Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему:Профиль N-терминального про-мозгового натрийуретического пептида и выживаемость больных хронической сердечной недостаточностью ишемического генеза.

На правах рукописи

МЕРЯСЕВ СЕРГЕП НИКОЛАЕВИЧ

ПРОФИЛЬ ^ТЕРМИНАЛЬНОГО ПРО-МОЗГОВОГО НАТРИЙУРЕТИЧЕСКОГО ПЕТИДА И ВЫЖИВАЕМОСТЬ БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКОЙ СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТЬЮ ИШЕМИЧЕСКОГО ГЕНЕЗА

14.00.06 - кардиология

- 1 ОПТ 2009

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Казань-2009

003478179

Работа выполнена в ГОУ ВПО «Казанский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор,

зав. кафедрой факультетской терапии ГОУ ВПО

«Казанский государственный медицинский

университет Росздрава» Галявич Альберт Сарваровнч

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор, зав. кафедрой терапии и семейной медицины ГОУ ВПО «Московский государственный

медико-стоматологический университет Росздрава» Заднонченко Владимир Семенович

доктор медицинских наук, профессор, зав. кафедрой факультетской терапии ГОУ ВПО «Российский университет

дружбы народов Росздрава» Киякбаев Гайрат Калуевнч

Ведущая организация:

НИИ им. А.Л. Мясникова Российский кардиологический научно-производственный комплекс МЗ и СР РФ

Защита диссертации состоится «22» октября 2009г.

в_часов на заседании диссертационного совета Д 212.203.18 в Российском

университете дружбы народов (117292, г. Москва, ул. Вавилова, д. 61, ГКБ № 64). С диссертацией можно ознакомиться в Научной библиотеке Российского университета дружбы народов (117198, г. Москва, ул. Миклухо-Маклая, д.6).

Автореферат разослан «_»_2009г.

Учёный секретарь диссертационного совета

Доктор медицинских наук, профессор

П.П. Огурцов

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность проблемы. В развитии и прогрессировали ХСН принимают участие ряд систем - симпато-адреналовая, ренин-ангиотензиновая, альдостероновая и другие. Наряду с ними важную роль в регуляции гомеостаза играет система натрийуретических пептидов. В 1981 г. de Bold A.J. и соавт. обнаружили, что введение экстракта миокарда предсердий экспериментальным животным вызывает натрийурез и диурез. Данное активное вещество было названо предсердным натрийуретическим фактором, а позднее - предсердным натрийуретическим пептидом (ПНП). В 1988 г. похожий натрийуретический пептид был выделен из мозгового вещества свиней и был назван мозговой натрийуретический пептид (МНП) [Sudoh и соавт. ]. Последующие эксперименты показали, что МНП продуцируется кардиомиоцитами [Suga и соавт. ]. В настоящее время известно, что из 108 аминокислот прогормона проМНП под влиянием протеолитического фермента фурина образуются 2 биологически активных гормона: МНП, состоящий из 32 аминокислот, и N-терминальный про-МНП (N-проМНП), состоящий из 76 аминокислот [Sawada и соавт.]. Роль данных натрийуретических пептидов в регуляции гомеостаза и в патогенезе сердечно-сосудистых заболеваний, по-видимому, велика. Так, мозговые натрийуретические пептиды тесно коррелируют с размерами, функцией и.массой левого желудочка [Groenning и соавт., 2002]; имеют важное значение в диагностике сердечной недостаточности и прогнозе этих больных [Gustafsson F. И соавт., Gardner R. И соавт.]. Мозговые натрийуретические пептиды являются также строгими прогностическими маркёрами развития сердечно-сосудистых осложнений в общей популяции [McDonagh и соавт., 2001].

Период полужизни МНП около 22 мин, а N-проМНП - около 120 мин. [Valli и соавт., 1999, Pemberton и соавт., 2000]. При дисфункции левого желудочка уровень N-проМНП увеличивается более значительно и превышает уровень МНП более чем в 2-10 раз [Hunt и соавт., 1995].

Вопрос о значении N-проМНП при ХСН ишемического генеза изучен недостаточно.

Цель исследования: Изучить профиль N-терминалыюго про-мозгового натрийуретического пептида и связанную с ним выживаемость больных хронической сердечной недостаточностью ишемического генеза.

Задачи исследования: У больных ХСН ишемического генеза с сохраненным синусовым ритмом:

1. Выяснить влияние ряда факторов (пол, возраст, индекс массы тела) на уровень N-терминального про-мозгового натрийуретического пептида у больных ХСН ишемического генеза.

2. ОпределитьвзаимосвязьуровняN-терминального про-мозгового натрийуретического пептида с клиническими и лабораторно-инструментальными показателями у больных ХСН ишемического генеза.

3. Изучить выживаемость больных ХСН ишемического генеза в связи с уровнем N-терминалыюго про-мозгового натрийуретического пептида.

4. Разработать индекс тяжести состояния больных ХСН ишемического генеза с применением N-терминалыюго про-мозгового натрийуретического пептида.

Научная новизна.

1. Определена взаимосвязь N-терминального про-мозгового натрийуретического пептидасантропометрическими, клиническими, лабораторными и инструментальными

показателями у больных ХСН ишемического генеза.

2. Годичная выживаемость больных ХСН ишемического генеза с уровнем Ы-терминального про-мозгового натрийуретического пептида более 400 фмоль/мл составляет 51,3%-

3. Разработан клинико-лабораторный индекс тяжести состояния больных ХСН ишемического генеза с применением М-терминального про-мозгового натрийуретического пептида.

Практическая значимость.

