Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему:Влияние амбулаторной терапии блокаторами ангиотензивных рецепторов, ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента и их комбинацией на клиническое течение, морфофункциональные показатели сердца и марк

ДИССЕРТАЦИЯ
Влияние амбулаторной терапии блокаторами ангиотензивных рецепторов, ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента и их комбинацией на клиническое течение, морфофункциональные показатели сердца и марк - диссертация, тема по медицине
Сербул, Виктория Михайловна Москва 2008 г.
Ученая степень
кандидата медицинских наук
ВАК РФ
14.00.06
 
 

Оглавление диссертации Сербул, Виктория Михайловна :: 2008 :: Москва

Список сокращений.

Оглавление.

Введение.

Глава I. Обзор литературы.

Глава II. Материалы и методы исследования.

Обследованные больные.

Эхокардиография.

Определение содержания маркеров фиброза в крови.

Определение концентрации ЬГГ-ргоВЫР.

Дизайн исследования.

Статистическая обработка результатов.

Глава III. Результаты исследования.

1. Исходная характеристика больных, распределенных в группы «стартовой» терапии.

2. Безопасность блокаторов РАС у больных с гипертонической гипертрофией ЛЖ.

3. Влияние блокаторов РАС на АД у больных с гипертопической гипертрофией ЛЖ.

3.1. Достижение эффективного гипотензивного ответа в различных группах лечения.

3.2. Достижение целевого уровня АД в группах сравнения.

3.3. Влияние блокаторов РАС на АД.

3.4. Исходная характеристика больных в зависимости от гипотензивной эффективности «стартовой» терапии («ответчики» уэ. «неответчики»)

4. Влияние блокаторов РАС на индекс массы миокарда ЛЖ.

5. Биохимические маркеры баланса коллагена.

5.1. Исходное содержание биохимических маркеров баланса коллагена.

5.2. Влияние блокаторов РАС на содержание биохимических маркеров баланса коллагена.

6. ЫТ-ргоВЫР у больных с гипертонической гипертрофией ЛЖ.

6.1. Исходное содержание ЫТ-ргоВЫР у больных с гипертонической гипертрофией ЛЖ.

6.2. Влияние блокаторов РАС на содержание ЫТ-ргоВЫР.

7. Диастоличсская функция ЛЖ у больных с гипертонической гипертрофией ЛЖ.

7.1. Исходное состояние диастолической функции ЛЖ.

7.2. Сравнение исходных характеристик больных с различной тяжестью диастолической дисфункции ЛЖ.

7.3. Влияние блокаторов РАС у больных с различной диастолической дисфункцией ЛЖ.

7.4. Гипотензивная эффективность блокаторов РАС в зависимости от 70 тяжести диастолической дисфункции.

7.5. Влияние блокаторов РАС на ИММ ЛЖ в зависимости от тяжести 72 диастолической дисфункции.

8. Данные однофакторного регрессионного анализа.

Глава IV. Обсуждение полученных результатов.

Глава V Выводы и практические рекомендации

 
 

Введение диссертации по теме "Кардиология", Сербул, Виктория Михайловна, автореферат

Актуальность работы.

Гипертрофия левого желудочка (ГАЖ) — важный фактор риска сердечнососудистых осложнений у больных с артериальной гипертонией, (Koren М., 1991) при этом регресс гипертрофии сопровождается снижением риска этих осложнений и улучшением прогноза (Verdecchia Р., 1998). К основным патологическим детерминантам развития гипертонической ГАЖ относят величину артериального давления (АД) и содержание ангиотензина II — гормона ренин-ангиотензиновой сиоемы (Schmieder R., 1996). Поэтому наиболее эффективного влияния на гипертоническую ГАЖ следует ожидать от препаратов, блокирующих активность ренин-ангиотензиновой системы: ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента (ИАПФ) PI блокаторов ангиотензиновых рецепторов (БАР). Б качестве эталонных препаратов вызывающих регресс ГАЖ обычно рассматривают ингибиторы АПФ (Kaplan N., 2005). Однако, как известно, ингибиторы АПФ не полностью подавляют синтез ангиотензина П, (Urata Н., 1995; van den Meiracker А., 1992) что, возможно, препятствует достижению максимального антигипертрофического эффекта. В отличие от этого, блокаторы ангиотензиновых рецепторов не только полностью подавляют взаимодействие этого гормона с АТгрецепторами, но и оставляют доступными действию ангиотензина II АТ2-рецепторы, что, в конечном счете, может приводить к уменьшению миокардиального фиброза (Matsubara П., 1998; Ohkubo N., 1997; Tsutsumi Н., 1998). Данное обстоятельство может иметь большое значение именно при ГАЖ, которая, как известно, формируется не только за счет гипертрофии кардиомиоцитов, но и за счет избыточного отложения соединительной ткани в интерстиции миокарда («гипертрофии» интерстиция) (Weber К., 1991).

