Особенности развития и течения сердечной недостаточности у больных, перенесших острый коронарный синдром

Полянская, Елена Александровна

Диссертации по медицине → Кардиология

Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему:Особенности развития и течения сердечной недостаточности у больных, перенесших острый коронарный синдром

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Полянская, Елена Александровна Пермь 2009 г.

Ученая степень: кандидата медицинских наук

ВАК РФ: 14.00.06

Автореферат диссертации по медицине на тему Особенности развития и течения сердечной недостаточности у больных, перенесших острый коронарный синдром

На правах рукописи

ПОЛЯНСКАЯ ЕЛЕНА АЛЕКСАНДРОВНА

□03470Э17

ОСОБЕННОСТИ РАЗВИТИЯ И ТЕЧЕНИЯ СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ У БОЛЬНЫХ, ПЕРЕНЕСШИХ ОСТРЫЙ КОРОНАРНЫЙ СИНДРОМ

14.00.06 - кардиология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Пермь 2009

003470917

Работа выполнена в государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Пермская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор Козиолова Наталья Андреевна Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Некрутенко Людмила Александровна доктор медицинских наук, профессор Тарловская Екатерина Иосифовна

Ведущая организация:

государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Уральская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Защита состоится « » С&А&Л^Л-Р 2009 г. в ¿7 часов на заседании диссертационного Совета Д 208.067.02 при государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Пермская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» по адресу: 614990 г. Пермь, ул. Куйбышева, 39.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Пермская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» по адресу: 614000 г. Пермь. Ул. Коммунистическая, 26

Автореферат разослан « » 2009 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор Щекотов Владимир Валерьевич

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность проблемы. Сердечная недостаточность и острый коронарный синдром (ОКС) остаются одной из важнейших проблем современной кардиологии, являясь причиной около 1 миллиона смертей в год в Российской Федерации [Агеев Ф.Т., 2005; Fox К. А. А., 2000].

По данным исследований ЭПОХА и ЭПОХА-О-ХСН, признаки хронической сердечной недостаточности (ХСН) на фоне сердечно-сосудистого заболевания имеют б населения России [Беленков Ю.Н., 2003]. У 2/3 больных это заболевание ассоциируется с ИБС [Агеев Ф.Т., 2004; Беленков Ю.Н., 2004]. Данные о вкладе острого коронарного синдрома в прогрессирование ХСН продемонстрировано в многочисленных исследованиях, показавших, что перенесенный инфаркт миокарда (ИМ) становится причиной развития в последующем ХСН в 19-30% случаев [Ambrosioni Е., 1994; Моисеев • B.C., 2006]. Острая сердечная недостаточность (ОСН) является главной причиной сердечно-сосудистой смертности [Терещенко С.Н., 2006]. Вклад ИБС в развитие ОСН в России составляет 56% [Явеяов И.С., 2003], в европейских странах этот процент еще выше и равен 60-70%. По данным Европейского регистра ОСН EHFS П основными провоцирующими факторами кардиогекного шока явились ОКС (71%) и особенно часто инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST (55%) [Nieminen M.S., 2006].

Актуальным в настоящее время является вопрос о роли и значении сердечной недостаточности, впервые развившейся на фоне ОКС (т.е. не являющейся ХСН), но не соответствующей критериям ОСН по Рекомендациям Европейского общества кардиологов [Guidelines on the diagnosis and treatment of acute heart failure, 2005]. Особенности впервые возникшей сердечной недостаточности на фоне ОКС без признаков ОСН не изучались. Клиническое н прогностическое значение ее неизвестно.

В российской популяции, как и во всем мире, до 50% больных ХСН имеют. сохраненную систолическую функцию левого желудочка [Болдуева СЛ., 2008; Bennett K.M., 2007]. Эхокардиографяческие методы диагностики недостаточно информативны в отношении сердечной недостаточности с сохраненной систолической функцией, что обусловливает необходимость поиска ее новых объективных критериев [Беленков Ю.Н., 2003; Терещенко С.Н., 2000; BhatiaR.S., 2006].

С целью объективизации диагностики сердечной недостаточности, в т.ч. с сохраненной систолической функцией, рекомендовало к применению определение уровня мозгового натрийуретического пептида (BNP) и его N-терминального фрагмента (NT-proBNP), ставших новыми диагностическими критериями сердечной недостаточности

[Российские национальные Рекомендации ВНОК и ОССН по диагностике и лечению ХСН (второй пересмотр), 2007].

В настоящее время пристальное внимание исследователей обращено к маркерам раннего постинфарктного ремоделирования миокарда [Напалков H.A., 2008; Deschamps A.M., 2006]. В процесс ремоделирования в миокарде вовлечены клеточные и экстрацеллюлярные факторы. Одним из важнейших звеньев процесса ремоделирования миокарда является система эндогенного коллагенолиэа, включающая семейство ферментов деградации экстрацеллюлярного матрикса - матриксных металлопротеиназ (ММР), и факторы их естественного эндогенного регулирования - тканевые ингибиторы (TEMP) [Jones C.B., 2003; Polyakova V., 2004]. Доказано, BNP является важным фактором миокардиального ремоделирования, в том числе за счет регуляции активности ММР [Hall С., 2004; Manso A.M., 2006; Siwik D.A., 2004]. Учитывая наличие взаимосвязи систем миокардиального коллагенолиэа и натрийуретических пептидов, можно предположить большой потенциал компонентов системы разрушения коллагенового матрикса миокарда как диагностического и прогностического маркера сердечной недостаточности наравне с BNP и NT-proBNP у больных ОКС.

Многолетние исследования, направленные на поиск факторов, влияющих на дальнейшее течение заболевания у больных, перенесших ОКС и страдающих ХСН, выявили определенные предикторы неблагоприятного прогноза - возраст, женский пол, ассоциированные заболевания (нарушения pirma сердца, сахарный диабет), высокий атерогенный потенциал и активность факторов воспаления в дебюте ОКС [Rifai Al А., 2006; Solmon S.D., 2001; Terkelsen C.J., 2005; Джаиани H.A., 2008].

Поиск новых маркеров в дополнение к традиционным факторам риска плохого прогноза у больных, перенесших ОКС на фоне сердечной недостаточности, позволит не только повысить точность его оценки, но и своевременно предпринять профилактические меры с целью снижения риска развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий. NT-proBNP - наиболее изученный современный маркер плохого прогноза у больных в постинфарктном периоде [Джаиани H.A., 2006; Omland Т., 2007]. Перспективными предикторами неблагоприятного течения постинфарктного периода в сочетании с ХСН, с позиции современной концепции патогенеза, представляются компоненты системы миокардиального коллагенового матрикса - ММР, TIMP, С-концевой телопептид проколлагена I типа и пр. {Spinale F.G., 2007]. Большой интерес также представляет генетические маркеры неблагоприятного течения ИБС и ХСН после перенесенного ОКС [Маянская С.Д., 2008; Muthumala А., 2007]. Однако, эти факторы исследованы крайне недостаточно и требуют дальнейшего изучения.

Представленные выше данные аргументируют актуальность настоящей работы.

Цель исследования. Изучить особенности развития и течения сердечной недостаточности у больных, перенесших острый коронарный синдром.

Задачи.

1. Изучить клинико-анамнестические и патогенетические особенности сердечной недостаточности у больных с острым коронарным синдромом.

2. Выявить маркеры развития и/или прогрессирования сердечной недостаточности у больных острым коронарным синдромом.

3. Показать взаимосвязь тяжести сердечной недостаточности, дисфункции миокарда левого желудочка с уровнем М-терминального фрагмента мозгового натрийуретического пептида (№Г-ргоВ№) и степенью выраженности коллагенолиза в миокарде.

4. Оценить влияние сердечной недостаточности у больных, перенесших острый коронарный синдром, на развитие неблагоприятного прогноза в течение двухлетнего периода наблюдения в зависимости от выраженности нарушений сократительной функции сердца, уровня И-термикального фрагмента мозгового натрийуретического пептида, структурных изменений коллагенового махрикса миокарда.

5. Определить значение показателей воспаления, нарушений липидного обмена, некоторых генетических маркеров в развитии неблагоприятного прогноза в течение двухлетнего периода наблюдения у больных с сердечной недостаточностью, перенесших острый коронарный синдром.

Научная новизна работы.

Оценены клинические и патогенетические особенности сердечной недостаточности, в т.ч. впервые выявленной, у больных с острым коронарным синдромом.

Впервые представлены некоторые маркеры развития и/или прогрессирования впервые выявленной сердечной недостаточности у больных острым коронарным синдромом.

Впервые определено влияние нарушений функционального состояния коллагенового матрикса миокарда у больных, перенесших острый коронарный синдром, на развитие неблагоприятного прогноза в течение двухлетнего периода наблюдения.

Оценены маркеры неблагоприятного течения малосимптомной, в т.ч. в первые выявленной, сердечной недостаточности в течение двухлетнего периода наблюдения у больных, перенесших ОКС, среди показателей воспаления и липидного обмена.

Показана роль генов цитокиновой цепи и генов-регуляторов липидного обмена в развитии неблагоприятного прогноза в течение двухлетнего периода наблюдения у больных с сердечной недостаточностью, перенесших острый коронарный синдром.

Практическая значимость работы.