1. Для более полной оценки состояния больных ХСН ишемической этиологии необходимо определение уровня М-терминального про-мозгового натрийуретического пептида.

2. В качестве показателя тяжести состояния больных ХСН ишемической этиологии и определения прогноза следует использовать индекс «пульс-давление-пептид».

Положения, выносимые на защиту.

1. У больных ХСН ишемического генеза с сохранённым синусовым ритмом со сниженным артериальным давлением, низкой толерантностью к физической нагрузке, сниженной сократимостью миокарда уровень М-проМНП увеличен.

2. С увеличением уровня К-тсрминалыюго про-мозгового натрийуретического пептида уменьшается выживаемость больных ХСН ишемической этиологии.

3. Клинико-лабораторный индекс «пульс - давление - пептид» («ПДП») отражает тяжесть состояния и прогноз больных ХСН ишемической этиологии с синусовым ритмом.

Внедрение в практику. Результаты исследования внедрены в работу Казанского межрегионального клинико-диагностического центра и Нижнекамской ЦРБ.

Апробация работы проведена на расширенном заседании кафедры факультетской терапии Казанского государственного медицинского университета по актуальным вопросам кардиологии ГОУ ВПО «Казанский государственный медицинский университет» Росздрава 18 мая 2009 г. Материалы диссертации доложены на II конгрессе ОССН «Сердечная недостаточность' 2007» и III конгрессе ОССН «Сердечная недостаточность' 2008» г.Москва. Публикации п апробация работы: По теме диссертации опубликовано 6 работ. Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 91 странице машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, глав собственных исследований,обсужденияполученныхрезультатов,выводовипрактическихрекомендаций. Диссертация иллюстрирована 7 таблицами и 6 рисунками. Библиографический указатель включает 93 источника.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ. Материалы и методы исследования.

В исследование было включено 77 человек (60 мужчин и 17 женщин), в возрасте от 45 до 77 лет (средний возраст 59,4±10,7 года), перенесших инфаркт миокарда с зубцом У всех больных имелись клинические проявления ХСН различной степени выраженности. Все пациенты имели сохранённый синусовый ритм. В исследование не включались

пациенты ХСН другой этиологии (нарушения ритмасердца, приобретённые и врождённые пороки сердца, кардиомиопатии), а также пациенты с фибрилляцией предсердий. Из исследования исключались также больные с острой коронарной недостаточностью (инфаркт миокарда, нестабильная стенокардия), нарушениями проводимости, почечной недостаточностью, печеночной недостаточностью, выраженными электролитными нарушениями, заболеваниями щитовидной железы, онкологическими заболеваниями.

Всем больным проводилось общеклиническое обследование, включавшее сбор анамнеза, расспрос жалоб, измерение артериального давления по методу Н.С. Короткова, подсчет числа сердечных сокращений, определение индекса массы тела (ИМТ) по формуле: вес в кг/площадь поверхности тела в м2. Определялся тест 6-ти минутной ходьбы - максимальное расстояние в метрах, которое может пройти пациент за 6 мин. Проводилось электрокардиографическое обследование в 12-ти общепринятых отведениях. Подсчитывались интервалы PQ, RR, QT, QRS. Было проведено следующее лабораторное обследование: общий анализ крови, общий анализ мочи, определение уровней креатинина, глюкозы. Уровень N-проМНП определялся иммуноферментным методом на приборе EL 808 (фирма Bio-Tek, США) с помощью реактивов фирмы BIO-MEDICA. Результаты выражались в фемтомоль на миллилитр (фмоль/мл). За нормальный уровень принималась величина не более 350 фмоль/мл. Эхокардиография проводилась на приборе Filips «en viser» по общепринятой методике с подсчетом ряда показателей - конечного систолического и конечного диастолического размеров, размера левого предсердия, толщины задней стенки левого желудочка и толщины межжелудочковой перегородки, определения фракции выброса левого желудочка по формуле Симпсона.

Таблица 1. Клинпко-демографпческая характеристика больных (п=77)

Показатель Значение

Пол (м/ж), п (%) 60 (7 7,9%)/17 (22,1%)

Средний возраст, годы 59,4±10,7

САД, мм рт.ст. 123,8±19,5

ДАД, мм рт.ст. 77,8±8,8

ЧСС, мин 80,9± 11,5

ИМТ, кг/м2 26,7±3.9

Тест 6-мин. ходьбы, м 195±121,9

01«, сек 0,11 ±0,03

ОТ, сек 0,40±0,03

ЛП, мм 42±2,8

КДР, мм 62,5±8,8

КСР, мм 46,7±7,9

ТЗСЛЖ, мм 9,1±1,3

ТМЖП, мм 7,7±1,6

ФВ, % 45,4±10,9

Креатинин, мкмоль/мл 99±14,1

1Ч-проМНП 487,9±313,6

Как видно из этой таблицы, больные характеризовались не высокими цифрами САД, ДАД и умеренной тахикардией. Толерантность к физической нагрузке по результатам теста 6-ти минутной ходьбы у них была снижена умеренно. Функция почек по уровню

креатинина не была нарушена. Больные характеризовались умеренной дилатацией полости левого желудочка по данным ЭхоКГ и умеренным нарушением сократительной способности миокарда.

Все больные наблюдались в течение 12 месяцев, по результатам которого определялась годичная выживаемость.

Статистическую обработку полученных результатов проводили с помощью программы Excel 7.0 с использованием пакета программ GraphPadlnStat 3.0. Для оценки динамики показателей на фоне лечения использовали парный непараметрический метод анализа по Уилкоксону. Межгрупповое сравнение проводили по методу Манн-Уитни с применением критерия Фишера. Для выявления взаимосвязи между определяемыми показателями применяли метод линейного корреляционного анализа по Спирмену. Результаты представлены в виде M±SD, где М - выборочное среднее, SD - выборочное стандартное отклонение. Различия считались достоверными при р<0,05. Выживаемость больных определялась по методу Каплана-Мейера.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЯ.

