией и компенсированной сердечной недостаточностью со сниженной фракцией и оценить эффекты разноуровневой блокады РААС.

Задачи исследования.

У больных артериальной гипертонией и компенсированной сердечной недостаточностью со сниженной фракцией выброса:

1. Изучить характеристики и клинические ассоциации левожелудочково-артериального взаимодействия, эффективности работы левого желудочка и артериальной ригидности.

2. В двухлетнем проспективном наблюдении изучить прогностическое значение характеристик левожелудочково-артериального взаимодействия, эффективности работы левого желудочка и параметров артериальной ригидности в отношении смерти от любой причины и госпитализаций по поводу сердечной недостаточности

3. Изучить эффекты 12-недельной терапии рамиприлом, комбинацией рамиприла и алискирена в отношении биомаркеров РААС (плазменных концентраций ангиотензина II и ренина, активности ренина плазмы, концентрации альдостерона в моче), функционального состояния почек.

4. Изучить ассоциации сывороточных маркеров миокардиального фиброза с характеристиками левожелудочково-артериального взаимодействия и эффективности работы левого желудочка и оценить эффекты добавления прямого ингибитора ренина алискирена к стандартной терапии сердечной недостаточности, включающей блокатор РААС.

Научная новизна.

У больных АГ и компенсированной сердечной недостаточностью со сниженной ФВ изучено функционирование сердечно-сосудистой системы на основании неинвазивной оценки петли взаимосвязи «давление-объем». Установлено, что нарушением функционирования сердечно-сосудистой системы в виде повышения индекса левожелудочково-артериального взаимодействия (отношения артериального и левожелудочкового эластансов) >1,2 (оптимальный диапазон 0,5-1,2) характеризуются 87% больных. Увеличение этого индекса преимущественно обусловлено снижением левожелудочкового эластанса.

Установлено, что нарушение функционирования сердечно-сосудистой системы, оцененное по индексу левожелудочково-артериального взаимодействия, ассоциировано с выраженностью ремоделирования ЛЖ, тяжестью сердечной недостаточности (меньшей ФВ, более высокими уровнем МНУП и функциональным классом сердечной недостаточности), большей артериальной ригидностью и снижением индекса масса тела. Взаимосвязь повышения индекса левожелудочково-артериального взаимодействия и снижения эффективности работы ЛЖ с тяжестью сердечной недостаточности независима от возраста, ИММЛЖ и индекса массы тела.

В проспективном двухлетнем наблюдении установлено, что характеристики левожелудочково-артериального взаимодействия, эффективности работы ЛЖ и артериальной ригидности являются независимыми предикторами прогноза наряду с ФВ и уровнем клинического АД. Риск смерти и госпитализаций по поводу сердечной недостаточности повышают: индекс левожелудочково-артериального взаимодействия >3,3, эффективность работы ЛЖ <38%, индекс прироста >25%, время отраженной волны <135 мсек, ФВ <25%. Риск смерти от любой причины повышают: эффективность работы ЛЖ <48%, индекс прироста >35%, время отраженной волны <116 мсек, клинического САД <120 мм рт.ст. и ДАД <70 мм рт.ст.

Впервые показано, что в данной популяции больных имеет место диссоциация между значениями центрального систолического и пульсового АД и характеристик артериальной ригидности в зависимости от тяжести и исходов сердечной недостаточности: пациенты с более тяжелым/неблагоприятным течением сердечной недостаточности характеризуются меньшими значениями центрального систолического и пульсового АД, но более высокими - СРПВ и индекса прироста Установлена прямая корреляция центрального систолического и пульсового АД с ФВ ЛЖ и отрицательная -с СРПВ и индексом прироста, что указывает на утрату центральным систолическим и пульсовым АД значения как показателей артериальной ригидности и сохранение - как показателей, отражающих сердечный выброс.

Установлены ассоциации сывороточных маркеров фиброза миокарда с характеристиками структурно-функционального состояния ЛЖ, левожелудочково-артериального взаимодействия, эффективности работы ЛЖ и артериальной ригидности. Показано, что включение алискирена в стандартный терапевтический режим сердечной недостаточности, включающий блокатор РААС, может замедлять деградацию коллагена.

Изучены эффекты комбинированной терапии ингибитором АПФ и алискиреном по сравнению с монотерапией ингибитором АПФ в отношении биомаркеров РААС. Установлено, что комбинированная терапия ингибитором АПФ и алискиреном ассоциирована с потенциально благоприятными изменениями маркеров РААС и безопасна в отношении уровня АД и функции почек.

Практическая значимость

У больных АГ и компенсированной сердечной недостаточностью со сниженной ФВ для параметров левожелудочково-артериального взаимодействия и артериальной ригидности установлено независимое прогностическое значение в отношении неблагоприятных исходов и определены пороги повышения риска.

Установлена возможность использования для расчета индекса левожелудочково-артериального взаимодействия формулы, основанной на ФВ, вместо формулы, основанной на определении левожелудочкового и артериального эластансов.

Установлены потенциально благоприятные для сердечной недостаточности со сниженной ФВ эффекты комбинированной терапии ингибитором АПФ и алискиреном в отношении маркеров РААС и миокардиального фиброза.

Положения, выносимые на защиту.

1. У больных АГ и компенсированной сердечной недостаточностью со сниженной ФВ нарушение функционирования сердечно-сосудистой системы проявляется существенным увеличением индекса левожелудочково-артериального взаимодействия (отношения артериального и левожелудочкового эластансов) преимущественно за счет снижения левожелудочкового эластанса и снижением механической эффективности работы ЛЖ.

2. Степень нарушения левожелудочково-артериального взаимодействия ассоциирована с большей выраженностью ремоделирования ЛЖ, тяжестью сердечной недостаточности (более низкой ФВ, увеличением МНУП, более высоким функциональным классом сердечной недостаточности), большей артериальной ригидностью и снижением индекса масса тела.

3. Параметры левожелудочково-артериального взаимодействия, эффективности работы ЛЖ и артериальной жесткости являются независимыми предикторами

ь

неблагоприятных исходов (смерть от любой причины и/или госпитализация по поводу сердечной недостаточности) в течение 24 месяцев наряду с ФВ и клиническим АД.