Как известно, масса миокарда левого желудочка (ЛЖ) позволяет количественно охарактеризовать гипертрофический процесс, но все же не в полной мере отражает весь комплекс имеющих при нем место морфологических и функциональных изменений миокарда («качество» гапертрофии). Так, отсутствует сколько-нибудь значимая зависимость между индексом массы миокарда (ИММ) ЛЖ и выраженностью сопутствующей диастолической дисфункции ЛЖ — обязательным атрибутом гипертрофии (Овчинников, 2004 и 2006). В формировании диастолической дисфункции при ГЛЖ существенное место отводится реактивному фиброзу миог карда (Weber К., 1991). С учетом же имеющихся отличий в механизме действия между ингибиторами АПФ и блокатерами ангиотензиновых рецепторов нельзя исключать, что препараты, несмотря; на сопоставимое снижение- ДД, будут по-разному влиять на «качественный» состав >шокарда, (прежде всего^ на активность фибротических процессов) (Tikkanen I., 1995; Ruff D;, 1996). Поэтому для оценки антигипертрофической эффективности препаратов рекомендуют использовать не только степень изменения ГЛЖ, но pi динамику ультразвуковых показателей диа-столической функции и маркеров. баланса" коллагена (прежде всего, матриксной металлопротеиназы-1 — маркера, деградации коллагена и тканевого ингибитора матриксных металлопротеиназ-1 — маркера подавления деградации коллагена); а также N-когщевого фрагмента предшественника мозгового натрийуретического пептида (NT-proBNP, маркера давления наполнения ЛЖ) (Vanderheyden М., 2004) . С учетом определенных различий в механизмах действия; между ИАПФ и БАР возникли предпосылки к их совместному применению у больных с Л Г, поскольку счи тается, то такая терапия должна обеспечивать более полную блокаду PAG (van de Wal-: R. и др:, 2005- г.). В крупном, рандомизированном: исследовании ONTARGE' I'/' I 'll A NSCEND ' комбинированны й прием БАР1 телмисартана 80 мг/сут и ИАПФ рамиприла 10- мг/сут у больных с высоким риском развития сердечно-сосудистых осложнений не имел дополнительных преимуществ по влият нию на прогноз по сравнению с изолированным: приемом этих препаратов, назначавшихся в тех же дозах (ONTARGET Investigators, 2008 г.). Возможно, это связано с тем, что в данном исследовании наблюдались - сравнительно «легкие» больные (АГ отмечалась у 69% больных, а ГЛЖ—- лишь у 13%), что не позволило в полной мере проявиться всем преимуществам комбинированной терапии. Гораздо большего эффекта от комбинации блокаторов РАС можно ожидать именно у больных с. ГЛЖ (Yoshida J. и др., 2005 г.). Это было подтверждено в многочисленных экспериментальных, а также в ряде клинических исследований, где совместное использование БАР и ИАПФ превосходило антишпертрофическое влияние каждого из этих препаратов, назначавшихся по отдельности (Menard J. и др:, 1997 г.; Nunez Е. и др^, 199,7 г.; Kim S. и др., 2000 г.; Richer С. и др.,.1998 г.; Кастанаян А. и др., 2001 г.; Avanza А. и др., 2000 г.). Правда следует отметить, что в этих исследованиях в группах комбинированной терапии блокаторы РАС применялись в дозах, в два раза меньших, чем в группах изолированного приема этих препаратов. Подобная схема лечения мало применима в реальной клинической практике, где зачастую приходится сталкиваться с ситуациями, когда больной с тяжелой АГ, несмотря на прием сразу нескольких гипотензивных препаратов, продолжает иметь высокое АД. Важно отметить, что практически любая схема лечения АГ включает в себя тот или иной ингибитор АПФ. И в этой ситуации перед врачом неизбежно встает вопрос: за счет чего можно усилить гипотензивную терапию? Одним из возможных решений возникшей проблемы является усиление блокады РАС. В этом направлении возможно использование 3 стратегий: 1) добиться оптимизации терапии ингибитором АПФ (регулярный прием препарата в адекватной дозе); 2) заменить ингибитор АПФ на блокатор ангиотензиновых рецепторов; 3) добавить блокатор ангиотензиновых рецепторов к исходной терапии ингибитором АПФ. Важно подчеркнуть, что в последнем случае целесообразность совместного назначения двух блокаторов РАС будет продиктована, прежде всего, необходимостью усиления'гипотензивной терапии. При этом мы вправе ожидать, что добавление второго блокатора РАС при гипотензивной неэффективности первого приведет к суммациикак гипотензивных, так и антигипертрофических эффектов обоих препаратов. В этой связи в рамках настоящего исследования мы попытались оценить, насколько добавление второго блокатора РАС при «недостаточной гипотензивной эффективности первого не только «обеспечит» должное снижение АД, но и приведет к адекватному уменьшению ГЛЖ. Другой важнейший аспект комбинированного применения блокаторов РАС, требующий прицельного изучения — это безопасность подобного рода терапии, поскольку ингибиторы АПФ и блокаторы ангиотензиновых рецепторов в определенных ситуациях могут способствовать возникновению дисфункции почек.

