Автореферат и диссертация по медицине (14.01.05) на тему:Вклад генетических факторов и уровня мозгового натрийуретического пептида в оценку риска у больных, перенесших обострение ишемической болезни сердца.

На правах рукописи

ЕВДОКИМОВА Марина Андреевна

ВКЛАД ГЕНЕТИЧЕСКИХ ФАКТОРОВ И УРОВНЯ МОЗГОВОГО НАТРИЙУРЕТИЧЕСКОГО ПЕПТИДА В ОЦЕНКУ РИСКА У БОЛЬНЫХ, ПЕРЕНЕСШИХ ОБОСТРЕНИЕ ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ СЕРДЦА

14.01.05- Кардиология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва, 2010 г

Работа выполнена на кафедре кардиологии и общей терапии ФГУ «Учебно-научнь медицинский центр» УД Президента РФ

Научный руководитель

доктор медицинских наук, Затейщиков Дмитрий Александрович

Официальные оппоненты:

Чл-корр. РАМН, профессор

Гогин Евгений Евгеньевич

Доктор медицинских наук

Явелов Игорь Семенович

Ведущая организация: Российский Университет Дружбы народов.

Защита диссертации состоится 19 апреля 2010 г. в 14 часов на заседании диссертационного совета (Д 121.001.01) в ФГУ «Учебно-научный медицинский центр» УД Президента Российской Федерации по адресу: 103875 Москва, ул. Воздвиженка, 6.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Медицинского центра Управления делами Президента Российской Федерации по адресу: 121359, Москва, ул. Маршала Тимошенко, 21.

Автореферат разослан ГС марта 2010 года. Учёный секретарь диссертационного совета,

доктор медицинских наук МДАрдатская

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ИБС ишемическая болезнь сердца

ИМ инфаркт миокарда

КДРЛЖ конечно-диастолический размер левого желудочка

кдо лж конечно-диастолический объем левого желудочка

КСРЛЖ конечно-систолический размер левого желудочка

ксо лж конечно-систолический объем левого желудочка

ксолп конечно-систолический объем левого предсердия

КФК-МВ МВ-фракция креатинфосфокиназы

ЛА легочная артерия

НД различия недостоверны

неСММ инфаркт миокарда без формирования зубца О

НИ неблагоприятный исход

НС нестабильная стенокардия

ОХ общий холестерин

ош отношение шансов

СКФ скорость клубочковой фильтрации

сн сердечная недостаточность

тг триглицериды

тзслж толщина задней стенки левого желудочка

тмжп толщина межжелудочковой перегородки

ФВ ЛЖ фракция выброса левого желудочка

хслвп холестерин липопротеинов высокой плотности

хслнп холестерин липопротеинов низкой плотности

АРОВ ген аполипопротеина В

ВИР мозговой натрийуретический пептид

С1 доверительный интервал

РвВ ген (З-цепи фибриногена

ЫТ-ргоВМР Ы-концевой фрагмент предшественника мозгового

натрийуретического пептида

рте ген протеина С

оим инфаркт миокарда с формированием зубца О

ВВЕДЕНИЕ

Сердечно-сосудистые заболевания остаются основной причиной инвалидности и смертности в экономически развитых странах. В структуре смертности от сердечно-сосудистых заболеваний на долю ИБС приходится 46,8 % [Оганов Р.Г., 2007]. Обострение ИБС одна из наиболее частых причин смерти [Аронов Д.М., 2000]. Важным направлением в изучении ИБС является поиск факторов, способных прогнозировать течение заболевания [Чазов Е.И., 1994, Оганов Р.Г., 2003]. Больные, перенесшие обострения ИБС, относятся к группе высокого риска развития сердечно-сосудистых осложнений. При этом риск развития неблагоприятных исходов у разных категорий больных колеблется в широких пределах; больные имеют различные клинические, электрокардиографические, лабораторные характеристики. Риск у больных с обострением ИБС важно определять как при поступлении, так и при выписке больного из стационара, он может меняться в течение госпитализации.

Существует значительное число моделей оценки риска у больных с различными формами ИБС, при этом факторы риска неблагоприятного исхода для стабильных больных и больных с обострением ИБС отличаются. Прогноз пациентов с острым коронарным синдромом определяется на основании анамнеза, клинического течения обострения ИБС, изменений ЭКГ, повышения уровня кардиоспецифических ферментов. Ключевыми элементами стратификации риска у больных со стабильной ИБС являются: клинические данные, изменения ЭКГ, лабораторные данные, результаты функциональных нагрузочных проб, функция левого желудочка, распространенность коронарного атеросклероза. В ходе многочисленных исследований доказано значение сахарного диабета и повышения артериального давления как факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний [Гогин Е.Е., 1997]. Следует отметить, что большая часть моделей стратификации риска разработана с учетом зарубежных стандартов ведения больных. Данных, полученных для больных российской популяции, немного. Неизвестно, можно ли переносить зарубежные данные на нашу популяцию из-за разного этнического состава, стандартов диагностики и лечения [Явелов И.С., 2003, Явелов И.С., 2004]. Трудности в определении прогноза у больных, переживших обострение ИБС, вынуждают к поиску новых факторов риска и к разработке новых моделей стратификации риска и у этой категории больных.

По данным многих исследований, завершившихся к настоящему моменту, уровень мозгового натрийуретического пептида (BNP) может дать ценную информацию для определения прогноза у больных с ИБС.

4

Перспективным представляется изучение генетических факторов, вклад которых в оценку риска у больных с ИБС изучен недостаточно [Беркович О.А., 2001]. Одним из важнейших звеньев патогенеза ИБС являются нарушения функции системы гемостаза, приводящие к тромбообразованию [Затейщиков Д.А., 1992, Панченко Е.П., 1999, Арутюнов Г.П., 2004]. Возможное влияние полиморфных маркеров генов, кодирующих факторы свертываемости, на заболеваемость и смертность от ИБС изучено в немногочисленных работах и требует уточнения [Затейщиков Д.А., 2005]. Интересным представляется так же изучение ассоциации полиморфных маркеров генов, кодирующих компоненты системы метаболизма липидов с развитием неблагоприятных исходов у больных с ИБС. Выявленные ассоциации изменения концентрации атерогенных липопротеинов в сыворотке крови и полиморфизма гена АРОВ позволяют предположить, что этот генетический маркер может применяться в оценке заболеваемости и смертности от ИБС.

Использование новых факторов для идентификации пациентов с высоким риском неблагоприятных исходов, поможет выделить группу больных требующих более «агрессивного» ведения и более пристального последующего наблюдения. Возможность включения генетических факторов и уровня BNP в модели стратификации риска необходимо подтвердить исследованиями, проведенными с участием больных российской популяции. ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Изучить вклад ряда полиморфных генетических маркеров и уровня мозгового натрийуретического пептида в оценку риска неблагоприятных исходов у больных, перенесших обострение ИБС. ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Определить значение клинических, лабораторных и эхокардиографических параметров для оценки риска неблагоприятных исходов у больных, перенесших обострение ИБС.

2. Оценить клиническое значение определения уровня мозгового натрийуретического пептида для прогноза исходов у данной категории больных.

3. Изучить возможные взаимосвязи между полиморфными маркерами генов АРОВ, FGB, PROC и клиническими исходами у больных, перенесших обострение ИБС

4. Изучить связь комбинации факторов риска с неблагоприятными исходами.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА РАБОТЫ

В результате проведённого исследования с проспективным двухлетним наблюдением впервые установлено, что уровень NT-proBNP более 750 фмоль/мл на

10 день с момента поступления в стационар является универсальным признаком неблагоприятного исхода у больных, перенесших обострение ИБС.

В работе впервые установлено, что обнаружение генотипов СТ и ТТ полиморфного маркера С(-1654Т) гена РЯОС, который ассоциирован с меньшим уровнем протеина С, ответственного за антикоагулянтную активность системы гемостаза, независимо связан с наступлением «любого» неблагоприятного исхода, а также развитием фатальных и нефатальных ИМ или инсульта.