Предложенный алгоритм диагностики, включающий ряд простых в исполнении, неинвазивных и легковоспроизводимых методик, позволяет диагностировать впервые выявленную сердечную недостаточность, характеризующуюся бессимптомным или малосимптомным течением, у больных острым коронарным синдромом в контексте различных патогенетических механизмов.

Обоснована необходимость применения в рутинной практике у больных острым коронарным синдромом методик определения концентрации Ш'-ргоВЫР, аполипопротеидов А1 и В100 как достоверных предикторов неблагоприятного прогноза у этих больных.

Предложенный способ диагностики сердечной недостаточности с сохраненной систолической функцией, основанный на оценке функционального состояния системы коллагенолиза в экстрацеллюлярном матриксе миокарда, позволяет практически решить важнейшую проблему выявления сердечной недостаточности у больных с сохраненной фракцией выброса левого желудочка.

Показана целесообразность и возможность практического применения анализа некоторых генов цитокиновой цепи и генов-регуляторов липидного обмена в качестве дополнительных маркеров неблагоприятного прогноза у больных с сердечной недостаточностью, перенесших острый коронарный синдром.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. У 36,4% больных ОКС независимо от его клинической формы диагностируется впервые вьивленная сердечная недостаточность, не соответствующая критериям ОСН, характеризующаяся малосимптомным или бессимптомным течением, с преобладанием сохраненной систолической функции левого желудочка, более низкой концентрацией ЫТ-ргоВКР и более низкой активностью коллагенолиза в миокарде в сравнении с характеристиками ХСН, зарегистрированной до развития ОКС.

2. Впервые выявленная сердечная недостаточность в дебюте ОКС характеризуется определенными анамнестическими и патогенетическими особенностями: встречается чаще у курящих мужчин молодого возраста, редкой частотой предшествующей ИБС и ассоциированных заболеваний, более низким уровнем артериального давления (АД) в дебюте ОКС в диапазоне нормального АД. Для впервые выявленной сердечной недостаточности в дебюте ОКС характерны более высокий уровень холестерина

липопротеидов высокой плотности при меньшем уровне аполипопротеидов А1, меньшая экспрессия генов и их комбинаций, ответственных за неблагоприятный прогноз течения ИБС после ОКС.

3. У больных ОКС выраженность систолической дисфункции достоверно коррелирует с уровнем NT-proBNP в диапазоне от 220 до 1500 пг/мл при отсутствии их взаимосвязи при дальнейшем нарастании уровня N-терминального фрагмента мозгового натрийуретического пептида. В диапазоне NT-pioBNP более 1500 пг/мл появляется достоверная зависимость тяжести ХСН от интенсивности коллагенолиза в миокарде левого желудочка. Дополнительным дифференциально-диагностическим критерием сердечной недостаточности с сохраненной систолической функцией у больных ОКС наряду с NT-proBNP может быть представлен тканевой ингибитор матриксных металлопротеиназ.

4. Неблагоприятный прогноз больных, .перенесших ОКС в сочетании с сердечной недостаточностью, встречается в 34,6% случаев при двухлетнем наблюдении и взаимосвязан с возрастом, клинической формой ОКС, ИМ в анамнезе, тяжестью сердечной недостаточности независимо от времени ее возникновения, высоким уровнем NT-proBNP, выраженностью систолической дисфункции и коллагенолиза в миокарде левого желудочка, низким антиатерогенным потенциалом, а также зависит от наличия неблагоприятных генных комбинаций.

Апробация работы. Апробация диссертации проведена на совместном заседании координационного совета по кардиологии и терапии и кафедр госпитальной терапии №1 и внутренних болезней педиатрического и стоматологического факультетов ГОУ ВПО «Г1ГМА Росздрава» 21 апреля 2009 года.

Публикации. По теме работы опубликованы 10 печатных работ.

Объем и структура диссертации. Диссертация представляет собой рукопись на русском языке объемом 110 машинописных страниц и состоит из введения, шести глав, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, который содержит 170 наименования работ, в том числе 60 отечественных и 110 иностранных авторов. Работа иллюстрирована таблицами и рисунками.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Характеристика наблюдений н методы исследования. Работа представляет собой двухэтапное проспективное клиническое исследование с твердыми конечными точками. Среди 2114 больных, поступивших с диагнозом ОКС а отделение для лечения больных инфарктом миокарда МУЗ ГКБ №2 им. Ф.К. Граля и кардиологическое отделение МУЗ МСЧ №11 г. Перми с июля 2006 по март 2007 года бьии отобраны больные, соответствующие критериям включения и не имеющие критериев исключения,

определенных задачами исследования. В исследование включались больные с подтвержденным диагнозом О КС, имеющие по крайней мере один из объективных признаков сердечной недостаточности - повышение уровня ЭТ-ргоВМР более 700 пг/мл и/или снижение фракции выброса (ФВ) левого желудочка менее 60% при определении по методике ТиссЬоЬ, подписавшие информированное согласие. Не включались в исследование больные, имевшие критерии ОСН по Рекомендациям Европейского общества кардиологов (2005 г.), острые инфекционные и воспалительные заболевания, хроническую почечную недостаточность П Б стадии и выше, тяжелую печеночную недостаточность, деменцию, психические заболевания и иные причины, препятствующие подписанию информированного согласия и дальнейшему адекватному наблюдению.

В исследование включены 162 больных ОКС, из которых 42,0% пациентов имели инфаркт миокарда с подъемом сегмента БТ (ИМГБТ), 43,2% - инфаркт миокарда без подъема сегмента ЭТ (ИМБГОТ), и 14,8% - нестабильную стенокардию (НС), в соответствии с критериями Российских Рекомендаций по лечению острого коронарного синдрома 2001 года. Мужчины составили 63,6% больных, женщины - 36,4% (р=0,00б). Средний возраст больных в исследовании составил 54,0+8,9 года.

На первом этапе было проведено одномоментное клиническое обследование больных, включавшее: общеклинические методы; оценку клинического состояния больных по шкале ШОКС в модификации В.Ю. Мареева 2000 г.; оценку сократительной функции сердца методом эхокардиоскопии с определением ФВ по методике ТексЬок; оценку тяжести сердечной недостаточности с помощью определения уровня №Г-ргоВМР; оценку состояния миокардиального коллагенолиза с помощью определения уровня Т1МР-1; исследование расширенного липидного спектра, включавшее, помимо обычных параметров, определение аполилопротеидов А (АпоА1) и В (АпоВШО) и липопротеина а (ЛП(а)); исследование маркеров системного воспаления - фибриноген и С-реактивный белок (СРБ); генетический анализ (гены фибриногена, АпоВЮО и протеина С).

На первом этапе исследования больные ОКС, по данным анамнеза, были разделены на 2 группы. В первую группу вошли больные, имеющие в анамнезе ХСН, во вторую - больные с впервые выявленной сердечной недостаточностью, не соответствующей критериям ОСН. Первую группу составили 63,6% больных ОКС, вторую - 36,4%. Дана клинико-анамнестическая и патогенетическая характеристика впервые выявленной сердечной недостаточности у больных ОКС в сравнении с ХСН, предшествующей развитию ОКС. Также на первом этапе были изучены особенности сердечной недостаточности на фоне ОКС в зависимости от состояния сократительной функции миокарда левого желудочка (выделялись группы больных с сохраненной и

нарушенной систолической функцией) и в зависимости от тяжести сердечной недостаточности (выделялись группы больных с уровнем NT-proBNP менее 220 пг/мл, от 220 до 1500 tir/мл и более 1500 пг/мл).

Второй этап исследования включал двухлетнее наблюдение больных, перенесших ОКС в сочетании с сердечной недостаточностью, с фиксацией твердых конечных точек - сердечно-сосудистая смерть, повторные эпизоды ОКС, декомпенсация ХСН, кардиохирургические вмешательства, острые расстройства мозгового кровообращения (ОРМК), включая транзиторные ишемические атаки (ТИА). Регистрация развившихся осложнений у больных расценивалась сак неблагоприятное течение ИБС и ХСН после перенесенного ОКС в сочетании с сердечной недостаточностью.

Статистическая обработка данных. Изученные количественные параметры с нормальным распределением представлены в виде М±<т, где M - среднее, где а -стандартное отклонение. Для сравнения количественных признаков в двух группах проводился статистический анализ с использованием критерия Стьюденха. Для оценки различий качественных признаков использовались критерии ^.-квадрат и точный критерий Фишера (для групп, содержащих менее 100 наблюдений). Для выявления различий в двух групп при нормальном распределении, но с малым количеством данным (30 и менее), в двух группах с разными дисперсиями использовали непараметричесюш критерий Манна-Уитни. Достоверными считались различия при р<0,05. Ддя множественного сравнения групп применялся критерий Крускала-Уоллеса с поправкой Бокферрони р/3. Достоверными считались различия при р<0,017. Статистическая обработка данных проводилась с помощью пакета программ STATISTICA 6.0; BIOSTAT; Microsoft Excel ХР.

Результаты исследования и их обсуждение. В структуре сердечной недостаточности у больных ОКС 36,4% составляет впервые выявленная сердечная недостаточность. При этом достоверно преобладает ХСН, предшествующая развитию ОКС (р=0,00б). Выявлено отсутствие различий в структуре ОКС у больных с впервые выявленной сердечной недостаточностью и у больных с ХСН, предшествующей развитию ОКС (рис. 1). Отмечена значительно меньшая выраженность клинической симптоматики впервые выявленной сердечной недостаточности по сравнению с ХСН у больных ОКС. Средняя сумма баллов по шкале ШОКС у больных в первой группе составила 4,0+1,0, во второй 1,6+1,5 (р<0,001). В первой группе отмечено значительно меньшее количество больных ОКС, не имеющих симптомов сердечной недостаточности (0 баллов по шкале ШОКС), и значительно большее количество больных ОКС, имеющих по шкале ШОКС сумму баллов, эквивалентную П ФК ХСН (рис. 2)..