Цель исследования: оценить влияние терапии ИЛПФ эналаприлом, БАР кандесартаном и их комбинацией на клиническое течение, ГЛЖ, состояние его диастолической функции, а также уровень биохимических маркеров баланса коллагена у больных с АГ и ГЛЖ.

Задачи исследования:

1. Оценить влияние шестимесячной терапии эналаприлом, кандесартаном и их комбинации на АД и ИММ АЖ у больных с АГ и ГЛЖ.

2. Оценить переносимость и безопасность применения комбинированной терапии эналаприлом и кандесартаном у данных больных.

3. Оценить влияние вышеуказанных схем терапии на ДФ ЛЖ и содержание биохимических маркеров баланса коллагена (матриксной металлопротеазы-1 — ММП-1 и тканевого ингибитора металлопротеиназ-1 — ТИМП-1) и мозгового натрийуретического пептида у данных больных.

4. Выявить взаимосвязь между степенью изменения ГЛЖ на фоне исследуемых схем терапии и динамикой биохимических маркеров баланса коллагена, ЫТ-ргоВЫР и показателями ДФ ЛЖ.

5. Разработать дифференцированный подход к назначению блокаторов РАС больным с АГ и ГЛЖ в зависимости от выраженности ГЛЖ, активности фиб-ротических процессов в миокарде и уровня ЫТ-ргоВЫР.

Научная новизна.

1. Впервые дана оценка эффективности комбинированной терапии ингибитором АПФ и блокатором ангиотензиновых рецепторов, на которую больные переходили при гипотензивной неэффективности одного из блокаторов РАС.

2. Показано, что гипотензивная эффективность «монотерапии» кандесартаном или эналаприлом зависит от исходной тяжести заболевания: чем тяжелее больной (с высокими цифрами АД и значением ИММ ЛЖ, с выраженным фиброзом миокарда и высоким содержанием ЫТ-ргоВЫР), тем ниже вероятность достичь адекватного снижения АД с помощью «монотерапии» одним из блокаторов РАС.

3. Впервые показано, что антифибротическое действие блокаторов РАС у больных с АГ и ГЛЖ зависит не столько от их гипотензивного и антигипертрофического эффектов, сколько от исходной тяжести заболевания (особенно от с тепени тяжести диастолической дисфункции ЛЖ).

4. Впервые применен комплексный подход к изучению ГЛЖ, включающий в себя оценку ИММ ЛЖ, показателей диастолической функции, биохимических маркеров фиброза и мозгового натрийуретического пептида.

5. Показано, что на стадии бессимптомной гипертонической гипертрофии ЛЖ антифибротический эффект блокаторов РАС проявляется в виде повышения уровня матриксной металлопротеазы-1, содержание тканевого ингибитора мат-риксных металлопротеаз-1 при этом практически не изменяется.

6. Показано, что на стадии бессимптомной гипертонической гипертрофии ЛЖ изменение содержания мозгового натрийуретического пептида в целом соответствует динамике ИММ ЛЖ, но практически не ассоциируется с динамикой показателей диастолической функции ЛЖ. Матриксная металллоротеаза-1, па-оборот, точнее характеризует состояние диастолической функции, но не ассо

1 циируется с изменением ИММ ЛЖ

7. Показано отсутствие параллелизма между снижением АД и регрессом ГЛЖ на фоне приема блокаторов РАС у больных с АГ и ГЛЖ, что указывает на нали

• чие у блокаторов РАС иных, помимо устранения высокого уровня постнагрузки на ЛЖ (высокого АД), механизмов уменьшения ГЛЖ. 1

8. Показано, что у больных с гипертонической гипертрофией ЛЖ отсутствует параллелизм между гипотрофическим и аптифибро'хическим эффектами блокаторов РАС. Антифибр отический эффект препаратов (смещение баланса коллагена в сторону его ускоренного распада) в большей степени зависит от исходной тяжести заболевания (прежде всего, от выраженности диастолической дисфункции) и наиболее заметен при использовании комбинации двух блокаторов РАС.