С помощью полученных клинических, лабораторных и эхокардиографических данных впервые определены комбинации факторов риска, связанные с неблагоприятными исходами у больных, перенесших обострение ИБС,

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ

Разработаны прогностические критерии риска развития неблагоприятных исходов у больных, перенесших обострение ИБС, включающие перенесенный ранее ИМ, атеросклероз периферических артерий, увеличение КДР ЛЖ и возрастание уровня ЫТ-ргоВЫР, помогающие выделить группу больных для более интенсивного последующего наблюдения и лечения.

Показана значимость носительства генотипов СТ и ТТ полиморфного маркера С(-1654Т) гена РЯОС для прогноза неблагоприятных исходов у больных, перенесших обострение ИБС.

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

1. У больных, перенесших обострение ИБС, факторами риска неблагоприятных исходов являются: перенесенный ранее ИМ, атеросклероз периферических артерий, увеличение КДР ЛЖ более 50 мм.

2. Уровень ЫТ-ргоВИР более 750 фмоль/мл - неблагоприятный прогностический фактор у больных, перенесших обострение ИБС.

3. Выявление генотипов СГи ТТ полиморфного маркера С(-1654)Т гена РЯОС у больных с обострением ИБС и СН в анамнезе повышает точность прогноза дальнейшего течения заболевания.

4. Сочетание двух и более факторов риска указывает на худший прогноз пациента.

Внедрение. Основные положения и результаты работы внедрены в практику обследования и ведения больных Городской клинической больницы №51 г. Москвы и используются в преподавательской и исследовательской работе на кафедре кардиологии и общей терапии ФГУ «УНМЦ» УД Президента РФ.

Апробация диссертации состоялась на научной конференции кафедры кардиологии и общей терапии ФГУ «УНМЦ» УД Президента РФ с участием

6

сотрудников кафедры и лаборатории молекулярной диагностики и геномной дактилоскопии ГНЦ «ГосНИИ генетика», врачей городской клинической больницы №51 г. Москвы 7 декабря 2009 г.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 8 научных работ.

Объём и структура диссертации. Текст диссертации изложен на 142 страницах, состоит из введения, 4 глав (обзор литературы, характеристика обследованных больных и методы исследования, результаты, обсуждение), выводов, практических рекомендаций и списка литературы из 51 отечественных и 157 зарубежных источников. Диссертация иллюстрирована 12 таблицами и 13 рисунками.

ХАРАКТЕРИСТИКА БОЛЬНЫХ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Протокол исследования

Данное исследование явилось частью многоцентрового проспективного исследования по изучению факторов риска неблагоприятного исхода у больных, перенесших обострение ИБС. Исследование началось в декабре 2004 года и продолжается по настоящее время. Всего в исследование включено 1237 больных.

В данной работе представлены результаты наблюдения над 324 больными, проходившими лечение в Городской клинической больнице №51 г. Москвы, Городской больнице №17 г. Москвы в период с декабря 2004 г. по июнь 2007 г.

Критерии включения

Отбор больных для включения в исследование проводился в два этапа. Первый этап заключался в оценке состояния больного в момент поступления в стационар с подозрением на обострение ИБС. Наряду с клиническими признаками (анамнез, характер жалоб) было необходимо наличие по меньшей мере один из следующих дополнительных критериев, выявленных после поступления в стационар:

- тропонин Т, тропонин I или КФК-МВ выше верхней границы нормы;

- любые из нижеперечисленных изменений на ЭКГ и/или их сочетания: подъем БТ, депрессия ЭТ, инверсия зубца Т, появление патологических О, снижение Р?, впервые возникшая блокада левой ножки пучка Гиса.

Вторым этапом была оценка состояния больного на 10-й день. При условии стабильного течения заболевания проводилось включение больного в исследование. В случае же выявления за этот период времени рецидива ИМ, повторных симптомов ишемии длительностью более 10 минут, повторных изменений ЭКГ, свидетельствующие об ишемии или повторного подъема уровня

кардиоспецифических ферментов, включение проводили через 10 дней от развития последнего эпизода.

Критерии исключения

1. Отсутствие согласия больного на участие в исследовании

2. Невозможность контакта с больным после выписки Неблагоприятные исходы

В ходе наблюдения за больными регистрировались следующие НИ: нефатальный и фатальный ИМ, нефатальный и фатальный инсульт, НС, потребовавшая госпитализации, внезапная коронарная смерть и смерть от других (некардиальных) причин.

Изучались следующие комбинации НИ:

1. «Любой» НИ: нефатальный и фатальный ИМ, нефатальный и фатальный инсульт, НС, потребовавшая госпитализации, внезапная коронарная смерть и смерть от других (некардиальных) причин

2. «Сосудистый» НИ: нефатальный и фатальный ИМ, нефатальный и фатальный инсульт, НС, потребовавшая госпитализации и внезапная коронарная смерть.

3. «Коронарный» НИ: нефатальный и фатальный ИМ, НС, потребовавшая госпитализации и внезапная коронарная смерть.

4. «Инфаркт+инсульт»: нефатальный и фатальный ИМ, нефатальный и фатальный инсульт.

При анализе результатов необходимо иметь в виду, что один и тот же больной мог оказаться в нескольких изучавшихся группах.

В фуппу больных с благоприятным клиническим исходом были включены больные, у которых в течение периода наблюдения не отмечалось вышеперечисленные неблагоприятные исходы. К группе больных с благоприятным исходом также были отнесены больные, перенесшие инвазивные вмешательства на коронарных артериях. Этих больных считали потерянными для наблюдения с момента проведения процедуры, дата проведения хирургического вмешательства расценивалась как последняя дата наблюдения, на момент которой было известно об отсутствии НИ.

Клиническая характеристика обследованной группы больных Всего обследовано 324 больных. Средний возраст больных включенных в исследование составил 63,8+0,67 года. Мужчин - 56,2 %. ИБС была диагностирована ранее у 64,5%. 26,5% этих больных перенесли ранее ИМ. Хирургические вмешательства на коронарных артериях до настоящего обострения

8

перенесли 2,4% больных с анамнезом ИБС. Отмечалась большая распространенность артериальной гипертонии - 83,3%. Клинически проявляющийся периферический атеросклероз нижних конечностей отмечался у 5,2% больных. Указания на СН в анамнезе имели 44,1% больных. Инсульт перенесли 8,3% больных. Болели сахарным диабетом - 18,5%. Курили на момент госпитализации 35,8% больных. Индекс Кетле в среднем составил 28,6±0,26 кг/м2. Индекс Кетле >30 кг/м2 отмечался у 34% больных.

Подъем сегмента ST при поступлении отмечался у 52,8% больных. Полная блокада левой ножки пучка Гиса - у 2,5%. Повышение уровня кардиоспецифических ферментов отмечалось у 76,8% больных.

С учетом изменений на ЭКГ и степенью повышения КФК-МВ больным, был поставлен диагноз ОИМ, неОИМ или НС. На момент включения в исследование (10 сутки стабильного состояния) 174 больным был поставлен диагноз ОИМ, 60 -неОИМ, 90-НС.

Эхокардиографическое исследование

Эхокардиографическое исследование проводилось по стандартному протоколу на 10-12 сутки от последнего эпизода обострения. Определялись такие эхокардиографические показатели как диаметр устья аорты, ТМЖП в диастолу, ТЗСЛЖ в диастолу, КДР ЛЖ, КСР ЛЖ, КДО ЛЖ, КСО ЛЖ, диаметр левого предсердия, КСО ЛП, время изоволюметрического расслабления левого желудочка, время замедления кровотока раннего диастолического наполнения левого желудочка, максимальная скорость кровотока через клапан ЛА, время ускорения потока через клапан ЛА, длительность изгнания потока через клапан ЛА. Фиксировались изменения клапанного аппарата и нарушения локальной сократимости левого желудочка. Исследование проводилось из стандартных эхокардиографических позиций: парастернальный, верхушечный, субкостальный и супрастернальный доступы.

Фракцию выброса левого желудочка (ФВ ЛЖ) - рассчитывали по формуле: ((КДО ЛЖ-КСО ЛЖ)/КДО ЛЖ)х100%.

Проводили видеозапись (стандарт super-VHS) для повторного анализа.