4. Пациенты с более тяжелым/неблагоприятным течением сердечной недостаточности характеризуются диссоциацией между значениями центрального систолического и пульсового АД и характеристиками артериальной ригидности (СРПВ и индекс прироста). В данной популяции больных центральное систолическое и пульсовое АД утрачивают значение как показатели артериальной ригидности и сохраняют -как показатели, отражающие сердечный выброс.

5. Сывороточные маркеры фиброза миокарда взаимосвязаны с показателями структурно-функционального состояния ЛЖ, левожелудочково-артериального взаимодействия и артериальной жесткости. Добавление алискирена к стандартной терапии сердечной недостаточности приводит к изменениям сывороточных маркеров фиброза, которые могут быть расценены как снижение деградации коллагена.

6. Комбинированная терапия ингибитором АПФ и алискиреном по сравнению с монотерапией ингибитором АПФ ассоциирована с потенциально благоприятными нейрогуморальными сдвигами (снижением концентрации ангиотензина II в плазме и активности ренина плазмы) при отсутствии повышения риска гипотонии, гиперкалиемии или ухудшения функции почек.

Внедрение в практику.

Результаты работы используются в учебном процессе на кафедрах пропедевтики внутренних болезней, факультетской терапии РУДН, кафедре внутренних болезней, кардиологии и клинической фармакологии ФПКМР РУДН, в практической работе кардиологических и терапевтических отделений, отделения функциональной диагностики ГБУЗ ГКБ №64 ДЗМ (Москва).

Апробация работы проведена на совместном заседании кафедры пропедевтики внутренних болезней РУДН, кафедры факультетской терапии медицинского факультета РУДН, кафедры внутренних болезней, кардиологии и клинической фармакологии ФПКМР РУДН и сотрудников ГБУЗ ГКБ №64 ДЗМ г. Москвы 22 мая 2013 г. Основные положения диссертации доложены на Конгрессах Общества специалистов по сердечной недостаточности (Москва, 2011, 2012), Европейских конгрессах по сердечной недостаточности (Гетеборг, 2011; Лиссабон, 2013), Европейских конгрессах по артериальной гипертонии (Осло, 2010; Милан, 2011, 2013), Европейских кардиологических конгрессах (Мюнхен, 2012).

Публикации: по результатам диссертации опубликовано 18 работ, в том числе 3 работы в изданиях, рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ и 1 глава в монографии.

Объем н структура диссертации. Диссертация изложена на _ страницах и

состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов, результатов собственных исследований, обсуждения, выводов, практических рекомендаций и

списка литературы, включающего_отечественных и_зарубежных источников.

Работа содержит_таблицы и_рисунков.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материал и методы исследования. В исследование включены 96 пациентов с контролируемой АГ (<160/100 мм рт.ст.) и симптомами стабильной ХСН П-Ш ФК, признаками систолической дисфункции (ФВ<40%) по данным ЭХОКГ, уровнем МНУП

>100 пг/мл, СКФскмн >60 мл/мин/1,73 м2 (табл. 1). У всех пациентов был исключен симптоматический характер АГ. Тяжесть ХСН оценивали по критериям Нью-йоркской ассоциации сердца, ФК объективизировали при проведении теста 6-минутной ходьбы [ВНОК/ОССН, 2010]. Не включали больных с гемодинамически значимыми пороками сердца, гипертрофией и/или перегрузкой правых отделов сердца вследствие хронической обструктивной болезни легких, бронхиальной астмы, хронической посттромбоэмболической легочной гипертензии, постоянной формой фибрилляции предсердий.

Таблица 1.

Характеристика больных, включенных в исследование (п=96)_

Показатель Значение

Возраст, лет 63±9

Мужчины/ Женщины, п (%) 72 (75)/24 (25)

ХСН II/III ФК, п (%) 24 (25)/72 (75)

Индекс массы тела, кг/м2 30,6±4,4

Инфаркт миокарда, п (%) 65 (67)

Сахарный диабет, п (%) 31 (32)

САД/ ДАД, мм рт.ст. 131±14/80±10

ЧСС, уд/мин 75±13

МНУП, пг/мл 650±679

Креатинин сыворотки, мкмоль/л 88±21

СКФскмрь мл/мин/1,73 м2 77±16

Глюкоза плазмы натощак, ммоль/л 6,4±1,7

Медикаментозная терапия

Ингибиторы АПФ/ БРА, п (%) 94 (98)

Бета-блокаторы, п (%) 89 (93)

Спиронолактон, п (%) 68 (71)

Диуретики петлевые/ тиазидные, п (%) 82 (85)/ 9(10)

Сердечные гликозиды, п (%) 54 (56)

Примечание: Средние величины здесь и далее представлены в виде: М± БО

Общеклиническое обследование выполнялось всем больным: сбор анамнеза, физическое обследование, клинический и биохимический анализ крови. Для определения МНУП использовали стандартизированные тест-системы (Siemens). СКФ рассчитывали по формуле CKD-EPI. Отношение альбумин/креатинин в моче определяли иммунотурбодиметрическим методом (Roche), цистатин С в сыворотке крови - турбидиметрическим методом (Roche). Лабораторные показатели определяли в Юнимед Лабораториз (Россия).

Оценка активности РААС выполнена у 83 больных, включенных в открытое сравнительное рандомизированное исследование эффектов монотерапии иАПФ и комбинированной терапии иАПФ и алискиреном. Образцы крови для определения биомаркеров активности РААС получены через катетер, установленный в локтевую вену, после не менее 4 час пребывания в состоянии натощак и 30 мин отдыха в положении лежа. Для оценки биомаркеров в моче использовался образец мочи, собранной за 24 час. Концентрацию АП в плазме определяли радиоиммунным методом после экстракции твердой фазы и разделения методом высокоэффективной жидкостной хроматографии. Активность ренина плазмы измеряли с помощью захвата

а

образованного AI высоко аффинными антителами с последующим радиоиммунным анализом.

Оценка структурно-функционального состояния миокарда. ЭХО КГ

исследование выполняли по стандартной методике на аппарате VIVID-7 (General Electric, США). Оценивали линейные размеры сердца, рассчитывали и индексировали к площади поверхности тела объемы JDK: конечный диастолический объем (КДО), конечный систолический объем (КСО), ударный объем (УО). Массу миокарда ЛЖ (ММЛЖ), рассчитанную по формуле Devereux R., индексировали к площади поверхности тела (ИММЛЖ). ФВ рассчитывали в В-режиме по методу Симпсона.

