Автореферат и диссертация по медицине (14.01.05) на тему:Роль нарушения баланса коллагена в формировании и прогрессировании диастолической дисфункции левого желудочка и оптимизация лечения больных с диастолическими нарушениями с учетом их тяжести и выраженн

на правах рукописи

Овчинников Артём Германович

Роль нарушения баланса коллагена в формировании и прогрессировании диастолической дисфункции левого желудочка и оптимизация лечения больных с диастолическими нарушениями с учётом их тяжести и выраженности клинических проявлений

14.01.05 — кардиология

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

2 4 ЯНВ 2013

Москва — 2012 г.

005048600

Работа выполнена в Научно-диспансерном отделе НИИ кардиологии им. А.Л. Мясникова ФГБУ «Российский кардиологический научно-производственный комплекс» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Научный консультант:

д.м.н., профессор Агеев ФаильТаипович

Официальные оппоненты:

академик РАМН, д.м.н., профессор, зав. кафедрой внутренних болезней N21 лечебного факультета ГБОУ ВПО «Московский медико-стоматологический университет» МЗ РФ Мартынов Анатолий Иванович д.м.н., профессор, зав. кафедрой терапии Московского факультета ГБОУ ВПО «Российский научно-исследовательский медицинский институт им. Н.И. Пиро-гова» МЗ РФ Арутюнов Григорий Павлович д.м.н., профессор, зав. кафедрой факультетской терапии №2 лечебного факультета ГБОУ ВПО «1-ый Московский государственный университет им. И.М. Сеченова» МЗ РФ Подзолков Валерий Иванович Ведущая организация:

ГБУ Научный центр сердечно-сосудистой хирургии им. А. Н. Бакулева РАМН

Защита состоится « "2.2» ^с^гу^т 2013 г. в 1330 на заседании Диссертационного совета (Д 208.073.04) по присуждению учёной степени доктора медицинских наук в ФГБУ «Российский кардиологический научно-производственный комплекс» МЗ Ф (121552, Москва, 3-я Черепковская, 15а) С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГБУ «РКНПК» МЗ РФ Автореферат разослан « 2.& »2012 г.

Учёный секретарь Диссертационного совета,

кандидат медицинских наук Полевая Т.Ю.

Общая характеристика работы.

Актуальность проблемы.

Считается, что основной причиной формирования и прогрессирования диасто-лической дисфункции левого желудочка (ДД ЛЖ) является повышение жёсткости миокарда, связанное с его фиброзом (2Пе М. и др., 2004 г.). Однако не ясно, на какой стадии ДД происходит формирование фиброза ЛЖ. Также не установлен точный механизм перехода от бессимптомной ДД к диастолической сердечной недостаточности (ДСН); не исключено, что ключевую роль при этом как раз играет изменение баланса коллагена в миокарде.

На сегодняшний день отсутствуют эффективные способы лечения ДСН. Ни в одном из крупных международных исследований (СНАИМ-Ргеэеп/ес), РЕР-СНР и I-Ргеэегое) не была доказана эффективность блокаторов ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) по влиянию на прогноз больных с ДСН. Во многом это связано с тем, что больные с ДСН представляют собой гетерогенную группу, при лечении которой наиболее оправдана тактика «точечного» лечебного вмешательства, когда конкретные препараты назначаются лишь определённым больным, у которых можно ожидать наибольшую эффективность от данного вмешательства.

Другой причиной отсутствия в этих исследованиях положительного влияния блокаторов РААС на прогноз заболевания может явиться тот факт, что в этих исследованиях не была достигнута достаточно полная блокада РААС — системы, играющей ключевую роль в фиброзе ЛЖ. Использование же более агрессивной «антифибротической» стратегии, например, в виде сочетанного приёма блокаторов ангиотензиновых рецепторов (БАР) и антагонистов альдостерона, возможно, будет положительно влиять на диастолическую функцию (ДФ) ЛЖ и течение заболевания.

Основной причиной развития ДСН является гипертоническая гипертрофия (Г) ЛЖ. С учетом различий в механизме действия между ингибиторами ангиотен-

зин-превращающего фермента (ИАПФ) и БАР возникли предпосылки к их совместному применению у больных с ГЛЖ. При этом сочетанное применение БАР и ИАПФ, по-видимому, должно сопровождаться суммацией как гипотензивных, так и гипотрофических и антифибротических эффектов препаратов. У больных с хроническим повышением давления наполнения (ДН) ЛЖ (т.е. с выраженной ДД) одним из эффективных способов лечения могут явиться диуретики. Поскольку высокое ДН у таких больных связано как со скрытым повышением объёма циркулирующей крови, так и с низкой податливостью ЛЖ, преимущество будет иметь препараты, которые способны не только контролировать венозный возврат к сердцу, но и улучшать механические свойства миокарда. Из петлевых диуретиков подобным эффектом обладает торасемид (Uchida Т. и др., 1994 г.; Goodfriend Т. и др., 1998 г.), что может иметь самостоятельное клиническое значение (Cosín J и Diez J., 2002 г.; López В. и др., 2004 г.).

Цель исследования: оценить роль нарушения баланса коллагена в формировании и прогрессирова-нии диастолической дисфункции левого желудочка и разработать пути оптимизации лечения больных с диастол ическими нарушениями с учётом их тяжести и выраженности клинических проявлений. Задачи исследования:

1. Оценить роль фиброза миокарда (оценённого по содержанию биохимических маркеров в крови) в переходе от бессимптомной диастолической дисфункции ЛЖ к диастолической сердечной недостаточности.

2. Оценить роль фиброза миокарда в прогрессировании диастолической дисфункции ЛЖ у больных с различной её клинической выраженностью и различными формами сердечной недостаточности.

3. Оценить связь между тяжестью диастолической дисфункции ЛЖ и выраженностью функциональных ограничений у больных с различными формами сердечной недостаточности.

4. Определить роль тестов на определение биохимических маркеров баланса коллагена и мозгового натрийуретического гормона в оценке тяжести диастолической дисфункции ЛЖ, а также в оценке эффективности лечения у больных с различной тяжестью и клинической выраженностью диастоличе-ской дисфункции ЛЖ.

5. Оценить влияние комбинированной терапии блокаторами ренин-ангиотензиновой системы эналаприлом и кандесартаном на клиническое течение, гипертрофию ЛЖ, диастолическую функцию и состояние баланса коллагена у больных с гипертонической гипертрофией ЛЖ и бессимптомной диастолической дисфункцией ЛЖ.

6. Оценить влияние различных антифибротических стратегий (приём блокатора ангиотензиновых рецепторов кандесартана изолированно или в сочетании с антагонистом альдостерона спиронолактоном) на клиническое течение, диастолическую функцию ЛЖ и состояние баланса коллагена у больных с диастолической сердечной нeдocтaтoчнocYью.

7. Оценить возможность коррекции диастолической дисфункции ЛЖ с помощью петлевого диуретика с дополнительными антифибротическими свойствами торасемида у больных с компенсированной хронической сердечной недостаточностью и высоким давлением наполнения ЛЖ.

8. Разработать алгоритм назначения блокаторов РААС и петлевых диуретиков у больных с диастолической дисфункцией ЛЖ с учётом её тяжести и выраженности клинических проявлений.

Научная новизна и теоретическая значимость работы Определены ключевые факторы прогрессирования ДЦ у больных с различными формами СН: фиброз миокарда при ДСН и расширение ЛЖ при систолической (С) СН. Определена основная причина функциональных ограничений у больных с ДСН и с ССН — высокое ДН ЛЖ. При этом у больных с ДСН тяжесть СН не зависит от выраженности ГЛЖ, а у больных с ССН —от сократимости ЛЖ. Из всех

допплеровских показателей, тесно связанных с ДН, наивысшую диагностическую точность в выявлении лиц с тяжёлой СН среди больных с СНСФВ имеет допплеровское соотношение Е/ё, а среди больных с ССН — соотношение Е/А. Больные с ДСН характеризуются более выраженным смещением баланса коллагена в сторону фиброза (более высоким соотношением маркеров баланса коллагена Р1Р/С1ТР) по сравнению с больными с ССН. У больных с СН вне зависимости от формы заболевания уровень мозгового натрийуретического гормона (МТ-ргоВ№Р) тесно соотносится с ДН ЛЖ. При переходе от бессимптомной ДД к ДСН синтез М-ргоВЫР перестаёт зависеть от ГЛЖ и всё больше зависит от тяжести ДДЛЖ.

Как при бессимптомной ДД, так и при ДСН улучшение ДФ при приёме блокато-ров РААС наблюдается лишь у больных с выраженной ДД/высоким ДН Л Ж и связано с реверсией фиброза. При этом лишь одновременный приём двух бло-каторов РААС (ИАПФ и БАР при бессимптомной гипертонической ГЛЖ и БАР и антагониста альдостерона при ДСН) позволяет добиться реверсии фиброза и, соответственно, улучшения ДФ ЛЖ.

Больные с мерцательной аритмией (МА) и ДСН имеют выраженную ДД (высокое ДН) и фиброз ЛЖ, и тактика лечения таких больных должна быть столь же агрессивной, что и у больных с синусовым ритмом и выраженной ДДЛЖ. У больных с ДСН для оценки эффективности лечения наряду с традиционными клиническими и ультразвуковыми показателями целесообразно серийное определение уровня МТ-ргоВМР в крови, который тесно соотносится с ДН ЛЖ (соотношением Е/ё) и выраженностью функциональных нарушений. Серийное же определение содержания биохимических маркеров баланса коллагена нецелесообразно из-за существенного перехлёста значений между больными с разным ДН/типом наполнения ЛЖ.

У больных с компенсированной СН и высоким ДН ЛЖ эффективность петлевых диуретиков не зависит от формы СН. Основным механизмом дисфункции лево-

го предсердия (ЛП) у больных с высоким ДН ЛЖ является посленагрузочное разобщение, и для того, чтобы восстановить насосную функцию ЛП достаточно снизить ДН (например, с помощью петлевых диуретиков). Внедрение в практику. Результаты исследования внедрены в клиническую практику лечебной и научной деятельности Отдела заболеваний миокарда и сердечной недостаточности и Научно-диспансерного отдела НИИ кардиологии им. А.Л. Мясникова ФГБУ «РК НПК» МЗ и СР РФ.

Апробация диссертации состоялась 29 мая 2012 г. на Учёном совете НИИ кардиологии им. А .Л. Мясникова ФГБУ «РК НПК» МЗ и СР РФ. Публикации и сообщения по теме диссертации. По теме диссертации опубликовано 60 работ. Основные положения диссертации были доложены на Конгрессе Ассоциации кардиологов стран СНГ, Санкт-Петербург, 2003 г.; Российском национальном конгрессе кардиологов, Москва, 2012 г.; Всероссийском конгрессе «Человек и лекарство», Москва, 2011 и 2012 г.г.; Всероссийском конгрессе Общества специалистов по сердечной недостаточности «Сердечная недостаточность», Москва, 2004—2012 г.г.; Научно-практической конференции «РК НПК», Москва, 2010—2012 г.г.; Всемирном конгрессе кардиологов, Дубай (ОАЭ), 2012 г.; 5-ом международном симпозиуме «Ргосагс1ю», Севилья (Испания), 2007 г.; Конгрессе Ассоциации по сердечной недостаточности Европейского кардиологического общества, Милан (Италия), 2008 г., Ницца (Франция), 2009 г., Берлин (Германия), 2010 г., Гётеборг (Швеция), 2011 г. Объём и структура работы. Диссертация изложена на 324 страницах машинописного текста, содержит 58 таблиц и 41 рисунка и состоит из введения, обзора литературы, главы собственных результатов, обсуждения, выводов, практически рекомендаций и указателя литературы из 419 источников.

Материалы и методы исследования.

Работа состояла из двух этапов.

Первый этап был посвящен оценке роли нарушения баланса коллагена в формировании и прогрессировании ДД. В этом одномоментном исследовании приняло участие 462 больных с различной тяжестью и клинической выраженностью ДД ЛЖ: 204 больных с бессимптомной гипертонической ГЛЖ (бессимптомной ДД ЛЖ); 206 больных с ДСН (с ФВ ЛЖ >50%); 52 больных с ССН (с ФВ ЛЖ <50%). Все участники исследования имели признаки ДДЛЖ в покое. Полученные на этом этапе данные послужили основой для второго этапа работы, посвященном разработке путей оптимизации лечения больных с ДД с учётом её тяжести и выраженности клинических проявлений. В ходе этого этапа было проведено 3 открытых рандомизированных параллельных исследования по оценке эффективности 1) комбинированной терапии блокаторами РААС у больных с гипертонической ГЛЖ и бессимптомной ДД ЛЖ; 2) различных анти-фибротических стратегий у больных с ДСН; 3) петлевых диуретиков у больных с компенсированной ХСН и высоким ДН ЛЖ. Для каждого из этих исследований были отобраны больные из числа участников одномоментного исследования. Продолжительность всех проспективных исследований составила 6 месяцев. Всем больным исходно, а участникам проспективных исследований также и по завершении наблюдения проводили клиническое обследование и эхокардио-графию (ЭхоКГ), брали анализ крови на определение уровня N-концевого фрагмента предшественника мозгового натрийуретического гормона (NT-proBNP) и маркеров баланса коллагена.

Клиническое обследование включало в себя оценку общего состояния, измерение частоты сердечных сокращений (ЧСС), артериального давления (АД), регистрацию ЭКГ, а у больных с СН ещё и определение функционального класса СН (ФК, по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации), про-

ведение 6-минутного теста ходьбы (б-мтх), заполнение больным Миннесотско-го вопросника качества жизни.

На основании ФВ ЛЖ у каждого больного с СН был определён тип заболевания: если ФВ ЛЖ была 50% и выше, диагностировали ДСН, если же ФВ ЛЖ была ниже 50%, диагностировали ССН. Массу миокарда (ММ) ЛЖ определяли по данным одномерной ЭхоКГ. Для диагностики ГЛЖ индекс ММ ЛЖ должен был превышать 115 г/м2 у мужчин и 95 г/м2 у женщин (Lang R., и др., 2005 г.). Для оценки изменения ММ ЛЖ в ходе проспективных исследований использовали алгоритм площадь/длина (по данным двумерной ЭхоКГ).

Состояние ДФ ЛЖ оценивали с помощью импульсного доплеровского исследования трансмитрального кровотока и кровотока в легочных венах (у всех больных), тканевого доплеровского исследования подъёма основания ЛЖ и М-модального цветного исследования скорости распространения раннего диа-столического кровотока в ЛЖ (лишь у больных с СН). При этом определяли следующие показатели: время изоволюмического расслабления ЛЖ (ВИВР); время замедления кровотока раннего диастолического наполнения ЛЖ (DT); скорости раннего диастолического наполнения ЛЖ (Е) и наполнения в систолу предсердий (А) и их соотношение (E/A); разницу продолжительности скорости А и продолжительности обратного диастолического кровотока в легочных венах (Adur— Ar dur); скорости раннего диастолического подъёма основания ЛЖ (é) и соотношение E/é; скорость распространения раннего диастолического кровотока в ЛЖ (Vp) и соотношение E/Vp, систолическое давление в лёгочной артерии (СДЛА). Кроме того, в проспективном исследовании с петлевыми диуретиками оценивали ряд дополнительных показателей: Si-фракцию кровотока в легочных венах; время замедления антеградного диастолического кровотока в лёгочных венах (DTd), максимальный и минимальный объемы ЛП и объём ЛП перед систолой предсердий, фракцию общего ([ОЛПмакс-ОЛПми„]/ОЛПмакс) и активного ([ОЛП„¡.ред.д-ОЛП„и„]/ОЛПперед.д) опорожнения ЛП (соответственно ФОО и ФАО),

соотношение КДД/КДР ЛЖ. Объёмы предсердий рассчитывали методом дисков; КДД ЛЖ рассчитывали по формуле 17,1 - 0Д6 х [A dur—Ar dur] (Rossvoll О. и Hatle L., 1993 г.).

