Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему:Влияние амбулаторной терапии блокаторами ангиотензивных рецепторов, ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента и их комбинацией на клиническое течение, морфофункциональные показатели сердца и марк

Актуальность работы.

Гипертрофия левого желудочка (ГАЖ) — важный фактор риска сердечнососудистых осложнений у больных с артериальной гипертонией, (Koren М., 1991) при этом регресс гипертрофии сопровождается снижением риска этих осложнений и улучшением прогноза (Verdecchia Р., 1998). К основным патологическим детерминантам развития гипертонической ГАЖ относят величину артериального давления (АД) и содержание ангиотензина II — гормона ренин-ангиотензиновой сиоемы (Schmieder R., 1996). Поэтому наиболее эффективного влияния на гипертоническую ГАЖ следует ожидать от препаратов, блокирующих активность ренин-ангиотензиновой системы: ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента (ИАПФ) PI блокаторов ангиотензиновых рецепторов (БАР). Б качестве эталонных препаратов вызывающих регресс ГАЖ обычно рассматривают ингибиторы АПФ (Kaplan N., 2005). Однако, как известно, ингибиторы АПФ не полностью подавляют синтез ангиотензина П, (Urata Н., 1995; van den Meiracker А., 1992) что, возможно, препятствует достижению максимального антигипертрофического эффекта. В отличие от этого, блокаторы ангиотензиновых рецепторов не только полностью подавляют взаимодействие этого гормона с АТгрецепторами, но и оставляют доступными действию ангиотензина II АТ2-рецепторы, что, в конечном счете, может приводить к уменьшению миокардиального фиброза (Matsubara П., 1998; Ohkubo N., 1997; Tsutsumi Н., 1998). Данное обстоятельство может иметь большое значение именно при ГАЖ, которая, как известно, формируется не только за счет гипертрофии кардиомиоцитов, но и за счет избыточного отложения соединительной ткани в интерстиции миокарда («гипертрофии» интерстиция) (Weber К., 1991).