Неинвазивная оценка миокардиального фиброза выполнена у 27 больных, включенных в клинико-фармакологическое исследование эффектов алискирена. Сывороточная концентрация С-терминального пропептида коллагена I типа (PICP) [маркер синтеза коллагена], С-терминального телопептида коллагена I типа (CITP) [маркер деградации коллагена], проматричной металлопротеиназы I типа (ММР I) [маркер деградации коллагена], тканевого ингибитора металлопротеиназы I типа (TIMP I) [маркер торможения деградации коллагена] определена иммуноферментным методом с использованием наборов Biomedica (Австрия) в Юнимед Лабораториз (Россия). Рассчитаны отношения PICP/CITP и ММР I/TIMPI.

Оценка артериальной жесткости и характеристик центральной пульсовой волны. Анализ пульсовой волны выполняли методом аппланационной тонометрии лучевой артерии с использованием прибора Sphygmocor (AtCor, Австралия), программное обеспечение которого позволяет трансформировать пульсовую волну, зарегистрированную на лучевой артерии, в центральную. Автоматически рассчитывали уровни систолического, диастолического и пульсового АД в аорте (цСАД, цДАД, цПД), характеристики отраженной волны: давление прироста, индекс прироста, нормированный к ЧСС 75 уд/мин (ИП@ЧСС 75), время отраженной волны. Скорость распространения пульсовой волны в аорте (СРПВ) измеряли путем последовательной регистрации пульсовой волны на сонной и бедренной артериях при одновременной регистрации ЭКГ, расстояние измерялось между точками регистрации пульсовых волн на сонной и бедренной артерии.

Оценка левожелудочково-артериального взаимодействия и эффективности работы ЛЖ. Индекс левожелудочково-артериального взаимодействия (Ea/Ees) рассчитывали по отношению индексов артериального (Еа) и левожелудочкового конечно-систолического эластансов (Ees), которые оценивали в покое. Артериальный эластанс характеризует постнагрузку на ЛЖ, является интегральным показателем, на который оказывают влияние импеданс аорты, артериальный комплайнс и жесткость, общее периферическое сопротивление, длительность систолы и диастолы. Артериальный эластанс оценивали как отношение КСД к УО. УО определяли при ЭХО КГ, а КСД - при аппланационной тонометрии. Левожелудочковый эластанс характеризует сократимость ЛЖ независимо от преднагрузки, постнагрузки и ЧСС. Помимо инотропных свойств, на Ees влияют ремоделирование ЛЖ и биохимические характеристики миокарда (жесткость миоцитов, соотношение мышечных элементов и фиброзной ткани). Левожелудочковый эластанс рассчитывали как отношение КСД к КСО. Ees и Еа индексировали к площади поверхности тела (EesI и Eal).

Энергетику ЛЖ описывали следующими параметрами:

• внешняя работа ЛЖ (работа ЛЖ по выбросу, кинетическая энергия) (stroke work -SW): SW=KCfl x УО;

• потенциальная энергия (potential energy - РЕ): КСД x КСО/2-КДДхКСО/4

• область давление-объем (pressure-volume area - PVA) = SW+PE

• механическая эффективность работы ЛЖ (SW/PVA).

Кинетическая энергия отражает энергию, затраченную ЛЖ на изгнание крови в систолу. Потенциальная энергия соответствует энергии, накопленной в стенке ЛЖ к концу систолы. Сумма кинетической и потенциальной энергии составляет общую механическую энергию, произведенную сокращением ЛЖ к концу систолы (PVA). Индекс механической эффективности определялся как отношение кинетической энергии к общей механической энергии. Максимальная работа и эффективность ЛЖ отмечается при Eal/EesI в диапазоне 0,5-1,2 [Chantier PD, 2008]. Этот диапазон значений индекса Eal/EesI считали оптимальным.

Статистический анализ результатов исследования проводили с использованием пакета прикладных статистических программ Statistica 8.0 с применением стандартных алгоритмов вариационной статистики в зависимости от характера распределения данных. Данные представлены в виде M±SD (среднее значение ± . Оценку достоверности различий между группами проводили при помощи непараметрического критерия Мана-Уитни, различия в одной группе в разных точках — по критерию Вилкоксона. Для выявления многомерных зависимостей между различными признаками использовались процедуры многофакторного регрессионного анализа. Различия средних величин и корреляционные связи считались достоверными при уровне значимости р<0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Изучение характеристик и клинических ассоциаций параметров левожелудочково-артериального взаимодействия, эффективности работы левого желудочка и артериальной жесткости.

Диапазон индекса ЛЖАВ в изученной популяции составил от 0,9 до 4,7, при этом увеличение индекса выше 1,2 (т.е. больше верхней границы оптимального диапазона) выявлено у 87% больных. Повышение индекса ЛЖАВ было обусловлено, в основном, снижением левожелудочкового, а не увеличением артериального эластанса (рис. 1).

^руернальный Бнеиняя рзбстз Пстэнцизльнзя OSnasïfc Зффй>тиенас"ьраясгь:

*пас.-энс;Ез!;; з-пэс-тэнс(Ее=1: ¡SW} зк€ргня;РЕ; 'дзе.^е№е-00ь5ь?' .lKiS',*;VFv;A'j

* Ез8ЕеК «1,5 и ЕагЕея 1,5-4,3 «ЕавЕеказ.З

Рисунок 1. Левожелудочково-артериальное взаимодействие и эффективность работы ЛЖ у больных АГ и компенсированной ХСН со сниженной ФВ. Примечание: *р<0,05,

**р<0,01, ***р<0,001 - достоверность различий по сравнению с группой Еа1/ Еез1 <1,50;

000 р<0,001 — достоверность различий по сравнению с группой Еа1/ Ееэ! 1,50-<3,33.

1U

При изучении энергетики сердца обнаружены достоверные тренды увеличения потенциальной энергии, области «давление-объем» и снижения эффективности работы ЛЖ по мере увеличения индекса ЛЖАВ. Не наблюдалось закономерных изменений полезной работы ЛЖ по выбросу (рис. 1).