Биохимичесое исследование крови

Определение уровня креатинина, мочевой кислоты, глюкозы, ОХ, ХС ЛВП, ХС ЛНП, ТГ сыворотки крови проводилось в Клинико-диагностической лаборатории ГБ №17 г. Москвы. Уровень ОХ, ХС ЛВП, ХС ЛНП и ТГ определяли с помощью наборов CHOL, HDL-C, LDL-C, TG (Boehringer Mannheim).

Определение уровня NT-proBNP

Определение уровня NT-proBNP в сыворотке проводили в биохимической лаборатории ГКБ №17, конкурентным иммуноферментным методом (ELISA). Количественно определяли BNP-фрагмент (BNP-fragment или NT-proBNP 8-29) стандартными наборами реактивов Biomedica (Австрия). За нормальный показатель NT-proBNP нами принималась величина до 250 фмоль/мл включительно.

Средний уровень NT-proBNP в обследованной группе больных составил 642,6 (±34,22) фмоль/мл (наименьшее значение 70,3, наибольшее значение 4276,6 фмоль/мл).

Исследование полиморфизма генов

Исследование полиморфизма генов проводилось в лаборатории молекулярной диагностики и геномной дактилоскопии Государственного научного центра «ГосНИИ генетика».

Выделение геномной ДНК проводили методом фенол-хлороформной экстракции. Амплификацию полиморфных участков генов проводили на амплификаторе PHC-2 ("Techne", Великобритания) с помощью ПЦР. Агарозные гели окрашивали бромистым этидием, полиакриламидные - нитратом серебра. Термостабильную ДНК-полимеразу Taq, трифосфаты и рестриктазы МЬо\ и Psil получали от фирмы "Ферментас" (г. Вильнюс, Литва), рестриктазу SsiDEl - от ООО "Сибэнзим" (г. Новосибирск). Олигонуклеотидные праймеры синтезированы в ООО "Синтол" (г. Москва) (Табл. 1).

Таблица 1. Использованные полиморфные маркеры и праймеры

Гены -кандидаты Полиморфные маркеры Праймеры

АРОВ С(-516)Т APOB-F 5 ' - caagcgtcttcagtgctctg - 3 ' APOB-R 5 ' - gctggggtttcttgaagaca - 3 '

PROC С(-1654)Т PROC-F 5'- gggcaaaaatgtccccatctgaa -3' PROC-R2 5- agcccaccctgcccaccaagaatg -3'

FGB A(-455)G FIBRa 5' - aagggtctttctgatgtgtatttttcatag - 3', FIBRb 5' - affigacctactcacaaggcaaccacta- 3'

Статистическая обработка результатов

Статистическая обработка данных проводилась при помощи программы SPSS 16.0. Для протяженных показателей был проведён анализ распределения и критериев его соответствия нормальному. Поскольку распределение всех изученных параметров не соответствовало нормальному, для анализа применяли непараметрические методы расчета. Для протяженных переменных рассчитывали средние величины и их ошибки (М±т). Для оценки достоверности их различия использовали непараметрический тест Mann-Whitney. Дискретные величины сравнивали по

ю

критерию х2 Пирсона. Проводился анализ выживаемости методом Kaplan-Meyer. В качестве основного анализируемого события рассматривался первый наступивший у больного НИ. В качестве основного статистического критерия использовался критерий Log Rank. Клинические показатели, связь которых с НИ показала достоверный характер при однофакторном регрессионном анализе, включены в многофакторный регрессионный анализ в модели Кокса, проводимый пошаговым методом с включением переменных при р<0,05.

Правильность распределения частот генотипов определялось соответствием равновесию Харди-Вайнберга (pi2+2pipj+pj2=1) и рассчитывалась при помощи программного калькулятора Кнуда Кристенсена.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Распределение клинических исходов в анализируемой группе больных

Средний срок наблюдения за больными составил 2,4+0,07 года. В течение периода наблюдения было зафиксировано 18 случаев нефатального ИМ, 29 -фатального ИМ, 6 нефатальных и 6 фатальных инсультов, 33 больных подверглись плановому хирургическому вмешательству на коронарных артериях. У 22 больных отмечались эпизоды НС, потребовавшие повторной госпитализации. От других причин (вследствие онкологических заболеваний) за время наблюдения умерло 2 больных.

Клинические особенности больных, ассоциированные с неблагоприятными исходами

Больные с «любым» НИ были старше, в сравнении с больными с благоприятным (средний возраст 67,5+1,29 лет и 62,6±0,76 лет, р=0,001). Средний возраст больных с «сосудистым» НИ составил 67,6+1,32 лет, «коронарным» НИ 66,7±1,42, среди больных в группе «инфаркт+инсульт» 68,4±1,63 лет. Больные этих групп были достоверно старше, чем больные с благоприятным исходом (р=0,002, р=0,024 и р=0,001, соответственно).

У больных с «любым» НИ в большем числе случаев ИБС была диагностирована до настоящего обострения ИБС (81,9% и 58,4%, р<0,001). Распространенность ИБС в анамнезе больных с «сосудистым» НИ составила 82,7%, «коронарным» НИ - 79,7%, среди больных в группе «инфаркт+инсульт» - 84,5%, что достоверно больше в сравнении с больными с благоприятным исходом (р<0,001, р=0,003 и р<0,001, соответственно).

У больных с «любым» НИ чаще отмечался в анамнезе ИМ (48,2% и 19,3%,

р<0,001). Распространенность ИМ в анамнезе у больных с «сосудистым» НИ

составила 48,1%, «коронарным» НИ - 49,3%, среди больных в группе

11

«инфаркт+инсульт» - 50%, что достоверно больше в сравнении с больными с благоприятным исходом (р<0,001 для всех групп).

У больных с «любым» НИ чаще имелся в анамнезе атеросклероз периферических артерий в сравнении с больными с благоприятным исходом (10,8% против 3,3%, р=0,018). Распространенность периферического атеросклероза у больных с «сосудистым» НИ составила 11,1%, «коронарным» НИ - 13%, среди больных в группе «инфаркт+инсульт» -15,5%, что достоверно больше в сравнении с больными с благоприятным исходом (р=0,017, р=0,003 и р=0,001, соответственно).

У больных с НИ чаще отмечалась в анамнезе СН (50,6% и 29,2%, р=0,001). Распространенность СН среди больных с «сосудистым» НИ составила 51,9%, «коронарным» НИ - 53,6%, среди больных в группе «инфаркт+инсульт» - 55,2%, что достоверно больше в сравнении с больными с благоприятным исходом (р^0,001, р<0,001 и р=0,001, соответственно).

У больных с неблагоприятными и благоприятными исходами с одинаковой частотой в анамнезе отмечались артериальная гипертония и сахарный диабет, не было выявлено значимых различий по полу, частоте инсульта, индексу Кетле.

Не было выявлено различий в частоте применения тромболитической терапии между группами больных. Тиазидные диуретики в течение госпитализации применялись у 48,1% больных с «сосудистым» НИ и у 51,7% больных в группе «инфаркт+инсульт», что достоверно больше в сравнении с больными с благоприятным клиническим исходом (35,4%) (р=0,048 и р=0,026, соответственно).

В группах больных с «любым» НИ и «коронарным» НИ частота применения тиаздных диуретиков не отличалась от больных с благоприятным клиническим исходом.

Не выявлено различий в частоте применения нефракционированного гепарина, низкомолекулярных гепаринов, антиагрегантов, нитратов, бета-адреноблокаторов, ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента, блокаторов рецепторов ангиотензина II, статинов, антагонистов кальция, антагонистов имидазолиновых рецепторов, петлевых диуретиков, спиронолактона, сердечных гликозидов, варфарина, инсулина, пероральных сахароснижающих препаратов, амиодарона между группами больных с различными исходами.