Профиль уровня N-проМНП у больных ХСН ишемического генеза.

Показатели N-проМНП в зависимости от пола больных, локализации инфаркта миокарда, сократимости левого желудочка и исхода заболевания.

Были проанализированы показатели N-проМНП в зависимости от пола больных. Основные характеристики больных в зависимости от пола представлены в таблице 2.

Таблица 2. Основные характеристики больных в зависимости от пола больных (п=77)

Показатель Мужчины (п=60) Женщины (п=17)

Возраст, лет 5 6,9± 10,1 68,1±7,8*

ИМТ, кг/м2 25,6±3,3 30,8±3,4*

САД, мм рт.ст. 123±8,9 126,8±21,9

ДАД, мм рт.ст. 77,6±9 78,7±8,4

ЧСС в мин. 80,5±12,1 81,1±8,7

Креатинин, мкмоль/мл 101,8±15,9 109,5±29,7

ТШХ, м 230,8±123,4 179,8±111,3

ЛП, мм 41,7±2,9 42,9±2,3

КДР, мм 62,1 ±9,1 63,9±8,1

КСР, мм 46,6±8,1 47,4±7,6

ФВ, % 46,1±11,2 42,9±9,5

N-проМНП, фмоль/мл 486±338,8 494,9±209,5

Примечание: * - р=0,0001

Как видно из приведённой выше таблицы, достоверной разницы между показателями у мужчин и женщин выявлено не было, за исключением возраста и ИМТ. Достоверная разница в возрасте больных ХСН отразила то обстоятельство, что все пациенты имели в анамнезе ИБС, которая развивается в возрастном аспекте у женщин значительно позже.

Показатель М-проМНП был равен в среднем 487,9±313,6 фмоль/мл, что на 39,4% было выше принятой в нашей лаборатории норме (350 фмоль/мл).

В группе мужчин показатель Ы-нроМНП был равен в среднем 486±338,8 фмоль/мл. В

группе женщин данный показатель в среднем равнялся 494,9±209,5 фмоль/мл. Несмотря на то, что у женщин уровень К-проМНП оказался несколько выше (на 2%), эта разница оказалась статистически не достоверной.

На основании ЭКГ все больные были разделены по локализации инфаркта миокарда на 2 группы - передней и нижней стенок левого желудочка.

У больных с ИМ передней стенки уровень Ы-проМНП был равен в среднем 569,66±395,9 фмоль/мл. В группе больных с ИМ нижней локализации данный показатель в среднем равнялся 433,4±201,25 фмоль/мл. Несмотря на то, что у больных с передней локализацией ИМ уровень Ы-проМНП оказался выше на 31,4%, эта разница оказалась статистически не достоверной.

По показателю ФВ по ЭхоКГ все больные были разделены на 2 группы - ФВ более 50% и менее 50%. Характеристика больных в зависимости от ФВ представлена в таблице 3.

Таблица 3. Характеристика больных в зависимости от ФВ по ЭхоКГ

Показатель ФВ более 50% (п=34) ФВ менее 50% (п=43) Р

Возраст, лет 55±8,4 62,8± 11,1 0,002

ИМТ, кг/м2 25,5±4 27,7±3,6 0,01

САД, мм рт.ст. 134,1±16,3 115,7±18 0,0001

ДАД, мм рт.ст. 82,2±6,1 74,3±9,2 0,0002

ЧСС в мин. 78,1±10,5 82,3± 11,7 0,09

ТШХ, м 324,1±81,9 136,8±7,6 0,0001

Креатинин, мкмоль/мл 98,ШЗ 107,9±23,7 0,03

ФВ, % 55,1±2,4 37,3±7,7 0,0001

Ы-проМНП, (Ьмоль/мл 280,4±87,2 652,1±330,9 0,0001

Как видно из выше приведённой таблицы, больные с ФВ ЛЖ по ЭхоКГ менее 50% имели ряд достоверных отличий в изучаемых параметрах в сравнении с больными с сохранённой ФВ (более 50%):

- были старше на 14,2%;

- больше ИМТ (на 8,6% больше);

- существенно ниже САД (на 13,7%);

- ниже ДАД (ниже на 9,6%);

- выше ЧСС (на 5,4%);

- ниже толерантность к физической нагрузке, проявлявшаяся в уменьшении теста 6-ти минутной ходьбы в 2 раза;

- выше уровень креатинина (на 10%), хотя он не превышал верхнюю границу нормы;

- ФВ ЛЖ была существенно ниже (на 32,3%).

В группе больных с ФВ более 50% уровень М-проМНП был равен в среднем 280,4±87,2 фмоль/мл. В группе больных с ФВ менее 50% данный показатель в среднем равнялся 652,1±330,9 фмоль/мл. У больных с ФВ менее 50% уровень 1Ч-проМНП оказался выше в 2,3 раза и эта разница оказалась статистически достоверной (р<0,0001).

Далее был определён уровень М-проМНП у оставшихся живыми больных и умерших лиц. В группе оставшихся живыми больных уровень >1-проМНП был равен в среднем 362,1±130,2 фмоль/мл. В группе умерших данный показатель в среднем равнялся 872,2±393,3 фмоль/мл. У умерших лиц уровень М-проМНП оказался выше в 2,4 раза и эта

разница оказалась статистически высоко достоверной (р<0,0001).