Выявлена ассоциация нарушений функционирования сердечно-сосудистой системы с тяжестью сердечной недостаточности. Больные с III против II ФК и больные с уровнем МНУП > против < медианы характеризовались более выраженными ремоделированием и нарушениями сократимости ЛЖ (табл. 2), повышением артериальной ригидности как по прямым, так и по косвенным показателям (табл. 3, 4), более выраженными нарушениями ЛЖАВ и эффективности работы ЛЖ (рис. 2). При этом выявленные различия сохранялись после приведения по возрасту, ИМТ и ИММЛЖ.

Таблица 2.

Показатели морфо-функционального состояния миокарда _в зависимости от уровня МНУП_

Параметр МНУП <525 пг/мл (N=57) МНУП >525 пг/мл (N=39)

КСР, см 5,2±1,0 6,3±1,1***

ФВ, % 35±5 21±2***

ИММЛЖ, г/м2 208±50 262±39***

ИКДО, мл/м2 100±34 149±58***

ИКСО, мл/м2 64±27 119±50***

ИУО, мл/м'1 37±10 30±8**

СВ, л/мин 5,9±2,1 4,2±1,3***

ОПСС, усл.ед. 25,2±8,7 33,9±11,6**

Примечание: **р<0,01, ***р<0,001 — достоверность различий по сравнению с группой МНУП <525 пг/мл.

Таблица 3.

Параметры артериальной жесткости и центральной пульсовой волны

Параметр ХСНII ФК (N=24) ХСН III ФК (N=72)

цСАД, мм рт.ст. 134±10 118±12***

цДАД, мм рт.ст. 87±15 82±10*

цПД, мм рт.ст. 4б±б 36±7***

Индекс прироста @ ЧСС75, % 16,3±7,9 26,1±7,4***

Время отраженной волны, мсек 145±21 131±15*

СРПВ, м/с 9,2±1,5 13,5±4,1 ***

Примечание: *р<0,05, ***р<0,001 - достоверность различий по сравнению с группой ХСНП ФК

Таблица 4.

Параметры артериальной жесткости и центральной пульсовой волны

МНУП <525 пг/мл (N=57) МНУП >525 пг/мл (N=39)

Давление прироста, мм рт.ст. 9,9±4,2 11,8±2,1*

Индекс прироста, @ЧСС 75 уд/мин, % 22,6±8,5 26,7±9,0*

Время отраженной волны, мсек 138±17 125±18*

Примечание: *р<0,05 — достоверность различий по сравнению с группой <525 пг/мл

1,32

0,758

0.51

0,43

:®МНУП <525 пг/мл sa МНУП >525 пг/мл

Артериальный эпастанс (EalJ

Желудочковый эластанс (Eesl)

4080

»3287

9732

Индекс желудочково-артериального взаимодействия Еа|/ Eesl

Внешняя работа Потенциальная Область

(SW) энергия (РЕ) "давление-объем1

,PVA)

Эффективность работы ЛЖ (SW/PVA)

Рисунок 2. Левожелудочково-артериальное взаимодействие и эффективность работы ЛЖ в зависимости от уровня МНУП. ***р<0,001 - достоверность различий по сравнению с группой МНУП <525 пг/мл

На основании многофакторного анализа определены детерминанты индекса ЛЖАВ и его компонентов. Выявлена независимая положительная ассоциация артериального эластанса с цСАД ((5=0,66), клДАД ((3=0,27), общим периферическим сопротивлением ((3=0,61), длительностью систолы ((3=0,61), отрицательная - с ИМТ ((3=-0,97), R2=0,90, р<0,001. Обнаружена положительная ассоциация левожелудочкового эластанса с ФВ ((3=0,26), клСАД (|3=0,54), клДАД ((3=0,33), отрицательная - с ИММЛЖ ((3=-0,54), R2=0,72, р<0,001. Предикторами увеличения индекса ЛЖАВ являются снижение клСАД ((3=-0,2), цСАД (|3=-0,13), ИМТ ((3=-0,13), ФВ ((3=-0,76), увеличение ИММЛЖ ((3=0,07) и МНУП ((3=0,16), R2=0,97, р<0,001. Полученные результаты имеют важное значение для понимания патогенетических механизмов нарушения левожелудочково-артериального взаимодействия при ХСН со сниженной ФВ, поскольку демонстрируют связь как с характеристиками структурно-функционального состояния миокарда, так и с показателями жесткости артерий и центральной пульсовой волны.

Учитывая факт выявленной сильной взаимосвязи ФВ с индексом ЛЖАВ, была оценена возможность использования ранее предложенной формулы для оценки Eal/Eesl по ФВ: Eal/Eesl=( 100/ФВ)-1, где ФВ выражена в % [Chantier PD, 2008]. Были сопоставлены значения индекса Eal/Eesl, определенные по данным ЭХО КГ и аппланационной тонометрии, со значениями, рассчитанными по выше указанной формуле. Сопоставимость значений, определенных по двум методикам, подтверждается индексом корреляции, равным 1,00. Полученные результаты предполагают

возможность оценки индекса ЛЖАВ по данным ФВ в популяции больных АГ с компенсированной ХСН со сниженной ФВ.

Изучение прогностического значения параметров левожелудочково-артериального взаимодействия и эффективности работы левого желудочка в отношении неблагоприятных исходов.

В проспективном исследовании (с медианой наблюдения 18 мес) при телефонном опросе изучен прогноз больных АГ и ХСН со сниженной ФВ. Неблагоприятным прогнозом считали смерть от любой причины или первую госпитализацию по поводу СН Всего неблагоприятные исходы зарегистрированы у 39% пациентов, при этом умерло 14 больных, а 23 пациента были госпитализированы. По данным многофакторного анализа независимыми предикторами неблагоприятного прогноза были параметры артериальной жесткости и ЛЖАВ (р<0,05) (табл. 5).

Таблица 5.