На основании анализа показателей ДФ Л Ж у каждого из 462 больных был определен тип наполнения ЛЖ. У 241 больного (52% от общего числа участников) был выявлен тип наполнения ЛЖ с замедленным расслаблением (ЗР, незначительная ДД, или степень I), у 153 больных (33%) — псевдонормальный тип (умеренная ДД, или степень II), у 33 больных (7%) — рестриктивный тип (тяжёлая ДД, или степень III); ещё у 35 больных (8%) признаки ДД регистрировались на фоне MA (все они были из группы ДСН).

Состояние баланса коллагена оценивали по содержанию матриксной металло-протеазы-1 (ММР-1), тканевого ингибитора матриксных металлопротеиназ-1 (TIMP-1), маркера синтеза коллагена С-концевого пропептида проколлагена типа I (PIP), маркера распада коллагена С-концевого телопептида коллагена типа I (CITP) и трансформирующего ростового фактора-ß (TGF-ß). Кроме того, рассчитывали соотношение PICP/CITP в качестве индекса «сопряжённости» синтеза коллагена к его распаду и соотношение MMP-1/TIMP-1 в качестве индекса косвенной оценки количества свободного ММР-1. По техническим причинам у больных с бессимптомной ДД мы не определяли PIP, CITP и TGF-ß; а у больных с ССН — TGF-ß. Уровни PIP и CITP в сыворотке крови определяли радиоиммунологическим методом, ММР-1 и TIMP-1 в плазме — с помощью двухстороннего сэндвич-иммуноферментного анализа, TGF-ß и NT-proBNP в плазме — иммуно-ферментным методом.

В исследовании по оценке эффективности комбинированной терапии блокато-рами РААС при гипертонической ГЛЖ 66 больных были случайным образом распределены в группы приёма БАР кандесартана 16 мг/сут (п=33) или ИАПФ эналаприла 20 мг/сут (п=33). Помимо исследуемых препаратов, больные могли принимать любую другую гипотензивную терапию. Группа комбинированной

терапии была сформирована из тех больных, у которых начальная терапия одним из блокаторов РАС (в течение первых 2 месяцев) не привела к должному снижению АД (до целевого уровня или снижению САД более чем на 20 мм рт.ст. и ДАД более чем на 10 мм рт.ст.). При этом к эналаприлу добавлялся кан-десартан 16 мг/сут, а к кандесартану — энэлаприл 20 мг/сут. В группах «ответчиков» средняя доза эналаприла составила 20±0 мг/сут, кандесартана — 16±0 мг/сут; в группе комбинированной терапии средняя доза второго (добавляемого) блокатора РААС равнялась 18,5+1,0 мг/сут для эналаприла и 14,4+1,6 мг/сут для кандесартана.

В исследовании по оценке эффективности различных антифибротических стратегий при ДСН 69 больных были случайным образом распределены в группы приёма БАР кандесартана (п=35) изолированно или в сочетании с антагонистом альдостерона спиронолактоном (п=34). На момент включения в исследование все больные принимали лекарственные средства по поводу ХСН. У всех больных удалось достичь наивысших доз препаратов, предусмотренных протоколом исследования: кандесартана 32 мг/сут, спиронолактона — 25 мг/сут. В исследовании по оценке эффективности петлевых диуретиков при компенсированной ХСН, протекающей с высоким ДН ЛЖ приняло участие 67 больных (как с нормальной, так и со сниженной ФВ ЛЖ). Высокое ДН диагностировали на основании обнаружения псевдонормального или рестриктивного типов наполнения ЛЖ. Больные были случайным образом распределены в группы приёма петлевых диуретиков торасемида (п=35) или фуросемида (п=32) в дополнение к средствам стандартной терапии по поводу СН. У больных с выраженной ДЦ чрезмерное снижение ДН ЛЖ может привести к развитию синдрома недостаточного наполнения неподатливого ЛЖ, поэтому для минимизации риска этого синдрома мы использовали малые начальные дозы препаратов (5 мг для торасемида и 10 мг/сут для фуросемида), а также тактику медленного повышения дозы (с шагом в 2 недели). Повышение дозы прекращали при пере-

ходе к типу наполнения с ЗР или к I ФК СН; достижении целевых доз диуретиков (для торасемида 20 мг/сут, для фуросемида — 40 мг/сут); появления признаков недостаточного наполнения ЛЖ. Средняя доза торасемида составила 9,б±1Д мг/сут, фуросемида — 31,0+2,1 мг/сут. По завершении основного 6-месячного периода наблюдения тем больным, у кого к концу исследования был достигнут стойкий клинико-гемодинамический эффект (в виде снижения ФК СН и перехода к типу наполнения с ЗР; п=33) был предложен приём диуретиков сроком ещё на 3 месяца в дозе, половинной от той, которую больной принимал в течение основного периода наблюдения.

Статистический анализ результатов проводили с помощью пакета прикладных статистических программ 51а115йса 6.0. Статистически значимыми считали различия при р<0,05. Количественные показатели представлены как среднее значение по группе ± стандартная ошибка среднего (для 1МТ-ргоВЫР данные представлены как медиана [25-ый процентиль;75-ый процентиль]).

Результаты и их обсуждение. Этап 1. Оценка взаимосвязи между состоянием баланса коллагена и тяжестью ДД ЛЖ и выраженностью её клинических проявлений. 1.1. Сравнение больных с бессимптомной ДД и ДСН (таблица 1). Все бессимптомные больные и большинство больных с ДСН (75%) имели ГЛЖ, при этом группы не различались по её выраженности (ИММ ЛЖ). При переходе от бессимптомной ДД к ДСН отмечалось изменение типа структурной перестройкой ЛЖ (смещение от концентрической к эксцентрической ГЛЖ), нарастание фиброза миокарда (повышение уровня Т1МР-1) и усиление ДД ЛЖ (увеличение доли лиц с выраженной ДД ЛЖ и повышение уровня МТ-ргоВМР). При этом различие между больными с бессимптомной ДД и с ДСН по состоянию баланса коллагена обнаруживались как на стадии незначительной, так и на стадии выраженной ДД (таблица 2). У больных с ДД ЛЖ независимыми предикторами ДСН явились возраст, индекс ОТС, тяжесть ДД, уровень Т1МР-1 и 1ЧТ-ргоВМР (таблица

Таблица 1. Сравнение больных с бессимптомной ДД и с различными формами СН

Показатель Бессим. ДД (п=204) ДСН (п=206) ССН (п=52)

Возраст, лет 56 + 1 66 ±1 58 + 2""

Мужской пол, п (%) 91 (45) 100 (49) 42 (81).....*"

Средний ФК XCH 0 1,8 + 0,1 1,9 + ОД

Индекс ММ ЛЖ, г/м2 138 ± 2 135 ±2 135 ±4

Конц./эксц. ГЛЖ, п (%)/п (%) 204 (100)/0 105 (51J/49 (24)"" 4(8)/38 (73)""""

Выраженная ДД(Н—III ст.) 69 (34) 82 (48)"" 36 (62)""""

Е/ё - 11,9 ± 0,3 12,2 ± 0,5'

PIP/CITP - 33 ±1 29 + 2"

ММР-1, нг/мл 44 ±1 45 ±2 46 ±3

TIMP-1, нг/мл 317 + 4 370 + 13"" 410 + 12""

NT-proBNP, пг/мл 141 (63;390) 406 (213;968) 1061(480;1953)""""

— р <0,1, " — р <0,05,"" — р <0,01 и " — р <0,001 по сравнению с бессимптомной ДД; * — р <0,1, " — р <0,05,"' — р <0,01 и "" — р <0,001 по сравнению с ДСН.

Таблица 2. Сравнение больных с нормальной ФВ ЛЖ и различной клинической выраженностью заболевания

Показатель ДД степени 1. Бессимп. ДЦ (п=135) СНССП (п=90) ; ДД степени II Бессимп. ДД(п--69) j СНСФВ (п-08)

ИММЛЖ, г/м2 13512 140 ±4 146 + 3 136 ±3

Индекс ОТС,% 52 + 1 46 ±1"' 54 ±1 44 ±1'"

Е/А 0,77 + 0,01 0,76 ± 0,01 1,29 ± 0,04 1,35 ± 0,04

ММР-1, нг/мл 43 + 2 43 ±2 46 + 2 48 ±3

TIMP-1, нг/мл 309 ±5 366 + 16' 313 ±7 376 ± 18"'

NT-proBNP, пг/мл 107 (40;34б) 265(189;521)"' 175 (72;632) 386 (195;767)"

—р<0,1," — р<0,05 и — р<0,01 по сравнению с бессимпт. ДД для данной степени.

Таблица 3. Независимые предикторы ДСН среди больных с ДД ЛЖ

Независимый признак Величина р. : ■ Отношение шансов ; 95% ДИ

Возраст <0,0001 1,177 1,117—1,240

ДД степени 11—111 <0,01 1,65 1,06—2,37

TIMP-1 <0,0001 1,004 1,001—1,006

Индекс ОТС <0,0001 0,994 0,997-0,996

NT-proBNP <0,0001 1,003 1,001—1,004

3). Таким образом, переход от бессимптомной ДЦ к ДСН связан не столько с количественной составляющей гипертрофического процесса (ИММ), сколько с изменением его качественного состава, то есть с усилением фиброза. 1.2. Бессимптомные больные с различной тяжестью ДД ЛЖ (таблица 4). Больные с выраженной ДД ЛЖ (степенью II) имели более высокий ИММ ЛЖ и размер ЛП по сравнению с больными с незначительной ДД ЛЖ (степени I). Данные подгруппы не различались по содержанию ММР-1 и TIMP-1, однако уровень NT-proBNP у больных со степенью II был выше. Независимыми предикторами выраженной ДД оказались возраст, ИММ ЛЖ и уровень NT-proBNP (таблица 5). Тот факт, что у бессимптомных больных именно тяжесть ГЛЖ определяет выраженность ДД был подтверждён данными корреляционного анализа, согласно которому ИММ ЛЖ достоверно соотносился с допплеровскими показателями ДФ ЛЖ: соотношениями E/A (г=0,30; р<0,001) и S/D (г=-0,19; р<0,05), Adur-Ar dur (r-0,14; р<0,05).

Таблица 4. Сравнение больных бессимптомной ГЛЖ и различной тяжестью ДД ЛЖ

Бессимптомная ДД - .

Показатель;, АД Ici. (п=135) ДД II cî. (п-Ь9)

Возраст, лет 59 ±1 51 + 1 <0,001

Мужской пол, п (%) 59 (44) 32 (46) нд

ИММ ЛЖ, г/м2 135 ±2 146 ±3 <0,01

ЛП, см 4,2 + 0,0 4,4 ± ОД <0,01

ММР-1, нг/мл 43 + 2 46 + 2 нд

Т1МР-1, нг/мл 309 ±5 313 ±7 НД

NT-proBNP, пг/мл 107 (40;346) 175 (72;632) <0,05

Таблица 5. Независимые предикторы выраженной ДД у больных с бессимптомной ДД ЛЖ

Независимый признак Отношение шансов 95% ДИ

Возраст <0,01 0,975 0,881—0,972

Индекс ММ ЛЖ <0,001 1,027 1,0014—1,037

NT-proBNP <0,05 1,001 1,000-1,003

Таблица 6. Сравнение больных с различными формами СН и одинаковой тяжестью ДЦЛЖ

ДД степени! ДД степени II ДД степени III

ДСН ССН ДСН ССН ; ДСН ССН

Показатель (п=90) (п=16) (п=68) (п=16) . (п=13) (п=20)

Е/А 0,76 ±0,01 0,73 ± 0,04 1,35 ± 0,04 1,35 ± 0,06 2,25 ±0,12 2,48 + 0,15

E/é 10,3 ±0,3 9,4 + 0,6 12,9 ± 0,6 13,5 ±0,8 14,6 ± 1,1 13,9 ± 0,9

PIP/CITP 26±2" 22 ±2 31±3 30 + 4 35 ±3 34 + 3

ММР-1, нг/мл 43+2 51 ±4 48 ± 3 45 + 4 33 + 4 43 ±4

TIMP-1, нг/мл 366+16 410 +19* 376 ± 18 399 ± 20 359 ± 19 417 + 22*

NT-proBNP,nr/MJ] 265(189:521) 850(361;1377)" 38б(195;767) 968(538;2630)"" 454(293;783) 1202(669;2489)"

—р<0,1, '—р<0,05, —р<0,01 и "' —р<0,001 по сравнению с СНСФВ для данной стадии.

В отличие от этого, ММР-1 и TIMP-1 не были связаны ни с показателями ДФ ЛЖ, ни с ИММ ЛЖ. Была выявлена сильная связь между содержанием NT-proBNP и тяжестью ГЛЖ (г-0,67; р<0,001). Уровень NT-proBNP также соотносился с показателями ДФ ЛЖ: соотношением Е/А (г=0,22; р<0,01) и Adur-Ar dur (r-0,18; р<0,05). Таким образом, у больных с бессимптомной ДД её прогрессирование напрямую зависело от ГЛЖ и не было связано с нарастанием фиброза ЛЖ. По всей видимости, на стадии бессимптомной ДД фиброз в миокарде если и присутствует, то выражен слабо и не играет решающей роли в прогрессировании

ДД.

1.3. Сравнение больных с ДСН и ССН (таблица 1). Как и следовало ожидать, больные с ДСН были старше больных с ССН; более половины больных с ДСН были лицами женского пола, в то время как большинство больных с ССН были мужчинами. Основной причиной развития СН у больных с ДСН явилась АГ (в 74% случаев), а у больных с ССН — ранее перенесенный ИМ (в 88% случаев), что согласуется с данными популяционных исследований (Redfield M. и др., 2003 г.). При сопоставимой клинической тяжести заболевания (среднем ФК СН) и уровне ДН ЛЖ (соотношении E/é) больные с ДСН характеризовались более выраженным смещением баланса коллагена в сторону фиброза (более высоким соотношением PIP/CITP) по сравнению с больными с ССН. Однако это раз-

личие отмечалось лишь на стадии незначительной ДД и исчезало при прогрес-сировании ДД (таблица 6). Из этого можно заключить, что на стадии выраженной ДД у больных с ССН, так же как у больных с ДСН, имеется выраженный фиброз миокарда, что оправдывает использование и у тех и у других антифиб-ротических препаратов. Несмотря на сопоставимое ДН ЛЖ (соотношение Е/ё) уровень NT-proBNP был существенно выше у больных с ССН, причём на любой стадии ДД (таблица 6), что отражает влияние размера ЛЖ на диастолическое напряжение в его стенке (Kitzman D. и др., 2002 г.). 1.3. Больные с ДСН.