В группе умерших был проанализирован уровень 14-проМНП в зависимости от локализации ИМ - передней стенки или нижней стенки. У умерших лиц с передним ИМ уровень Ы-проМНП был равен 946±496,6 фмоль/мл. У умерших лиц с нижним ИМ уровень И-проМИП был равен 750,9±149,6 фмоль/мл. Несмотря на то, что уровень Ы-проМНП у умерших с передней локализацией ИМ был выше на 25,9%, эта разница оказалась статистически не достоверной.

Был проанализирован уровень Ы-проМПП у оставшихся живыми больных в зависимости от ФВ. Характеристика оставшихся живыми больных в зависимости от ФВ представлена в таблице 4.

Таблица 4. Характеристика выживших больных в зависимости от ФВ по ЭхоКГ (п=58)

Показатель ФВ менее 50% (п=25) ФВ более 50% (п=33) Р

Возраст, лет 61,3±11,2 55,5±8,2 0,038

ИМТ, кг/м2 27,6±3,7 25,5±4,1 0,023

САД, мм рт.ст. 124,8±15,7 134,5±16,4 0,054

ДАД, мм рт.ст. 78,5±7,7 82,5±6 н.д.

ЧСС в мин. 79,3±12,3 78,2±10,7 н.д.

ТШХ.м 163,8±71,1 320±79,5 0,0001

Креатинин, мкмоль/мл 99,9±9,1 97,5±11,5 н.д.

ФВ, % 42,3±4,1 55,5±2,4 0,0001

Ы-проМНП, фмоль/мл 467,2±98,7 282,5±87,8 0,0001

Как видно из вышеприведённой таблицы, в группе выживших пациентов имелись достоверные различия в ряде показателей в зависимости от ФВ ЛЖ. Так, у лиц с ФВ ЛЖ менее 50% достоверно был старше возраст на 10,5%, больше ИМТ на 8,2%. По уровню САД, ДАД и ЧСС подгруппы между собой не отличались. У лиц с ФВ менее 50% была достоверно снижена толерантность к физическим нагрузкам (тест 6-ти минутной ходьбы был меньше почти в 2 раза), ниже ФВ на 31,2%.

У оставшихся живыми больных с ФВ более 50% уровень Ы-проМПП был равен 282,5±87,8 фмоль/мл. У этой же подгруппы больных с ФВ менее 50% М-проМНП был равен 467,2±98,7 фмоль/мл - выше на 67,5%, чем в подгруппе больных с ФВ более 50%. Эта разница оказалась статистически высоко достоверной (р<0,0001).

Был проанализирован уровень ]Ч-проМНП в зависимости от наличия сахарного диабета. Всего в изучаемой когорте пациентов больных ХСН было 16 человек с СД 2 типа. В целом во всей группе больных (умершие и выжившие) достоверной разницы в уровнях Ы-гтроМНП у больных с СД и без него выявлено не было - 470,5±248 фмоль/мл и 492,6±330,3 фмоль/мл соответственно. Среди выживших больных с наличием СД (13 чел.) и без него (45 чел.) в уровнях Ы-проМШ! также не было выявлено достоверной разницы - 391,4±177,8 фмоль/л и 353,6±114 фмоль/мл соответственно.

Таким образом, мы не выявили достоверной разницы в уровнях 1Ч-проМНП между мужчинами и женщинами, в зависимости от локализации ИМ (передней стенки - нижней стенки), а также в зависимости от наличия или отсутствия сахарного диабета. Однако, нами была выявлена достоверная разница в уровнях М-проМНП в зависимости от ФВ

- он оказался достоверно выше при ФВ менее 50%. Также была выявлена достоверная разница в уровнях Ы-проМНП в зависимости от исхода - он оказался достоверно выше у умерших больных. Уровень 1Ч-проМНП оказался достоверно выше у оставшихся живыми лиц с ФВ менее 50% в сравнении с лицами с ФВ более 50%.

Был проведён корреляционный анализ уровня Ы-проМНП у всех 77 больных с клинико-гемодинамическими показателями (возраст, ИМТ, САД, ДАД, тест 6-ти минутной ходьбы), показателями ЭКГ (длительность интервалов С^ЯБ, ОТ), показателями ЭхоКГ (ЛП, ЗСЛЖ, ТМЖП, КСР, КДР, ФВ).

Между возрастом больных и уровнем М-проМНП была выявлена положительная достоверная связь (г=0,35 р=0,0013).

Между ИМТ и уровнем М-проМНП была выявлена также положительная достоверная корреляция (г= 0,22 р=0,02).

Между тестом 6-ти минутной ходьбы и уровнем >1-проМНП была выявлена отрицательная высоко достоверная связь (г=-0,77 р<0,0001).

Высоко достоверная отрицательная связь с уровнем Ы-проМНП была выявлена у САД и ДАД (г=-0,47 р<0,001; г=-0,43 р<0,001 соответственно).

Между уровнем М-проМНП и ЧСС была выявлена достоверная положительная связь (г=0,25 р=0,04).

Между уровнем М-проМНП и показателями ЭКГ была выявлена положительная связь: с (31« г=0,19 р=0,07, с С>Т г=0,37 р=0,0011.

Между разными показателями ЭхоКГ и уровнем М-проМНП были выявлены различные взаимоотношения. Так, имелась положительная высоко достоверная связь уровня Ы-проМНП с размерами ЛП, КСР и КДР (г=0,59 р<0,0001; г=0,82 р<0,0001; г=0,86 р<0,0001 соответственно) и отрицательная высоко достоверная связь с ТЗСЛЖ, ТМЖП и ФВ - соответственно г=-0,39 р=0,0004; г=-0,33 р=0,0034; г=-0,87 р<0,0001.