Биохимические параметры, ассоциированные с неблагоприятными исходами

Наиболее высокое среднее значение ОХ на 10 сутки от обострения ИБС оказался в группе больных с благоприятным исходом 4,6+0,08 ммоль/л. В группе больных с «коронарным» НИ среднее значение ОХ составило 4,3±0,15 ммоль/л, и

12

достоверно не отличалось от группы больных с благоприятным исходом. Среди больных с «любым» НИ среднее значение ОХ составил 4,2+0,13 ммоль/л, в группе больных с «сосудистым» НИ - 4,2+0,13 ммоль/л, среди больных в группе «инфаркт+инсульт» - 4,1+0,15 ммоль/л, эти показатели достоверно ниже в сравнении с больными с благоприятным исходом (р=0,017, р=0,035 и р=0,011, соответственно).

Наиболее высокий показатель ТГ оказался в группе больных с благоприятным исходом - 2,2+0,08 ммоль/л. В группе больных с «любым» НИ средний показатель ТГ составил 1,8±0,11 ммоль/л, среди больных с «коронарным» НИ - 1,8+0,13 ммоль/л (различия недостоверны). У больных с «сосудистым» НИ средний показатель ТГ составил 1,8+0,11 ммоль/л, среди больных в группе «инфаркт+инсульт» - 1,7±0,10 ммоль/л, что достоверно ниже в сравнении с больными с благоприятным исходом (р=0,045 и р=0,036, соответственно).

У больных с «любым» НИ достоверно более высоким оказалось среднее значение уровня креатинина в сравнении с больными с благоприятным исходом (121,7+4,75 мкмоль/л и 109,9±1,87 мкмоль/л, р=0,012). Эта тенденция сохранялась и при анализе больных по другим группам.

Среднее значение уровня креатинина у больных с «сосудистым» НИ составило 122,5+4,81 мкмоль/л, «коронарным» НИ - 124,4±5,44 мкмоль/л, среди больных в группе «инфаркт+инсульт» - 126,3+6,03 мкмоль/л, что достоверно больше в сравнении с больными с благоприятным исходом (р=0,008, р=0,008 и р=0,003, соответственно). У больных с «любым» НИ отмечалось достоверное снижение СКФ сравнении с больными с благоприятным исходом (64,0+3,28 мл/мин/1,73м2 и 74,6+1,74 мл/мин/1,73м2, р=0,001). Эта тенденция сохранялась и при анализе больных по другим группам. СКФ у больных с «сосудистым» НИ составила 62,9+3,16 мл/мин/1,73м2, «коронарным» НИ - 62,9+3,33 мл/мин/1,73м2, среди больных в группе «инфаркт+инсульт» 58,2+2,94 мл/мин/1,73м2, что достоверно выше в сравнении с больными с благоприятным исходом (р=0,001, р=0,004 и р<0,001, соответственно). Не выявлено значимых различий по уровню таких показателей как глюкоза, ХС ЛНП, ХС ЛВП и мочевая кислота между больными с различными НИ.

Эхокардиографические параметры, ассоциированные с

неблагоприятными исходами

КДР ЛЖ в группе больных с «любым» НИ в среднем составил 51,6±0,83 мм, среди больных с «сосудистым» НИ - 51,5±0,84 мм, у больных с «коронарным» НИ -51,7+0,91 мм. В этих группах КДР ЛЖ был достоверно выше в сравнении с группой

13

благоприятного исхода, где этот показатель в среднем составил 49,4+0,41 мм, (р=0,005, р=0,011 и р=0,015, соответственно). В группе «инфаркт+инсульт» КДР ЛЖ значимо не отличался от группы с благоприятным исходом.

КСР ЛЖ был достоверно выше у больных с «любым» НИ в сравнении с больными с благоприятным исходом (39,1+0,87 мм и 36,2+0,46 мм, р=0,002). Эта тенденция сохранялась и при анализе больных по другим группам. В группе больных с «сосудистым» НИ КСР ЛЖ в среднем составил 38,9+0,88 мм, у больных с «коронарным» НИ - 38,9+1,00 мм, среди больных в группе «инфаркт+инсульт» -39,0±1,01 мм, что достоверно больше в сравнении с больными с благоприятным исходом (р=0,004, р=0,014 и р=0,024, соответственно).

КСО ЛЖ было достоверно выше у больных с «коронарным» НИ в сравнении с больными с благоприятным исходом (70,1±3,86 мл и 62,5±1,98 мл, р=0,033). КСО ЛЖ в группе больных с «любым», «сосудистым» НИ и среди больных в группе «инфаркт+инсульт» не отличался от этого показателя в группе больных с благоприятным исходом.

ФВ ЛЖ была достоверно ниже у больных в группе «любого» НИ в сравнении с больными с благоприятным исходом (49,2+1,53% и 52,4+0,83%, р=0,048). В группе больных с «сосудистым», «коронарным» НИ и среди больных в группе «инфаркт+инсульт» ФВ ЛЖ не отличалось от этого показателя в группе больных с благоприятным исходом.

Не было выявлено достоверных различий таких эхокардиографических показателей как диаметр устья аорты, ТМЖП в диастолу, ТЗСЛЖ в диастолу, КДО ЛЖ, диаметр левого предсердия, КСО ЛП, время изоволюметрического расслабления левого желудочка, время замедления кровотока раннего диастолического наполнения левого желудочка, максимальная скорость кровотока через клапан ЛА, время ускорения потока через клапан ЛА, длительность изгнания потока через клапан ЛА. Изменения клапанного аппарата и нарушения локальной сократимости левого желудочка у больных всех групп отмечались с примерно одинаковой частотой.

Уровень МТ-ргоВМР, ассоциированный с неблагоприятными исходами

Уровень М-ргоВЫР был выше у больных с «любым» НИ в сравнении с больными с благоприятным исходом (832,4±77,82 фмоль/мл и 576,1+36,29 фмоль/мл, р=0,001). Достоверное повышение уровня ЫТ-ргоВЫР отмечалось и в других группах больных. В группе больных с «сосудистым» НИ этот показатель в среднем составил 842,1±79,39 фмоль/мл, у больных с «коронарным» НИ -

840,6±86,21 фмоль/мл, среди больных в группе «инфаркт+инсульт» - 872,5±91,42 фмоль/мл, что достоверно больше в сравнении с больными с благоприятным исходом (р=0,001, р=0,004 и р=0,001, соответственно).

Распределение частот генотипов полиморфного маркера С(-1654)Т гена РЯОС, полиморфного маркера А(-455)й гена Рбб, полиморфного маркера С(-576^7" гена АРОВ в обследованной группе больных

Распределение частот генотипов всех исследованных полиморфных маркеров соответствовало уравнению Харди-Вайнберга. Распределение частот генотипов в целом по группе оказалось следующим: полиморфный маркер С(-1654)Тгена Р/?ОС: СС - 34,3%, СТ-55,6%; 77- 10,2%, полиморфный маркер А(-455)в гена Р6В: АА -11,4%, Ав - 31,5%; вв - 57,1%, полиморфный маркер С(-516)Т гена АРОВ: СС -54,9%, СТ-36,1%; ТТ-9%.

Частота генотипов полиморфного маркера С(-1654)Т гена РЯОС, полиморфного маркера А(-455)С гена ТОВ, полиморфного маркера С(-516)Т гена АРОВ у больных с различными клиническими исходами

Частота встречаемости генотипов полиморфного маркера С(-516)Т гена АРОВ, и А(-455)в гена РвВ не отличалась в группах больных с различными клиническими исходами.

Генотипы СТ и 7Т полиморфного маркера С(-1654)Т гена РЯОС достоверно чаще встречались у больных с «любым» НИ в сравнении с больными с благоприятным исходом (75,9% и 62,6%, р=0,031). Генотипы СТи 7Т полиморфного маркера С(-1654)Т гена РРОС были более распространены и в других группах больных с неблагоприятными исходами. В группе больных с «сосудистым» НИ распространенность этого аллеля составила 75,3%, у больных с «коронарным» НИ 76,8%, среди больных с ИМ или инсультом 79,3%, что достоверно больше в сравнении с больными с благоприятным исходом (р=0,042, р=0,032 и р=0,021 соответственно).