Отношение шансов развития неблагоприятных исходов_

ОШ 95% ДИ

Фракция выброса ЛЖ, <25 против >25% 26,1 24,9-27,3

Индекс ЛЖАВ (Еа1/ Еез1), >3,3 против <3,3 23,3 22,1-24,5

Эффективность работы ЛЖ, <38 против >38% 8,2 7,0-9,4

Индекс прироста, @ЧСС 75, >25 против <25% 2,3 1,3-3,2

Время отраженной волны, <135 против >135 мсек 2,1 1,2-3,0

Риск госпитализаций по поводу сердечной недостаточности увеличивали СРПВ >15 м/с (ОШ 5,4, 95% ДИ 3,7-7,1) и клСАД <120 мм рт.ст. (ОШ 5,1, 95% ДИ 4,2-6,0). Риск смерти определяли параметры центральной пульсовой волны и низкая эффективность работы ЛЖ (табл. 6).

Таблица 6.

Отношение шансов смерти от любой причины_

ОШ 95% ДИ

Индекс прироста, @ЧСС 75, <35 против >35% 7,3 5,9-8,6

клСАД, <120 против >120 мм рт.ст. 3,4 1,3-5,5

клДАД, <70 против >70 мм рт.ст. 3,4 1,3-5,5

Время отраженной волны, <116 против >116 мсек 2,3 1,1-3,5

Эффективность работы ЛЖ (Э\¥/РУА), <48 против >48% 2,3 1,1-3,5

Полученные результаты свидетельствуют о том, что параметры ЛЖАВ обладают независимым от ФВ и уровня АД прогностическим значением в изученной популяции больных, а их определение позволяет стратифицировать больных АГ и компенсированной ХСН со сниженной ФВ по риску неблагоприятных исходов (смерти и госпитализаций). Кроме того, обнаружено противоположное направление ассоциации между центральным систолическим и пульсовым АД и характеристиками артериальной ригидности (СРПВ и индексом прироста) с тяжестью и неблагоприятными исходами ХСН: у больных с более тяжелым/неблагоприятным течением ХСН наблюдаются меньшие значения центрального систолического и пульсового АД, но более высокие -СРПВ и индекса прироста. Прямые корреляции центрального систолического и пульсового АД с ФВ (г=0,28 и г=0,32) и их парадоксальные отрицательные корреляции с СРПВ и индексом прироста (г=-0,55 и г=-0,61) указывают на то, что в данной популяции больных центральное систолическое и пульсовое АД утрачивают свое

значение как характеристики артериальной ригидности, но сохраняют • отражающие сердечный выброс.

как показатели.

Изучение эффектов 12-недельной терапии рамиприлом, комбинацией рамиприла и алискирена в отношении активности РААС, функционального состояния почек.

В открытое рандомизированное сравнительное клинико-фармакологическое исследование включали пациентов с контролируемой АГ ((<160/100 мм рт.ст.) и симптомной ХСН со сниженной ФВ (<40%), уровнем МНУП >100 пг/мл. В вводном периоде длительностью 4 недели доза рамиприла титровалась до целевой 10 мг/сут. Стартовая доза рамиприла (от 2,5 до 5 мг/сут) и скорость титрации определялись в зависимости от клинического статуса пациента с учетом предшествующей терапии блокаторами РААС. Наряду с рамиприлом могли использоваться диуретики, бета-блокаторы. Разрешалась сопутствующая терапия хронических состояний. В период рандомизированного лечения дозы диуретиков и других лекарственных препаратов могли изменяться только по необходимости при изменении клинического статуса больного. Не разрешалась терапия другими ингибиторами АПФ или БРА, препаратами, которые являются сильными ингибиторами CYP3A4 или Р-гликопротеина. Исследование было одобрено Комитетом по этике Центра по изучению новых лекарственных и диагностических препаратов РУДН.

По окончании вводного периода пациенты (п=83), соответствующие критериям включения и не имеющие критериев исключения, были рандомизированы для монотерапии рамиприлом 10 мг/сут, комбинированной терапии рамиприлом 10 мг/сут и алискиреном 150 мг/сут (Дни 1-7), 300 мг/сут (Дни 8-84). Группы были сопоставимы по исходным клиническим характеристикам и сопутствующей терапии.

Концентрация ангиотен.зина !! в плазме, пмоль/л „ „„

Активность ренина плазмы, нг/мл/час

| 0.44

^ I 11 р<0,001

0,29

о 4—

0.9

0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 о

0,6

р<0,001

0,1

Исходно 12 недель

Концентрация ренина плазмы, нг/мл/час

85

р<0,001 I

Исходно 12 недель

Экскреция альдостерона с

00 80

80 -

40

19,3 18,1 шш

20

_ lis

Исходно

4 2 0

мачок, нмоль/сут

7,3

6,1

5,2

Ш Рамипрмл ж Рамиприл і

Исходно

Алискирен

Рисунок 3. Динамика маркеров РААС в сравнительном рандомизированном исследовании эффектов монотерапии рамиприлом и комбинированной терапии рамиприлом и алискиреном.

За период рандомизированного лечения не выявлено достоверных различий между группами вмешательств по уровню клинического АД, ЧСС и уровню МНУП. Комбинированная терапия рамиприлом и алискиреном в течение 12 недель по сравнению с монотерапией рамиприлом ассоциировалась с потенциально благоприятными нейрогуморальными сдвигами: снижением плазменной концентрации ангиотензина II, повышением активности ренина плазмы (рис. 3). Не выявлено достоверных различий между группами вмешательства по уровню экскреции альдостерона и натрия с мочой.

Комбинированная терапия рамиприлом и алискиреном хорошо переносилась и была безопасной. Не выявлено различий между группами вмешательства по уровню креатинина и цистатина С сыворотки, расчетной СКФ, экскреции альбумина с мочой. Частота нежелательных явлений была сопоставима. Группы комбинированной терапии и монотерапии рамиприлом не различались по частоте предопределенных лабораторных показателей безопасности (табл. 7).

Таблица 7.

Частота предопределенных значений лабораторных показателей безопасности

Рамиприл п=42 Рамиприл + Алискирен п=41

Калий

<3,5 ммоль/л, п (%) 1 (2,4) 1 (2,4)

>5,5 ммоль/л, п (%) 2 (4,8) 2 (4,9)

>6,0 ммоль/л, п (%) 0 1 (2,4)

Мочевина >14,3 ммоль/л, п (%) 6(14,3) 3 (7,3)

Креатинин >175,8 мкмоль/л, п (%) 2 (4,8) 1 (2,4)

Изучение ассоциаций сывороточных маркеров фиброза с показателями левожелудочково-артериалыюго взаимодействия и эффективности работы ЛЖ и оценка эффектов добавления прямого ингибитора репина алискирена к стандартной терапии ХСН, включавшей блокатор РААС.