Таким образом, нами выявлено, что у больных ХСН ишемической этиологии с сохранённым синусовым ритмом более старшего возраста, с увеличенным ИМТ, с низкой толерантностью к физической нагрузке, с учащенным ритмом сердца, с более низкими величинами САД и ДАД, с увеличенным интервалом (}Т на ЭКГ и увеличенными размерами ЛП и левого желудочка по данным ЭхоКГ, со сниженной сократимостью миокарда имеются достоверно более высокие уровни Ы-проМНП. У больных ХСН ишемической этиологии с неблагоприятным исходом в течение 12 месяцев (летальные исходы) также имеются достоверно более высокие уровни М-проМНП. Обнаруженная нами достоверная закономерность - чем ниже ФВ, тем больше уровень М-проМНП

- прослеживалась во всех подгруппах больных - выживших, умерших и в целом по всей обследованной группе.

1У-проМНП и выживаемость больных ХСН ншемнческого генеза.

За время нашего наблюдения из 77 больных с ХСН умерло 19 человек - летальность составила 24,7%.

Сравнительные характеристики групп умерших и выживших больных представлены в таблице 5.

Как следует из приведённой выше таблицы, группы умерших и выживших достоверно отличались по всем показателям, кроме возраста, ИМТ и продолжительности интервала С}]«. Так, в группе умерших уровень САД был ниже на 20,1%, уровень ДАД ниже на 21,5%, ЧСС выше на 8,9%. Тест 6-минутной ходьбы в группе умерших был меньше на

53,2%. Уровень креатинина в группе умерших был выше на 21,4% (но в среднем не превышал норму). В группе умерших длительность интервала ОТ оказалась больше на 5,1%.

Существенно большими оказались размеры сердца по ЭхоКГ в группе умерших -размер ЛП был больше на 7,8%, КДР - больше на 25,1%, КСР - на 32,6%. При этом ФВ ЛЖ была ниже в группе умерших на 36,1%.

Таблица 5. Сравнительные характеристики групп умерших и выживших больных по клпнико-лабораторным показателям

Показатель Группа умерших Гп=19) Группа выживших Сп=581 Р

Возраст, лет 63,6±11,8 57,9±9,9 0,055

ИМТ, кг/м2 27,5±3,5 26,5±4 н.д.

САД, мм рт. ст. 104,1±13,3 130,3±16,6 0,0001

ДАД, мм рт. ст. 68,8±7,8 80,6±7 0,0001

ЧСС, в мин 85,8±9,7 78,6±11,4 0,01

ТШХ, м 118,2±105,8 252,7±108,5 0,0001

Креатинин, мкмоль/л 119,7±31,7 98,6±10,5 0,0004

01«, сек 0,11±0,02 0,11 ±0,04 н.д.

ОТ, сек 0,41 ±0,02 0,39±0,04 0,006

ЛП, мм 44,4±2,9 41,2±2,3 0,0001

КДР, мм 73,7±9 58,9±4,8 0,0001

КСР, мм 57,4±8,1 43,3±3,6 0,0001

ФВ, % 31,8±8,4 49,8±7,3 0,0001

^проМНП, (Ьмоль/мл 872,2±393,3 362,1±130,2 0,0001

Как уже отмечалось ранее, в группе умерших больных ХСН уровень М-проМНП был выше в 2,4 раза.

В группе умерших больных ХСН ишемической этиологии с синусовым ритмом корреляция уровня 1Ч-проМНП с изучаемыми показателями была следующей (таблица 6). Таблица 6. Корреляция уровня 1Ч-проМНП с изучаемыми показателями

г Р

САД -0,52 0,013

ДАД -0,65 0,0014

ЧСС 0,26 н.д.

<31« 0,26 н.д.

От 0,13 н.д.

КДР 0,56 0,0082

КСР 0,62 0,0026

ТМЖП -0,4 н.д.

тзелж -0,35 н.д.

ФВ ЛЖ -0,68 0,0006

Как следует из приведённой выше таблицы, у умерших пациентов имелась достоверная отрицательная связь М-проМНП с уровнями САД и ДАД и ФВ ЛЖ по ЭхоКГ и положительная достоверная связь с размерами ЛЖ.

Была проанализирована выживаемость всех больных в зависимости от пола, уровней

САД и ДАД, ЧСС и Ы-проМНП в течение 12 месяцев наблюдения.

Выживаемость больных по полу.

За 12 месяцев наблюдения умерло 5 женщин и 14 мужчин. Учитывая, что в исследование было включено 17 женщин, годичная выживаемость у них составила 70,6% (95% доверительный интервал - ДИ - 9,8-12,1). Мужчин заданный период умерло 14 человек из 60 - годичная выживаемость составила 76,7% (95% ДИ - 10,1 -11,4). Эти данные говорят о том, что выживаемость женщин в течение года была ниже. Однако следует учитывать, что средний возраст женщин был достоверно выше, чем средний возраст мужчин. Вместе с тем, достоверной разницы по выживаемости больных в зависимости от пола обнаружено не было (р=0,71).

Кривая Каплана-Мейера по выживаемости больных в зависимости от пола представлена на (рис. 1). ^^

Рисунок 1. Выживаемость больных в зависимости от пола (кривая Каплана-Мейера)

Выживаемость больных в зависимости от уровня САД.