Факторы, ассоциирующиеся с клиническими исходами у больных, перенесших обострение ИБС

«Любой» неблагоприятный исход

С риском развития «любого» НИ (нефатальный и фатальный ИМ, нефатальный и фатальный инсульт, НС, потребовавшая госпитализации, внезапная коронарная смерть и смерть от других (некардиальных) причин) у больных, перенесших обострение ИБС, оказались связаны: возраст старше 75 лет, ИБС, наличие в анамнезе ИМ, СН, атеросклероз периферических артерий, потребность в применении во время настоящей госпитализации тиазидных диуретиков, КДР ЛЖ>50

15

мм, КСР ЛЖ>37 мм, ФВ ЛЖ<53%, уровень Г\1Т-ргоВЫР>750 фмоль/мл, носительство генотипов 7Ти СТполиморфного маркера С(-1654)Тгена РЯОС (Табл. 2).

По результатам многофакторного анализа независимыми предикторами «любого» НИ оказались перенесенный ранее ИМ (ОШ=2,80, 95% С1 1,559-5,030, р=0,001), атеросклероз периферических артерий (ОШ=3,935, 95% С1 1,772-8,738, р=0,001), КДР ЛЖ более 50 мм (0ш=1,076, 95% С1 1,008-1,149, р=0,028), уровень ЫТ-ргоВЫР>750 фмоль/мл (0ш=1,001, 95% С1 1,000-1,001, р<0,001), генотипы ТТ и СТ гена РЯОС (ОШ=1,551, 95% С11,057-2,277, р=0,024) и потребность в применении тиазидных диуретиков в период госпитализации (ОШ=2,134, 95% С1 1,296-3,516, р=0,003).

Таблица 2. Однофакторный и многофакторный анализ (регрессионная модель

Кокса) в отношении развития «любого» неблагоприятного исхода

параметры Однофакторный анализ Многофакторный анализ

ОШ Р ОШ Р

Возраст>75 лет 1,027 [1,007-1,047] 0,008 0,999 [0,974-1,024] НД

ИБС в анамнезе 2,971 [1,669-5,288] <0,001 1,496(0,703-3,186] нд

ИМ в анамнезе 2,052 [1,298-3,244] 0,002 2,800 [1,559-5,030] 0,001

СН в анамнезе 2,196 [1,419-3,398] <0,001 1,533 [0,914-2,570] нд

Атеросклероз периферических артерий 2,340 [1,222-4,481] 0,010 3,935 [1,772-8,738] 0,001

КДР ЛЖ>50 мм (медиана показателя) 1,061 [1,023-1,100] 0,002 1,076 [1,008-1,149] 0,028

КСР ЛЖ>37 мм (медиана показателя) 1,061 [1,024-1,098] 0,001 0,988 [0,924-1,057] НД

ФВ ЛЖ<53% (медиана показателя) 1,728 [1,072-2,285] 0,022 1,001 [0,978-1,024] НД

Полиморфный маркер С(-1654)Т гена РЯОС 1,436 [1,029-2,003] 0,033 1,551 [1,05-2,277] 0,024

Применение тиазидных диуретиков в течение госпитализации 1,591 [1,029-2,462] 0,037 2,134 [1,296-3,516] 0,003

1\1Т-ргоВЫР>750 фмоль/мл 1,001 [1,000-1,001] <0,001 1,001 [1,000-1,001] <0,001

«Сосудистый» неблагоприятный исход

С риском развития «сосудистого» НИ (нефатальный и фатальный ИМ, нефатальный и фатальный инсульт, НС, потребовавшая госпитализации и внезапная коронарная смерть) у больных, перенесших обострение ИБС, оказались связаны: возраст старше 75 лет, ИБС, наличие в анамнезе ИМ, СН, атеросклероза

периферических артерий, КДР ЛЖ>50 мм, КСР ЛЖ>37 мм, уровень 1МТ-ргоВЫР>750 фмоль/мл.

По результатам многофакторного анализа независимыми предикторами «сосудистого» НИ у больных, с перенесших обострение ИБС, оказались перенесенный ранее ИМ (0ш=2,503, 95% С1 1,462-4,285, р=0,001), СН в анамнезе (0111=1,977, 95% С1 1,129-3,462, р=0,017), атеросклероз периферических артерий (0111=3,584, 95% С1 1,433-8,962, р=0,006) и уровень ЫТ-ргоВЫР>750 фмоль/мл (ОШ=1,001, 95% С! 1,000-1,001, р<0,001) (Табл. 3).

Таблица 3. Однофакторный и многофакторный анализ (регрессионная модель Кокса) в отношении развития «сосудистого» неблагоприятного исхода

араметры Однофакторный анализ Многофакторный анализ

ОШ Р ОШ Р

озраст>75 лет 1,027 [1,007-1,047] 0,009 1,009 [0,981-1,038] НД

БС в анамнезе 3,157 [1,741-5,727] <0,001 1,931 [0,900-4,141] нд

М в анамнезе 2,008 [1,266-3,185] 0,003 2,503 [1,462-4,285] 0,001

Н в анамнезе 2,319(1,490-3,609] <0,001 1,977 [1,129-3,462] 0,017

теросклероз ериферических ртерий 2,419 [1,261-4,638] 0,008 3,584 [1,433-8,962] 0,006

ДР ЛЖ>50 мм ледиана показателя) 1,058 [1,019-1,098] 0,003 1,065 [0,991-1,146] НД

СР ЛЖ>37 мм ледиана показателя) 1,058 [1,021-1,096] 0,002 0,990 [0,929-1,056] нд

Т-ргоВЫР>750 >моль/мл 1,001 [1,000-1,001] <0,001 1,001 [1,000-1,001] <0,001

«коронарный» неблагоприятный исход

С риском развития «коронарного» НИ (нефатальный и фатальный ИМ, НС, потребовавшая госпитализации и внезапная коронарная смерть) у больных, перенесших обострение ИБС, оказались связаны: возраст старше 75 лет, ИБС, наличие в анамнезе ИМ, СН, атеросклероза периферических артерий, КДР ЛЖ >50 мм, КСР ЛЖ >37 мм и уровень 1МТ-ргоВЫР>750 фмоль/мл.

По результатам многофакторного анализа независимыми предикторами

«коронарного» неблагоприятного исхода (наступление фатального и нефатального

ИМ и НС) у больных, с перенесенным обострением ИБС, оказались перенесенный

ранее ИМ (ОШ=2,188, 95% С1 1,260-3,800, р=0,005), СН в анамнезе (ОШ=3,299, 95%

С1 1,679-6,483, р=0,001), атеросклероз периферических артерий (0ш=5,004, 95% С1

17

1,942-12,892, р=0,001) и уровень ЫТ-ргоВЫР>750 фмоль/мл (ОШ=1,001, 95% С1 1,000-1,001, р=0,006) (Табл. 4).

Таблица 4. Однофакгорный и многофакторный анализ (регрессионная модель Кокса) в отношении развития «коронарного» неблагоприятного исхода

параметры Однофакторный анализ Многофакторный анализ

ОШ Р ОШ Р

ИБС в анамнезе 2,568 [1,400-4,709] 0,002 1,384 [0,616-3,109] НД

ИМ в анамнезе 2,359 [1,416-3,929] 0,001 2,188 [1,260-3,800] 0,005

СН в анамнезе 2,487 [1,537-4,025] <0,001 3,299 [1,679-6,483] 0,001

Атеросклероз периферических артерий 2,843 [1,481-5,458] 0,002 5,004 [1,942-12,892] 0,001

КДР ЛЖ>50 мм (медиана показателя) 1,060 [1,018-1,104] 0,005 1,062 [0,980-1,151] НД

КСР ЛЖ>37 мм (медиана показателя) 1,058 [1,018-1,099] 0,004 0,994 [0,925-1,068] нд

ЫТ-ргоВЫР>750 фмоль/мл 1,001 [1,000-1,001] <0,001 1,001 [1,000-1,001] 0,006

«Инфаркт+инсульт»

С риском развития фатального и нефатального ИМ, фатального и нефатального инсульта у больных, перенесших обострение ИБС, оказались связаны: возраст старше 75 лет, ИБС, наличие в анамнезе ИМ, СН, атеросклероза периферических артерий, СКФ<67 мл/мин/1.73 м2, КДР ЛЖ>50 мм, уровень ЫТ-ргоВЫР>750 фмоль/мл, носительство генотипов СТ и 7Т полиморфного маркера С-1654Т гена Р/?ОС, применение тиазидных диуретиков в течение госпитализации.