9. Показано, что выраженность ГЛЖ, тяжесть сопутствующей диастолической дисфункции и активность фибротических процессов в миокарде у больных с АГ и ГЛЖ не зависят от величины АД и длительности АГ.

 
 

Заключение диссертационного исследования на тему "Влияние амбулаторной терапии блокаторами ангиотензивных рецепторов, ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента и их комбинацией на клиническое течение, морфофункциональные показатели сердца и марк"

выводы

1. Шестимесячная терапия блока! ором ангиотензиновых рецепторов кандесартаном позволяет достичь целевого уровня артериального давления у 65% больных с артериальной гипертонией и гипертрофией левого желудочка, а ингибитором ангио-тензин-превращающего фермента эналаприлом — у 37,5% больных. При отсутствии эффективного снижения артериального давления на «монотерапии» комбинация этих препаратов позволяет достигнуть целевого уровня артериального давления еще у 20% больных.

2. У чувствительных к лечению больных с артериальной гипертонией и гипертрофией левого желудочка при равном гипотензивном эффекте капдесартан через 6 месяцев оказывает более выраженное воздействие на гипертрофию левого желудочка по сравнению с эналаприлом (снижение индекса массы миокарда левого желудочка соответственно на 13,9 и 1,5%, р<0,001). Добавление второго препарата к лечению рефрактерных больных позволяет уменьшить гипертрофию левого желудочка в среднем на 5,1% (по сравнению с исходным значением; $ р<0,05), при этом степень снижения индекса массы миокарда левого желудочка не зависит от того, какой блокатор был назначен первым, а какой был добавлен позже.

3. Комбинированная терапия кандесартаном и эналаприлом (в дозе 8—16 мг/сут и 10—20 мг/сут соответственно) у больных с артериальной гипертонией и гипертрофией левого желудочка безопасна и не приводит к значимому повышению уровня калия, мочевины и креатинина' сыворотки крови (повышение у 1 из 30 больных).

4. Достоверный антифибротический эффект наблюдался только в группе комбинированной терапии, что может быть связано как с более высокой исходной активностью фибротических процессов у больных, рефрактерных к лечению «монотерапией», так и с более полной блокадой ренин-ангиотензиновой системы на фоне комбинированной терапии.

5. У больных с артериальной гипертонией и гипертрофией левого желудочка «монотерапия» эналаприлом и кандесартаном не влияла на диастоличекую функцию левого желудочка. Комбинированный же прием препаратов сопровождался улучшением диастоличекой функции левого желудочка лишь у больных с исходно выраженными диастолическими нарушениями.

6. У больных с артериальной гипертонией и гипертрофией левого желудочка изменение содержания И-концевого фрагмента предшественника мозгового на-трийуретического пептида в целом соответствует динамике гипертрофии левого желудочка: уровень предшественника мозгового натрийуретического пептида возрастал при отсутствии сколько-нибудь значимого изменения1 индекса массы миокарда левого желудочка (в группе «ответчиков» на эналаприл), не менялся при умеренном снижении индекса массы миокарда левого желудочка (в группе комбинированной терапии) и уменьшался при значимом снижении индекса массы миокарда левого желудочка (в группе «ответчиков» на кандесартан).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. У больных с артериальной гипертонией и гипертрофией левого желудочка по величине индекса массы миокарда левого желудочка и систолического артериального давления можно предсказать гипотензивную эффективность «монотерапии» ингибитором ангиотензин-превращающего фермента или блокатором ангаотензиновых рецепторов,- для чего необходимо рассчитать условный показатель тяжести заболевания по формуле (6,5хСАД)+(4,2хИММ ЛЖ).

• Уг больных с показателем тяжести заболевания >1700 единиц целесооб--разно сразу назначать комбинацию блокаторов ренин-ангиотензиновой системы, минуя этап «монотерапии». »■

• У более легких больных (т.е. с показателем тяжести заболевания <1700 единиц) возможно назначение блокатора ангиотензиновых рецепторов в

• " виде «моиотерапии», однако при недостаточной гипотензивной эффективности целесообразно добавить ингибитор ангиотензин-превращающего фермента.

• Поскольку большинство больных уже принимают ингибиторы ангиотен-зин-превращающего фермента, дальнейший их прием в виде «монотерапии» не целесообразен, поскольку уступает блокаторам ангиотензиновых рецепторов по гипотензивному эффекту и не оказывает существенного влияния на гипертрофию левого желудочка. Оценка исходной тяжести гипертрофии левого желудочка и ее динамики в процессе лечения должна предусматривать не только расчет индекса массы миокарда левого желудочка, но и определение биохимических маркеров фиброза, предшественника мозгового натрийуретического пептида и показателей диастоличекой функции левого желудочка.