В открытое исследование включено 27 больных АГ и компенсированной ХСН со сниженной ФВ (66±9 лет, 87% мужчин, АД 135±15/82±15 мм рт.ст., СКФ 79±17 мл/мин/м2). Обнаружены ассоциации тканевого ингибитора металлопротеиназы (TIMP I) с ИММЛЖ (г=0,5), максимальной скоростью раннего диастолического наполнения ЛЖ (Е) (г=-0,5), отношением Е/Е'(г=0,б), СРПВ (г=0,7), цПД (г=-0,5), приростом давления (г=-0,6), индексом прироста (г=-0,9) и длительностью систолы (г=-0,7). Выявлены ассоциации ММР I/TIMP I с параметрами диастолической функции ЛЖ Е (г=-0,6) и Е' (г=-0,5), показателями артериальной ригидности СРПВ (г=0,6), цСАД (г=0,7), цПД (г=0,5), индексом прироста (г=0,5), временем отраженной волны (r=0,4). С-терминальный телопептид коллагена I типа (CITP) был взаимосвязан не только с параметрами ремоделирования ЛЖ КДО (г=-0,6) и КСО (г=-0,6), артериальной ригидности СРПВ (г=-0,7), цПД (г=-0,8), длительностью систолы (г=-0,6), но и с параметрами ЛЖАВ EesI (г=0,5) и эффективности работы ЛЖ SW (г=-0,6) и PVA (г=-0,9).

Добавление алискирена 150 мг/сут к стандартной терапии ХСН, включавшей ингибитор АПФ, в течение 12 недель не привело к достоверному изменению ни одного из оцениваемых параметров. Однако наряду с тенденцией к снижению уровня МНУП (528±266 и 449±359 пг/мл, р>0,05) наблюдались тенденции к снижению сывороточной концентрации телопептида коллагена I типа (CITP) (0,463±0,266 и 0,427±0,317 нг/мл) и повышения концентрации ингибитора матричной металлопротеиназы I типа (TIMP I)

1Ь

(563±98 и 640±121 нг/мл), что может свидетельствовать о замедлении деградации внеклеточного матрикса при добавлении алискирена и рассматриваться как благоприятная тенденция в данной популяции больных.

Не наблюдалось гипотонии, гиперкалиемии, ухудшения функции почек.

ВЫВОДЫ

1. Нарушение функционирования сердечно-сосудистой системы проявляется повышением индекса левожелудочково-артериального взаимодействия (отношения артериального и левожелудочкового эластансов) выше оптимального (>1,2) у 87% больных. Повышение индекса левожелудочково-артериального взаимодействия преимущественно ассоциировано со снижением левожелудочкового эластанса при относительном постоянстве артериального и снижением механической эффективности работы ЛЖ.

2. Нарушение левожелудочково-артериального взаимодействия ассоциировано с большей выраженностью ремоделирования ЛЖ, тяжестью СН (более низкой ФВ, более высокими МНУП и функциональным классом СН), большей артериальной ригидностью и снижением индекса масса тела. Взаимосвязь тяжести СН с усугублением нарушения левожелудочково-артериального взаимодействия и снижением эффективности работы ЛЖ не зависит от возраста, ИММЛЖ, индекса массы тела.

3. Компоненты левожелудочково-артериального взаимодействия взаимосвязаны с показателями структурно-функционального состояния миокарда и артериальной жесткости. Детерминантами увеличения артериального эластанса являются косвенные показатели артериальной жесткости (повышение центрального САД, длительности систолы), увеличение общего периферического сопротивления, клинического ДАД и снижение индекса массы тела. Детерминантами снижения левожелудочкового эластанса - снижение ФВ, центрального САД, клинического ДАД, повышение ИММЛЖ. Повышение индекса левожелудочково-артериального взаимодействия детерминировано снижением ФВ, клинического и центрального САД, увеличением уровня МНУП и ИММЛЖ, снижением индекса массы тела.

4. Параметры левожелудочково-артериального взаимодействия и артериальной ригидности наряду со снижением ФВ и клинического АД являются независимыми предикторами неблагоприятных исходов в течение 24 месяцев. Риск смерти и госпитализаций по поводу СН повышают: индекс левожелудочково-артериального взаимодействия >3,3, эффективность работы ЛЖ <38% и ФВ <25%, индекс прироста >25%, время отраженной волны <135 мсек. Риск смерти от любой причины повышают: эффективность работы ЛЖ <48%, индекс прироста >35%, время отраженной волны <116 мсек, клиническое САД <120 мм рт.ст. и ДАД <70 мм рт.ст.

5. Имеет место противоположное направление ассоциации между центральным систолическим и пульсовым АД и характеристиками артериальной ригидности (СРПВ и индексом прироста) с тяжестью и неблагоприятными исходами СН: у больных с более тяжелым/неблагоприятным течением СН наблюдаются более низкие значения центрального систолического и пульсового АД, но более высокие - СРПВ и индекса прироста. Прямая корреляция центрального систолического и пульсового АД с ФВ и их парадоксальная отрицательная корреляция с СРПВ и индексом прироста указывают на то, что в данной популяции больных центральное систолическое и пульсовое АД

утрачивают свое значение как показатели артериальной ригидности, но сохраняют - как показатели, отражающие сердечный выброс.

6. Комбинированная терапия рамиприлом и алискиреном по сравнению с монотерапией рамиприлом в течение 12 недель ассоциирована с потенциально благоприятными нейрогуморальными эффектами (снижением плазменной концентрации ангиотензина II на 57%, активности ренина плазмы на 82%), безопасна, не приводит к повышению риска гипотонии, гиперкалиемии, ухудшению функции почек.