ХСН Впервые выявленная

в анамнезе сердечная

недостаточность

Рис. 1. Структура ОКС в группах больных с ХСН в анамнезе и впервые выявленной сердечной недостаточностью.

120% 100% 80% 60% 40% 20% 0%

1 3,4% 1

11118.™11111

—37.1%=

-----:

Шшш

=65,0%=^

'ШШ

4,9%

ХСН Впервые выявленная в анамнезе сердечная недостаточность

пга-к/ ФКХСН (>5,5 баллов) ВIIФК ХСН (3,5-5.5 баллов) 0! ФКХСН (<3,5. баллов) £30 баллов

Рис. 2. Клиническая характеристика сердечной недостаточности у больных ОКС.

На фоне ОКС величина ФВ была значительно выше у больных с впервые выявленной сердечной недостаточностью по сравнению с больными ОКС с предшествующей ХСН. Отмечена также тенденция к большей частоте встречаемости сохраненной систолической функции у больных ОКС с впервые выявленной сердечной недостаточностью (табл. 1).

Таблица 1.

Оценка систолической функции левого желудочка у больных ОКС.

Параметр ХСН в анамнезе (11=103) Впервые выявленная сердечная недостаточность (п=59) Р

ФВ,% 52,7+9,2 55,9+8,1 0,028

ФВ>60%, абс. / °/о 17/16,5 20/33,9 0,073

ФВ<60%, абс. / % 86/83,5 39/ббД 0,424

Впервые выявленная сердечная недостаточность у больных ОКС характеризуется достоверно более низким уровнем МТ-ргоВКР и достоверно более высоким уровнем ТМР-1, что указывает на меньшую ее тяжесть и меньшую интенсивность коллагенолиза в миокарде у этих больных, по сравнению с больными ОКС, имеющими в анамнезе предшествующую ХСН (табл. 2).

Таблица 2.

Оценка уровня КТ-ргоВМ* и интенсивности коллагенолиза в миокарде у _больных ОКС в сочетании с сердечной недостаточностью._

Параметр ХСН в анамнезе (п=103) Впервые выявленная сердечная недостаточность (д=59) Р

МТ-ргоВКР, пг/мл 916,4+880,0 668,7+443,1 0,045

ТШР-1, нг/дл 599,8+78,9 633,8+2,9 0,045

Отмечен более молодой возраст больных и значительное преобладание мужчин среди больных ОКС с впервые выявленной сердечной недостаточностью (табл. 3).

Таблица 3.

Возрастные и половые особенности впервые выявленной сердечной _недостаточности у больных ОКС.__

Параметр ХСН в анамнезе (п=103) Впервые выявленная сердечная недостаточность (п=59) Р

Возраст, лет 63,4+10,2 54,8+9,8 <0,001

Муж, абс. / % 53 / 69,3 р=0,904 50/84,7 р<0,001 0,068

Жен, абс. / % 50/31,7 9/15,3 0,004

Обращает на себя внимание меньшая частота перенесенных инфарктов миокарда, фибрилляции предсердий и сахарного диабета 2 типа у больных ОКС с впервые выявленной сердечной недостаточностью. При этом в данной группе больных больше курильщиков, чем среди больных ОКС с предшествующей ХСН (рис. 3).

100%_И ХСН в анамнезе Бвпереые выявленная сердечная недостаточность

ИБС в ИМ в ГБ ФП курение СД 2 типа ОНМК

анамнезе анамнезе

р=0,069 р=0,003 ¿>=0,656 р=0,031 р=0,019 ¿7=0,021 /7=0,838

Рис. 3. Анамнестические характеристики впервые выявленной сердечной недостаточности

у больных ОКС

В обеих группах АД в дебюте ОКС в среднем было в пределах нормотензии, при этом ниже у больных с впервые выявленной сердечной недостаточностью. Так, в первой группе больных с ХСН в анамнезе систолическое АД в развитие ОКС было достоверно выше, чем во второй, у больных с впервые выявленной сердечной недостаточностью -136,3+12,1 мм рт.ст. уб 131,6+10,1 мм рт.ст., (р=0,013). Диастолическое АД в первые часы ОКС также было выше в первой группе, чем во второй - 85,0+7,4 мм рт.ст. Ув 82,5+6,3 мм рт.ст., 0=0,030).

При исследовании липидного спектра выявлены следующие достоверные различия между группами: уровень холестерина ЛПВП был выше у больных ОКС с впервые выявленной сердечной недостаточностью (0,99+0,3 ммоль/л уэ 1,1+0,3 ммоль/л, /7=0,023); концентрация АяоА1 была выше у больных ОКС с ХСН а анамнезе (122,2+18,3 мг/дл уэ 114,0+18,5 мг/дл, /7=0,007). Концентрации общего холестерина, холестерина ЛПНП, АпоВЮО, а также атерогенный индекс (соотношение АпоВ100/АпоА1) значимых различий между группами не имели. Также не было выявлено достоверных различий между группами по показателям активности системного воспаления.

В генотипе больных ОКС с впервые выявленной сердечной недостаточностью значительно реже встречаются неблагоприятные генотипы гена протеина С,' а также комбинации неблагоприятных генотипов генов фибриногена, аполипопротеида В и протеина С (рис. 4).

ИАО ИТТ

псс

Экомбинация

}£СН Впервые выявленная

в анамнезе сердечная

недостаточность Рао=0,804; ртт=0,604; рсс=0,039; Ртатщ«л ,-™оа=0,015.

Рис. 4. Особенности генотипа у больных ОКС с впервые выявленной сердечной недостаточностью.

Данные эхокардиографии выявили значительные различия сократительной способности миокарда у больных ОКС в зависимости от уровня МТ-ргоВЬТ. На фоне умеренного нарушения систолической функции сердца у больных с нормальными (<220 пг/мл) и средними высокими (220-1500 пг/мл) уровнями МТ-ргоВМР, отмечается ее значительное ухудшение у больных с крайне высокими (>1500 пг/мл) концентрациями N1-ргоВКР. При оценке состояния системы коллагенолиза в миокарде наименьшая активность Т1МР-1 отмечена у больных с крайне высоким уровнем МТ-ргоВМР. (табл. 4).

Таблица 4.

Состояние сократительной функций миокарда и интенсивность миокардиального коллагенолиза у больных ОКС в сочетании с сердечной недостаточностью в зависимости

Параметр МТ-ргоВОТ <220 пг/мл (п=5) КТ-ргоВКР 220-1500 пг/мл, (п=75) ¡ЧТ-ргоВ№Р >1500 пг/мл, (п=7) РЩ* Р\-2 Р2-3 Р1-3

ЫТ-ргоВЫР, пг/мл 66,5+30,8 695,6+322,2 2660,0+1463,8 <0,001 <0,001 0,009 0,001

ФВ, % 54,4+2,2 53,8+9,9 44,7+11,9 0,021 0,232 0,010 0,022

Т1МР-1, нг/дл 634,4+2,6 616,9+51,3 514,7+104,9 0,026 0,232 <0,001 0,023

Примечание: * - рИ8-критерий множественного групповогоСпиЛщгоир) сравнения.

При оценке взаимосвязи уровня НТ-ргоВКР и ФВ левого желудочка отмечена достоверная обратная зависимость ФВ от уровня МТ-ргоВМР в диапазоне от 220 до 1500 пг/мл. При нормальных и крайне высоких значениях ЬТ-ргоВГО3 связь его с величиной ФВ исчезает. Однако у больных ОКС с крайне высоким уровнем ЫТ-ргоВМР имеется прямая достоверная взаимосвязь величины ФВ и концентрации Т1МР-1, которая отсутствует у больных с нормальным и средним уровнем КГ-ргоВЫР (рис. 5, табл. 5).

Таблица 5.

Взаимосвязь уровня КГ-ргоВИР, состояния сократительной способности левого желудочка и интенсивности коллагенолиза в миокарде в зависимости от тяжести сердечной _недостаточности у больных ОКС._

Связь признаков ет-рговмр <220 пг/мл Ш"-ргоВМР 220-1500 пг/мл ет-рговот >1500 пг/мл,

КТ-ргоВ№ и ФВ 11=-0,464; р=0,431 Я=-0,448;р=0,002 Я=-0,880; р=0Д20

ТМР-1 и ФВ 11=-0,464; р=0,431 11=0,448; р=0,100 11=0,917; р=0,004

ЭТ-ргоВШ» и ТШР-1 Ы=-0,648; р=0,237 Я=-0Д 17; р=0,374 К=-0,948;р=0,001

Коэф.корреляции г 0.9167 I 5.129

Степени свободы 5

Рис. 5. Взаимосвязь величины ФВ левого желудочка и уровня Т1МР-1.

Отмечена взаимосвязь крайне высоких концентраций №Г-ргоВ№ и интенсивности коллагенолиза, которая проявляется в обратной корреляционной зависимости концентраций Ш'-ргоВИР более 1500 пг/мл и уровней Т1МР-1 (рис. 6).