1.4.1. Сравнение больных с различной тяжестью ДД ЛЖ (различным соотношением Е/А; таблица 7) и различным ДН ЛЖ (различным соотношением Е/ё; таблица 8). У больных с ДСН прогрессирование ДД (повышение её степени и ДН ЛЖ) сопровождалось повышением тяжести заболевания (увеличением ФК СН) и уровня NT-proBNP и смещением баланса коллагена в сторону фиброза (повышением содержания PIP, TGF-p и соотношения PIP/CITP и уменьшением соотношения ММР-1Д1МР-1). Независимыми предикторами высокого ДН ЛЖ явились NT-proBNP и CITP: чем меньше была скорость разрушения коллагена (ниже уровень CITP), тем выше было ДН ЛЖ (таблица 9). Совместное использование обоих тестов позволило повысить точность диагностики высокого ДН ЛЖ, и если NT-proBNP было выше 520 пг/мл, a CITP ниже 2,5 мкг/л, то это с чувствительностью 90% и специфичностью 70% указывало на наличие высокого ДН. В отличие от больных с бессимптомной ДД, у больных с ДСН прогрессирование ДД не зависело от выраженности ГЛЖ (ИММ ЛЖ). По-видимому, это связано с тем, что даже при выраженном фиброзе (тяжёлой ДД) на долю интерстиция приходится лишь небольшой объём миокарда, поэтому переход от незначительного фиброза к выраженному (что и определяет прогрессирование ДД) не приводит к сколь-нибудь значимому увеличению массы миокарда. NT-proBNP обладал более высокой диагностической точностью в выявлении

Таблица 7. Сравнение больных с ДСН и различной тяжестью ДДЛЖ

Бол ьные с ДСН

ДА МА

Показатель |ст.(п=90) Ист.(п=68) 111 ст. (п=13) Р (п=35)

Средний ФКХСН 1,6 ±0,1 1,7 ± ОД 2,5+0,1....... <0,001 1,9 ±0,1"""

ИММЛЖ, г/м2 140 ±4 . 136 ±3 132 ±7 нд 136 ±4

ЛП, см 4,3 + 0,1 4,6 + 0,1" 4,6 +ОД" <0,05 4,9+0,Г"тч*

СДЛА, тол рт.ст. 28 + 1 31 ±1" 46+3"""" <0,001 39+2.........

Е/ё 10,3 ± 0,3 12,9 +0,6"" 14,1 ± 0,7"" <0,001 13,7 ± 0,6""

PIP, мкг/мл 95 ±2 100 ±3 116 ±4**+ <0,05 108 ± З'

CITP, мкг/мл 4,3 + 0,3 4,0 + 0,2 3,7 ± 0,3* НД 4,5 ±0,4"*

PIP/CITP 26 ±2 31±3* 35 ± 3"' <0,05 27 + 4

TGF-Р, нг/мл 7219 + 65 7561170 7861±70"' <0,05 7358 ± 68*

ММР-1, нг/мл 43 + 2 48 + 3 33 + 4'" <0,05 50 ±4*

TIMP-1, нг/мл 366 ± 16 376 ± 18 359 ± 19 нд 427 + 54"

MMP-1/TIMP-1 0,151±0,011 0Д43±0,009 0,091±0,004"" <0,05 0Д62±0,025*

NT-proBNP, пг/мл 265(189;521) 386(195;758) 477(311;867)"* <0,05 1340(891;1904)'"""**

— р <0,1, — р <0,05, * — р <0,01 и — р <0,001 по сравнению со стадией I; — р <0,1, * — р <0,05, — р <0,01 и"" — р <0,001 по сравнению со стадией II;

р <0,1, " — р <0,05, ***— р <0,01 и*"* — р <0,001 по сравнению со стадией 1(1.

Таблица 8. Сравнение больных с ДСН и различным ДН ЛЖ (соотношением Е/ё)

Показатель <8(п=21) Соотношение Е/ё V 8—12 (п=94) >13 (п=5б)

Средний ФК XCH 1,3 + 0,1 1,7 ± ОД" 1,9 ±0,1 <0,01

ИММ ЛЖ, г/м! 134 + 6 137 ± 2 140 + 4 нд

PIP, мкг/мл 95 ±3 102 ±4 110 ± 4"* <0,05

CITP, мкг/мл 5,0 ± 0,9 4,1 ± 0,2* 3,4 + 0,3"' <0,05

PIP/CITP 25 ±3 31 ± 2' 38 ±3"" <0,05

TGF-Р, иг/мл 5584 ± 616 7184 +122"' 8418 ±313'"'" <0,05

ММР-1, нг/мл 46 ±5 46 ±2 45 ±2 НД

TIMP-1, нг/мл 335 ± 20 350 ± 20 436 ± 20*'" <0,05

ММР-1Д1МР-1 0,161 ±0,012 0,131 ±0,009 0,107 ±0,011" <0,05

NT-proBNP, пг/мл ---;v.— 250{181;529) 316(211;767)" 510(222;1185)"т <0,05

"— р <0,1, " — р <0,05, "— р <0,01 и ""— р <0,001 по сравнению с соотношением Е/ё <8; 1—р <0,1, " —р<0,05, m—р<0,01 и tm—р<0,001 по сравнению с соотношением Е/ё S—12.

Таблица 9. Независимые предикторы тяжёлой СН, тяжёлой ДЦ и высокого ДН при ДСН

Независимый признак р Отношение шансов 95% ДИ ..

Тяжёлая СН (Ш-ий ФК)

Е/ё <0,001 6,37 2,45—16,60

PIP/CITP <0,01 1,247 1,051—1,479

Тяжёлая ДД (степень III)

6-мтх <0,03 0,994 0,989-0,999

NT-proBNP <0,0001 1,001 1,000—1,001

Высокое ДН ЛЖ (соотношение Е/ё £13)

CITP 0,006 0,765 0,632—0,925

NT-proBNP 0,0004 1,001 1,000—1,001

Таблица 10. Диагностическая точность маркеров баланса коллагена и NT-proBNP в выявле-

нии больных с тяжёлой СН, тяжёлой ДД и высоким ДН ЛЖ среди лиц с ДСН

Показатель Значение - Площадь под XK (95% ДИ) ' Чув-Ь', °Л . Спец-ь, : :

Тяжёлая ДД (степень III)

NT-proBNP >431 пг/мл 68(58-77) <0,001 65 64

PIP >117 мкг/л 62 (55-69) <0,01 45 77

PIP/CITP >30 61 (54—67) <0,05 67 52

MMP-l/TIMP-1 <0,125 55 (48—62) НД 63 S3

TGF-P >6117 нг/мл 54 (46-63) нд 23 92

MMP-1 <29 нг/мл 51(43—58) НД 17 74

Высокое ДН ЛЖ (Е/ё >13)

NT-proBNP >520 пг/мл 79 (73-85) <0,0001 81 71

CITP <2,5 мкг/л 64 (55—70) <0,01 39 77

NT-proBNP и CITP >520 пг/мл и <2,5 мкг/л 86 (80—90) <0,0001 90 70

TGF-ß >9248 нг/мл 64 (58-71) <0,01 41 91

PIP/CITP >18 63 (55-70) <0,01 95 28

PIP >117 мкг/л 61 (53-68) <0,05 89 27

TIMP-1 >287 нг/мл 58 (51—64) <0,05 80 36

MMP-l/TIMP-1 <0,095 59 (51—67) <0,1 45 67

больных с тяжёлой ДЦ/высоким ДН по сравнению с маркерами баланса коллагена (таблица 10). Как известно, снижение податливости ЛЖ (основная причина высокого ДН) связано не только с увеличением объёмной фракции коллагена в миокарде, но и с изменением качественного состава коллагена, повышением остаточного напряжения кардиомиоцитов и др. Маркеры баланса коллагена отражают лишь количественную составляющую фиброза, поэтому их связь с механическими свойствами миокарда и, соответственно, с ДН ниже, чем у 1\1Т-ргоВЫР, для которого основным стимулом к синтезу как раз и является ДН. Тот факт, что у больных с ДСН именно тяжесть фиброза определяет степень ДД/ДН, был подтверждён данными корреляционного анализа: 1) чем выше было биохимическое соотношение Р1Р/С1ТР, тем выше были допплеровские соотношения Е/ё и Е/А (соответственно г=0,22 и 0,20; в обоих случаях р<0,05); 2) чем ниже было содержание ММР-1, тем выше было соотношение Е/А (г=-0,28; р<0,001); 3) чем выше было содержание Т1МР-1, тем выше было соотношение Е/ё (г=0,15; р<0,05). Таким образом, в отличие от бессимптомной ДД, где основным фактором прогрессирования ДД являлась ГЛЖ, при ДСН утяжеление ДД было связано с усилением фиброза (т.е. с повышением миокардиальной жёсткости ЛЖ).

В отличие от больных с бессимптомной ДД, где ИММ достоверно ассоциировался со всеми показателями ДФ ЛЖ, у больных с ДСН индекс ММ ЛЖ был связан лишь с одним показателям — с соотношением Е/ё (г=0,20; р<0,05). И в отличие от бессимптомных больных, при ДСН между ИММ ЛЖ и ГП"-ргоВМР была выявлена слабая связь (г=0,18; р<0,05; у бессимптомных больных — г=0,64; р<0,001). По всей видимости, на стадии бессимптомной ГЛЖ, когда нарушения ДФ ЛЖ минимальны, синтез ЫТ-ргоВМР «управляется» гипертрофическим процессом. При переходе же от бессимптомной ДД к ДСН выработка 1МТ-ргоВЫР всё больше начинает зависеть от тяжести ДД. Так же как и у бессимптомных больных, у больных с ДСН уровень 1\1Т-ргоВЫР соотносился со всеми доппле-

ровскими показателями ДФ ЛЖ: соотношениями Е/ё (г=0,53), E/A (г=0,43) и S/D (r=-0,52), Adur-Ar dur (r=—0,29; во всех случаях р<0,001). Ни у больных с бессимптомной ДД (см. выше), ни у больных с ДСН индекс ММ не ассоциировался с биохимическими маркерами баланса коллагена, что опровергает предположение о том, что чем тяжелее ГЛЖ, тем более выражен фиброз. Больные с МА значительно превосходили больных с любой стадией ДД по уровню NT-proBNP, а по тяжести заболевания (среднему ФК СН), степени повышения ДН ЛЖ (соотношению Е/ё) и выраженности фиброза миокарда (по данным маркеров баланса коллагена) были сопоставимы с больными с ДД степени II (таблица 7), что согласуется с общепризнанным мнением экспертов, согласно которому обнаружение МА у больных с СН указывает на наличие у них выраженной ДД ЛЖ (Paulus W. и др., 2007 г.).

1.4.2. Сравнение больных с ДСН и различной тяжестью заболевания (таблица 11). Повышение ФК ассоциировалось с ростом ДН ЛЖ (повышением соотношений Е/ё и E/A) и смещением баланса коллагена в сторону фиброза (повышением уровня TGF-ß, TIMP-1, PIP и соотношения PIP/CITP и уменьшением уровня CITP и ММР-1), при этом независимыми предикторами тяжёлой СН явились

Таблица 11. Сравнение больных с ДСН и различным ФКСН

'Показатель Л 1 ФК (п-63) ■ 11 ФК (п=91) V: ■ ¡11 ФК (п-17)

ИММ ЛЖ, г/м2 137 ±5 134 + 3 137 ±7 НД

E/A 0,99 ± 0,05 1,11 + 0,05* 1,52 ± 0,20**"tt+ <0,05

Е/ё 10,5 ± 0,4 11,9 ± 0,4" 14,1 ± 1,5*"" <0,01

PIP/CITP 23 ±3 25 + 2 33 ±3*" <0,1

TGF-ß, нг/мл 7209 ± 82 7465 ± 65 8671 ±124*" <0,05

ММР-1, нг/мл 47 ±3 41 + 2* 43 ±4 <0,1

TIMP-1, нг/мл 336 ± 18 364 ± 16 407 ± 35*" <0,05

NT-proBNP, пг/мп 280 (199;597) 323 (188;702)" 503 (238;1639)"" <0,05

* — р <0,1," — р <0,05,' — р <0,01 и " — р <0,001 по сравнению с I ФК; ' — р <0,1," — р <0,05,— р <0,01 и"" — р <0,001 по сравнению с II ФК.

доплеровское соотношение Е/ё и биохимическое соотношение PIP/CITP. Тяжесть СН не зависела от выраженности ГЛЖ.

Таким образом, основной причиной функциональных ограничений у больных с ДСН является высокое ДН ЛЖ, которое в свою очередь, связано с фиброзом миокарда. Из всех допплеровских показателей, тесно связанных с ДН, наивысшую диагностическую точность в выявлении больных с тяжёлой СН (Ш-им ФК) продемонстрировало соотношение Е/ё (площадь под характеристической кривой—0,74; 95% ДИ от 0,67 до 0,80; р<0,001); по соотношению E/A нельзя было разграничить больных с различной тяжестью СН (площадь под кривой—0,65; 95% ДИ от 0,57 до 0,72; р<0,1). 1.5. Больные с ССН.

1.5.1. Сравнение больных с различной тяжестью ДД ЛЖ (различным соотношением E/A; таблица 12) и различным ДН ЛЖ (различным соотношением Е/ё; таблица 13). У больных с ССН прогрессирование ДД (повышение степени её тяжести и ДН ЛЖ) не было связано с усилением фиброза миокарда (больные с различным типом наполнения/ДН были сопоставимы по уровню маркеров баланса коллагена), однако сопровождалось расширением ЛЖ. Размер ЛЖ также явился независимым предиктором тяжёлой ДД/высокого ДН ЛЖ (таблица 14). Таким образом, прогрессирование ДД у больных с ССН связано, прежде всего, с повышением камерной жёсткости ЛЖ. То, что при ССН тяжесть ДД ЛЖ определяется, прежде всего, размером самого ЛЖ, нашёл подтверждение и при проведении корреляционного анализа. Чем шире был ЛЖ, тем выше были доп-плеровские соотношения Е/ё (г=0,33; р<0,01) и E/A (г=0,38; р<0,01). В отличие от больных с ДСН, у больных с ССН тяжесть ДД ЛЖ не зависела от состояния баланса коллагена.