Как известно, масса миокарда левого желудочка (ЛЖ) позволяет количественно охарактеризовать гипертрофический процесс, но все же не в полной мере отражает весь комплекс имеющих при нем место морфологических и функциональных изменений миокарда («качество» гапертрофии). Так, отсутствует сколько-нибудь значимая зависимость между индексом массы миокарда (ИММ) ЛЖ и выраженностью сопутствующей диастолической дисфункции ЛЖ — обязательным атрибутом гипертрофии (Овчинников, 2004 и 2006). В формировании диастолической дисфункции при ГЛЖ существенное место отводится реактивному фиброзу миог карда (Weber К., 1991). С учетом же имеющихся отличий в механизме действия между ингибиторами АПФ и блокатерами ангиотензиновых рецепторов нельзя исключать, что препараты, несмотря; на сопоставимое снижение- ДД, будут по-разному влиять на «качественный» состав >шокарда, (прежде всего^ на активность фибротических процессов) (Tikkanen I., 1995; Ruff D;, 1996). Поэтому для оценки антигипертрофической эффективности препаратов рекомендуют использовать не только степень изменения ГЛЖ, но pi динамику ультразвуковых показателей диа-столической функции и маркеров. баланса" коллагена (прежде всего, матриксной металлопротеиназы-1 — маркера, деградации коллагена и тканевого ингибитора матриксных металлопротеиназ-1 — маркера подавления деградации коллагена); а также N-когщевого фрагмента предшественника мозгового натрийуретического пептида (NT-proBNP, маркера давления наполнения ЛЖ) (Vanderheyden М., 2004) . С учетом определенных различий в механизмах действия; между ИАПФ и БАР возникли предпосылки к их совместному применению у больных с Л Г, поскольку счи тается, то такая терапия должна обеспечивать более полную блокаду PAG (van de Wal-: R. и др:, 2005- г.). В крупном, рандомизированном: исследовании ONTARGE' I'/' I 'll A NSCEND ' комбинированны й прием БАР1 телмисартана 80 мг/сут и ИАПФ рамиприла 10- мг/сут у больных с высоким риском развития сердечно-сосудистых осложнений не имел дополнительных преимуществ по влият нию на прогноз по сравнению с изолированным: приемом этих препаратов, назначавшихся в тех же дозах (ONTARGET Investigators, 2008 г.). Возможно, это связано с тем, что в данном исследовании наблюдались - сравнительно «легкие» больные (АГ отмечалась у 69% больных, а ГЛЖ—- лишь у 13%), что не позволило в полной мере проявиться всем преимуществам комбинированной терапии. Гораздо большего эффекта от комбинации блокаторов РАС можно ожидать именно у больных с. ГЛЖ (Yoshida J. и др., 2005 г.). Это было подтверждено в многочисленных экспериментальных, а также в ряде клинических исследований, где совместное использование БАР и ИАПФ превосходило антишпертрофическое влияние каждого из этих препаратов, назначавшихся по отдельности (Menard J. и др:, 1997 г.; Nunez Е. и др^, 199,7 г.; Kim S. и др., 2000 г.; Richer С. и др.,.1998 г.; Кастанаян А. и др., 2001 г.; Avanza А. и др., 2000 г.). Правда следует отметить, что в этих исследованиях в группах комбинированной терапии блокаторы РАС применялись в дозах, в два раза меньших, чем в группах изолированного приема этих препаратов. Подобная схема лечения мало применима в реальной клинической практике, где зачастую приходится сталкиваться с ситуациями, когда больной с тяжелой АГ, несмотря на прием сразу нескольких гипотензивных препаратов, продолжает иметь высокое АД. Важно отметить, что практически любая схема лечения АГ включает в себя тот или иной ингибитор АПФ. И в этой ситуации перед врачом неизбежно встает вопрос: за счет чего можно усилить гипотензивную терапию? Одним из возможных решений возникшей проблемы является усиление блокады РАС. В этом направлении возможно использование 3 стратегий: 1) добиться оптимизации терапии ингибитором АПФ (регулярный прием препарата в адекватной дозе); 2) заменить ингибитор АПФ на блокатор ангиотензиновых рецепторов; 3) добавить блокатор ангиотензиновых рецепторов к исходной терапии ингибитором АПФ. Важно подчеркнуть, что в последнем случае целесообразность совместного назначения двух блокаторов РАС будет продиктована, прежде всего, необходимостью усиления'гипотензивной терапии. При этом мы вправе ожидать, что добавление второго блокатора РАС при гипотензивной неэффективности первого приведет к суммациикак гипотензивных, так и антигипертрофических эффектов обоих препаратов. В этой связи в рамках настоящего исследования мы попытались оценить, насколько добавление второго блокатора РАС при «недостаточной гипотензивной эффективности первого не только «обеспечит» должное снижение АД, но и приведет к адекватному уменьшению ГЛЖ. Другой важнейший аспект комбинированного применения блокаторов РАС, требующий прицельного изучения — это безопасность подобного рода терапии, поскольку ингибиторы АПФ и блокаторы ангиотензиновых рецепторов в определенных ситуациях могут способствовать возникновению дисфункции почек.

Цель исследования: оценить влияние терапии ИЛПФ эналаприлом, БАР кандесартаном и их комбинацией на клиническое течение, ГЛЖ, состояние его диастолической функции, а также уровень биохимических маркеров баланса коллагена у больных с АГ и ГЛЖ.

Задачи исследования:

1. Оценить влияние шестимесячной терапии эналаприлом, кандесартаном и их комбинации на АД и ИММ АЖ у больных с АГ и ГЛЖ.

2. Оценить переносимость и безопасность применения комбинированной терапии эналаприлом и кандесартаном у данных больных.