7. Сывороточные маркеры фиброза миокарда взаимосвязаны с показателями структурно-функционального состояния ЛЖ, левожелудочково-артериального взаимодействия и артериальной жесткости. Динамика сывороточных маркеров фиброза при добавлении прямого ингибитора ренина алискирена к стандартной терапии сердечной недостаточности, включающей блокатор РААС, свидетельствует о замедлении деградации внеклеточного матрикса.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. У больных АГ и компенсированной сердечной недостаточностью со сниженной ФВ для расчета индекса левожелудочково-артериального взаимодействия может использоваться формула (100/ФВ)-1, где ФВ выражена в %.

2. Пациентам с АГ и компенсированной сердечной недостаточностью со сниженной ФВ наряду с оценкой ФВ и уровня АД рекомендуется определение показателей левожелудочково-артериального взаимодействия и артериальной жесткости для стратификации по риску неблагоприятных исходов. О повышении риска смерти и госпитализаций по поводу сердечной недостаточности в течение 24 месяцев свидетельствуют: индекс левожелудочково-артериального взаимодействия >3,3, эффективность работы ЛЖ <38%, индекс прироста, нормированный на ЧСС 75 уд/мин >25%, время отраженной волны <135 мсек. О высоком риске смерти от любой причины свидетельствуют: эффективность работы ЛЖ <48%,индекс прироста, нормированный на ЧСС 75 уд/мин, >35%, время отраженной волны <116 мсек.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Кобалава Ж. Д. Артериальная ригидность и центральное давление: новые патофизиологические и лечебные концепции / Ж. Д. Кобалава, Ю.В. Котовская, P.E. Ахметов// Артериальная пшертензия. -2010. -Т.16. - №2. -С.126-133.

2. Гончаров И. С. Антирениновый эффект алискирена — вероятная роль в лечении хронической сердечной недостаточности / И.С. Гончаров, P.E. Ахметов, Л.Г. Александрия // Клиническая фармакология и терапия. -2011. - Т. 19. - №3. - С.36-3 8.

3. Гончаров И.С. Современные представления о роли артериальной ригидности в патогенезе сердечной недостаточности / И.С. Гончаров, P.E. Ахметов, Л.Г. Александрия, С В. Виллевальде, Ю.В. Котовская II Клиническая фармакология и терапия. - 2013. - Т. 22. - № 3. - С.53-60.

4. Ахметов P.E. Артериальная гипертония в XXI веке: достижения, проблемы, перспективы: монография // ГЛАВА 4. Желудочково-артериальное взаимодействие: влияние возраста, артериальной гипертонии и роль в патогенезе сердечной недостаточности / P.E. Ахметов, И.С. Гончаров / под общ. ред. Ж.Д. Кобалава, Ю.В. Котовская. М.: БионикаМедия: Журнал «Кардиология», 2013. - С.193-208.

5. Tyukhmenev E. Cystatin C is associated with higher intensity of inflammation in hypertensive type 2 diabetic patients / E. Tyukhmenev, S. Villevalde, R. Akhmetov, V. Tolkacheva, Z. Kobalava//JHypertens. -2010. - V.28. - e-Suppl A. - e292. (PP.17.138).

6. Villevalde S. Assessment of renal function in detection of subclinical organ damage and risk stratification in hypertensive patients / S. Villevalde, E. Tyukhmenev, R. Akhmetov, Z. Kobalava//JHypertens. -2010. - V.28. - e-Suppl A. - e558. (PP.35.464).

7. Tyukhmenev E. Cystatin C and inflammation markers in hypertensive type 2 diabetic patients / E. Tyukhmenev, S. Villevalde, R. Akhmetov, V. Tolkacheva, Z. Kobalava // IV Baltic Hypertension congress. - 2010. - 22-24 April. - Tallinn, Estonia. - p.59-60.

8. Villevalde S. Value of renal function assessment in risk stratification in hypertensive patients // S. Villevalde, E. Tyukhmenev, R. Akhmetov, Z. Kobalava // IV Baltic Hypertension congress. -2010. - 22-24 April. - Tallinn, Estonia. - p.59.

9. Akhmetov R. Arterial stiffness and central pulse wave analysis in hypertensive patients with systolic heart failure / R. Akhmetov, I. Goncharov, Y. Kotovskaya, S. Villevalde, L. Alexandria, A. Safarova, V. Moiseev // J Hypertens. - 2011. - V.29. - Suppl. - e347. (PP.22.184).

10. Goncharov I. Central pulse wave analysis in hypertensive subjects with heart failure with preserved systolic function / I. Goncharov, R. Akhmetov, Y. Kotovskaya, A. Safarova, Z. Kobalava//J Hypertens. -2011. - V.29. - Suppl. - e407 (PP.28.385).

11. Goncharov I. Arterial stiffness is related to heart structure and function in subjects with diastolic heart failure / I. Goncharov, R. Akhmetov, A. Safarova, L. Alexandria, Y. Kotovskaya, Z. Kobalava // Eur J Heart Fail. - 2011. - V. 10. - Suppl. - S.83 (P491).

12. Akhmetov R. Characteristics of arterial stiffness in patients with systolic heart failure / R. Akhmetov, I. Goncharov, S. Villevalde, Y. Kotovskaya, L. Alexandria, A. Safarova, V. Moiseev // Eur J Heart Fail. -2011. V.10. - Suppl. - Suppl. - S.242 (P1254).

13. Goncharov I. Ventricular-arterial coupling and arterial stiffness in hypertensive subjects with diastolic heart failure / I. Goncharov, R. Akhmetov, L. Alexandria, Y. Kotovskaya, S. Villevalde // Eur Heart J. - 2012. - V.33. - P.799 (P4522).

14. Akhmetov R. Relationship between achievement of goal resting heart rate and target blood pressure on beta-blockers in patients with stable angina and hypertension in real clinical practice // R. Akhmetov, G. Kiyakbaev, Kobalava Z. // J Hypertens. - 2013. -V.31. - e-Suppl.-e.31. (2D.07).

15. Akhmetov R. Achievement of goal resting heart rate on beta-blockers in patients with stable angina and hypertension in routine practice (ATHENA) / R. Akhmetov, G. Kiyakbaev, Y. Khomitskaya, Z. Kobalava // J Hypertens. - 2013. - V.31. - e-Suppl. -e.175. (PP. 04.109).