Так же, как у бессимптомных больных и у больных с ДСН, у больных с ССН по мере усугубления ДД отмечалось повышение содержания NT-proBNP в крови, при этом уровень NT-proBNP соотносился с соотношениями E/A (г =+0,51;

Таблица 12. Сравнение больных с ССН и различной степенью ДЦЛЖ

Показатель ДД 1 с. (п—16) ССН ДЦ II ст. (п=16) ДД III ст. (п=20) . Р

Средний ФК ХСН 1,3 ± 0,1 2,1 ±0,2"" . 2,2 ± ОД-" <0,001

КДР ЛЖ, см 6,0 ±0,2 6,3 ±0,3 6,6 ± 0,2'" <0,05

ФВЛЖ,% 41 ±2 37 ±2' 38 + 1 НД

Р1Р/С1ТР 22 ±2 30 ±4 34 + 3 нд

ММР-1/ПМР-1 0,131 ± 0,013 0,121 + 0,014 0,108 + 0,012* НД

МТ-ргоВМР, пг/мл 850 (361;1377) 968 (538;2630)* 1202 (669;2489)" НД

■ р <0,1, — р <0,05,

- р <0,01 и — р <0,001 по сравнению со стадией I;

— р <0,1, — р <0,05, — р <0,01 и — р <0,001 по сравнению со стадией II. Таблица 13. Сравнение больных с ССН и различным соотношением Е/ё

■ Показатель <8(п=8) ' Соотношение Е/ё 8 15 (п=30) >15 (п-14) ::Р,

Средний ФК ХСН 1,5 ± 0,2 1,8 + 0,1 2,1 + ОД"* <0,05

КДРЛЖ, см 6,1 + 0,1 6,3 ± 0,2 6,7 ±0,3"' <0,05

ФВ ЛЖ, % 38 + 2 39 ±1 38 + 2 нд

PIP/CITP 30 ±5 34 ±5 29 + 4 НД

MMP-1/TIMP-1 0,125 ±0,020 0,120 ± 0,009 0,111 ±0,018 "Д

NT-proBNP, пг/мл 498(379;924) 1083(497;1860)" 1434(601;2912)"' <0,05

- р<0,1, — р<0,05, — р<0,01 и -р<0,1,*—р<0,05,т—р<0,01 и ""—р<0,001 по сравнению с соотношением Е/ё от 8—14.

Таблица 14. Независимые предикторы тяжёлой СН, тяжёлой ДД и высокого ДН при ССН

Независимый признак

КДР Е/А

КДР

КДР

NT-proBNP

р . Отношение шансов 95% Д',1

Тяжёлая СИ (Ш-ий ФК)

<0,05 1,007 1,001—1,013

<0,05 1,78 1,56—3,89

Тяжёлая ДД (степень III) <0,05 1,003

1,001—1,019

Высокое ДН ЛЖ (соотношение Е/ё >15)

<0,05 1,021 1,000—1,043

<0,05 1,001 1,000—1,001

р<0,001), Е/ё (г=0,31; р<0,05) и S/D (г=—0,42; р<0,01). Это хорошо согласуется с тем фактом, что основным стимулом выработки NT-proBNP является диастоли-ческое растяжение ЛЖ (Iwanaga Y. и др., 2006 г.).

1.5.2. Сравнение больных с ССН и различной тяжестью заболевания (таблица 15). Повышение тяжести СН (среднего ФК) ассоциировалось с ростом ДН ЛЖ (повышением соотношений Е/ё и E/A) и смещением баланса коллагена в сторону фиброза (повышением содержания TIMP-1 и уменьшением соотношения MMP-1/TIMP-1), при этом независимыми предикторами тяжёлой СН оказались КДР ЛЖ и соотношение E/A (таблица 14). Таким образом, основной причиной функциональных ограничений у больных с ССН, так же как и у больных с ДСН, явилось высокое ДН ЛЖ, однако, в отличие от больных с ДСН, это повышение было связано с расширением ЛЖ, а не с фиброзом миокарда. Интересно, что из всех допплеровских показателей, тесно связанных с ДН наивысшую диагностическую точность в выявлении больных с тяжёлой ССН (Ш-им ФК) показало соотношение E/A (площадь под характеристической кривой—0,78; 95% ДИ от 0,70 до 0,84; р<0,01). Напомним, что у больных с ДСН тяжёлую СН лучше всего «предсказывало» соотношение Е/ё. Поскольку основной причиной функциональных ограничений у больных с СН является высокое ДН ЛЖ, можно заклю-

Таблица 1S. Сравнение больных с ССН и различным ФК

Показатель 1 ФК {'1=16) ССН II ФК (п=28) : ш ФК (п=8) .....Р

КДР ЛЖ, см 6,0 ±0,4 6,5 ± 0,2" 6,6 ±0,2" <0,05

ФВ ЛЖ, % 40 ±2 38 ±1 36±3 нд

E/A 1,08 ± 0,16 1,76 ± 0,17'" 2,06 ±0,27'"' <0,01

Е/ё 10,0 ± 0,6 13,1 ± 0,8'" 13,2 ± 1,4" <0,05

PIP/CITP 42 ±9 28 + 2' 36 ±6 НД

MMP-1/TIMP-1 0,135 ±0,015 0,117 ±0,010 0,078±0,008"* <0,05

NT-proBNP, пг/мл 714 (361Д275) 1025 (562;1847)' 3086 (1308;4183)"" <0,05

' — р <0,1, " — р <0,05, '*' — р <0,01 и ' — р <0,001 по сравнению с 1ФК;

' — р <0,1," — р <0,05, "* — р <0,01 и "" — р <0,001 по сравнению с II ФК.

чить, что при ДСН наиболее точную оценку ДН (а, значит, и тяжести СН) обеспечивает соотношение Е/ё, а при ССН — соотношение E/A. Это связано с тем, что у больных с ДСН раннее диастолическое растяжение ЛЖ (скорость с) главным образом зависит от степени замедления расслабления ЛЖ и почти не зависит от преднагрузки (в силу благоприятного соотношения сил Лапласа: толстые стенки и небольшой размер ЛЖ). Поэтому по мере роста ДН ЛЖ (растягивающей гемодинамической силы) у больных с ДСН скорость ё будет меняться в меньшей степени, чем у больных с ССН, что делает соотношение Е/ё более точным «индикатором» ДН ЛЖ в первом случае и менее точным во втором. Это согласуется с рекомендациями Европейского и Американского ЭхоКГ обществ по оценке ДФ (от 2009 г.).

Таким образом, на основании результатов первого этапа мы предположили, что эффективное лечение ДД ЛЖ на стадии бессимптомной ДД должно предусматривать, прежде всего, реверсию ГЛЖ, на стадии ДСН — реверсию фиброза, а у больных с высоким ДН — реверсию фиброза и снижение ДН ЛЖ. Согласно этим предположениям и были спланированы проспективные исследования. Этап 2. Разработка путей оптимизации лечения больных с ДД ЛЖ с учётом её тяжести и выраженности клинических проявлений.

2.1. Проспективное исследование по оценке эффективности комбинированной терапии блокаторами РААС у больных с гипертонической ГЛЖ и бессимптомной ДД. По исходным значениям клинических, ЭхоКГ и биохимических показателей больные из групп кандесартана и эналаприла не различались. 2.1.1. Безопасность блокаторов РААС (таблица 16). В группе комбинированной терапии не отмечалось сколько-нибудь значимого повышения среднего уровня калия и креатинина крови, и между группами сравнения отсутствовали достоверные различия по влиянию на эти показатели. При этом лишь у одного из 30 больных комбинированный приём кандесартана и эналаприла сопровождался незначительным повышением содержания креатинина (до 140 мкмоль/л) и ка-

Таблица 16. Влияние блокаторов РААС на клинические, инструментальные и биохимические показатели у больных с гипертонической ГЛЖ

«Ответчики» на энаЛалрил «Ответчики» на кандесартан Эналаприл+Кандесартан

(1=16) (п—20) (п=30)

Показатель , :: ИСХ. 2 мес 6 мес ;%Л„:г %Ло-б Исх. 2 мес 6 мес %Лсз %Д0-6 Г Исх., ■ 2 мес 6 мес %Д0-2 %До-6

Креатинин, ~~86±5~ 84±6~ 7912 ......85+4 8813" 92+з"'~ " +3 " "8413""" 84±3 83±3" +3 +1«"......

мкмоль/л

Калий, моль/л 4,4 ±0,1 4,3±0,1 4,1 ±0,1 -4 •8 4,2±0Д 4,1 ±0,2 4,2±0,2 -6 -1 4,2±0,1 4,2±0,1 4,1±0,1 0 -4

САД, мм рт.ст. 16915 140±2 142+3 -17"" -15"" 164+4 13811 13312" -15"" -18"" 178+4" 159±2-™ 146131™ -17""

ДАД, мм рт.ст. 101+2 86+1 8812 -14"" -12"" 10012 85+2 8512 -15"" -15"" 10412 97±1"""" 90121 -13""

ИММЛЖ, г/м2 118±3 113+3 11614 -2Ш 12915" 11714 110+4 _дт' -14"" 13015" 126+4" 122+5'11

ММР-1, нг/мл 43+5 3713 4615 +2 +22 4814 41+4 5015 -5 +11 41+4* 5214'"1 6414"" +43" +78"5*

Т1МР-1, нг/мл 314+39 309+41 306153 +3 +2 311132 314+48 314129 +2 -1 323131 320132 323124 0 +3

1МТ-ргоВМР, 115 - 114 — +31"ш 105 - 70 — -27т 193 — 162 — +13§55

пг/мл (б9;288) ч- (87;330) (39;354) (33,157) (65;342) (Ш^бЭ)1"

- р <0,05,— р <0,01 и — р <0,001 по сравнению с группой кандесартана на данном визите; ' — р <0,1," — р <0,05,1" — р <0,01 и "" — р <0,001 по сравнению с исходным значением для данной группы; *— р <0,1, " — р <0,05, р <0,01 и — р <0,001 по сравнению с изменением показателя в группе эналаприла;

лия сыворотки (до 5,2 ммоль/л).

2.1.2. Влияние блокаторов РААС на АД, индекс ММ ЛЖ, баланс коллагена и ДФ ЛЖ у больных с гипертонической ГЛЖ (таблица 16). За время нахождения больных на «стартовой» 2-х месячной терапии одним из блокаторов РААС эффективный гипотензивный ответ был отмечен у 16 из 33 больных из группы эналаприла (у 49%) и у 20 из 33 больных из группы кандесартана (у 61%; различия не достоверны). Таким образом, всего в группу комбинированной терапии (условно назовём их «неответчиками») перешли 17 человек из группы начального приёма эналаприла и 13 человек из группы начального приёма кандесартана. Присоединение же второго блокатора РААС привело к должному снижению АД у всех этих 30 больных из группы комбинированной терапии. У «ответчиков» лишь приём кандесартана сопровождался достоверной реверсией ГЛЖ, в то время как эналаприл практически не влиял на ГЛЖ. По всей видимости, это было связано с тем, что подавляющее большинство участников данного исследования долгое время уже принимали ИАПФ и не исключено, что в группе эналаприла имело место ускользание синтеза А-И из-под влияния АПФ (van den Meiracker А. и др., 1992 г.). У «неответчиков» добавление второго блокатора РААС позволило достичь достоверного снижения ИММ ЛЖ, при этом реверсия ГЛЖ не зависела от того, какой препарат был назначен первым, а какой был добавлен позже. Несмотря на то, что у больных с бессимптомной гипертонической ГЛЖ индекс ММ ЛЖ ассоциировался с величиной АД (с САД: г=0,28, р<0,0001; с ДАД: г=0,22; р<0,001), не было выявлено сколь-нибудь значимой связи и между степенью снижения ИММ и гипотензивным эффектом препаратов (г=-0,03), что указывает на наличие у блокаторов РААС иных, помимо снижения посленагрузки на ЛЖ, механизмов влияния на ГЛЖ. Динамика NT-proBNP в целом отражала изменение ИММ ЛЖ: содержание NT-proBNP достоверно возрастало при отсутствии сколько-нибудь значимого изменения ИММ ЛЖ (в группе «ответчиков» на эналаприл), не менялась при уме-

ренном снижении ИММ (в группе комбинированной терапии) и достоверно уменьшалась при значимом снижении ИММ (в группе «ответчиков» на канде-сартан), что подтверждает предположение о том, что на стадии бессимптомной ДЦ именно Г/1Ж является основным стимулом синтеза МТ-ргоВ^. Поскольку максимальное снижение ИММ ЛЖ было достигнуто в группе «ответчиков» на кандесартан, именно в этой группе мы ожидали наиболее позитивных изменений баланса коллагена. Однако антифибротический эффект (в виде достоверного повышения содержания ММР-1) был выявлен лишь в группе «неответчиков», что, вероятно, было связано с более полной блокадой РААС у этих больных. Кроме того, поскольку у «неответчиков» исходно отмечалось более выраженное смещение баланса коллагена в сторону фиброза (соотношение ММР-1/Г1МР-1 равнялось 0,155 по сравнению с 0,133 у «ответчиков»; р<0,05), не исключено, что у этих больных в миокарде имелся морфологический субстрат в виде критического объёма коллагена, необходимый для реализации антифибротического эффекта блокаторов РААС. Что же касается больных из групп эффективной «стартовой» терапии («ответчиков»), то они, по всей видимости, не имели «излишнего» коллагена в своем сердце, и поэтому терапия блокаторами РААС у них не привела к сколько-нибудь значимому изменению содержания биохимических маркеров баланса коллагена. Отсутствие связи между ГЛЖ и состоянием баланса коллагена на стадии бессимптомной ДЦ, выявленное в первой части работы (см. выше) было подтверждено и в настоящем исследовании, где реверсия ГЛЖ не сопровождалась сколь-нибудь значимым изменением баланса коллагена: связь между изменением ИММ ЛЖ с одной стороны и уровней ММР-1 и Т1МР-1 с другой была слабой и не достоверной (соответственно г=-0,18 и -0,08).