Для определения выживаемости больных в зависимости от уровня САД вся группа больных была разделена на 2 подгруппы - более 110 мм рт.ст. и менее 110 мм рт.ст. В подгруппе больных уровнем САД более 110 мм рт.ст. оказалось 57 чел., из них умерло в течение 12 месяцев 5 человек. Годичная выживаемость больных с уровнем САД более 110 мм рт.ст. составила 91,2% (95% ДИ - 11,2-11,9). В подгруппе больных с уровнем САД менее 110 мм рт.ст. было 20 чел., из них в течение 12 месяцев умерло 14 чел. Годичная выживаемость больных с уровнем САД менее 110 мм рт.ст. составила 30% (95% ДИ - 6,9-10). Разница между подгруппами оказалась статистически высоко достоверна (р<0,0001). Кривая Каплана-Мейера выживаемости больных в зависимости от уровня САД представлена на (рис. 2).

р-0.000

ол-

о Р-_

з * в в ю

лродвлжитальность жи*ни

Рисунок 2. Выживаемость больных в зависимости от САД (кривая Каплана-Мепера)

Выживаемость больных в зависимости от уровня ДАД.

Для определения выживаемости больных в зависимости от уровня ДАД вся группа больных была разделена на 2 подгруппы - более 80 мм рт.ст. и менее 80 мм рт.ст. В подгруппе больных с уровнем ДАД более 80 мм рт.ст. оказалось 28 чел., из них умер в течение 12 месяцев 1 человек. Годичная выживаемость больных с уровнем ДАД более 80 мм рт.ст. составила 96,4% (95% ДИ 11,5-12,2). В подгруппе больных с уровнем ДАД менее 80 мм рт.ст. было 49 чел., из них в течение 12 месяцев умерло 18 чел. Годичная выживаемость больных с уровнем ДАД менее 80 мм рт.ст. составила 63,3% (95% ДИ - 9,3-11). Разница между подгруппами оказалась статистически достоверной (р=0,002). Выживаемость больных в зависимости от уровня ДАД представлена на (рис. 3).

продолжительность »ижи

Рисунок 3. Выживаемость больных в зависимости от ДАД Выживаемость больных в зависимости от ЧСС.

Для определения выживаемости больных в зависимости от ЧСС вся группа больных была разделена на 2 подгруппы - более 80 и менее 80. В подгруппе больных с ЧСС более 80 оказалось 35 чел., из них умерло в течение 12 месяцев 14 человек. Годичная выживаемость больных с ЧСС более 80 составила 60% (95% ДИ 8,8-10,9). В подгруппе больных с ЧСС менее 80 было 37 чел., из них в течение 12 месяцев умерло 5 чел. Годичная выживаемость больных с ЧСС менее 80 составила 86,5% (95% ДИ - 10,8-12). Разница между подгруппами оказалась статистически достоверной (р=0,004) (рис. 4).

Рисунок 4. Выживаемость больных в зависимости от ЧСС Выживаемость больных в зависимости от уровня 1Ч-проМНП.

Для определения выживаемости больных в зависимости от уровня Ы-проМНП вся группа больных была разделена на 2 подгруппы - более 400 фмоль/мл и менее 400 фмоль/мл. В подгруппе больных с уровнем М-проМНП более 400 фмоль/мл оказалось 37 чел., из них умерло в течение 12 месяцев 18 человек. Годичная выживаемость в этой подгруппе составила 51,3% (95% ДИ 8,5-10,6). В подгруппе больных с уровнем И-

проМНП менее 400 фмоль/мл было 40 чел., из них в течение 12 месяцев умер 1 человек. Годичная выживаемость больных с уровнем Ы-проМНП менее 400 фмоль/мл составила 97,5% (95% ДИ- 11,7-12,1). Разница между подгруппами оказалась статистически высоко достоверной (р<0,0001) (рис. 5).

Т."...........................л-«

—!-,--—|-,-1---1—

» л * • 13 (;

продолжительности житии

Рисунок 5. Выживаемость больных в зависимости от уровня 1Ч-проМНП

В последующем анализе мы разделили всех больных на 2 группы по уровню М-проМНП ниже и выше 50-персентили (400 фмоль/мл). Характеристики этих групп больных представлены в таблице 7.

Таблица 7. Характеристики групп больных по 50-персентнли 1У-проМНП

Показатель Ы-проМНП менее 400 фмоль/мл (п=40 чел.) Ы-проМНП более 400 фмоль/мл (п=37 чел.) Р

Возраст, лет 56,4±9,5 62,9± 11,4 0,008

САД, мм рт.с.т 131,8±17,5 115,2±18 0,0004

ДАД, мм рт.с.т. 81±6,9 74,4±9,5 0.0018

ЧСС, мин 77,1±10,7 83,7± 11,3 0,014

ТШХ, м 305,9±91,9 126,1±70,7 0,0001

Креатинин, мкмоль/л 98,4± 11,8 109,3±25 0,037

(ДО, сек 0,108±0,04 0,106±0,02 н.д.

ОТ, сек 0,39±0,02 0,40±0,04 0,003

ЛП, мм 40,7±1,8 43,5±3 0,0001

КДР, мм 56,5±3,3 69,1±8,3 0,0001

КСР, мм 41,8±2,4 52,2±8,4 0,0001

ФВ, % 53,6±5,3 36,5±8 0,0001

Ы-проМНП, фмоль/мл 286,9±78,2 705,4±327,8 0,0001

Как видно из таблицы 7, при делении больных на две группы по 50-персентили все изучаемые показатели, кроме продолжительности (ЗЯБ, различались высоко достоверно. В группе пациентов с уровнем Ы-проМНП более 400 фмоль/мл возраст был больше на 11,5%, САД было ниже на 12,6%, ДАД было ниже на 8,1%, ЧСС было выше на 8,6%, тест 6-ти минутной ходьбы был меньше в 2,4 раза, уровень креатинина был выше на 11,1%, ФВ ЛЖ была ниже на 31,9%, уровень 1Ч-проМНП был выше в 2,45 раза.