По результатам многофакторного анализа независимыми предикторами фатального и нефатального ИМ или инсульта у больных, перенесших обострение ИБС, оказались ранее перенесенный ИМ (ОШ=2,665, 95% С1 1,383-5,137, р=0,009), атеросклероз периферических артерий (ОШ=4,423, 95% С1 1,977-9,893, р<0,001), КДР ЛЖ более 50 мм (ОШ=1,079, 95% С1 1,031-1,130, р=0,017), уровень МТ-ргоВЫР>750 фмоль/мл (0111=1,001, 95% С1 1,000-1,001, р<0,001), генотипы СТ и 7Т гена РЯОС (ОШ=1,694, 95% С1 1,080-2,656, р=0,021) и потребность в применении тиазидных диуретиков в период госпитализации (0ш=2,902, 95% С1 1,579-5,333, р=0,001) (Табл. 5).

Таблица 5. Однофакторный и многофакторный анализ (регрессионная модель

Кокса) в отношении развития фатального и нефатального ИМ или инсульта

1араметры Однофакторный анализ Многофакторный анализ

ОШ Р ОШ Р

5озраст>75 лет 1,034 [1,010-1,059] 0,006 0,996 [0,962-1,031] НД

1БС в анамнезе 3,343 [1,639-6,816] 0,001 1,395 [0,540-3,601] НД

1М в анамнезе 1,801 [1,049-3,094] 0,033 2,665 [1,383-5,137] 0,009

;Н в анамнезе 2,539 [1,506-4,281] <0,001 1,679 [0,904-3,102] НД

Атеросклероз периферических |ртерий 3,156 [1,652-6,030] 0,001 4,423 [1,977-9,893] <0,001

ЩР ЛЖ>50 мм медиана показателя) 1,058 [1,013-1,105] 0,011 1,079 [1,031-1,130] 0,017

ЖФ<67 мл/мин/1.73м2 медиана показателя) 2,197 [1,230-3,937] 0,005 0,990 [0,975-1,005] НД

Ълиморфный маркер :(-1654)ТгенаРИОС 1,621 [1,088-2,416] 0,018 1,694 [1,080-2,656] 0,021

1рименение тиазидных диуретиков в течение оспитализации 1,928 [1,146-3,243] 0,013 2,902 [1,579-5,333] 0,001

Я-ргоВ^>750 [)МОЛЬ/МЛ 1,001 [1,000-1,001] <0,001 1,001 [1.000-1,001] <0,001

Комбинация факторов, связанных с развитием неблагоприятных клинических

исходов у больных перенесших обострение ИБС

«Любой» неблагоприятный исход

Среди больных, не имевших ни одного фактора риска, «любой» НИ случился у 3,8% больных. Достоверно чаще «любой» НИ отмечался у больных с факторами риска; у больных с 1 фактором 11%, с 2 факторами 29,7%, с 3 факторами 45,8%, с 4 факторами риска 80%, р<0,001 (в анализе не учтены больные, которым не было выполнено эхокардиографическое исследование).

Общее количество НИ среди больных составило 74. 90 больных имели только один из факторов, которые ранее были нами расценены как предикторы НИ, 108 больных - 2 фактора, 46 - сочетание 3 факторов, 10 больных - сочетание 4 факторов риска. Больные, не имевшие ни одного фактора риска, имели максимальное время дожития до «любого» НИ 2,8±0,10 года. Этот период существенно уменьшался при наличии 1 фактора 2,6±0,09 года, 2 факторов 2,1±0,12 года, 3 факторов 1,5 (+0,18) года и 4 факторов риска 1,1+0,27 года (Рис.1А)

Р<0,001

1А

8 Р<0,001

1 ,0-

0,8- т нет ФР

0,6- fwZT^ — 1 ФР

0,4- ■ 1<в»

| 1 — ф 2 ФР

0.2- 1 ■ ; 3 ФР

о,о-

Время до наступления НИ, годы

Р<0,001

1Б

Р<0,001

D-D—СП нет ФР

2 ФР

•с*

• Осшхс 3 ФР "1

■ 4 фр

'—I-1 ------I ■■- I — ■ г~

0,0 1,0 2,0 3.0 4.0

Время до наступления НИ. годы

1Г

Рисунок 1. Разница в сроках наступления НИ в зависимости от наличия одного или нескольких факторов риска (график Kaplan-Meier): «любого» 1А, «сосудистого» 1Б, «коронарного» 1В, «инфаркт+инсульт»1Г.

«Сосудистый» неблагоприятный исход

Среди больных, не имевших ни одного фактора риска «сосудистый» НИ случился у 11,9% больных. Достоверно чаще «сосудистый» НИ отмечались у больных с факторами риска; у больных с 1 фактором 31%, с 2 факторами 52%, с 3 факторами риска 100%, р<0,001.

Общее количество НИ среди больных составило 79. 111 больных имели только один из факторов, которые ранее были нами расценены как предикторы НИ, 48 больных - 2 фактора, 1 - сочетание 3 факторов риска. Больные, не имевшие ни одного фактора риска, имели максимальное время дожития до «любого» клинического исхода 2,6+0,08 года. Этот период существенно уменьшался при наличии 1 фактора 2,1+0,11 года, 2 факторов 1,5+0,19 года, 3 факторов риска - 0,5 года (Рис 1 Б).

«Коронарный» неблагоприятный исход

Среди больных, не имевших ни одного фактора риска «коронарный» НИ случился у 9,4% больных. Достоверно чаще «коронарный» НИ отмечались у больных с факторами риска; у больных с 1 фактором 25,7%, с 2 факторами 48%, с 3 факторами риска 100%, р<0,001.

Общее количество НИ среди больных составило 67. 111 больных имели только один из факторов, которые ранее были нами расценены как предикторы НИ, 48 больных - 2 фактора, 1 - сочетание 3 факторов риска. Больные, не имевшие ни одного фактора риска, имели максимальное время дожития до «любого» клинического исхода 2,7+0,07 года. Этот период существенно уменьшался при наличии 1 фактора 2,2±0,11 года, 2 факторов 1,6±0,20 года, 3 факторов риска - 0,5 года (Рис 1В).

«Инфаркт+инсульт»

Среди больных без факторов риска не было зарегистрировано случаев фатального и нефатального ИМ или инсультов за период наблюдения. НИ зарегистрирован у 5,5% больных с 1 фактором риска, у 19,8% с 2 факторами, у 37,5% с 3 факторами, у 60% с 4 факторами риска, р<0,001 (в анализе не учтены больные, которым не было выполнено эхокардиографическое исследование).

Общее количество НИ среди больных составило 51. 90 больных имели только один из факторов, которые ранее были нами расценены как предикторы НИ, 108 больных - 2 фактора, 46 - сочетание 3 факторов, 10 больных - сочетание 4 факторов риска. Больные, не имевшие ни одного фактора риска, имели максимальное время дожития до «любого» клинического исхода 2,8±0,10 года. Этот

период существенно уменьшался при наличии 1 фактора 2,6 (±0,09) года, 2 факторов 2,1±0,12 года, 3 факторов 1,5±0,18 года и 4 факторов риска 1,1±0,27 года (Рис 1Г).

ВЫВОДЫ

1. У больных из российской популяции, перенесших обострение ИБС, с наступлением каждого из 4 видов неблагоприятных исходов выявлялись независимые ассоциации с такими факторами как перенесенный ранее инфаркт миокарда, атеросклероз периферических артерий, увеличение КДР ЛЖ более 50 мм и возрастание уровня ЫТ-ргоВЫР более 750 фмоль/мл.

2. С наступлением «любого» неблагоприятного исхода, фатальных и нефатальных ИМ или инсульта независимо ассоциировались генотипы полиморфного маркера С(-1654)Т гена РИОС и потребность в применении тиазидных диуретиков в период госпитализации. С наступлением неблагоприятных «сосудистого» и «коронарного» исходов независимо ассоциировалась СН в анамнезе.