16. Akhmetov R. Ventricular-arterial coupling is associated with N-terminal pro-bran natriuretic peptide in patients with heart failure and reduces Section fraction / R. Akhmetov, S. Villevalde, A. Safarova, V. Moiseev // J Hypertens. - 2013. - V.31. - e-Suppl.-e.452. (PP.34.96).

17. Akhmetov R. Characteristics of arterial stiffness in patients with systolic heart failure / R. Akhmetov, I. Goncharov, S. Villevalde, Y. Kotovskaya, L. Alexandria, A. Safarova, V. Moiseev//Eur J Heart Fail -2013. -V. 10. - Suppl. - S242 (P1254).

18. Goncharov I. Ventricular-arterial coupling and arterial stiffness in patients with amyloidosis /1. Goncharov, V. Rameev, R. Akhmetov, V. Moiseev // Eur J Heart Fail. -2013.-V. 12. - Suppl.-S323 (P1037).

Ахметов Роман Евгеньевич (Российская Федерация) Желудочково-артериальное взаимодействие при компенсированной сердечной

недостаточности со сниженной фракцией выброса.

Эффекты разноуровневой блокады РААС.

У 96 больных АГ и компенсированной сердечной недостаточностью со сниженной ФВ на основании неинвазивной оценки петли взаимосвязи «давление-объем» изучено функционирование сердечно-сосудистой системы. Повышением индекса левожелудочково-артериального взаимодействия >1,2 характеризуются 86% больных. Характеристики левожелудочково-артериального взаимодействия, эффективности работы ЛЖ и артериальной ригидности являются независимыми предикторами прогноза наряду с ФВ и уровнем клинического АД. Вероятность смерти и госпитализаций по поводу СН повышают индекс левожелудочково-артериального взаимодействия >3,3, эффективность работы ЛЖ <38%, индекс прироста >25%, время отраженной волны <135 мсек, ФВ <25%. Установлена прямая корреляция центрального систолического и пульсового АД с ФВ ЛЖ и отрицательная - с СРПВ и индексом прироста, что указывает на утрату центральным систолическим и пульсовым АД значения как характеристик артериальной ригидности и сохранение - как показателей, отражающих сердечный выброс. Сывороточные маркеры фиброза миокарда взаимосвязаны с показателями структурно-функционального состояния ЛЖ, левожелудочково-артериального взаимодействия и артериальной жесткости. Динамика сывороточных маркеров фиброза при добавлении прямого ингибитора ренина алискирена к стандартной терапии сердечной недостаточности, включающей блокатор РААС, свидетельствует о замедлении деградации внеклеточного матрикса. Комбинированная терапия ингибитором АПФ и алискиреном ассоциирована с потенциально благоприятными нейрогуморальными изменениями маркеров РААС и безопасна в отношении уровня АД и функции почек.

Akhmetov Roman Evgenyevich (Russian Federation) Ventricular-arterial coupling in heart failure with reduced ejection fraction.

The effects of multi-level blockade of RAAS system.

In 96 patients with arterial hypertension and compensated heart failure with reduced ejection fraction (HFrEF) functioning of cardiovascular system was assessed by non-invasive evaluation of «pressure-volume» loop. In 86% of patients impairment of functioning was diagnosed based on increased value of ventricular-arterial coupling index of > 1,2. Parameters of the ventricular-arterial coupling, left ventricular effectiveness and arterial stiffness have independent prognostic value as well as ejection fraction and clinic blood pressure. Risk of death and hospitalization for heart failure is increased by the index of ventricular arterial coupling >3,3, left ventricular effectiveness <38%, augmentation index >25%, time of reflected wave <135 msec, ejection fraction <25%. Ejection fraction was directly correlated with central systolic and pulse blood pressure and negatively with pulse wave velocity and augmentation index .These data indicate that systolic and pulse blood pressure reflect ejection fraction, but in pts with HFrEF they lost the ability to characterize arterial stiffness. Interrelation was found between serum biomarkers of myocardial fibrosis and ventricular arterial coupling and arterial stiffness. Addition of direct renin inhibitor aliskiren to standard heart failure therapy resulted in retardation of extracellular matrix degradation. This was confirmed by myocardial fibrosis serum markers dynamics. Combined therapy of ACE inhibitor and aliskiren was associated with favorable neurohumoral changes of RAAS system markers. Combination was safe towards blood pressure and renal functioning.

Список сокращении

АГ артериальная гипертония

АД артериальное давление

АГТФ ангиотензин-превращающий фермент

ДАД диастолическое артериальное давление

ДИ доверительный интервал

икдо индекс конечно-диастолического объема

иксо индекс конечно-систолического объема

иммлж индекс массы миокарда левого желудочка

ИУО индекс ударного объема

кл клиническое

лж левый желудочек

ЛЖАВ левожелудочково-артериальное взаимодействие

МНУП мозговой натрийуритический пептид

опс общее периферическое сопротивление

ош отношение шансов

пд пульсовое давление

РААС ренин-ангиотензин-альдостероновая система

САД систолическое артериальное давление

св сердечный выброс

СКФ скорость клубочковой фильтрации

СРПВ скорость распространения пульсовой волны

ФВ фракция выброса

ФК функциональный класс

ХСН хроническая сердечная недостаточность

Ц центральное

эхокг эхокардиографическое исследование

ИП@ЧСС75 индекс прироста, нормированный к ЧСС 75 уд/мин

СІТР С-терминальный телопептид коллагена I типа

Еа артериальный эластанс

Еа/Беї индекс левожелудочково-артериального взаимодействия

Еез левожелудочковый конечно-систолический эластанс

ММРІ проматричная металлопротеиназа I типа

РІСР С-терминальный пропептид коллагена I типа

РУД общая механическая энергия

8\У работа ЛЖ по выбросу, внешняя работа ЛЖ

ТІМРІ тканевой ингибитор металлопротеиназы I типа

Подписано в печать 08 ноября 2013 г.

Формат 60x90/16

Объём 1,0 пл.

Тираж 100 экз.

Заказ № 111113485

Оттиражировано на ризографе в ООО «УниверПринт»

ИНН/КПП 7728572912\772801001

Адрес: г. Москва, улица Ивана Бабушкина, д. 19/1.

Тел. 740-76-47, 989-15-83.

http: / /www . univ erprint. ru