В настоящее время имеется ряд показателей оценки тяжести состояния больных с ХСН и неблагоприятного прогноза. Однако они являются либо достаточно сложными и трудоемкими для повседневной практики, либо дорогостоящими, требующими

применения специального оборудования, либо недостаточно информативными.

Учитывая достоверную разницу во многих изученных нами показателях у выживших и умерших больных, а также высоко достоверную корреляцию ряда параметров с уровнем Ы-проМНП, нами был разработан клинико-лабораторный индекс тяжести состояния и неблагоприятного прогноза больных ХСН ишемического генеза с сохранённым синусовым ритмом с использованием уровня М-проМНП. Данный индекс был назван нами «пульс -давление - пептид» («ПДП»).

Индекс ПДП включает 3 критерия:

ЧСС более 80 в минуту - 1 балл, 80 и менее - 0;

САД менее 110 мм рт. ст. соответствует 1 баллу; 110 мм рт.ст. и выше - 0.

уровень М-проМНП выше 15% от нормы данной лаборатории (в нашем исследовании 400 фмоль/мл и более) - 1 балл, менее - 0.

Таким образом, для более тяжёлого состояния больного и неблагоприятного прогноза данный индекс будет равен 3, для состояния средней тяжести - 2, для менее тяжёлого состояния - 1 или 0.

Эти показатели были выбраны нами по следующим соображениям.

1. Пульс (ЧСС) является одним из независимых предикторов неблагоприятного прогноза. По нашим данным пульс был умеренно связан с уровнем Ы-проМНП (0,25), однако эта корреляция была достоверной. Кроме того, в группе умерших величина ЧСС была равна в среднем 85,6±9,9 и достоверно выше, чем ЧСС в группе выживших. Годичная выживаемость больных с ЧСС более 80 по нашим данным составила 60%.

2. Давление. Уровень САД относится к предикторам неблагоприятного прогноза. По нашим данным годичная выживаемость больных с уровнем САД менее 110 мм рт.ст. была наиболее минимальной в сравнении с другими изученными нами параметрами (пол, ДАД, ЧСС) - 30%. Кроме того, в группе умерших корреляция уровня Ы-проМНП с САД была достоверно отрицательной (г =-0,52, р=0,013).

3. Пептид. Из приведённого выше обзора литературы следует, что в прогностическом отношении высокий уровень Ы-проМНП является неблагоприятным признаком и применение данного показателя является предпочтительным в сравнении с ЭхоКГ. По нашим данным годичная выживаемость больных с уровнем >}-проМНП более 400 фмоль/ мл составила 51,3%.

Кроме того, пульс и давление являются наиболее простыми и доступными для определения клиническими характеристиками состояния больного. Не менее важным аргументом является то, что определение уровня М-проМНП в сравнении с ЭхоКГ более точно и лишено субъективизма исследователя.

Нами был просчитан индекс ПДП во всей группе больных.

0 баллов было определено у 27 человек (35,1%) - умер 1 человек (3,7%), 1 балл - у 21 человека (27,3%), 2 балла - у 16 человек (20,8%) - умерло 8 человек (50%), 3 балла - у 13 человек (16,8%) - умерло 10 человек (76,9%). Эти данные убедительно демонстрируют, что в подгруппе больных с количеством баллов 3 имеется более высокая смертность.

Далее нами был просчитан индекс ПДП у больных в группах, разделённых по 50-персентилю 1Ч-проМНП.

В группе больных с уровнем Ы-проМНП более 400 фмоль/мл (37 чел.) 3 балла имели 13 чел. (35,1%), из них умерло 10 чел. (76,9%); 2 балла-у 16 чел. (43,2%), из них умерло 8 чел. (50%); 1 балл - у 8 чел. (21,6%), умерших не было. 0 баллов в данной группе не

было ни у одного больного. В общей сложности 3 и 2 балла в данной группе имели 29 человек (78,4%), из них умерло 62,1% больных. С 1 баллом умерших не было. Эти данные показывают, что у больных с уровнем N-проМНП более 400 фмоль/мл и количеством баллов 3 более высокая смертность, чем у больных с количеством баллов 2.

В группе больных с уровнем N-проМНП менее 400 фмоль/мл (40 человек) 0 баллов было у 27 больных (67,5%); 1 балл - 13 чел. (32,5%). Из этой группы умер 1 больной с баллом 0 (2,5%).

ВЫВОДЫ

1. У больных ХСН ишемической этиологии с синусовым ритмом уровень N-проМНП не зависит от пола, локализации инфаркта миокарда, наличия сахарного диабета.

2. Уровень N-проМНП у больных ХСН ишемической этиологии с синусовым ритмом повышен у лиц более старшего возраста, с увеличенными ИМТ, ЧСС, интервалом QT, размерами ЛП, ЛЖ, с низкой толерантностью к физическим нагрузкам, со сниженным артериальным давлением и сниженной сократимостью миокарда.

3. Годичная выживаемость больных ХСН ишемического генеза с синусовым ритмом с уровнем N-терминалыюго про-мозгового натрийуретического пептида более 400 фмоль/мл составляет 51,3%.

4. Клинико-лабораторный индекс «пульс - давление - пептид» характеризует степень тяжести состояния и прогноз больных ХСН ишемической этиологии с синусовым ритмом.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Для оценки степени тяжести состояния и прогноза больных с ХСН ишемической этиологии с синусовым ритмом следует использовать клинико-лабораторный индекс «пульс - систолическое артериальное давление - уровень N-проМНП».