3. Уровень М-ргоВЫР более 750 фмоль/мл является универсальным признаком неблагоприятного исхода у больных, перенесших обострение ИБС, что может использоваться у этой группы больных как неблагоприятный прогностический фактор.

4. Выявление генотипов СГи ТТ полиморфного маркера С(-1654)Тгена РЯОС, у больных перенесших обострение ИБС, который ассоциирован с дефицитом протеина С, ответственного за антикоагулянтную активность системы гемостаза, достоверно связано с развитием «любого» неблагоприятного исхода, а также фатальных и нефатальных ИМ или инсультов.

5. Комбинация факторов риска увеличивает вероятность наступления неблагоприятных исходов, при этом наибольший риск наблюдается у больных, имеющих сочетание двух и более факторов.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. У больных, перенесших обострения ИБС, такие факторы как ранее перенесенный инфаркт миокарда, атеросклероз периферических артерий, сердечная недостаточность в анамнезе и потребность в применении тиазидных диуретиков достоверно указывают на неблагоприятный прогноз, что необходимо учитывать при ведении больных.

2. Целесообразно проведение эхокардиографического исследования на 10 сутки от обострения ИБС для оценки функционального состояния

миокарда. У больных, перенесших обострение ИБС, увеличение КДР ЛЖ более 50 мм ассоциируется с неблагоприятным течением заболевания.

3. Рутинное определение уровня NT-proBNP целесообразно использовать для оценки прогноза у больных, перенесших обострение ИБС. При этом повышение уровня этого маркера более 750 фмоль/мл является фактором риска неблагоприятного исхода у этой категории больных.

4. Выявление генотипов CT и TT полиморфного маркера С-1654Т гена PROC у больных, перенесших обострение ИБС, позволяет выделить группу больных с наибольшим риском неблагоприятного исхода ИБС и, таким образом, выявить больных, которым показана более активная тактика ведения.

РАБОТЫ, ОПУБЛИКОВАННЫЕ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. О.Ю. Кудряшова, М.А. Евдокимова. Д.А. Затейщиков, Л.О. Минушкина. Ассоциация толщины комплекса интима-медия и атеросклероза общих сонных артерий с летальным исходом у больных с острым коронарным синдромом. Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2006; т5 №6 приложение 1, с. 200.

2. О.П. Донецкая, М.А. Евдокимова, В.Б. Закирова, А С. Галявич, А.Г. Никитин, Д А. Затейщиков, В.В. Носиков. Генетические факторы в оценке риска у больных, перенесших острый коронарный синдром (многоцентровое исследование). Современные вопросы лечебной и профилактической медицины. Москва 2006; с.206-209.

3. Д.А. Затейщиков, В.В. Носиков, М.А. Евдокимова, О.Ю. Кудряшова, B.C. Осмоловская, A.C. Галявич, С.Н. Терещенко, М.Г. Глезер, Л.И. Кательницкая, В.О. Константинов, Э.Г. Волкова, H.A. Козеолова, Л.О. Минушкина, Б.А. Сидоренко. Генетические факторы в оценке риска больных, перенесших острый коронарный синдром. Материалы Российского национального конгресса кардиологов. Москва 2008; с.147. Кардиоваскулярная терапия и профилактика, 2008, 7(6) приложение 1.

4. О.П. Донецкая, М.А. Евдокимова, B.C. Осмоловская, Е.С. Красильникова, E.H. Данковцева, М.Г. Глезер, С.Н. Терещенко, Б.А. Сидоренко, Д.А Затейщиков. Пароксизмальная мерцательная аритмия при поступлении ассоциирована с неблагоприятным прогнозом больных острым коронарным синдромом. Материалы Российского национального конгресса кардиологов. Москва 2008; с. 120. Кардиоваскулярная терапия и профилактика, 2008; 7(6) приложение 1.

5. D.A. Zateyshchikov, A.N. Brovkin, М.А. Evdokimova, A.G. Nikitin, O.Yu. Kudrjachova, L.O. Minushkina, V.S. Osmolovskaja, Yu.V. Agapkina, V.V. Nosikov. Promoter

23

Polymorphism of Protein С Gene Associated with Unfavorable Outcomes in Patients After Acute Coronary Syndrome: Results of Multicentral Study Based on 1143 Russian patients. Clinical chemistry and laboratory medicine. 2008; № 8: vol. 46, p.A145.

6. О.П. Донецкая, M.A. Евдокимова, B.C. Осмоловская, H.E. Резниченко, E.C. Красильникова, E.H. Данковцева, Н.Д. Селезнева, М.Г. Глезер, С.Н. Терещенко, Д.А. Затейщиков, Б.А Сидоренко. Прогностическая значимость мерцательной аритмии у перенесших острый коронарный синдром больных. Кардиология. 2009; №1: с.19-24.

7. Д.А. Затейщиков, Э.Г. Волкова, И.О. Гузь, М.А. Евдокимова. О.Ю. Асейчева, А.С. Галявич, С.Н. Терещенко, Н.А. Казиолова, М.Г. Глезер, А.В. Ягода, Л.И. Кательницкая, С.В. Шлык, Е.В. Хоролец, О.П. Донецкая, О.С. Чумакова, В.Б. Закирова, Е.С. Красильникова, Н.А. Джаиани, Н.Д. Селезнева, B.C. Осмоловская, Е.В. Акатова, И.В. Тимофеева, О.И. Боева, М.П. Маргарян, В.О. Константинов, Н.Б. Тимофеева, Т.Н. Бакланова, Н.Е. Резниченко, Е.Ю. Панфилова, Б.А. Сидоренко. Лечение больных, перенесших острый коронарный синдром, по данным Российского многоцентрового проспективного наблюдательного исследования. Фарматека. 2009; №12: с.109-113.

8. М.А. Евдокимова, Н.Е. Резниченко, О.Ю. Асейчева, Т.Н. Бакланова, О.С. Чумакова, Е.Ю. Панфилова, B.C. Осмоловская, М.Ю. Кочкина, Н.Д. Селезнева, А.А. Затейщикова, П.А. Талызин, Б.А. Сидоренко, Д.А. Затейщиков Прогностическая значимость уровня мозгового натрийуретического пептида у больных, перенесших обострение ишемической болезни сердца. Фарматека. 2009; №20; с.68-74.

Заказ № 487. Объем 1 п.л. Тираж 100 экз. Отпечатано в ООО «Петроруш». г.Москва, ул.Палиха 2а.тел.250-92-06 www.postator.ru

Сердечно-сосудистые заболевания остаются основной причиной инвалидности и смертности в экономически развитых странах и представляют собой одну из актуальнейших проблем современного общества. В структуре смертности от сердечно-сосудистых заболеваний на долю ишемической болезни сердца приходится 46,8 % [32]. Одним из множества направлений в изучении ИБС является поиск факторов, способных прогнозировать течение ИБС [31, 42]. Больные, перенесшие обострение ИБС, относятся к группе высокого риска развития неблагоприятных исходов. При этом риск развития осложнений у разных категорий больных колеблется в широких пределах: больные имеют различные клинические, электрокардиографические, лабораторные характеристики. Риск у больных с обострением ИБС определяется как при поступлении, так и при выписке больного из стационара, так как может меняться в течение госпитализации. Стратификация риска важна для прогнозирования неблагоприятных событий у больных, перенесших обострение ИБС, так как способствует назначению оптимальной терапии. Кроме того, оценка риска важна для последующего диспансерного наблюдения.

Существует значительное число моделей оценки риска у больных с различными формами ИБС, при этом факторы риска неблагоприятного исхода для стабильных больных и больных с обострением ИБС отличаются. Прогноз пациентов с ОКС определяется на основании анамнеза, клинического течения обострения ИБС, изменений ЭКГ, повышения уровня кардиоспецифических ферментов [58, 80, 105, 149] [202]. Ключевыми элементами стратификации риска у больных со стабильной ИБС являются: клинические данные, изменения ЭКГ, лабораторные данные, результаты функциональных нагрузочных проб, функция ЛЖ [61, 140, 178], распространенность коронарного атеросклероза. В ходе многочисленных исследований доказано значение СД [51, 73, 75, 118, 148, 195] и повышения 7

АД как факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний [14]. Следует отметить, что большая часть моделей стратификации риска разработана с учетом зарубежных стандартов ведения больных [4]. Данных, полученных для больных российской популяции, немного, и неизвестно, можно ли переносить зарубежные данные на нашу популяцию из-за разного этнического состава, стандартов диагностики и лечения [49, 50].