Коаф.корреляции г -0.9483 1 -3.683

Степени свободы 5

Рис. б. Взаимосвязь уровня Ш"-ргоВ1ЧР>1500 пг/мл и концентрации ТМР-1.

Указанные данные позволяют определить уровень Т1МР-1 как более ранний маркер тяжелой сердечной недостаточности, чем ФВ левого желудочка, у больных ОКС.

Развитие твердых конечных точек отмечено у 34,6% больных сердечной недостаточностью после перенесенного ОКС. Среди сердечно-сосудистых событий, осложнивших дальнейшее течение заболевания, преобладают декомпенсация ХСН и повторные коронарные события, включая кардиохирургические вмешательства (рис. 7).

ХСН ОКС

Примечание: * - в сравнении с декомпенсацией ХСН.

Рис. 7. Структура осложнений у больных, перенесших ОКС в сочетании с сердечной недостаточностью.

На развитие неблагоприятного дальнейшего течения ИБС и ХСН среди анамнестических факторов наибольшее влияние оказали возраст и количество перенесенных инфарктов миокарда (табл. б).

Таблица б.

Развитие неблагоприятного течения ИБС и ХСН у больных, перенесших ОКС, в зависимости от демографических и анамнестических характеристик

Параметр Благоприятный исход (п=10б) Неблагоприятный исход (п=56) Р

Возраст, лет 58,5+10,7 62,6+11,1 0,023

Мужчины, абс. / % 68/64,2 45 / 80,4 0,446

Женщины, абс. / % 38/35,8 21 /19,6 0,986

ИБС предш., абс. / % 74/69,8 37 / 66,1 0,935

Длит. ИБС, месяцы 71,7+68,5 61,2+58,9 0,332

ИМ в анамн., абс. / % 28/26,4 27/48,2 0,079

Кол-во ИМ у 1 б-ного 0.8+0,8 1,1+0,8 0,025

ГБ, абс./ % 94/88,7 50/89,3 0,927

ФП, абс. / % 7/6,6 9 /16,1 0,148

Курящие, абс. / % 38/35,9 24/42,9 0,672

ОНМК, абс. / % 17 /16,0 8 /14,3 0,960

СД 2 типа, абс. / % 17/16,0 5/8,9 0,387

У больных, перенесших нестабильную стенокардию в сочетании с сердечной недостаточностью, наиболее высока вероятность развития повторных сердечно-сосудистых событий. Напротив, у больных, перенесших ИМБГОТ в сочетании с сердечной недостаточностью, количество осложнений значительно меньше (рис. 8).

благоприятный не благоприятный прогноз прогноз

Рис. 8. Развитие неблагоприятного течения ИБС у больных ХСН, перенесших ОКС, в зависимости от его клинической формы.

У больных с осложненным течением заболевания после перенесенного ОКС в сочетании с сердечной недостаточностью в дебюте ОКС отмечено большее снижение ФВ и большая выраженность клинических симптомов сердечной недостаточности (табл. 7).

Таблица 7

Развитие неблагоприятного течения ИБС у больных ХСН, перенесших ОКС, в зависимости от тяжести ХСН и выраженности систолической дисфункции в дебюте ОКС

Параметр Благоприятный прогноз (п=106) Неблагоприятный прогноз(п=56) Р

ФКХСН 1,22+0,91 1,59+0,82 0,012

ФВ, % 55,1+9,2 52,1+8,1 0,042

ФВ>60%, абс. / % 25/23,6 12/21,4 0,956

ФВ<60%, абс. / % 57/53,8 39/69,6 0,400

ЫТ-ргоВКР, пг/мл 695,8+382,5 1079,6+1167,4 0,002

Т1МР-1, нг/дл 631,2+9,8 567,0+99,2 <0,001

С применением различных статистических методов было изучено влияние на прогноз сердечной недостаточности в зависимости от времени ее развития относительно ОКС. Полученные результаты демонстрируют, что у больных с впервые выявленной сердечной недостаточностью на фоне ОКС отмечается такая же частота и скорость развития осложнений, как и у больных ОКС, имевших предшествующую ХСН (рис. 9-10).

Благоприятный Неблагоприятный прогноз прогноз

Рис. 9. Развитие неблагоприятного течения ИБС у больных ХСН в зависимости от времени ее возникновения.

Срок развития большинства осложнений, обусловивших неблагоприятное течение периода после ОКС, составляет в среднем менее 12 месяцев. Быстрота развития осложнений у больных после перенесенного ОКС в сочетании с сердечной недостаточностью, оцененная методом сравнения кривых дожития до конечных точек, была достоверно связана с выявленными у больных в остром периоде ОКС неблагоприятными комбинациями генов, уровнем МТ-ргоВЫР более 1500 пг/мл (р=0,002) и высокой активностью разрушения экстрацеллюлярного матрикса миокарда (р=0,039). Обращает на себя внимание отсутствие взаимосвязи между быстротой развития осложнений после перенесенного ОКС в сочетании с сердечной недостаточностью от времени развития сердечной недостаточности относительно ОКС (рис. 10).

_- больные, имевшие

в анамнезе ХСН, предшествующую развитию ОКС

......- больные с впервые

выявленной на фоне ОКС сердечной недостаточностью

Рис. 10. Зависимость сроков развития осложнений от времени возникновения ХСН относительно ОКС. р=0,808

Неблагоприятный прогноз у больных, перенесших ОКС в сочетании с сердечной недостаточностью, ассоциировался с более высоким уровнем МТ-ргоВ№> и относительно низким уровнем Т1МР-1 в дебюте ОКС (табл. 8).

Неблагоприятный прогноз у больных сердечной недостаточностью после перенесенного ОКС определялся, в числе прочего, наличием в генотипе комбинаций неблагоприятных генов - фибриногена, аполипопротеида В и протеина С, при отсутствии различий по отдельным генам неблагоприятных генотипов (рис. 11).

Таблица 8.

Влияние на прогноз уровня ЭТ-ргоВОТ" и интенсивности коллагеиолиза в миокарде у больных сердечной недостаточностью в дебюте ОКС.

Параметр Благоприятный прогноз (п=10б) Неблагоприятный прогноз(п=59) Р

1ЧТ-ргоБХР, пг/мл 695,8+382,5 1079,6+1167,4 0,002

Т1МР-1, нг/дл 631,2+9,8 567,0+99,2 <0,001

ОАО ЕЭТТ ШСС

0комбинация

благоприятный прогноз неблагоприятный прогноз

р АО=0,13 9; ртт=0.740; />сс--0,3 81; рш.л3т^, ^тв=0,006

Рис. 11. Развитие неблагоприятного течения ИБС у больных ХСН, перенесших ОКС, в зависимости от особенностей генотипа.

Заключение. Произведенный анализ сердечной недостаточности у больных ОКС позволяет сделать вывод о возможности обнаружения у этих больных впервые выявленной сердечной недостаточности, не соответствующей критериям ОСН, характеризующейся определенными тендерными, клиническими и патогенетическими особенностями, способными оказывать влияние на дальнейшее неблагоприятное течение ИБС в сочетании с ХСН после перенесенного ОКС. Также исследованы механизмы раннего постинфарктного ремоделирования с позиций оценки интенсивности коллагеиолиза в миокарде. Показано, что Т1МР-1, как интегральный показатель состояния коллагенового матрикса миокарда, оказывает значительное влияние на развитие и течение впервые выявленной сердечной недостаточности у больных ОКС, а также может быть представлен как маркер сердечной недостаточности с сохраненной систолической функцией у больных ОКС наравне с МТ-ргоВНР.

ВЫВОДЫ

1. У 36,4% больных при развитии ОКС выявляется впервые выявленная сердечная недостаточность, характеризующаяся малосимптомным и бессимптомным течением, меньшей частотой и выраженностью систолической дисфункции левого желудочка и более низким уровнем 1Ч-терминального фрагмента мозгового натрийуретического пептида.

2. Впервые выявленная сердечная недостаточность у больных ОКС отличается следующими особенностями: развивается чаще у мужчин преимущественно молодого возраста, курящих, при благоприятном течении предшествующей ИБС, с меньшей частотой встречаемости ассоциированных заболеваний (фибрилляция предсердий и сахарный диабет 2 типа), относительно низким уровнем артериального давления в дебюте ОКС и не зависит от его клинической формы.

3. У больных ОКС с впервые выявленной сердечной недостаточностью наблюдались более высокий уровень холестерина липопротеидов высокой плотности при меньшем уровне аполипопротеидов А1, меньшая интенсивность коллагенолиза в миокарде и меньшая экспрессия генов и их комбинаций, ответственных за неблагоприятный прогноз течения ИБС после ОКС. Пациенты ОКС с впервые выявленной и ХСН в анамнезе не отличались по выраженности воспалительных реакций, атерогенного потенциала липидных фракций.

4. У больных ОКС выраженность систолической дисфункции имеет прямую корреляционную зависимость от уровня К-терминального фрагмента мозгового натрийуретического пептида в диапазоне от 220 до 1500 пг/мл и отсутствии их взаимосвязи при дальнейшем нарастании уровня N-терминального фрагмента мозгового натрийуретического пептида. У больных ОКС с систолической дисфункцией при уровне ¡4-терминального фрагмента мозгового натрийуретического пептида более 1500 пг/мл вьивлена прямая корреляционная связь с интенсивностью коллагенолиза в миокарде левого желудочка, что определяет тканевой ингибитор матриксных металлопротеиназ как более ранний маркер тяжелой сердечной недостаточности, чем фракция выброса левого желудочка, у больных ОКС.