У больных с незначительной ДЦ (71% участников данного исследования) ни один режим блокады РААС не оказывал существенного влияния на ДФ ЛЖ и баланс коллагена (таблица 17) несмотря на то, что один из таких режимов

(«монотерапия» кандесартаном) сопровождался существенным снижением ИММ ЛЖ (на 15%). По-видимому, это связано с тем, что переход от ЗР к нормальному типу наполнения ЛЖ у больных с выраженной ГЛЖ попросту невозможен, и у этих больных ДФ не может быть улучшена по определению. У больных с выраженной ДЦ ЛЖ мы имели возможность сравнить эффективность лишь двух режимов блокады РААС (приём кандесартана с комбинированной терапией), поскольку в группе «ответчиков» на эналаприл лишь у 1 больного отмечалась искомая ДД ЛЖ. У этих больных лишь комбинированный приём блокаторов РААС сопровождался улучшением ДФ ЛЖ (достоверным снижением E/A и увеличением DT) и смещением баланса коллагена в сторону его разрушения (повышением уровня ММР-1; таблица 18). При этом улучшение ДФ ЛЖ не было связано с реверсией ГЛЖ. Так, у больных с выраженной ДД ЛЖ при приёме кандесартана было достигнуто сопоставимое с группой комбинированной терапии снижение ИММ ЛЖ, однако ДФ и состояние баланса коллагена у этих больных практически не изменились. Это подтверждается и данными корреляционного анализа, согласно которому реверсия ГЛЖ, достигнутая в ходе лечения среди всех участников исследования, была слабо связана с динамикой соотношений E/A (г=0,23; р<0,1) и S/D (г=-0,24; р<0,1). В месте с тем, была обнаружена связь между реверсией фиброза и улучшением ДФ ЛЖ: изменение содержания ММР-1 ассоциировалось с изменением соотношения E/A (г=-0,28; р<0,05) и Adur-Ar dur (г=0,37; р<0,01), а изменение содержания TIMP-1 — с изменением соотношений E/A (г=-0,26; р<0,05)и 5/D (г=-0,2б; р<0,05). На первый взгляд, это противоречит данным одномоментного исследования, где прогрессирование ДД у больных с бессимптомной ГЛЖ зависело, прежде всего, от ГЛЖ (см. выше). Однако, в настоящем исследовании антифибротиче-ский эффект и улучшение ДФ отмечались лишь в группе «неответчиков», которые исходно характеризовались более выраженным смещением баланса коллагена в сторону фиброза по сравнению с «ответчиками» (см, выше), что мак-

симально их приближает к больным с ДСН. По всей видимости, наши «неответчики», несмотря на бессимптомное течение заболевания, уже имели в своём

Таблица 17. Блокаторы РААС у больных с гипертонической Г/1Ж и незначительной ДДЛЖ

Эналаприл (п=15) Кандесартан (п=13) Энал + Канд(п=19)

Показатель ■'■, До-6 Ро-а Ло-в Ро-6 . Ро—6

ИММ ЛЖ, % -2 ± 3 нд -15+3*" <0,001 -з±зт НД

Е/А +0,03+0,05 НД 0,07±0,07 НД +0,08±0,05 <0,1

ОТ, мс -23 ± 20 нд -3 + 17 нд +1±11 нд

ВИВР, мс -10 ±3 <0,01 -9 + 5 <0,1 —5 ± 3 <0,1

5/0 +0,09+0,13 нд 0,04 ±0,07 нд +0,01±0,08 нд

АЬиг-Аг с!иг, мс +10 ±5 <0,1 -6 ±9 нд +4 + 10 нд

ММР-1, % +27 ± 23 <0,1 13 ±14 нд +42 + 14 <0,1

Т1МР-1, % +4 + 7 нд 1±3 нд +2 + 5 нд

МТ-ргоВМР,% +28 ± 14 <0,1 -25±13" <0,1 +10 ± 19 НД

" — р <0,05,— р <0,01 и по сравнению с изменением показателя в группе эналаприла;

— р <0,01 по сравнению с изменением показателя в группе кандесартана.

Таблица 18. Блокаторы РААС у больных с выраженной ДД ЛЖ

. Кандесартан (п=7) Эналаприл + Кандесартан (п=11)

Показатель ■ ¿о-б ; Ро-б ' : * ' йо-6 /;р*

ИММ ЛЖ, % -12 ±3 <0,05 -9±3 <0,05

ЛП, см -0,1 ±0,1 НД -0,1 ± 0,1 нд

Е/А +0,12+0,13 нд -0,23±0,05" <0,001

ОТ, мс +18 ± 14 нд +63 ±18" <0,05

ВИВР, мс +2 ±7 нд +5 ±6 НД

№ +0,12±0,09 нд +0,12+0,07 <0,1

Айиг-Агс1иг, мс +2 ±8 нд +16 ± 12 нд

ММР-1, % +6 ±11 нд +146±32т <0,1

Т1МР-1, % +6±3 нд -7 ±4' нд

МТ-ргоВ^, % -30 ± 12 <0,1 -46 ±23 <0,1

' — р <0,1 и ' — р <0,05 по сравнению с изменением показателя в группе кандесартана.

миокарде критический объём коллагена, то есть находились на этапе перехода к дезадаптивной гипертрофии (к ДСН). Таким образом, обнаружение тяжёлой Г/1Ж указывает на наличие выраженной ДЦ ЛЖ, однако для устранения последней одной лишь реверсии ГЛЖ не достаточно и необходимо добиваться реверсии фиброза, при этом эффективное воздействие на диастолу/фиброз должно предусматривать обеспечение более полной блокады РААС. 2.2. Проспективное исследование по оценке эффективности различных анти-фибротических стратегий у больных с ДСН. В рамках этого исследования мы сопоставили две антифибротические стратегии: менее мощную (в виде «монотерапии» кандесартаном) с более мощной (в виде сочетанного приёма канде-сартана и спиронолактона). При этом основной целью было добиться реверсии фиброза миокарда, что, по идее, должно было сопровождаться улучшением ДФ ЛЖ и состояния больных. По исходным значениям клинических, ЭхоКГ и биохимических показателей больные из групп сравнения не различались. 2.2.1. Безопасность блокаторов РААС у больных с ДСН. За время наблюдения один больной из группы кандесартана внезапно скончался (предположительная причина смерти — внезапная сердечная смерть), ещё у одного больного из этой группы случилось обострение СН. В группе комбинированной терапии у двух больных изменился основной ритм сердца: у одного больного установилась постоянная МА, у другого, наоборот, произошло спонтанное восстановление синусового ритма. Не было отмечено ни одного случая гинекомастии или артериальной гипотонии.

Сочетанный приём кандесартана и спиронолактона сопровождался достоверным повышением уровня калия и креатинина сыворотки (таблица 19), однако лишь у двух из 33 больных в группе комбинированной терапии отмечалось незначительное повышение содержания креатинина (до 140 мкмоль/л); ещё у двух больных развилась незначительная гиперкалиемия (до 5,5 ммоль/л).

2.2.2. Влияние блокаторов РААС на АД, функциональный статус, ДФ ЛЖ и баланс коллагена (таблица 19). В обеих группах отмечалось достоверное снижение САД и лишь в группе комбинированной терапии — достоверное снижение ДАД. Приём комбинированной терапии сопровождался более выраженным снижением ФК СН по сравнению с изолированным приёмом кандесартана, причём как у больных с различным типом наполнения, так и у больных с различным ДН ЛЖ (рисунок 1). Препараты практически не влияли на дистанцию 6-мтх за исключением больных с высоким ДН ЛЖ (соотношением Е/ё >13), где приём комбинированной терапии сопровождался существенным увеличением дистанции (увеличение на 15% при приёме комбинированной терапии; снижение на 1% при приёме кандесартана; р<0,05 для различия между подгруппами). Лишь приём комбинированной терапии сопровождался снижением ИММ ЛЖ. Препараты практически не влияли на размер ЛП за исключением больных с высоким ДН ЛЖ, где в группе комбинированной терапии отмечалось его уменьшение (с 47 до 44 мм), а при изолированном приёме кандесартана, наоборот, его увеличение (с 47 до 48 мм; р<0,05 для различия между подгруппами).

ФК СН (по МУНА)

Е/ё >13 Е/ё <13

Г | я Кандесэртан Щ = Кандесартзн + спиронолактон

- (Х0,1," - р<0,05 ***- р<0,05 По сравнению с исходной величиной

Рисунок 1. Влияние блокаторов РААС на ФК у больных с ДСН и различной тяжестью ДЦ.

Таблица 19. Влияние блокаторов РААС на АД ЧСС и показатели функции почек при ДСН

Кандесартан i Кандесартан + спиронолактон

Показатель исходно 6 мес %Д исходно■ 6 мес %Д

САД, мм рт.ст. 159 + 4 145 ±4 -8++ 158 ±4 136 + 4* -13""5

ДАД, мм рт.ст. 94 ±3 89 ±3 -3 96 ±3 86 + 3 -ll",ss

Калий, ммоль/л 4,2 ±0,1 4,1 ± 0,1 -1 4,2 + 0,1 4,8± ОД'" +18""s§s

Креатинин, мкмоль/л 90 ±4 84 + 4 -5 85 + 4 100±4*" +8'"

ФКХСН 1,6 ±0,1 1,5 ±0,1 -1 2,0 ± ОД' 1,5 ± 0,1 -21"'55

MLHFQ, баллы 45 ±4 39 ±4 -10 42 ±3 34 + 3 -9'

б-мтх, м 369 +17 374 ± 16 +1 387 + 11 396 +13 +3

ИММ, г/мг 106 ±3 104 ±4 -1 110 + 5 103 + 5 -6"

ЛП, мм 44 ±1 44 ± 1 -1 45 ±1 45 ±1 +1

Е/ё 11,2 ± 0,6 12,0 ±0,7 +11" 12,3 ± 0,7 12,4 + 0,6 +3

E/Vp 1,58 ±0,07 1,76 ±0,07 +14" 1,97 ± 0,11' 2,08 ±0,14" +8

E/A 0,97 ± 0,08 0,94 + 0,08 -2 0,81 ±0,06 0,85 ± 0,07 +3

S/D 1,16 ±0,08 1,18 ± 0,09 +7 1,13 ± 0,09 1,10 ± 0,09 -6

DT, мс 196 ±9 216 ± 10 +12" 208 + 12 232 ± 12 +19'"

NT-proBNP, пг/мл 382(263;977) 433(208;843) +15 463(214;1259) 387(201;11G7) -15"

MMP-1, нг/мл 39 ±1 45 ±1 +20 46 + 2 57 ± l" + 8l'5

T1MP-1, нг/мл 361 ±32 364 + 30 +6 409 ±66 320 ± 28 -12"5

MMP-lAlMP-1 0Д32±0,005 0,146±0,007 +3 0,155+0,007 0,219+0,009 +36"

PIP, мкг/л 104 ±7 99 + 6 -2 105 ±6 96 ±4 -5

CITP, мкг/л 4,7 ±0,7 3,9 + 0,4 -14 3,6 ± 0,4" 4,0 + 0,5 +22'55

TGF-ß, нг/мл 6936 + 273 7522 ± 324 15" 7463 ±189 7225 + 225 -3«

р<0,1, — р<0,05, —р<0,01 и *"—р<0,001 по сравнению с группой кандесартана на данном визите; *—р<0,1,р<0,05, *"—р<0,01 и ""—р<0,001 по сравнению с исходной величиной;р<0,1,н — р<0,05,р<0,01 ир<0,001 по сравнению с изменением показателя в группе кандесартана.

Изолированный приём кандесартана не препятствовал прогрессированию ДД, что проявлялось ростом ДН ЛЖ (достоверным повышением соотношений Е/ё и E/Vp). Сочетанный же приём кандесартана и спиронолактона предотвращал прогрессирование ДД ЛЖ (отсутствовало изменение Е/ё и E/Vp). Более того, у больных с высоким ДН отмечалось улучшение характера наполнения ЛЖ в виде достоверного снижения соотношений Е/ё (рисунок 2) и E/A и повышения со-

отношения S/D. И именно у больных с высоким ДН преимущество комбинированной терапии над изолированным приёмом кандесарана по влиянию на показатели ДФ ЛЖ было наиболее заметным (достоверные различия между препаратами по влиянию на соотношения Е/ё и E/Vp; рисунок 2). В целом изменение содержания NT-proBNP соответствовало динамике ДН ЛЖ: уровень NT-proBNP незначительно увеличился при росте ДН (в группе канде-сартана) и уменьшился при улучшении характера наполнения (у больных с высоким ДН при приёме комбинированной терапии; рисунок 3). Это подтверждается и данными корреляционного анализа. Так, изменение содержания NT-proBNP соотносилось с динамикой соотношений E/A и Е/ё (соответственно г=0,31 и г=0,28; в обоих случаях р<0,05) и не было связано с изменением ИММ (г=0,12). Таким образом, способность NT-proBNP отражать динамику ДН ЛЖ у больных с ДСН позволяет использовать тест на NT-proBNP для оценки эффективности терапии. У больных же с бессимптомной ГЛЖ изменение уровня NT-proBNP не было связано с изменением состояния ДФ ЛЖ (рисунок 4), что не позволяет рекомендовать этот тест у данной категории больных для слежения за ходом лечения.

Кандесартан практически не влиял на баланс коллагена: содержание показателей, отражающих синтез коллагена (PIP) и его распад (MMP-l, TIMP-1 и CITP) практически не изменилось. Однако значимое повышение уровня TGF-ß свидетельствовало о продолжении эндогенной стимуляции синтеза коллагена. Приём комбинированной терапии не влиял на синтез коллагена (содержание PIP практически не изменилось), однако ускорял его распад (снижал содержание TIMP-1 и повышал содержание CITP), то есть приводил к реверсии фиброза. Кроме того, комбинированная терапия препятствовала повышению уровня TGF-ß, что говорило о прекращении эндогенной стимуляции синтеза коллагена. Различие между группами по влиянию на баланс коллагена можно объяснить различной силой воздействия на процессы фиброза, где более мощная анти-

г

фибротическая стратегия (два препарата) оказалась эффективнее менее мощной стратегии (один препарат). При этом наиболее выраженные различия между препаратами по влиянию на баланс коллагена, так же, как и в случае пока-

+40%

+30«

+10* о

-10% -20% -30%

Пациенты с Е/ё £13

Е/А Б/О ОТ Е/ё Е/Ур

■ ■ ** й вШ

+40% +30% +20% +10% О

-10% -20% -30%

Пациенты с Е/ё <13 Е/А 5/0 ОТ Е/ё Е/Ур

и П8 Па

[~1 = Кандесартан Н = Кандесартан + спиронолактон

* = р<0,1 по сравнению с исходным значением

* = р<0,05 по сравнению с исходным значением

Рисунок 2. Влияние блокаторов РААС на допплеровские показатели, тесно связанные с ДН ЛЖ у больных с ДСН и различным ДН ЛЖ (с соотношением Е/ё >13 [А] и <13 [Б]}.

Больные с Е/е >13

•1 ММР/ ИР СП?

+40% +30% +20% +10% О

-10% -20% -30% -40% -50%

1X0.1 П1 в р<0 И" Р<0.1 |Хй Р1

■и 1 ¡и М '1

Больные с Е/е <13

ммр-1 Т1МР-1 ммр/ р№ отр

+40% +30% +20% +10%

-20% -30% -40« -50%

и

ж

Рисунок 3. Влияние блокаторов РААС на содержание маркеров баланса коллагена и 1МТ-ргоВЫР у больных с ДСН и различным ДН ЛЖ (с соотношением Е/ё >13 [А] и <13 [Б]).

зателей ДФ ЛЖ, были выявлены у больных с высоким ДН, где комбинированная терапия превосходила изолированный приём кандесартана по влиянию на все изучавшиеся маркеры баланса коллагена (рисунок 3). То, что наибольшие различия между препаратами по влиянию на баланс коллагена и ДФ были выявлены у больных с высоким ДН, можно объяснить наличием у этих больных достаточного морфологического «субстрата» (в виде «критического» объёма коллагена), необходимого для реализации антифибротических эффектов кандесартана и спиронолактона.

Выше уже было показано, что у больных с ДСН именно тяжесть фиброза определяет степень ДЦ/ДН ЛЖ. Это было подтверждено и в данном проспективном исследовании, где более выраженной реверсии фиброза соответствовало более существенное улучшение ДФ/снижение ДН. Так, по степени изменения уровня PIP можно было судить о динамике соотношения E/é (г=+0,26; р<0,05), интервала ВИВР (г=—0,29; р<0,05) и Adur-Ar dur (r=-0,30; р<0,05), а по степени изменения уровня CITP — о динамике Adur-Ar dur (г=—0,35; р<0,05). Таким образом, как у больных с бессимптомной ГЛЖ (в предыдущем проспективном исследовании), так и у больных с ДСН (в настоящем исследовании) улучшение ДФ было достигнуто лишь у больных с выраженной ДД/высоким ДН

_ -lf.,, • Бессимптомная ДД

(приём блокэторов PAAC)

(приём блокатаров PAAC)

Рисунок 4. Связь между изменением соотношения E/A и NT-proBNP у больных с различной клинической выраженностью ДЦ ЛЖ.