Список опубликованных работ по теме диссертации

1. Мерясев С.Н., МерясеваР.Ф., Галявич A.C. Профиль N-терминалыюго про-мозгового натрийуретического пептида у больных хронической сердечной недостаточностью. II конгресс Общества специалистов по сердечной недостаточности 2007 г. Москва с. 9.

2. Мерясев С.Н., Мерясева Р.Ф., Галявич A.C. Корреляции N-терминального про-мозгового натрийуретического пептида у больных хронической сердечной недостаточностью. II конгресс Общества специалистов по сердечной недостаточности 2007 г. Москва с. 8-9.

3. Мерясев С.Н., Галявич P.A., Мерясева Р.Ф. Показатели, влияющие на выживаемость больных хронической сердечной недостаточностью. III конгресс Общества специалистов по сердечной недостаточности 2008 г. Москва с.103.

4. Галявич A.C., Мерясев С.Н., Галявич P.A. Оценка тяжести и прогнозирование хронической сердечной недостаточности с помощью N-терминалыюго про-мозгового натрийуретического пептида. Казанский мед. ж., 2009,3, с.319-323.

5. A.S. Galyavich, S.N. Meryasev, R.A. Galyavich. New Chronic Heart Failure Patients Morbidity and MortaLity Index. European Journal of Heart Failure Supplenents, 2009, Vol.8. Abstract № 846.

6. A.S. Galyavich, S.N. Meryasev, R.A. Galyavich. Some factors of survival of Russian chronic heart failure patients. European Journal of Heart Failure Supplenents, 2009, Vol.8. Abstract №819.

Мерясев Сергей Николаевич (Россия)

Профиль N-терминального иро-мозгового натрийуретического пептида н выживаемость больных хронической сердечной недостаточностью ншемического генеза.

У 77 человек с ХСН ншемического генеза определяли концентрацию N-терминального про-мозгового натрийуретического пептида в сыворотке методом иммуноферментного анализа, а также клинико-лабораторные показатели. Изучалась взаимосвязь клинико-лабораторных показателей в зависимости от пола больных, локализации инфаркта миокарда, сократимости левого желудочка, выживаемости больных ХСН ншемического генеза с концентрацией МНУП в крови.

Учитывая достоверную разницу ряда клинико-лабораторных показателей у выживших и умерших больных, а также высоко достоверную корреляцию ряда параметров с уровнем N-терминального про-мозгового натрийуретического пептида был разработан клинико-лабораторный индекс тяжести состояния и неблагоприятного прогноза, больных ХСН ншемического генеза с сохраненным синусовым ритмом с использованием уровня N-терминапьного про-мозгового пептида. Данный индекс был назван нами «пульс-давление-пептид» (ПДП). Он включает три параметра: пульс (ЧСС), систолическое артериальное давление (САД) и уровень N-терминального про-мозгового натрийуретического пептида. Данный индекс является простым, относительно дешевым и может быть применен в амбулаторных и в стационарных условиях.

Meryasev Sergey Nikolaevich (Russian Federation) Profile of N-termional pro-brian natriuretic peptide (NT-proBNP) and survival of patients with Chronic Heart Failure (CHF) of ischemic genesis.

NT-proBNP concentration in serum was evaluated in 77 patients with CHF of ischemic genesis using enzyme immunodetection and clinic-laboratory measurements. The interaction between clinic-laboratory measurements depending on the patients sex, localization of myocardial infarction, left ventricle ejection fraction and survival of patients witch CHF of ischemic genesis with NT-proBNP concentration in blood was estimated.

Considering significant difference of clinic-laboratory measurements in survived and died patients and highly significant correlation of parameters with NT-proBNP concentration clinic-laboratory index of severity of disease and negative prognosis was developed in patients witch CHF of ischemic genesis with maintained sinus rhythm using NT- proBNP level. This index was called «Pulse-Tension-Peptide» (PTP). It consists of three parameters: pulse (heart rate), systolic blood pressure (SBP) and NT-proBNP level. This index is simple, cheap and may be used in out-patient and in-patient.

Список сокращении.

АГ- артериальная гипертензия

АД - артериальное давление

ГБ - гипертоническая болезнь

ГЛЖ - гипертрофия левого желудочка

ДАД - диастолическое артериальное давление

ИБС - ишемическая болезнь сердца

ИМ - инфаркт миокарда

КДР - конечный диастолический размер левого желудочка

КТИ - кардио-торакальный индекс

КСР - конечный систолический размер левого желудочка

ЛП - размер левого предсердия

МНП - мозговой натрийуретичский пептид

ОКС - острый коронарный синдром

ПНП - предсердный натрийуретичский пептид

САД - систолическое артериальное давление

СД - сахарный диабет

ССЗ - сердечно-сосудистые заболевания

ТЗСЛЖ - толщина задней стенки левого желудочка

ТМЖП - толщина межжелудочковой перегородки

ТШХ - тест 6-ти минутной ходьбы

ХСН - хроническая сердечная недостаточность

ЧСС — частота сердечных сокращений

ЭКГ - электрокардиограмма

ЭхоКГ - эхокардиография

Ы-проМНП -М-терминальный промозговой натрийуретический пептид

Подписано в печать 11.09.2009

Формат 60x84/16

Объем 1,0 п.л.

Тираж 150 экз.

Заказ № 11086

Оттиражировано на ризографе в ООО "ИПЦ "Гузель". ИНН 1651012520

Адрес: 423570, г. Нижнекамск, пр.Химиков, д.18 Тел.: 8(8555) 30-31-61, 30-31-60.