5. Дополнительным дифференциально-диагностическим критерием сердечной недостаточности с сохраненной систолической функцией у больных ОКС наряду с Ы-терминальным фрагментом мозгового натрийуретического пептида может быть представлен тканевой ингибитор матриксных металлопротеиназ.

6. У 34,6% больных ОКС в сочетании с сердечной недостаточностью при двухлетнем наблюдении отмечено неблагоприятное дальнейшее течение заболеваний,

преимущественно за счет ухудшения ХСН и повторных эпизодов ОКС. Неблагоприятный прогноз больных, перенесших ОКС в сочетании с СН, взаимосвязан с возрастом, клинической формой ОКС, ИМ в анамнезе, тяжестью сердечной недостаточности независимо от времени ее возникновения, высоким уровнем И-терминального фрагмента мозгового натрийуретического пептида, выраженностью систолической дисфункции и коллагенолиза в миокарде ЛЖ, а также зависит от наличия неблагоприятных генных комбинаций.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. При клинически негативной или малосимптомной сердечной недостаточности у больных ОКС с целью определения ее тяжести и прогноза, помимо эхокардиографического исследования, рекомендуется проводить определение уровня ЭТ-ргоВКР, особенно в условиях отсутствия ХСН в анамнезе.

2. У больных ОКС с сохраненной ФВ и у больных с систолической дисфункцией при уровне Ш"-ргоВ№ более 1500 пг\мл для оценки тяжести сердечной недостаточности и эффективности проводимой терапии рекомендуется определять уровень тканевого ингибитора матриксных металлопротеиназ в сыворотке крови уже в остром периоде ОКС как раннего маркера коллагенолиза в миокарде.

3. С целью определения вероятности неблагоприятного прогноза у больных ОКС в сочетании с сердечной недостаточностью независимо от времени ее возникновения, рекомендуется оценивать не только уровень ОТ-ргоВИР и ФВ левого желудочка, но и определять интенсивность коллагенолиза в миокарде по данным Т1МР-1 и проводить генетический анализ с оценкой наличия комбинаций комбинаций генов неблагоприятных генотипов: аллель А гена фибриногена, аллели СС гена аполипопротеина В100, аллели ТТ гена протеина С.

СПИСОК ОПУБЛИКОВАННЫХ РАБОТ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Полянская Е.А. Взаимосвязь особенностей питания и распространенности ишемической болезни сердца в пермской популяции./£у£ Полянская// Межрегиональная межвузовская научная студенческая конференция: Материалы конференции - Пермь-Ижевск, 2005- С.121.

2. Полянская Е.А. Оценка некоторых факторов риска у больных ИБС в пермской популяцииУ£Л. Полянская, КВ. Першина, Я.В. Калина// Российский национальный конгресс кардиологов «Перспективы российской кардиологии»: материалы конгресса -Москва, 2005- С. 263.

3. Полянская Е.А. Прогностическое значение некоторых структурно-функциональных характеристик сердца у больных с острым коронарным синдромом./ЯЛ. Козиолова, Е.А.

ПолянскаяИ Российский национальный конгресс кардиологов «От диспансеризации к высоким технологиям»: Материалы конгресса - Москва, 2006 - С. 291.

4. Полянская Е.А. Дополнительные критерии развития и прогрессирования хронической сердечной недостаточности у больных с острым коронарным синдромом./НЛ, Козиолова, Е.А. Полянская!/ Российский национальный конгресс кардиологов, Конгресс кардиологов стран СНГ «Кардиология без границ»: Материалы конгресса - Москва, 2007 -С.247.

5. Полянская Е.А. Предикторы развития бессимптомной сердечной недостаточности у больных нестабильной стенокардией и влияние ее на прогнозУйЛ. Козиолова, ЕА. ПолянскаяIIП Конгресс Общества специалистов по сердечной недостаточности «Сердечная недостаточность 2007»: Материалы конгресса - Москва, 2007 - С.37.

6. Полянская Е.А. Evaluation of Development and Progression Markers of Chrome Heart Failure in Patients with Acute Coronary Syndrome. IH.A. Козиолова, E.A ПолянскаяII Конгресс Европейского общества кардиологов «EuroPREVENT»: Материалы конгресса - Мадрид, Испания, 2007.

7. Полянская Е.А. Дополнительные способы оценки сердечной недостаточности с сохраненной систолической функцией. /Е.А. Полянская, Н.А. КозиоловаИ Научная сессия ПГМА: материалы сессии - Пермь, 2008 - С.39-40.

8. Полянская Е.А. Патогенетические особенности сердечной недостаточности у больных с острым коронарным синдромом./ НА. Козиолова, Е.А. Полянская!/ Ш Конгресс Общества специалистов по сердечной недостаточности «Сердечная недостаточность 2008»: Материалы конгресса - Москва, 2008 - С.37.

9. Полянская Е.А. Extra Marker for Heart Failure with Preserved Systolic Function in Patients with Acute Coronary Syndrome./ H.A. Козиолова, E.A. Полянская!/ Конгресс Европейского общества кардиологов «AcuteHeartCare»: материалы конгресса - Версаль, Франция, 2008.

10. Полянская Е.А. Особенности впервые возникшей сердечной недостаточности у больных, острым коронарным синдромом./£.А ЛолямскаяШермский медицинский журнал -Пермь, 2009-С. 43-51.

Подписано в печать 13.05.09

Формат 1/16 Печать - рсзограф, печ. л. 1,5 Тираж 100 экз. Заказ №37 Издательство «Денор» г. Пермь, ул. Островского, 76 тел/факс 216-08-03

Оглавление диссертации Полянская, Елена Александровна :: 2009 :: Пермь

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ. ФАКТОРЫ РИСКА НЕБЛАГОПРИЯТНОГО ПРОГНОЗА У БОЛЬНЫХ СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТЬЮ И ОСТРЫМ КОРОНАРНЫМ СИНДРОМОМ.

1.1. Распространенность острой и хронической сердечной недостаточности у больных острым коронарным синдромом.

1.2. Влияние предшествующей хронической сердечной недостаточности на острый коронарный синдром. Взаимное влияние острого коронарного синдрома и хронической сердечной недостаточности.

1.3. Влияние острой сердечной недостаточности на течение острого коронарного синдрома.

1.4. Факторы риска неблагоприятного прогпоза у больных с острым коронарным синдромом на фоне сердечной недостаточности.

ГЛАВА 2. МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ОБЪЕМ НАБЛЮДЕНИЙ.

2.1. Клиническая характеристика больных.

2.2. Методы исследования.

2.2.1. Особенности клинического обследования.

2.2.2. Биохимические исследования.

2.2.3. Генетические исследования.

2.3. Проспективный этап исследования.

2.3.1. Период наблюдения.

2.3.2. Регистрация осложнений ишемической болезни сердца и хронической сердечной недостаточности в течение периода наблюдения.

2.4. Методы статистической обработки данных.

ГЛАВА 3. ХАРАКТЕРИСТИКА СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ У

БОЛЬНЫХ ОСТРЫМ КОРОНАРНЫМ СИНДРОМОМ.

3.1. Клиническая характеристика сердечной недостаточности у больных острым коронарным синдромом.

3.2. Сравнительная клиническая характеристика впервые выявленной и предшествующей хронической сердечной недостаточности у больных острым коронарным синдромом.

3.3. Характеристика лабораторных показателей при сердечной недостаточности у больных острым коронарным синдромом.

3.4. Особенности генотипа больных острым коронарным синдромом в сочетании с сердечной недостаточностью.

3.5. Особенности амбулаторной и госпитальной терапии больных острым коронарным синдромом в сочетании с сердечной недостаточностью.

ГЛАВА 4. КЛИНИКО-ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ У БОЛЬНЫХ ОСТРЫМ КОРОНАРНЫМ СИНДРОМОМ.

4.1. Клинико-патогенетические особенности сердечной недостаточности у больных острым коронарным синдромом в зависимости от уровня N-терминального фрагмента мозгового натрийуретического пептида.

4.1.1. Клинико-анамнестическая характеристика сердечной недостаточности в зависимости от уровня N-терминального фрагмента мозгового натрийуретического пептида.

4.1.2. Клинические и лабораторные различия в группах больных сердечной недостаточностью на фоне острого коронарного синдрома зависимости от уровня N-терминального фрагмента мозгового натрийуретического пептида.

4.1.3. Характеристика функционального состояния миокарда у больных острым коронарным синдромом при различных уровнях N-терминального фрагмента мозгового натрийуретического пептида.

4.1.4. Характеристика генотипа больных с различным уровнем N-терминального фрагмента мозгового натрийуретического пептида.

4.2. Клинико-патогенетические особенности сердечной недостаточности у больных острым коронарным синдромом в зависимости от состояния систолической функции левого желудочка сердца.

4.2.1. Клиническая характеристика групп больных сердечной недостаточностью на фоне острого коронарного синдрома в зависимости от состояния систолической функции миокарда левого желудочка сердца.

4.2.2. Патогенетическая характеристика сердечной недостаточности на фоне острого коронарного синдрома в зависимости от состояния систолической функции миокарда левого желудочка сердца.