3. Оценить влияние вышеуказанных схем терапии на ДФ ЛЖ и содержание биохимических маркеров баланса коллагена (матриксной металлопротеазы-1 — ММП-1 и тканевого ингибитора металлопротеиназ-1 — ТИМП-1) и мозгового натрийуретического пептида у данных больных.

4. Выявить взаимосвязь между степенью изменения ГЛЖ на фоне исследуемых схем терапии и динамикой биохимических маркеров баланса коллагена, ЫТ-ргоВЫР и показателями ДФ ЛЖ.

5. Разработать дифференцированный подход к назначению блокаторов РАС больным с АГ и ГЛЖ в зависимости от выраженности ГЛЖ, активности фиб-ротических процессов в миокарде и уровня ЫТ-ргоВЫР.

Научная новизна.

1. Впервые дана оценка эффективности комбинированной терапии ингибитором АПФ и блокатором ангиотензиновых рецепторов, на которую больные переходили при гипотензивной неэффективности одного из блокаторов РАС.

2. Показано, что гипотензивная эффективность «монотерапии» кандесартаном или эналаприлом зависит от исходной тяжести заболевания: чем тяжелее больной (с высокими цифрами АД и значением ИММ ЛЖ, с выраженным фиброзом миокарда и высоким содержанием ЫТ-ргоВЫР), тем ниже вероятность достичь адекватного снижения АД с помощью «монотерапии» одним из блокаторов РАС.

3. Впервые показано, что антифибротическое действие блокаторов РАС у больных с АГ и ГЛЖ зависит не столько от их гипотензивного и антигипертрофического эффектов, сколько от исходной тяжести заболевания (особенно от с тепени тяжести диастолической дисфункции ЛЖ).

4. Впервые применен комплексный подход к изучению ГЛЖ, включающий в себя оценку ИММ ЛЖ, показателей диастолической функции, биохимических маркеров фиброза и мозгового натрийуретического пептида.

5. Показано, что на стадии бессимптомной гипертонической гипертрофии ЛЖ антифибротический эффект блокаторов РАС проявляется в виде повышения уровня матриксной металлопротеазы-1, содержание тканевого ингибитора мат-риксных металлопротеаз-1 при этом практически не изменяется.

6. Показано, что на стадии бессимптомной гипертонической гипертрофии ЛЖ изменение содержания мозгового натрийуретического пептида в целом соответствует динамике ИММ ЛЖ, но практически не ассоциируется с динамикой показателей диастолической функции ЛЖ. Матриксная металллоротеаза-1, па-оборот, точнее характеризует состояние диастолической функции, но не ассо

1 циируется с изменением ИММ ЛЖ

7. Показано отсутствие параллелизма между снижением АД и регрессом ГЛЖ на фоне приема блокаторов РАС у больных с АГ и ГЛЖ, что указывает на нали

• чие у блокаторов РАС иных, помимо устранения высокого уровня постнагрузки на ЛЖ (высокого АД), механизмов уменьшения ГЛЖ. 1

8. Показано, что у больных с гипертонической гипертрофией ЛЖ отсутствует параллелизм между гипотрофическим и аптифибро'хическим эффектами блокаторов РАС. Антифибр отический эффект препаратов (смещение баланса коллагена в сторону его ускоренного распада) в большей степени зависит от исходной тяжести заболевания (прежде всего, от выраженности диастолической дисфункции) и наиболее заметен при использовании комбинации двух блокаторов РАС.

9. Показано, что выраженность ГЛЖ, тяжесть сопутствующей диастолической дисфункции и активность фибротических процессов в миокарде у больных с АГ и ГЛЖ не зависят от величины АД и длительности АГ.

выводы

1. Шестимесячная терапия блока! ором ангиотензиновых рецепторов кандесартаном позволяет достичь целевого уровня артериального давления у 65% больных с артериальной гипертонией и гипертрофией левого желудочка, а ингибитором ангио-тензин-превращающего фермента эналаприлом — у 37,5% больных. При отсутствии эффективного снижения артериального давления на «монотерапии» комбинация этих препаратов позволяет достигнуть целевого уровня артериального давления еще у 20% больных.