ЛЖ и было связано с реверсией фиброза. При этом эффективное воздействие на диастолу должно было предусматривать создание более полной блокады РААС, то есть одновременное использование двух блокаторов РААС: ИАПФ и БАР при бессимптомной ГЛЖ и БАР и антагониста альдостерона при ДСН. 2.3. Проспективное исследование по оценке эффективности петлевых диуретиков у больных с компенсированной ХСН и высоким ДН ЛЖ. Согласно нашей «рабочей» гипотезе, высокое ДН ЛЖ у больных с хроническим повышением ДН ЛЖ — это компенсаторная реакция, которая направлена на обеспечение наполнения неподатливого ЛЖ, связана с повышением ОЦК и носит избыточный характер. Поэтому основная цель диуретиков у этих больных — устранить избыточное повышение ДН, не затрагивая при этом истинно компенсаторного повышения ДН, иначе может развиться синдром недостаточного наполнения ЛЖ. По исходным значениям клинических, ЭхоКГ и биохимических показателей больные из групп торасемида и фурасемида были сопоставимы друг с другом.

2.3.1. Безопасность диуретиков (таблица 20). За время исследования один больной скончался (при приёме фуросемида в начальной дозе; предположительная причина смерти — внезапная сердечная смерть). У одной больной из группы фуросемида возник пароксизм МА, сопровождавшийся обострением СН; пароксизм был купирован с помощью электроимпульсной терапии. Приём диуретиков не сопровождался развитием синдрома недостаточного наполнения ЛЖ, поскольку не привёл к значимому снижению АД и повышению ЧСС. Несмотря на то, что в обеих группах отмечалось повышение уровня креа-тинина и калия крови за период подбора дозы препаратов, в дальнейшем наблюдался возврат этих показателей к исходным величинам. Случаи гиперкале-мии или креатининемии возникали редко (у 12% из группы торасемида и у 17% из группы фуросемида) и были незначительными по своей выраженности.

2.3.2. Влияние диуретиков на функциональный статус, показатели ЛП, ДФ ЛЖ и маркеры баланса коллагена (таблица 20). Приём диуретиков сопровождался

Таблица 20. Влияние петлевых диуретиков на клинические, ЭхоКГ и биохимические показатели у больных с ХСН и высоким ДН ЛЖ

Торасемид . Фуросемид

Показатель Ига. (1) Титр. (2) 6мес[3): исх. (:) Титр, (2) 6 f/oc (3) - *.v <

Калий, ммоль/л ..................-^щ- ..........~"4,2±0"Д -йг' .....+2±2~ .............4,lieu 4,4±0Д....... 4,2+0,1 +212

Креатинин, шм/л 8712 9513 9314 +1012" -3±2 +8±2 8414 8914 86±4 +812 -21 +513

ФВЛЖ,'% 4912 5013 50±2 +1 0 +1 55±2 55±2 5412 0 -1 -1

Сред.АД, мм рт.ст. 80+2 7б±2 7812 -5 +5 -2 8713* 82+4* 83±3 -6 +3 -4

ЧСС, мин"' 62±1 59±2 б0±2 -5 +3 -3 61±2 59±2 6011 -3 +2 -1

ФК ХСН 2,210,1 1,5+0,1 1,4±0,1 -33м" -6 -37"" 2,3±0Д 1,7±0Д 1,610,1* -27"" -5 -32""

MHFQ, баллы 33±3 2512 2213 -14* -12 -26'" 30±3 22+2 2313 -26" +аш -25"

6-мтх, м 407113 —43Э±12 452112 +9* +3 +13" 380113 400+12** 415112*' +7 +4 +ll'

СДЛА, мм рт.ст, 39±3 31±2 32±2 -15" 4 -ю" 35±3 29±2 ЗОН ■10" +5 -6"

И ОЛП„„,„ мл/м! 4312 36+2 32+1 -17'" -7' -23"" 42+2 3712 3311 -12"* -8' -19""

ФАО ЛП,1 % 18+2 24±2 32±1 +6" +8«" +14"" 15±1 22±2 24+1 +6"' 3" +9""s

КДЦ/КДР 0,33±0,02 0,27±0,01 0,25±0,01 -17*" -5 -20"' 0,31+0,01 0,2710,01 0,2810,01 -13"' 2s -12.....

Е/А 1,92±0,12 1,3310,09 1,13±0,09 -29"" -10 -38"" 1,77+0,12 1,22±0,12 1,0710,08 -31"' -3 -36""

Е/6 15,510,8 11,7±0,6 10,0±0,6 -24"" -13» -35"" 13,710,6* 9,310,5** 9,4+0,5 -29"" -2S""5

NT-proBNP, пг/мл 549(263:1581) — 480(253;1275) - - -12 544(379;1110) - 527(241; 1021) - -6

PIP, мкг/мл 107±4 — 98±5 - - -7* 98±6 - 10617 - - +955

CITP, мкг/мл 3,9±0,4 - 4,6+0,5 - - +27 4,2+0,3 - 4,410,3 - - +14

ММР-1, нг/мл 48±4 — 49±4 - - +2 40±3 - 4314 - +9

TIMP-1, нг/мл 409±14 — 405±12 - - 0 385±17 - 381114 - - 0

— р <0,1, — р <0,05, — р <0,01 и — р <0,001 по сравнению с группой торасемида на данном визите; — р <0,1, — р <0,05, — р <0,01 и — р <0,001 по сравнению с исходным значением для данной группы; *— р <0,1, ** — р <0,05, р <0,01 и т* — р <0,001 по сравнению со значением на титрационном визите для данной группы;5— р <0,1,55 — р <0,05,р <0,01 и 5555 — р <0,001 по сравнению с изменением показателя в группе торасемида.3 — изменение показателя представлено в абсолютных цифрах.

существенным улучшением состояния, что проявилось в виде снижения ФК СН и уменьшения и количества баллов вопросника. При этом улучшение состояния было более выражено при приёме торасемида: лишь в этой группе отмечалось достоверное увеличения дистанции 6-мтх, а за период нахождения больных на поддерживающей дозе отмечалось более значимое уменьшение количества баллов вопросника. Приём обоих препаратов сопровождался достоверным улучшением допплеровских показателей ДФ ЛЖ, тесно связанных с ДН ЛЖ, причём как в целых группах, так и среди больных с СНСФВ и с ССН (рисунок 5). Торсемид оказывал более выраженное влияние на соотношение E/é по сравнению с фуросемидом, при этом основное различие между препаратами пришлись на период нахождения больных на поддерживающей дозе. Таким образом, у больных с хроническим повышением ДН ЛЖ диуретики существенно уменьшили выраженность одышки, что было достигнуто за счёт снижения ДН, причём без возникновения синдрома недостаточного наполнения ЛЖ. Всё это свидетельствует о правильности нашей «рабочей» гипотезы (см. выше). Итак, несмотря на высокую эффективность обоих тестировавшихся диуретиков, торасемид оказывал более выраженное клинико-гемодинамическое воздействие. С учётом сопоставимого диуретического ответа при использовании торасемида и фуросемида в эквивалентных дозах эти различия можно было объяснить наличием у торасемида антифибротических свойств. И действительно, приём торасемида сопровождался снижением уровня маркера синтеза коллагена PIP, что свидетельствовало о способности препарата подавлять синтез коллагена. В группах сравнения уровни CITP, ММР-1 и TIMP-1 и соотношение MMP-1/TIMP-1 практически не изменились. Это согласуется с исследованием López В. и др., где было показано, что антифибротический эффект торасемида реализуется через подавление синтеза коллагена (2007 г.). Естественно, мочегонный и антифибротический эффекты торасемида должны были проявиться в разные сроки лечения. Первый возникает сразу после приёма начальной дозы,

второй — гораздо позже, поскольку обновление волокон коллагена происхо дит не раньше, чем через 6—9 месяцев (Laurent G., 1987 г.). По всей видимости именно этим можно было объяснить тот факт, что основные различия между

Соотношение Е/ё

см/с 16

14

12

10

Больные с ФВ ЛЖ >50%

-36%

-23% -16% |

**

т **

X

I**«

О мес бнед Бмес 0 мес б нед 6мес

Больные с ФВ ЛЖ <50% -25% Р<°Д -32%

0 мес 6 нед б мес 0 мес б нед б мес

О — Фуросемид р<0,05 и ** - р<0,01 по сравнению с исходной величиной;

р<0,1 и ФФ- р<0,05 по сравнению с величиной на 6-недельном визите; + - р<0,1 и ++ — р<0,05 по сравнению с изменением показателя в группе фуросемида

-Торасемид

Рисунок 5. Влияние петлевых диуретиков на ДН ЛЖ у больных с различной ФВ ЛЖ.

податливости миокарда ♦ камеры

51 52 53 54 55 S6 57 58 59 60

Рисунок 6. Механизм повышения податливости (А) и снижение соотношения КДЦ/КДР (Б) при приёме петлевых диуретиков у больных с хронической СН и высоким ДН ЛЖ.

препаратами по влиянию на ДН (соотношение Е/ё) пришлись на период нахождения больных на поддерживающей дозе диуретиков — период, в течение которого мы вправе были ожидать максимального антифибротического эффекта торасемида, для реализации которого, естественно, потребовалось определённое время (в нашем случае — 6 месяцев) и который мог быть обнаружен лишь тогда, когда основной эффект петлевых диуретиков — мочегонный, — пошёл на убыль (рисунок 5). То, что в основе различного клинико-гемодинамического влияния петлевых диуретиков лежит способность торасемида влиять на механические свойства миокарда ЛЖ, подтвердилось различием между препаратами по влиянию на соотношение КДЦ/КДР ЛЖ, по которому с известными оговорками можно судить о положении кривой давление/объём ЛЖ (рисунок 6). Снижение этого соотношения наблюдалось в обеих группах. Однако в случае фуросемида направление снижения этого соотношения напоминало перемещение вдоль одной и той же кривой к более пологому её участку, что соответствовало снижению камерной жёсткости за счёт гемодинамиче-ской разгрузки сердца. В случае же торасемида можно было предположить переход на другую, более пологую траекторию, что соответствовало снижению миокардиальной жёсткости. Интересно, что расхождение кривых соотношения КДЦ/КДР для препаратов произошло во вторую половину исследования — время реализации антифибротического эффекта торасемида (рисунок 6). Поскольку 1МТ-ргоВМР тесно соотносится с ДН ЛЖ и достаточно быстро реагирует на изменение центральной гемодинамики, мы вправе были ожидать, что достигнутое у наших больных снижение ДН ЛЖ должно было сопровождаться сопоставимым снижением уровня ЫТ-ргоВМР. Однако в группах сравнения уровень МТ-ргоВЫР практически не изменился. По всей видимости, это можно объяснить тем, что даже после того, как у наших больных уменьшилось ДН, оно ещё оставалось достаточно высоким, т.е. продолжало стимулировать выработку гормона. Не исключено, что для существенного снижения уровня гормона не-

обходима полная нормализация ДН, что у больных с выраженной ДД ЛЖ по известным причинам весьма опасно. Кроме того, в своё время было показано, что фиброз ЛЖ — неизменный атрибут выраженной ДД, — может напрямую усиливать выработку ГМТ-ргоВЫР (0§а«/а У., и др., 2001 г.; Ко Т. и др., 2003 г.). 2.3.3. Сравнение «ответчиков» и «неответчиков» на диуретики. У большинства участников исследования (у 76% больных при приёме торасемида и у 70% больных при приёме фуросемида) снижение ДН ЛЖ сопровождалось улучшением типа наполнения ЛЖ. Этого можно было достичь лишь за счёт улучшения насосной функции ЛП — активизации предсердной подкачки. Поскольку расширение ЛП является одним из самых надёжных признаков высокого ДН ЛЖ (Тбэгщ Т. и др., 2002 г.), снижение ДН предсказуемо сопровождалось уменьшением ОЛПмакс. (таблица 20). Снижение ДН также привело к повышению ФОО и ФАО, что отражало улучшение соответственно резервуарной и насосной функций ЛП и свидетельствовало об улучшении сократимости ЛП. Вновь, как и в случае соотношения Е/ё, в группе торасемида наблюдалось более выраженное повышение ФАО по сравнению с фуросемидом (в основном, за время нахождения больных на поддерживающей дозе), причём как у больных с ДСН, так и у больных с ССН (рисунок 7).

Таким образом, снижение насосной функции ЛП в условиях высокого ДН в большинстве случаев носит обратимый характер и протекает по механизму по-сленагрузочного разобщения. Суть его заключается в следующем: в условиях высокого ДН ЛЖ левое предсердие не в состоянии преодолеть высокую после-нагрузку (в виде высокого давления в ЛЖ к моменту систолы предсердий), что приводит к снижению сократимости предсердия. Однако при уменьшении по-сленагрузки на ЛП (например, с помощью петлевых диуретиков) предсердная подкачка восстанавливается, что и произошло у большинства наших больных. Однако у 27% участников исследования диуретическая терапия не привела к улучшению типа наполнения ЛЖ (условно назовём их «неответчиками»). «От-

Фракция активного опорожнения ЯП

Больные с ФВ ЛЖ >50% Больные с ФВ ЛЖ <50%

0 плес б нед б мес 0 мес б нед б мес 0 мес б нед б мес 0 мес б нед б мес

□ — Фуросемид * ~ р<0,05 и ** - р<0,01 по сравнению с исходной величиной;

X — р<0,1 и ФФ - р<0,05 по сравнению с величиной на б-нед визите; 33 — Торасемид + - р<0Д и ++ - р<0,05 по сравнению с изменением показателя в

группе Ф.

Рисунок 7. Влияние петлевых диуретиков на ФАО у больных с различной ФВ ЛЖ.

Таблица 21. Сравнение больных в зависимости от эффективности диуретиков

Показатель Петлевые диуретики Эффективны' (п=45) ; Неэффективны (п=18) : I

Первичн.заболевание миокарда, п (%) 6(15) 8(44) <0,05

ФК ХСН 2,3 ±0,1 2,2 ±0,1 нд

ФВ<50%, п {%) 20 (44) 6(33) НД

ИОЛП„ак£, мл/м2 42 + 2 44 ± 2 нд

ФООЛП, % 38 ±1 30 ±2 <0,05

ФАО ЛП, % 17+1 16±2 НД

Рестрикт. тип ЛЖ, п (%) 17 (38) 11 (61) нд

Е/А 1,65 ± 0,09 2,32 + 0,17 <0,001

ё, см/с 6,0 ± 0,2 6,2 ± 0,3 нд

а, см/с 6,3 ± 0,3 4,5 + 0,4 <0,001

Бьфракция, % 49 ±2 41 ±2 <0,01

От, мс 207 + 8 184 + 8 <0,05

КДД/КДР, мм рт.ст./мм 0,32±0,01 0,32+0,03 нд

Е/ё 14,2 ±0,6 14,8 ± 1,0 нд

* — приём петлевых диуретиков сопровождался улучшением типа наполнения ЛЖ.