4.2.3. Характеристика генотипа больных острым коронарным синдромом с различным состоянием сократительной функции сердца.

ГЛАВА 5. ДЕТЕРМИНАНТЫ НЕБЛАГОПРИЯТНОГО ПРОГНОЗА У БОЛЬНЫХ, ПЕРЕНЕСШИХ ОКС В СОЧЕТАНИИ С СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТЬЮ.

5.1. Структура осложнений ишемической болезни сердца и хронической сердечной недостаточности у больных, перенесших острый коронарный синдром.

5.2. Характеристика сердечной недостаточности у больных с осложненным и неосложненным течением ишемической болезни сердца и хронической сердечной недостаточности после перенесенного острого коронарного синдрома.

5.3. Клинико-анамнестические показатели неблагоприятного течения ишемической болезни сердца и хронической сердечной недостаточности у больных, перенесших острый коронарный синдром в сочетании с сердечной недостаточностью.

5.4. Лабораторные маркеры неблагоприятного прогноза у больных, перенесших острый коронарный синдром в сочетании с сердечной недостаточностью.

5.5. Генетические детерминанты неблагоприятного течения ишемической болезни сердца и хронической сердечной недостаточности у больных, перенесших острый коронарный синдром в сочетании с сердечной недостаточностью.

ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ.

ВЫВОДЫ.

Введение диссертации по теме "Кардиология", Полянская, Елена Александровна, автореферат

Сердечная недостаточность становится в последние годы неинфекционной эпидемией. Распространенность ее увеличивается с каждым годом. Несмотря на достигнутые современной медициной результаты в диагностике, лечении, профилактике, этот синдром остается наиболее частым, по-прежнему тяжелым и прогностически неблагоприятным осложнением всех сердечно-сосудистых заболеваний.

Наиболее частой причиной развития и хронической, и острой сердечной недостаточности как в Российской Федерации, так и в европейских странах является ИБС [4, 5, 12, 114].

Диагностические критерии хронической сердечной недостаточности согласно Российским рекомендациям 2006 года: клиническая симптоматика в сочетании с нарушением систолической или диастолической функций сердца по данным эхокардиографии и/или увеличение уровня мозгового натрийуретического пептида, а также его неактивных фрагментов (прежде всего, N-терминального фрагмента мозгового натрийуретического пептида) [5]. Согласно Европейским Рекомендациям 2005 года критериями острой сердечной недостаточности являются: 1) острая декомпенсация предшествующей хронической сердечной недостаточности; 2) острая сердечная недостаточность на фоне гипертонического криза; 3) острая сердечная недостаточность в сочетании с отеком легких; 4) кардиогенный шок; 5) острая сердечная недостаточность с высоким сердечным выбросом; 6) острая правожелудочковая недостаточность [125].

Однако особенности развития и прогрессирования сердечной недостаточности у больных острым коронарным синдромом изучены недостаточно. Не определено значение сердечной недостаточности и степени ее выраженности в развитии неблагоприятного прогноза у больных, перенесших острый коронарный синдром. Не определена классификационная принадлежность сердечной недостаточности, впервые развившейся на фоне острого коронарного синдрома и не соответствующей известным критериям острой сердечной недостаточности.

Некоторые предикторы развития сердечно-сосудистых осложнений и смертности у больных, перенесших острый коронарный синдром, осложненный развитием или прогрессированием сердечной недостаточности, известны: пол, некоторые ассоциированные заболевания (сахарный диабет, фибрилляция предсердий), увеличенная активность цитокиновой системы, высокая концентрация N-терминального фрагмента мозгового натрийуретического пептида. Тем не менее, поиск новых маркеров в дополнение к традиционным факторам риска плохого прогноза у больных, перенесших острый коронарный синдром на фоне сердечной недостаточности, позволит не только повысить точность ее оценки, но и своевременно предпринять профилактические меры с целью ее улучшения. Изложенное выше определило цели и задачи данного исследования. Цель: изучить особенности развития и течения сердечной недостаточности у больных, перенесших острый коронарный синдром.

Задачи исследования:

1) изучить клинические и патогенетические особенности сердечной недостаточности у больных с острым коронарным синдромом;

2) выявить маркеры развития и/или прогрессирования сердечной недостаточности у больных острым коронарным синдромом;

3) оценить влияние сердечной недостаточности у больных, перенесших острый коронарный синдром, на развитие неблагоприятного прогноза в течение двухлетнего периода наблюдения в зависимости от выраженности нарушений сократительной функции сердца, состояния системы гормонов натрийуреза, структурных изменений коллагенового матрикса миокарда;

4) определить значение показателей воспаления и нарушений липидного обмена в развитии неблагоприятного прогноза в течение двухлетнего периода наблюдения у больных с сердечной недостаточностью, перенесших острый коронарный синдром.

5) провести анализ участия некоторых генов цитокиновой цепи и генов-регуляторов липидного обмена в развитии неблагоприятного прогноза в течение двухлетнего периода наблюдения у больных с сердечной недостаточностью, перенесших острый коронарный синдром.

Научная новизна. Произведена оценка клинических и патогенетических особенностей сердечной недостаточности, в т.ч. впервые выявленной, у больных с острым коронарным синдромом.

Оценены маркеры неблагоприятного течения малосимптомной, в т.ч. впервые выявленной, сердечной недостаточности в течение двухлетнего периода наблюдения у больных, перенесших острый коронарный синдром, среди показателей воспаления и липидного обмена.

Практическая значимость работы. Результаты проведенных исследований непосредственно относятся к практической медицине.

Обоснована необходимость применения в рутинной практике у больных острым коронарным синдромом методик определения концентрации N-терминального фрагмента мозгового натрийуретического пептида, аполипопротеинов А1 и В100 как достоверных предикторов неблагоприятного прогноза у этих больных.

Положения, выносимые на защиту.

1. У 36,4% больных острым коронарным синдромом независимо от его клинической формы, преимущественно курящих молодых мужчин с благоприятным течением предшествовавших сердечно-сосудистых заболеваний, диагностируется впервые выявленная сердечная недостаточность, не соответствующая критериям острой сердечной недостаточности, характеризующаяся малосимптомным или бессимптомным течением, с преобладанием сохраненной систолической функции левого желудочка, относительно низкой концентрацией N-терминального фрагмента мозгового натрийуретического пептида и активностью коллагенолиза в миокарде.

2. Впервые выявленная сердечная недостаточность в дебюте острого коронарного синдрома характеризуется определенными клинико-патогенетическими особенностями: встречается чаще у курящих мужчин молодого возраста, редкой частотой предшествующей ИБС и ассоциированных заболеваний и более низки уровнем артериального давления в дебюте острого коронарного синдрома в диапазоне нормотензии и не зависит от его клинической формы. Для впервые выявленной сердечной недостаточности в дебюте острого коронарного синдрома характерны более высокий уровень холестерина липопротеидов высокой плотности при меньшем уровне аполипопротеидов А1, меньшая интенсивность коллагенолиза в миокарде и меньшая экспрессия генов и их комбинаций, ответственных за неблагоприятный прогноз течения ИБС после острого коронарного синдрома.

3. У больных острым коронарным синдромом выраженность систолической дисфункции достоверно коррелирует с уровнем N-терминального фрагмента мозгового натрийуретического пептида в диапазоне от 220 до 1500 пг/мл при отсутствии их взаимосвязи при дальнейшем нарастании уровня N-терминального фрагмента мозгового натрийуретического пептида. В диапазоне N-терминального фрагмента мозгового натрийуретического пептида более 1500 пг/мл появляется достоверная зависимость тяжести хронической сердечной недостаточности от интенсивности коллагенолиза в миокарде левого желудочка. Дополнительным дифференциально-диагностическим критерием сердечной недостаточности с сохраненной систолической функцией у больных острым коронарным синдромом наряду с N-терминальным фрагментом мозгового натрийуретического пептида может быть представлен тканевой ингибитор матриксных металлопротеиназ.

4. Неблагоприятный прогноз больных, перенесших острый коронарный синдром в сочетании с сердечной недостаточностью встречается в 34,6% случаев при двухлетнем наблюдении и взаимосвязан с возрастом, клинической формой острого коронарного синдрома, инфарктом миокарда в анамнезе, тяжестью сердечной недостаточности независимо от времени ее возникновения, высоким уровнем N-терминального фрагмента мозгового натрийуретического пептида, выраженностью систолической дисфункции и коллагенолиза в миокарде левого желудочка, низким антиатерогенным потенциалом, а также зависит от наличия неблагоприятных генных комбинаций.

Внедрение в практику. Результаты работы внедрены в практику кардиологического отделения ГУЗ МСЧ №9 им. М.А. Тверье г. Перми, отделения для лечения больных инфарктом миокарда ГУЗ ГКБ № 2 им. Ф.Х. Граля г. Перми. Материалы диссертации используются в преподавании на кафедре внутренних болезней педиатрического и стоматологического факультетов ГОУ ВПО «Пермская государственная медицинская академия им. ак. Е.А. Вагнера» Росздрава.

Связь работы с научными программами. Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом НИР ГОУ ВПО «Пермская государственная медицинская академия им. ак. Е.А. Вагнера» Росздрава, номер государственной регистрации 01.2.00305520.

Апробация работы. Апробация работы проведена на совместном заседании научного координационного совета по кардиологии и терапии и кафедр госпитальной терапии №1 и внутренних болезней педиатрического и стоматологического факультетов ГОУ ВПО «Пермская государственная медицинская академия им. ак. Е.А. Вагнера» Росздрава «21» апреля 2009 года (протокол №10).