2. У чувствительных к лечению больных с артериальной гипертонией и гипертрофией левого желудочка при равном гипотензивном эффекте капдесартан через 6 месяцев оказывает более выраженное воздействие на гипертрофию левого желудочка по сравнению с эналаприлом (снижение индекса массы миокарда левого желудочка соответственно на 13,9 и 1,5%, р<0,001). Добавление второго препарата к лечению рефрактерных больных позволяет уменьшить гипертрофию левого желудочка в среднем на 5,1% (по сравнению с исходным значением; $ р<0,05), при этом степень снижения индекса массы миокарда левого желудочка не зависит от того, какой блокатор был назначен первым, а какой был добавлен позже.

3. Комбинированная терапия кандесартаном и эналаприлом (в дозе 8—16 мг/сут и 10—20 мг/сут соответственно) у больных с артериальной гипертонией и гипертрофией левого желудочка безопасна и не приводит к значимому повышению уровня калия, мочевины и креатинина' сыворотки крови (повышение у 1 из 30 больных).

4. Достоверный антифибротический эффект наблюдался только в группе комбинированной терапии, что может быть связано как с более высокой исходной активностью фибротических процессов у больных, рефрактерных к лечению «монотерапией», так и с более полной блокадой ренин-ангиотензиновой системы на фоне комбинированной терапии.

5. У больных с артериальной гипертонией и гипертрофией левого желудочка «монотерапия» эналаприлом и кандесартаном не влияла на диастоличекую функцию левого желудочка. Комбинированный же прием препаратов сопровождался улучшением диастоличекой функции левого желудочка лишь у больных с исходно выраженными диастолическими нарушениями.

6. У больных с артериальной гипертонией и гипертрофией левого желудочка изменение содержания И-концевого фрагмента предшественника мозгового на-трийуретического пептида в целом соответствует динамике гипертрофии левого желудочка: уровень предшественника мозгового натрийуретического пептида возрастал при отсутствии сколько-нибудь значимого изменения1 индекса массы миокарда левого желудочка (в группе «ответчиков» на эналаприл), не менялся при умеренном снижении индекса массы миокарда левого желудочка (в группе комбинированной терапии) и уменьшался при значимом снижении индекса массы миокарда левого желудочка (в группе «ответчиков» на кандесартан).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. У больных с артериальной гипертонией и гипертрофией левого желудочка по величине индекса массы миокарда левого желудочка и систолического артериального давления можно предсказать гипотензивную эффективность «монотерапии» ингибитором ангиотензин-превращающего фермента или блокатором ангаотензиновых рецепторов,- для чего необходимо рассчитать условный показатель тяжести заболевания по формуле (6,5хСАД)+(4,2хИММ ЛЖ).

• Уг больных с показателем тяжести заболевания >1700 единиц целесооб--разно сразу назначать комбинацию блокаторов ренин-ангиотензиновой системы, минуя этап «монотерапии». »■

• У более легких больных (т.е. с показателем тяжести заболевания <1700 единиц) возможно назначение блокатора ангиотензиновых рецепторов в

• " виде «моиотерапии», однако при недостаточной гипотензивной эффективности целесообразно добавить ингибитор ангиотензин-превращающего фермента.

• Поскольку большинство больных уже принимают ингибиторы ангиотен-зин-превращающего фермента, дальнейший их прием в виде «монотерапии» не целесообразен, поскольку уступает блокаторам ангиотензиновых рецепторов по гипотензивному эффекту и не оказывает существенного влияния на гипертрофию левого желудочка. Оценка исходной тяжести гипертрофии левого желудочка и ее динамики в процессе лечения должна предусматривать не только расчет индекса массы миокарда левого желудочка, но и определение биохимических маркеров фиброза, предшественника мозгового натрийуретического пептида и показателей диастоличекой функции левого желудочка.