ветчики» и «неответчики» исходно не различались по ДН ЛЖ (соотношению Е/ё) и тяжести ДД (степени замедления расслабления — скорости ё и жёсткости ЛЖ — соотношению КДЦ/КДР), однако различались по функциональным показателям ЛП: ФОО ЛП, скорости a, Ddt и Si-фракции кровотока в лёгочных венах (таблица 21). По всей видимости, основной причиной отсутствия улучшения типа наполнения ЛЖ у «неответчиков» явилась более тяжёлая дисфункция ЛП. Именно у этих больных приём диуретиков сопровождался существенно меньшим улучшением функциональных показателей ЛП (рисунок 8). Интересно, что у «неответчиков» чаще встречались первичные заболевания миокарда, что могло привести к необратимому повреждению миокарда ЛП и стать причиной менее значимого улучшения функции ЛП по сравнению с «ответчиками». Несмотря на то, что у «неответчиков» отсутствовало улучшение типа наполнения ЛЖ, у этих больных также, что и у «ответчиков», отмечалось достоверное снижение ФК СН и допплеровских показателей, связанных с ДН ЛЖ (рисунок 9). Поэтому отсутствие улучшения типа наполнения ЛЖ не должно служить поводом для прекращения приёма диуретиков.

2.3.4. Влияние диуретиков в половинной дозе на клинические и инструментальные показатели у больных с ХСН и высоким ДН ЛЖ (таблица 22). Итак, в ходе 6-месячного приёма диуретиков в индивидуально подобранной поддерживающей дозе у большинства больных удалось улучшить ФК СН и тип наполнения ЛЖ. Однако оставалось понять, как лечить таких больных дальше: продолжить приём диуретика в той же дозе или уменьшить дозу? Понятно, что чем ближе ДН приближается к норме, тем выше риск развития синдрома недостаточного наполнения ЛЖ. Поэтому дальнейший приём петлевых диуретиков в прежней дозе представлялся нам уже не столь безопасным, каким он виделся в начале исследования, когда все больные имели высокое ДН. И в этой связи для дальнейшего ведения больных нами была выбрана тактика приёма диуретиков

ФК СН Е/ё ЕЛ/р Е/А СДЯА

□ - «Неотеетчики» 3 - «Ответчики»

* - р<0,05 и ** - р<0,01 по сравнению с исходной величиной.

Рисунок 8. Влияние диуретиков на ФК СН и показатели, тесно связанные с ДН /1Ж у больных с различной эффективностью диуретической терапии.

Макс. Фракция Скорость Скорость объём ЯП акт. А а

□ - «Неответчики» ■ - «Ответчики»

р<0,05 и ** - р<0,01 по сравнению с исходной величиной.

Рисунок 9. Влияние петлевых диуретиков на структурные и функциональные показатели ЯП у больных с различной эффективностью диуретической терапии.

Таблица 22. Влияние диуретиков в половинной дозы на клинические и инструментальные показатели у больных с ХСН и высоким ДН

Показатель Исх. (1) ... 6 мес(З) Торасемид (п 9 мес (4) =22) %Л3-4 Исх. (1) 6 мес (3) Фуросемид(п=11) 9 мес (4) | %Д!_3 %Дз-4 %Д1_4

ФКХСН 2,2±0,1 1,4±0,1 1,4+0,1 -38*,,Г~ +2 2,2+0,1 1,5±0,2 1,5±0,2 -33 0 -зз"'"

СД/1А, мы рт.ст. 41±4 35+2 36±2 -8 +2 -7 35±3 31±2 33±2 -6 +2 -4

ИОЛП„акс, мл/мг 47±2 34±1 35±1 -25"" +1 -26'"* 43±3 33+2 32±1 -22'" -1 -24"'

ФАО ЛП/% 17±2 29±3 29±3 +12" +1 +13" 18±2 28+2 25+3 +10"' -4 +6'И

Е/А 1,82±0,15 1,09±0,11 1,14+0,15 -34*" +8 -30" 1,80±0,22 1,17±0,17 1,49+0,18 -31" +19" -15«

Е/ё 16,2+0,9 9,410,7 10,4±1,0 -40"' +12 -32" 14,2±2,0 10,6+0,9 11,0±1,1 -28""55 + 11 -21"*

Е/Ур 2,90±0,14 1,81±0,09 1,97+0,11 -37"" +10 -зо"" 2,38±0,19" 1,66+0,13 1,95+0,15 -25"" +17"5 -8"»

— р <0,1, — р <0,05, " — р <0,01 и — р <0,001 по сравнению с группой торасемида на данном визите; * — р <од; п— р<о,05,— р <0,01 и т+ — р <0,001 по сравнению с исходным значением для данной группы;

р <од^ ** _ р <о,05, р <0,01 и ш* — р <0,001 по сравнению со значением на б-месячном визите для данной группы; *-р<0,1,5®-р<0,05,5

1 — изменение показателя представлено в абсолютных цифрах.

в дозе, половинной от той, которую тот или иной больной принимал в течение основного периода наблюдения.

За время нахождения больных на половинной дозе диуретиков их функциональное состояние осталось таким же, что и на момент завершения периода нахождения на «полной» дозе, при этом отмечался незначительный возврат большинства допплеровских показателей к исходным величинам (таблица 22). Это позволяет рекомендовать приём петлевых диуретиков в половинной дозе тем больным, у которых длительный (в течение 6 месяцев) приём диуретиков сопровождался стойким клиническим и гемодинамическим эффектом.

Выводы

1. При переходе от бессимптомной диастолической дисфункции к диастоличе-ской СН отмечается нарастание фиброза миокарда (повышение уровня Т1МР-1), изменение типа структурной перестройки ЛЖ (смещение от концентрической к эксцентрической гипертрофии ЛЖ) и усиление диастолической дисфункции ЛЖ (увеличение доли лиц с выраженной диастолической дисфункцией).

2. На стадии бессимптомной диастолической дисфункции её прогрессирова-ние зависит главным образом от тяжести гипертрофии ЛЖ и не связано с нарастанием фиброза ЛЖ. У больных же с диастолической СН прогрессирова-ние диастолической дисфункции, наоборот, связано со смещением баланса коллагена в сторону фиброза и не зависит от выраженности гипертрофии ЛЖ.

3. В отличие от больных с диастолической СН, у больных с систолической СН прогрессирование диастолической дисфункции ЛЖ не связано с усилением фиброза миокарда, однако сопровождается расширением ЛЖ. И именно размер ЛЖ является независимым предиктором тяжёлой диастолической дисфункции и высокого давления наполнения ЛЖ у больных с систолической СН.

4. Основной причиной функциональных ограничений у больных с СН является высокое давление наполнения ЛЖ: как у больных с диастолической СН, так и у больных с систолической СН повышение функционального класса СН ассоциируется с ростом давления наполнения ЛЖ (повышением соотношений Е/ё, S/D и E/A). При этом тяжесть СН у больных с диастолической СН не зависит от выраженности гипертрофии ЛЖ, а у больных с систолической СН —от сократимости ЛЖ.

5. У больных с диастолической СН уровень NT-proBNP тесно соотносится с давлением наполнения ЛЖ (г=0,53; р<0,0001). По диагностической точности в выявлении больных с выраженной СН (Ш-им функциональным классом) и тяжёлой диастолической дисфункцией ЛЖ (степенью III) NT-proBNP не уступает основным допплеровским показателям (соотношениям E/A и Е/ё) и превосходит биохимические маркеры баланса коллагена. Кроме того, у больных с диастолической СН содержание NT-proBNP точно отражает динамику давления наполнения, что позволяет использовать тест на NT-proBNP для оценки эффективности терапии у больных с диастолической СН. У больных с бессимптомной диастолической дисфункцией синтез NT-proBNP зависит в основном от гипертрофии ЛЖ (г=0,64; р<0,001), и изменение содержания NT-proBNP не связано с изменением показателей диастолической функции ЛЖ, что не позволяет использовать тест на NT-proBNP у этой категории больных для оценки эффективности терапии.

6. У бессимптомных больных с гипертонической гипертрофией ЛЖ лишь комбинированный приём ингибиторов АПФ и блокаторов ангиотензиновых рецепторов оказывает антифибротический эффект (в виде достоверного повышения уровня ММР-1). Несмотря на наличие тесной связи между гипертрофией ЛЖ и состоянием диастолической функции у этих больных, уменьшение диастолических нарушений в первую очередь связано с реверсией фиброза, а не с уменьшением гипертрофии ЛЖ.

7. У больных с диастолической СН изолированный приём блокатора ангиотен-зиновых рецепторов кандесартана не препятствует прогрессированию диастолической дисфункции ЛЖ, что проявляется достоверным повышением соотношения Е/ё. Приём же кандесартана в сочетании со спиронолактоном предотвращает ухудшение диастолической функции (отсутствие повышения соотношения Е/ё), а у больных с тяжёлой диастолической дисфункцией даже способствует её улучшению. Лишь в группе комбинированной терапии наблюдается реверсия фиброза.

8. У больных с компенсированной хронической СН (без признаков задержки жидкости в организме) и высоким давлением наполнения ЛЖ петлевые диуретики торасемид и фуросемид улучшают функциональный статус и снижают давление наполнения ЛЖ, что в большинстве случаев сопровождается улучшением типа наполнения ЛЖ. Клинико-гемодинамический эффект петлевых диуретиков не зависит от формы СН, однако в случае торасемида он выражен в большей степени, что, по всей видимости, связано с наличием у препарата антифибротического эффекта (в виде достоверного снижения уровня Р1Р крови).

Практические рекомендации

1) У больных с диастолической СН с помощью совместного определения уровней NT-proBNP и CITP можно существенно повысить точность диагностики высокого давления наполнения ЛЖ по сравнению с использованием каждого теста по отдельности. Если уровень NT-proBNP >520 пг/мл, a CITP <2,5 мкг/л, то это с чувствительностью 90% и специфичностью 70% укажет на наличие у больного высокого давления наполнения ЛЖ.

2) У больных с диастолической СН изолированное назначение блокаторов ан-гиотензиновых рецепторов возможно лишь на стадии незначительных диа-столических нарушений: при замедленном расслаблении и соотношении Е/ё <13. При более тяжёлой диастолической дисфункции (псевдонормальном

или рестриктивном типах наполнения ЛЖ, соотношении Е/ё >13, хронической мерцательной аритмии) их следует использовать в сочетании с антагонистами альдостерона, поскольку лишь в этом случае удаётся предотвратить прогрессирование диастолической дисфункции и добиться реверсии фиброза ЛЖ.

3) Больным с компенсированной СН (без признаков задержки жидкости в организме) и высоким давлением наполнения ЛЖ показан ежедневный приём петлевых диуретиков в индивидуально подобранной дозе, причём вне зависимости от формы СН, поскольку такая терапия позволяет снизить давление наполнения ЛЖ и улучшить состояние больных. При этом:

• предпочтение следует отдавать торасемиду как диуретику, оказывающему положительное влияние на диастолические свойства миокарда ЛЖ за счёт подавления синтеза коллагена;

• если диуретическая терапия не приводит к улучшению типа наполнения ЛЖ, её отменять не следует, поскольку даже в этом случае можно ожидать улучшения функционального состояния больного и снижения давления наполнения ЛЖ.

4) При ультразвуковой оценке давления наполнения ЛЖ с целью контроля за ходом лечения у больных с диастолической СН лучше всего ориентироваться на соотношение Е/ё, а у больных с систолической СН — на соотношение E/A.

Список работ, опубликованных по теме диссертации:

1. Агеев Ф.Т., Мареев В.Ю., Овчинников А.Г. Методические аспекты применения допплер-эхокардиографии в диагностике ДД ЛЖ. Сердечная недостаточность 2000;1:66-70.

2. Агеев Ф.Т., Мареев В.Ю., Беленков Ю.Н., Овчинников А.Г. Влияние периндоприла на клиническое течение, внутрисердечнуга гемодинамику и диастолическую функцию ЛЖ у пациентов с СНСФВ. Сердечная недостаточность 2001;2:280-283.

3. Агеев Ф.Т., Овчинников А.Г. Давление наполнения левого желудочка: механизмы развития и ультразвуковая оценка. Сердечная недостаточность 2012;13:287-310.

4. Агеев Ф.Т., Овчинников А.Г. Диагностика и лечение больного ДСН: роль пробы с изометрической нагрузкой (клиническое наблюдение). Сердечная недостаточность 2000;1:71-74.

5. Агеев Ф.Т., Овчинников А.Г. Диастолическая дисфункция как проявление ремоделирова-ния сердца. Сердечная недостаточность 2002;3:190-195.

6. Агеев Ф.Т., Овчинников А.Г. Мозговой натрийуретический гормон и дисфункция левого желудочка. Журнал Сердечная Недостаточность 2009;10:270-281.

7. Агеев Ф.Т., Овчинников А.Г., Балдина O.H., Сербул В.М .Альдостерон — один из основных факторов стимуляции фиброза. Можно ли с этим бороться? Атмосфера, 2005;3:12-19.

8. Агеев Ф.Т., Овчинников А.Г., Мареев В.Ю., Беленков Ю.Н. Как лечить диастолическую дисфункцию сердца? Consilium Medicum 2002;4:114-117.

9. Агеев Ф.Т., Овчинников А.Г., Сербул В.М., Беленков Ю.Н. Гипертрофия левого желудочка: роль ренин-ангиотензиновой системы. Сердечная недостаточность 2008;9:1б—24.

10. Агеев Ф.Т., Сербул В.М., Овчинников А.Г. Влияние различных режимов блокады ренин-ангиотензиновой системы на индекс массы миокарда и маркеры фиброза у больных с гипертонической гипертрофией ЛЖ. Сердечная недостаточность 2008;9:276-284.

11. Агеев Ф.Т., Сербул В.М., Овчинников А.Г. Влияние ингибитора АПФ эналаприла и антагониста рецепторов к А-И кандесартана, а также их комбинации на индекс массы миокарда ЛЖ у пациентов с гипертонической гипертрофией ЛЖ. Сердечная недостаточность 2007;8:60-68.

12. Азизова А.Г., Агеев Ф.Т., Овчинников А.Г. Влияние петлевых диуретиков на клиническое течение и диастолическую функцию ЛЖ у больных с высоким давлением наполнения ЛЖ. Сборник тезисов V-oro Конгресса Общества специалистов по СН «Сердечная недостаточность 2010», Москва, 7—8 декабря 2010 г., стр.25.

13. Азизова А. Г., Овчинников А.Г., Агеев Ф.Т. Влияние петлевых диуретиков на клиническое течение и диастолическую функцию ЛЖ у больных с псевдонормальным и рестриктив-ным типом наполнения ЛЖ. Сборник тезисов V-oro Конгресса Общества специалистов по СН «Сердечная недостаточность 2010», Москва, 7—8 декабря 2010 г., стр.88.

14. Азизова А. Г., Овчинников А.Г., Агеев Ф.Т. Сравнительное влияние торасемида и фуросе-мида на клинический статус и диастолическую функцию ЛЖу больных с компенсированной СН и высоким давлением наполнения ЛЖ. Сердечная недостаточность 2011;12:326-332.