Публикации. Основные положения диссертации представлены в 10 научных работах, в том числе 1 статья в журнале, входящем в список ВАК, и 2 публикации в материалах зарубежных европейских конгрессов. Получена приоритетная справка № 2008116383 от 24.04.2008 на получение патента на изобретение «Способ диагностики сердечной недостаточности с сохраненной систолической функцией у больных острым коронарным синдромом».

Личное участие автора в получении результатов, изложенных в диссертации. Автор лично осуществляла отбор пациентов в исследование, проводила физикальное обследование и оценку клинического состояния, назначала необходимые обследования, проводила анализ результатов лабораторных и инструментальных методов исследования, сбор и систематизацию полученного клинического материала, составление статистических таблиц и статистическую обработку результатов.

Структура и объем работы. Диссертация представляет рукопись на русском языке объемом 114 страниц машинописного текста и состоит из введения, 5 глав, обсуждения, выводов и практических рекомендаций. Список литературы содержит 170 источников, из них 110 зарубежных. Работа иллюстрирована 14 таблицами и 21 рисунком.

Заключение диссертационного исследования на тему "Особенности развития и течения сердечной недостаточности у больных, перенесших острый коронарный синдром"

ВЫВОДЫ

1. У 36,4% больных при развитии ОКС выявляется впервые выявленная сердечная недостаточность, характеризующаяся малосимптомным и бессимптомным течением.

4. Тканевый ингибитор матриксных металлопротеиназ может быть представлен как более ранний маркер тяжелой сердечной недостаточности, чем фракция выброса левого желудочка, у больных ОКС.

5. Тканевый ингибитор матриксных металлопротеиназ может служить дополнительным дифференциально-диагностическим критерием сердечной недостаточности с сохраненной систолической функцией у больных ОКС.

6. Неблагоприятный прогноз больных, перенесших ОКС в сочетании с сердечной недостаточностью, констатирован у 34,6% больных и взаимосвязан с возрастом, клинической формой ОКС, ИМ в анамнезе, тяжестью сердечной недостаточности независимо от времени ее возникновения, высоким уровнем N-терминального фрагмента мозгового натрийуретического пептида, выраженностью систолической дисфункции и коллагенолиза в миокарде ЛЖ, а также зависит от наличия неблагоприятных генных комбинаций.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1) При клинически негативной или малосимптомной сердечной недостаточности у больных ОКС с целью определения ее тяжести и прогноза, помимо эхокардиографического исследования, рекомендуется проводить определение уровня N-терминального фрагмента мозгового натрийуретического пептида, особенно в условиях отсутствия ХСН в анамнезе.

2) У больных ОКС с сохраненной фракцией выброса и у больных с систолической дисфункцией при уровне TN-тнрминального фрагмента мозгового натрийуретического гормона более 1500 пг\мл для оценки тяжести сердечной недостаточности и эффективности проводимой терапии рекомендуется определять уровень тканевого ингибитора матриксных металлопротеиназ в сыворотке крови уже в остром периоде ОКС как раннего маркера коллагенолиза в миокарде.

3) С целью определения вероятности неблагоприятного прогноза у больных ОКС в сочетании с сердечной недостаточностью независимо от времени ее возникновения, рекомендуется оценивать не только уровень N-терминального и фракцию выброса левого желудочка, но и определять интенсивность коллагенолиза в миокарде по данным тканевого ингибитора матриксных металлопротеиназ и проводить генетический анализ с оценкой наличия комбинаций комбинаций генов неблагоприятных генотипов: аллель А гена фибриногена, аллели СС гена аполипопротеина В100, аллели ТТ гена протеиназы С.

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2009 года, Полянская, Елена Александровна

1. Агеев Ф.Т. Сердечная недостаточность в Российской Федерации: новая эпидемия, угрожающая безопасности государтсва. Трудный пациент 2005; 10-11: 1-4.

2. Агеев Ф.Т., Беленков Ю.Н. Эпидемиология и прогноз хронической сердечной недостаточности. Кардиология 1999; 7 (2): 1-3.

3. Беленков Ю.Н. ИБС как основная причина сердечной недостаточности. Сердечная недостаточность 2004; 5 (2): 77-78.

4. Беленков Ю.Н. Первые результаты национального эпидемиологического исследования — эпидемиологическое обследование больных ХСН в реальной практике (по обращаемости) ЭПОХА-О-ХСН. Сердечная недостаточность 2003; 4 (3): 1-24.

5. Беленков Ю.Н. Сердечно-сосудистый континуум. Сердечная недостаточность 2002; 1 (11): 7-11.

6. Беленков Ю.Н., Агеев Ф.Т. Эпидемиология и прогноз сердечной недостаточности. РМЖ 1999; 7 (2): 51-55.

7. Беленков Ю.Н., Агеев Ф.Т., Мареев В.Ю. Знакомьтесь: диастолическая сердечная недостаточность. Сердечная недостаточность 2000; 1 (2): 74-78.

8. Беленков Ю.Н., Мареев В.Ю., Агеев Ф.Т. Хроническая сердечная недостаточность. Избранные лекции по кардиологии. Москва: ГЭОТАР-Медиа; 2006: 432 с.

9. Берштейн Л. Л. Прогнозирование развития сердечной недостаточности в течение первого года после острого инфаркта миокарда. Сердечная недостаточность 2007; 6 (44): 279-283.

10. Боев С.С. Некоторые показатели внутрисердечной гемодинамики у больных постинфарктын кардиосклерозом. Лшарска справа 1999; 5: 35-37.

11. Бойчак М.П., Мясников Г.В., Спасская А.А. и др. Структурно-функциональные изменения желудочков сердца ц больных ИБС с начальными проявлениями сердечной недостаточности. Лжарска справа 2001; 1: 134-135.

12. Болдуева С.А., Леонова И.А., Бурак Т.Я. Фракция выброса и другие предикторы внезапной кардиальной смерти у больных, перенесших инфаркт миокарда. Сердечная недостаточность 2008; 3 (9): 111-117.

13. Боровиков В.А. STATISTICA. Искусство анализа данных на компьютере. С-Пб: Питер; 2001: 656 с.

14. Ватутин Н.Т., Калинкина Н.В. и др. Натрийуретические пептиды: физиологическая и клиническая роль. Украинский кардиологический журнал 2005; 5: 30-33.

15. Волкова С.Ю., Балина В.А., Шалаев С.В. Прогностическое значение нейрогуморальных медиаторов у больных инфарктом миокарда. Уральский медицинский журнал 2007; 7 (35): 36-40.

16. Габрусенко С.А. и др. Клинико-гемодинамический статус и сердечные натрийуретические пептиды в плазме крови больных гипертрофической кардиомиопатией. Consilium Medicum 2006; 2 (1): 46-48.

17. Гланц С. Медико-биологическая статистика. Пер. с англ. Москва: Практика; 1998, 565 с.

18. Денисов И.Н. Медицинская диссертация. Современные требования к содержанию и оформлению. Москва, ГЭОТАР-Медиа, 2008: 365 с.

19. Джаиани Н.А. Прогнозирование и профилактика сердечнососудистых осложнений у больных, перенесших инфаркт миокарда. Автореферат дисс. . доктора мед. наук. Москва, 2008.

20. Джаиани Н.А., Кочетов А.Г., Косицына И.В. и др. Мозговой натрийуретический пептид у больных с инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST. Прогностическое значение. Тер Арх 2006; 78 (4): 21-26.

21. Дядык А.И., Багрий А.Э., Воробьева А.С., Щукина Е.В. Натрийуретические пептиды в современной кардиологии: от теории к практике. Лжи Украши 2008; 6: 40-42.

22. Закирова Н.Э. Клинико-функциональные и биохимические детерминанты острого коронарного синдрома. Кардиоваскулярная терапия и профилактика 2004; 3 (2): 53-58.

23. Капелько В.И. Внеклеточный матрикс миокарда и его изменения при заболеваниях сердца. Кардиология 2000; 9 (5): 78-90.

24. Капелько В.И. Ремоделирование миокарда: роль матриксных металлопротеиназ. Кардиология 2001; 6 (15): 49-55.

25. Карпов Ю.А. Роль нейрогуморальных систем в развитии и прогрессировании хронической сердечной недостаточности: эндотелиальные факторы. Сердечная недостаточность 2002; 1 (11): 22-24.

26. Коваленко В.Н., Рябенко Д.В. Современные аспекты некоронарогенных болезней миокарда (XXIII конгресс Европейского общества кардиологов). Украинский медицинский журнал 2002; 2.

27. Комаров А.Л., Панченко Е.П. Роль воспаления в развитии атеротромбоза: «противовоспалительные» эффекты клопидогрела. Фарматека 2007; 8 (9): 143.

28. Королева О.С., Затейщиков Д.А. Биомаркеры в кардиологии: регистрация внутрисосудистого воспаления. Фарматека 2007; 8 (9): 143.

29. Кремнева Л.В., Журавлева Т.Д., Струихин Г.А. С-реактивный белок в оценке эффективности тромболитической терапии у больных острым инфарктом миокарда с подъемами сегмента ST. Уральский медицинский журнал 2007; 7 (35): 47-50.