Трудности в определении прогноза у больных, переживших обострение ИБС, вынуждают к поиску новых факторов риска и разработке новых моделей стратификации риска у этой категории больных. По данным многих исследований, завершившихся к настоящему моменту, уровень мозгового натрийуретического пептида (BNP) может дать ценную информацию для определения прогноза у больных с ИБС. Проведенные клинические исследования продемонстрировали взаимосвязь тяжести поражения коронарных артерий и уровня BNP в крови [168]. Уровень BNP может свидетельствовать не только о тяжести атеросклеротического поражения у больных со стабильной ИБС, но и дает возможность прогнозировать неблагоприятные исходы у этой группы больных [174]. Существует большое количество работ, доказывающих связь повышения BNP с увеличением смертности у больных с ОКС [60, 151, 166]. Исследования, изучавшие взаимосвязь BNP и прогноза больных с ИБС, не проводились в российской популяции. Распространение данных, полученных в зарубежных исследованиях по изучению взаимосвязи уровня BNP и прогноза больных с ИБС, на больных российской популяции не вполне оправдано. Но большой объем данных, полученных к настоящему моменту, свидетельствует о важности изучения этого вопроса.

Перспективным представляется изучение генетических факторов, вклад которых в оценку риска у больных с ИБС изучен недостаточно [10]. ИБС - это полигенное заболевание, и влияние генетических факторов у больных с ИБС может быть существенным [15, 29]. Делаются попытки сопоставления морфологических изменений коронарных артерий, 8 выявленных при ангиографии, с генетическими маркерами [30]. Одним из важнейших звеньев патогенеза ИБС являются нарушения функции системы гемостаза, приводящие к тромбообразованию [5, 19, 35]. Влияние факторов гемостаза на прогноз больных с ИБС изучено в многочисленных работах [1]. В патогенезе формирования тромба немалую роль играет полиморфизм генов, кодирующих факторы гемостаза [16, 40]. Возможное влияние полиморфных маркеров генов, кодирующих факторы свертываемости, на заболеваемость и смертность от ИБС изучено в немногочисленных работах и требует уточнения [21].

Интересным представляется так же изучение ассоциации полиморфных маркеров генов, кодирующих компоненты системы метаболизма липидов, с развитием неблагоприятных исходов у больных с ИБС. Выявленные ассоциации изменения концентрации атерогенных липопротеинов в сыворотке крови и полиморфизма гена АРОВ позволяют предположить, что этот генетический маркер может применяться в оценке заболеваемости и смертности от ИБС. По данным нескольких законченных на данный момент исследований некоторые полиморфизмы гена АРОВ показали себя как потенциальные маркеры риска сердечно-сосудистых заболеваний в популяции [22].

Использование новых факторов для идентификации пациентов с высоким риском неблагоприятных исходов поможет выделить группу больных требующих более «агрессивного» ведения и более пристального последующего наблюдения. Использование для стратификации риска у этой группы больных одновременно нескольких факторов риска неблагоприятного прогноза, по-видому, эффективние учета одиночных параметров [191]. Возможность включения генетических факторов и уровеня BNP в модели стратификации риска необходимо подтвердить исследованиями, проведенными с участием больных российской популяции.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Изучить вклад ряда полиморфных генетических маркеров и уровня мозгового натрийуретического пептида в оценку риска неблагоприятных исходов у больных, перенесших обострение ИБС.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Определить значение клинических, лабораторных и эхокардиографических параметров для оценки риска неблагоприятных исходов у больных, перенесших обострение ИБС.

2. Оценить клиническое значение определения уровня мозгового натрийуретического пептида для прогноза исходов у данной категории больных.

3. Изучить возможные взаимосвязи между полиморфными маркерами генов АРОВ, FGB, PROC и клиническими исходами у больных, перенесших обострение ИБС

4. Изучить связь комбинации факторов риска с неблагоприятными исходами.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

В результате проведённого исследования с проспективным двухлетним наблюдением впервые установлено, что уровень NT-proBNP более 750 фмоль/мл на 10 день с момента поступления в стационар является универсальным признаком неблагоприятного исхода у больных, перенесших обострение ИБС.

В работе впервые установлено, что обнаружение генотипов СТ и ТТ полиморфного маркера С(-1654)Т гена PROC, которые ассоциированы с меньшим уровнем протеина С, ответственного за антикоагулянтную активность системы гемостаза, независимо связано с наступлением таких неблагоприятных исходов как нефатальный и фатальный ИМ, нефатальный и фатальный инсульт, НС, потребовавшая госпитализации, внезапная коронарная смерть и смерть от других (некардиальных) причин

С помощью полученных клинических, лабораторных и эхокардиографических данных впервые определены комбинации факторов риска, связанные с неблагоприятными исходами у больных, перенесших обострение ИБС.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ

Разработаны прогностические критерии риска развития неблагоприятных исходов у больных, перенесших обострение ИБС, включающие перенесенный ранее ИМ, атеросклероз периферических артерий, увеличение КДР ЛЖ и возрастание уровня NT-proBNP, помогающие выделить группу больных для более интенсивного последующего наблюдения и лечения.

Показана значимость носительства генотипов СТ и ТТ полиморфного маркера С(-1654)Т гена PROC для прогноза неблагоприятных исходов у больных, перенесших обострение ИБС. и

выводы

1. У больных из российской популяции, перенесших обострение ИБС, с наступлением каждого из 4 видов неблагоприятных исходов выявлялись независимые ассоциации с такими факторами, как перенесенный ранее инфаркт миокарда, атеросклероз периферических артерий, увеличение КДР ЛЖ более 50 мм и возрастание уровня NT-proBNP более 750 фмоль/мл.

2. С наступлением «любого» неблагоприятного исхода, фатальных и нефатальных ИМ или инсульта независимо ассоциировались генотипы полиморфного маркера С(-1654)Т гена PROC и потребность в применении тиазидных диуретиков в период госпитализации. С наступлением неблагоприятных «сосудистого» и «коронарного» исходов независимо ассоциировалась СН в анамнезе.

3. Уровень NT-proBNP более 750 фмоль/мл является универсальным признаком неблагоприятного исхода у больных, перенесших обострение ИБС, что может использоваться у этой группы больных как неблагоприятный прогностический фактор.

4. Выявление генотипов СТ и ТТ полиморфного маркера С(-1654)Т гена PROC у больных, перенесших обострение ИБС, который ассоциирован с дефицитом протеина С, ответственного за антикоагулянтную активность системы гемостаза, достоверно связано с развитием «любого» неблагоприятного исхода, а также фатальных и нефатальных ИМ или инсультов.

5. Комбинация факторов риска увеличивает вероятность наступления неблагоприятных исходов, при этом наибольший риск наблюдается у больных, имеющих сочетание двух и более факторов.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. У больных, перенесших обострение ИБС, такие факторы, как ранее перенесенный инфаркт миокарда, атеросклероз периферических артерий, сердечная недостаточность в анамнезе и потребность в применении тиазидных диуретиков, достоверно указывают на неблагоприятный прогноз, что необходимо учитывать при ведении больных.

2. Целесообразно проведение эхокардиографического исследования на 10 сутки от обострения ИБС для оценки функционального состояния миокарда. У больных, перенесших обострение ИБС, увеличение КДР ЛЖ более 50 мм ассоциируется с неблагоприятным течением заболевания.

3. Рутинное определение уровня NT-proBNP целесообразно использовать для оценки прогноза у больных, перенесших обострение ИБС. При этом повышение уровня этого маркера более 750 фмоль/мл является фактором риска неблагоприятного исхода у этой категории больных.

4. Выявление генотипов СТ и ТТ полиморфного маркера С(— 1654)Т гена PROC у больных, перенесших обострение ИБС, позволяет выделить группу больных с наибольшим риском неблагоприятного исхода ИБС и, таким образом, выявить больных, которым показана более активная тактика ведения.