15. Азизова А.Г., Овчинников А.Г., Агеев Ф.Т., Масенко В.П. Влияние петлевых диуретиков то-расемида и фуросемида на клиническое течение, давление наполнения ЛЖ и уровень биохимических маркеров баланса коллагена у больных с высоким давлением наполнения ЛЖ. Сборник тезисов Vl-oro Конгресса Общества специалистов по СН «Сердечная недостаточность 2011», Москва, 4—6 декабря 2011 г., стр. 54.

16. Беленков Ю.Н., Мареев В.Ю., Агеев Ф.Т., Овчинников А.Г. Проведение холодовой пробы у пациентов с сердечной недостаточностью и сохранной систолической функцией левого желудочка. Методические рекомендации. Москва, 2002; стр. 1—27.

17. Беленков Ю.Н., Овчинников А.Г. Должны ли мы лечить диастолическую сердечную недостаточность так же, как и систолическую? Сердечная недостаточность 2004;5:116-121.

18. Габрусенко С.А., Овчинников А.Г., Атауллаханова Д.М., Агеев Ф.Т., Беленков Ю.Н. Диасто-лическая функция ЛЖ у больных ГКМП. Сборник тезисов 1!-ого Конгресса (Vlll-ой Ежегодной конференции) Общества специалистов по СН, Москва, 2007 г., стр.5—6.

19. Габрусенко С.А., Овчинников А.Г., Сафрыгина Ю.В., Атауллаханова Д.М., Наумов В.Г. Роль нарушений диастолической функции у больных ГКМП. Сборник материалов 4-ой Международной научной конференции «Лечение кардиомиопатий и заболеваний миокарда», Москва, 2005 г., стр. 21.

20. Габрусенко С.А., Сафрыгина Ю.В., Овчинников А.Г, Масенко В.П., Наумов В.Г., Агеев Ф.Т., Беленков Ю.Н. Клинико-гемодинамический статус и сердечные натрийуретические пептиды в плазме крови больных ГКМП. Кардиологический вестник 2006;1:25-31.

21. Габрусенко С.А., Сафрыгина Ю.В., Овчинников А.Г., Сторожилова A.H., Масенко В.П., Агеев Ф.Т., Наумов В.Г. Особенности нарушений диастолической функции и сердечные натрийуретические пептиды в плазме больных ГКМП. Сборник тезисов V-oro Конгресса Ассоциации кардиологов стран СНГ, Ташкент, 2005 г., стр. 120.

22. Мареев В.Ю., Овчинников А.Г., Агеев Ф.Т., Беленков Ю.Н. Влияние ИАПФ и APA II на диастолическую функцию ЛЖ у пациентов с СН и относительно сохранной систолической функцией ЛЖ: результаты исследования «Периндоприл, ИРбесартан и Амлодипин к болЬных с СНСФВ (ПИРАНЬя)». Сердечная недостаточность 2005;6:4-14.

23. Овчинников А.Г. Последние достижения в диагностике XCH по уровню натрийуретическо-го пептида. Сердечная недостаточность 2003;3:158-160.

24. Овчинников А.Г., Агеев Ф.Т. Нужны ли петлевые диуретики больным с сердечной недостаточностью без застойных явлений? Consilium Medicum 2012;14:67-73.

25. Овчинников А.Г., Агеев Ф.Т. Ультразвуковое исследование в оценке диастолического давления в левом желудочке. Сердечная недостаточность 2009;10:221-236.

26. Овчинников А.Г., Агеев Ф.Т., Мареев В.Ю. Методические аспекты применения допплер-эхокардиографии в диагностике диастолической дисфункции ЛЖ. Сердечная недостаточность 2000;1:66-70.

27. Овчинников А.Г., Агеев Ф.Т., Мареев В.Ю., Беленков Ю.Н. Важность использования нагрузочных тестов для оценки диастолической функции: сравнительное влияние ирбесартана и периндоприла на диастолический резерв у пациентов с ДСН. Сборник тезисов ежегодной Всероссийской конференции Общества специалистов по СН «Сердечная недостаточность 2002». Москва, 2002 г., стр. 8.

28. Овчинников А.Г., Агеев Ф.Т., Мареев В.Ю., Беленков Ю.Н. Влияние амлодипина на диа-столическую функцию ЛЖ у пациентов с ДСН. Сборник тезисов Конгресса Ассоциации кардиологов стран СНГ «Фундаментальные исследования и прогресс в кардиологии», Санкт-Петербург, 18—20 сентября 2003 г.; стр. 208.

29. Овчинников А.Г., Агеев Ф.Т., Мареев В.Ю., Беленков Ю.Н. Влияние амлодипина на диа-столическую функцию левого желудочка у пациентов с различной степенью тяжести ДСН. Сборник тезисов ежегодной Всероссийской конференции Общества специалистов по СН «Спорные и нерешённые вопросы сердечной недостаточности». Москва, 9—10 декабря 2003 г., стр. 94.

30. Овчинников А.Г., Агеев Ф.Т., Мареев В.Ю., Беленков Ю.Н. Влияние ирбесартана и перен-доприла на диастолическую функцию левого желудочка у пациентов с сердечной недостаточностью и сохранённой систолической функцией левого желудочка. Сборник тезисов Российского национального конгресса кардиологов. Санкт-Петербург, 2002 г., стр. 293.

31. Овчинников А.Г., Агеев Ф.Т., Мареев В.Ю., Беленков Ю.Н. Влияние периндоприла на клиническое течение, внутрисердечную гемодинамику и диастолическую функцию левого желудочка у пациентов с СНСФВ. Сердечная недостаточность 2001;2:280-283.

32. Овчинников А.Г., Азизова А. Г., Агеев Ф.Т., Кузьмина А.Е. Применение петлевых диуретиков у больных с компенсированной сердечной недостаточностью и высоким давлением наполнения левого желудочка. Consilium Medicum 2011;14:46-53.

33. Овчинников А.Г., Азизова А.Г., Масенко В.П., Агеев Ф.Т. Связь между ГЛ), состоянием его диастолической функции, содержанием NT-proBNP и биохимическими маркерами баланса коллагена у больных гипертонической ГЛЖ. Сборник тезисов Vl-oro Конгресса Об-

щества специалистов по СН «Сердечная недостаточность 2011», Москва, 4—6 декабря 2011 г., стр. 22.

34. Овчинников А.Г., Азизова А.Г., Масенко В.П., Агеев Ф.Т. Содержание NT-proBNP и маркеров баланса коллагена у больных с СН и высоким давлением наполнения ЛЖ в зависимости от состояния его насосной функции. Сборник тезисов Vl-oro Конгресса Общества специалистов по СН «Сердечная недостаточность 2011», Москва, 4—6 декабря 2011 г., стр. 26.

35. Овчинников А.Г., Азизова А. Г., Масенко В.П., Шаталина Л.С., Агеев Ф.Т. Влияние петлевых диуретиков на клиническое течение и давление наполнения ЛЖ у больных с компенсированной сердечной недостаточностью с сохранной фракцией выброса и высоким давлением наполнения ЛЖ. Сердечная недостаточность 2012;13 (в печати).

36. Овчинников А.Г., Габрусенко С.А., Сербул В.М., Сафрыгина Ю.В., Агеев Ф.Т., Наумов В.Г. Состояние диастолической функции при гипертрофии левого желудочка различной этиологии. Сборник тезисов ежегодной Всероссийской конференции Общества специалистов по сердечной недостаточности, Москва, 7—9 декабря 2004 г., стр. 20.

37. Овчинников А.Г., Свирида О.Н, Агеев Ф.Т. Состояние диастолической функции у пациентов с ХСН, сохраненной систолической функцией левого желудочка и мерцательной аритмией. Сердечная недостаточность 2010;11:327-337.

38. Овчинников А.Г., Свирида О.Н, Агеев Ф.Т. Влияние ДЦ на содержание маркеров баланса коллагена и NT-proBNP у больных с СНСФВ. Сборник тезисов ежегодной 11-ого Конгресса Общества специалистов по СН «Сердечная недостаточность 2007», Москва, 6—8 декабря 2007 г., стр. 6.

39. Овчинников А.Г., Свирида О.Н., Азизова А.Г., Агеев Ф.Т. Встречаемость СНСФВ в различных когортах больных с СН: ретроспективное исследование. Сборник тезисов Vl-oro Конгресса Общества специалистов по СН «Сердечная недостаточность 2011», Москва, 4—6 декабря 2011 г., стр. 86. i

40. Овчинников А.Г., Свирида О.Н., Азизова А.Г., Агеев Ф.Т. Состояние баланса коллагена у пациентов с СНСФВ в зависимости от типа наполнения левого желудочка и соотношения E/é. Сердечная недостаточность 2011;12:127-135.

41. Овчинников А.Г., Сербул В.М., Агеев Ф.Т. Влияние АРА-II кандесартана, назначаемого как изолированно, так и в комбинации с ИАПФ эналаприлом, на диастолическую функцию ЛЖ у пациентов с гипертонической ГЛЖ и выраженной ДЦ. Сборник тезисов Ежегодной

Всероссийской конференции Общества специалистов по СН, Москва, 7—9 декабря 2006 г., стр. 22.

42. Овчинников А.Г., Сербул В.М., Агеев Ф.Т. Влияние блокаторов РААС на ГЛЖ и биохимические маркеры баланса коллагена у больных с гипертонической ГЛЖ. Сердечная недостаточность 2009;10:148-153.

43. Овчинников А.Г., Сербул В.М., Агееа Ф.Т. Влияние блокаторов РААС на ГЛЖ и маркеры баланса коллагена у больных с гипертонической ГЛЖ. Терапевтический архив 2009;5:64— 71.

44. Овчинников А.Г., Сербул В.М., Габрусенко С.А., Балдина О.Н., Агеев Ф.Т., Масенко В.П. Содержание мозгового натрийуретического пептида у пациентов с гипертрофией левого желудочка различной этиологии. Сборник тезисов Ежегодной Всероссийской конференции Общества специалистов по сердечной недостаточности, Москва, 7—9 декабря 2006 г., стр. 22.

45. Сафрыгина Ю.В., Габрусенко С.А., Овчинников А.Г., Масенко В.П., Наумов В.Г. Сердечные натрийуретические пептиды — маркер диастолической дисфункции у больных ГКМП. Сборник материалов 4-ой Международной научной конференции «Лечение кардиомио-патий и заболеваний миокарда», Москва, 2005 г., стр.34.

46. Сафрыгина Ю.В., Габрусенко С.А., Овчинников А.Г., Масенко А.П., Наумов А.Н., Агеев Ф.Т. Сердечные натрийуретические пептиды у больных ГКМП. Кардиология 2007;5:50-57.

47. Свирида О.Н, Овчинников А.Г., Агеев Ф.Т. Влияние кандесартана и его комбинации со спиронолактоном на диастолическую функцию ЛЖ и содержание биохимических маркеров баланса коллагена у пациентов с СНСФВ. Сердечная недостаточность

2010; 11:263—275.

48. Свирида О.Н, Овчинников А.Г., Агеев Ф.Т. Патогенетический подход к терапии пациентов с СНСФВ. Кардиологический вестник 2011;6:33-39.

49. Свирида О.Н., Овчинников А.Г., Агеев Ф.Т. Приём БАР кандесартана изолированно или в сочетании с антагонистом рецепторов к альдостерону спиронолактоном у больных с СНСФВ. Сборник тезисов 11-ого Конгресса Общества специалистов по СН «Сердечная недостаточность 2007», Москва, 6—8 декабря 2007 г., стр. 5.

50. Сербул В.М., Овчинников А.Г., Фофанова Т.В., Геращенко Ю.С., Орлова Я.А., Агеев Ф.Т. Целесообразность добавления ИАПФ к терапии АРА-II в случае их недостаточной гипотензивной эффективности у пациентов с АГ и ГЛЖ. Сборник тезисов ежегодной Всерос-

сийской конференции общества специалистов по СН, 7—9 декабря 2004 г. Москва, стр. 65.

51. Сербул В.М., Овчинников А.Г., Фофанова Т.В., Патрушева И.Ф., Агеев Ф.Т. Влияние различных режимов блокады РААС на ГЛЖ у пациентов с АГ. Сборник тезисов Ежегодной Всероссийской конференции Общества специалистов по СН, Москва, 7—9 декабря 2006 г., стр. 76.

52. Ageev F.T., Ovchinnikov A.G., Azizova A.G. In patients with elevated IV filling pressure loop diuretics improve severity of heart failure and diastolic dysfunction, but tcrasemide does it somewhat better than furosemide. Circulation 2012;e3.

53. Ageev F.T., Svirida O.N., Ovchinnikov A.G.Balance of collagen at patients with CHF. Normal LV ejection fraction depending on type of left ventricular filling and E/e ratio. Circulation 2012;e5.

54. Ageev F.T., Svirida O.N., Ovchinnikov A.G. Effect of anglotensin-ll receptor blocker car.desartan alone or in combination with aldosterone antagonist spironolactone on diastolic function in patients with chronic heart failure and relatively normal LV EF. Eur J Heart Fail 2008;7 (Suppl 2):124.

55. Ovchinnikov A.G., Swirida O.N., Blankova Z.N., Goubrina E.S., Ageev F.T. Effect of ARB can-desartan in combination with aldosterone antagonist spironolactone on diastolic function in patients with CHF and relatively normal LV EF. Eur J Heart Fail 2009;8 (Suppl 2):156.

56. Azizova A.G., Ovchinnikov A.G., Blankova Z.N., Ageev F.T. In patients with elevated LV filling pressure loop diuretics improve severity of HF and diastolic dysfunction, but torasemide does it somewhat better than furosemide. Eur J Heart Fail 2011;8 (Suppl 2):225.

57. Ovchinnikov A.G., Ageev F.T. Mareev V.Yu., Belenkov Yu.N. Comparative effects of Irbesartan and perindopril on left ventricular diastolic function in patients with HFPEF. Cardio-Vascular Drugs and Ther 2001;15 (Suppl 1):266.

58. Ovchinnikov A.G., Azizova A.G., Blankova Z.N., Ageev F.T. Diagnostic accuracy of Doppler diastolic parameters in revealing of moderate-severe CHF in patients with elevated LV filling pressures. Eur J Heart Fail 2011;8 (Suppl 2):748.

59. Ovchinnikov A.G., Svirida O.N., Ageev F.T. Severity of left ventricular diastolic dysfunction in patients with atrial fibrillation and HFPEF. Eur J Heart Fail 2008;7(S uppl 2):49.

60. Zhubrina E.S., Ovchinnikov A.G., Seredenina E.M., Masenko V.P., Ageev F.T. Effect of nebivolol in comparison with bisoprolol on myocardial collagen turnover in patients with CHF. Eur J Heart Fail 2010;9 (Suppl 2);55.

Подписано в печать: 24.12.2012

Заказ № 8010 Тираж - 100 экз. Печать трафаретная. Типография «11-й ФОРМАТ» ИНН 7726330900 115230, Москва, Варшавское ш., 36 (499) 788-78-56 www.autoreferat.ru