30. Матова Е.А. Артериальная гипертензия и сердечная недостаточность. Здоровье Украины 2006; 20: 31-33.

31. Мареев В.Ю., Даниелян М.А. Недостаточность митрального клапана в практике терапевта. Росс. мед. журн. 1999; 7(11): 20-22.

32. Мартынов И.А. Синдром дисплазии соединительной ткани (по материалам XV-XVIII конгрессов Европейского общества кардиологов). Клиническая медицина 1997; 9: 74-76.

33. Маянская С.Д., Яковлева Н.Ф.,. Яковлев А.В. и др. Полиморфизм генов интерлейкина-1 (3 и рецепторного антагониста интерлейкина-1 (3 у больных хронической сердечной недостаточностью. Сердечная недостаточность 2008; 2 (9): 60-63.

34. Моисеев B.C. Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента в лечении хронической сердечной недостаточности (дозы, прогнозирование эффекта с использованием генетических маркеров, перспективы применения). Consilium Medicum 2001; 1 (2).

35. Моисеев, B.C., Терещенко С.Н., Павликова Е.И., Явелов И.С. Диагностика и лечение острой сердечной недостаточности. Национальные Российские рекомендации. Кардиоваскулярная терапия и профилактика 2006; 5(6): Приложение 1.

36. Мухин Н.А., Фомин В.В., Моисеев С.В., Нанчикеева M.JI. Микроальбуминурия универсальный маркер неблагоприятного прогноза. Сердечная недостаточность 2008; 2 (9): 79-82.

37. Напалков Д.А., Сулимов В.А., Сеидов Н.М. Хроническая сердечная недостаточность: смещение фокуса на начальные стадии заболевания. Лечащий врач 2008; 4: 3-6.

38. Новикова Н.А., Гендлин Г.Е., Сторожаков Г.И. Тендерные различия у больных с острым инфарктом миокарда. Сердечная недостаточность 2008; 3 (9): 137-143.

39. Ольбинская Л.И., Сизова Ж.М. Особенности фармакотерапии артериальной гипертензии у больных хронической сердечной недостаточностью. Лечащий врач 2007; 3: 70-72.

40. Пархоменко А.Н., Лутай Я.М., Пономарева Г.В., Брыль Ж.В. Диагностическое и прогностическое значение маркера системного воспаления С-реактивного протеина у больных острым коронарным синдромом. Доступно на http://www.rql.kiev.ua/cardioj/2002.

41. Пшеничников И., Шипилова Т., Лане П и др. Динамика дисперсии интервала QT при проведении велоэргометрии в оценке тяжести функционального состояния и прогноза у больных ишемической болезнью сердца. Кардиология 2004; 12: 27-30.

42. Рогов К.А., Кальмаева О.В. Клинико-морфологические параллели у больных ХСН различных функциональных классов. Сердечная недостаточность 2006; 1 (35): 29-31.

43. Российские национальные рекомендации ВНОК и ОССН по диагностике и лечению ХСН (второй пересмотр). Москва; 2007: 76 с.

44. Рябова Т.Р., Марков В.А., Рябов В.В., Соколов А.А. Роль раннего ремоделирования левого желудочка в формировании хронической сердечной недостаточности у больных острым передним инфарктом миокарда. Сердечная недостаточность 2003; 3 (4): 25-27.

45. Сергеева Л.И. Структурно-функциональные изменения всех камер сердца при прогрессировании хронической сердечной недостаточности у больных ИБС. Сердечная недостаточность 2006; 1 (35): 29-31.

46. Степура О.Б., Томаева Ф.З., Будаев Э.Г. и др. Прогностические факторы при тяжелой хронической сердечной недостаточности. Сердечная недостаточность 2002; 2: 76-78.

47. Терещенко С.Н., Демидова И.В., Александрия Л.Г. и др. Диастолическая дисфункция и ее роль в развитии хронической сердечной недостаточности. Сердечная недостаточность 2000; 1: 7-10.

48. Терещенко С.Н., Жиров И.В. Место ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента в лечении кардио-ренального синдрома. Consilium Medicum 2007; 9 (5).

49. Тодосийчук В.В., Кузнецов В.А. и др. Феномен ишемического прекондиционирования миокарда, желудочковая экстрасистолия и дисперсия интервала QT: оценка методом парных тредмил-тестов. Вестник аритмологии 2005; 39: 28-30.

50. Фомин И.В., Беленков Ю.Н., Мареев В.Ю. и др. Распространенность ХСН в Европейской части Российской Федерации -данные ЭПОХА-ХСН. Сердечная недостаточность 2006; 1 (35): 4-7.

51. Хежева Ф.М. Металлопротеиназная активность и ее связь с массой миокарда и диастолической дисфункцией сердца у больных артериальной гипертонией. Автореферат дис. кандидата мед. наук. Москва, 2008.

52. Хежева Ф.М., Мазур Н.А., Масенко В.П. Активность металлопротеиназы крови у больных артериальной гипертензией с пароксизмальной формой фибрилляции предсердий. Кардиология 2007; 12 (47): с. 10-14.

53. Хежева Ф.М., Мазур Н.А. Сывороточные маркеры фиброза у больных артериальной гипертонией.

54. Шакирова P.M., Галявич А.С., Камалов Г.М. и др. Эхокардиографические параметры при ХСН. Сердечная недостаточность 2007; 2 (40): 84-85.

55. Явелов И.С., Грацианский Н.А. Российский регистр острых коронарных синдромов: лечение и исходы в стационаре при остром коронарном синдроме без подъемов сегмента ST. Кардиология 2003; 43 (12): 23-36.

56. Явелов И.С., Грацианский Н.А. Российский регистр острых коронарных синдромов: лечение и исходы в стационаре при остром коронарном синдроме с подъемами сегмента ST. Кардиология 2004; 44 (4): 4-13.

57. Явелов И.С. Кардиогенный шок и отек легких. Современные рекомендации. Сердце 2008; 2 (40): 76-84.

58. Яновский Г.В., Устименко Е.В., Семененко О.И., Воронков Л.Г. Выживание при хронической сердечной недостаточности у пациентов с ишемической болезнью сердца и сохраненной ситолической функцией левого желудочка. Укр. кардюл. журн. 2003; 2: 57-59.

59. Agostoni P., Banfi С. Matrix metalloproteinases and heart failure: is the time to move from research to clinical laboratories? Eur Heart J 2007; 28: 659660.

60. Another year with heart failure. Editor article. Eur Heart J 2007; 9:1.

61. Ambrosioni E. Survival of myocardial infarction long-term evaluation (SMILE) study: rationale, design, organization, and outcome definitions/ E.Ambrosioni, C.Borghi, B.Magnani. 1994; 3 (15): 201-210.

62. Anker S.D. Anti-tumor necrosis factor-a therapy in chronic heart failure what is wrong? London: Martin Dunitz, 2003: 201-213.

63. Anker S.D., von Haehling S. Inflammatory mediators in chronic heart failure: an overview. Heart 2004; 90 (4): 467-470.

64. Application of NT-proBNP and BNP measurements in cardiac care: a more discerning marker for the detection and evaluation of heart failure. Editorial article. Eur J Heart Failure 2007; 6(3): 295-300.

65. Banfi С., Cavalca V., Veglia F. et al. Neurohormonal activation is associated with increased levels of plasma matrix metalloproteinase-2 in human heart failure. Eur Heart J 2004; 26(5): 481-483.

66. Banfi C., Mussoni L., Rise P. et al. Very low-density lipoprotein-mediated signal transduction and plasminogen activator inhibitor type-1 in cultured HepG2 cells. Circulation Research 1999; 85:208-217.

67. Benedict C.R., Weiner D.H., Johnson L. et al. Comparative neurohormonal responses in patients with preserved and impaired left ventricle ejection function: results of the SOLVD-Registry. JACC 1993; 22: 146-153.

68. Bennett K.M., Hernandez A.F., Chen A.Y. et al. Heart failure with preserved left ventricle systolic function among patients with non-ST-segment elevation acute coronary syndromes. Am J Cardiol 2007; 99: 1351-1356.

69. Bergmeier C., Kikowski T. et al. Left ventricle dysfunction in clinical practice: relative mitral valve regurgitation as strong independent predictor of long-term mortality. Circulation 2000; 21: 536.

70. Berton G. C-Reactive Protein in Acute Myocardial Infarction: Association With Heart Failure. Am. Heart. J. 2003; 6 (145): 1094-1101.

71. Bhatia R.S., Tu J.V., Lee D.S. et al. Outcome of Heart Failure with Preserved Ejection Fraction in a Population-Based Study. N Engl J Med. 2006; 355 (3): 260-269.

72. Bjorklund E., Lindahl B. et al. Admission troponin T and measurement of ST-segment resolution at 60 min improve early risk stratification in ST-elevation myocardial infarction. Eur Heart J 2004; 25(2): 113-120.

73. Bjorklund E., Jernberg Т., Johanson P. Admission N-terminal natriuretic peptide and its interaction with admission Troponin T and ST segment resolution for early risk stratification in ST-elevation myocardial infarction. Heart 2006;92:735-740.

74. Bjorklund E., Lindahl B. et al. Outcome of ST-elevation myocardial infarction treated with thrombolysis in the unselected population is vastly differentfrom samples of eligible patients'in a large-scale clinical trial. Am Heart J 2004; 148(4): 566-573.

75. Biasucci L.M., Liuzzo G., Colizzi C., Rizzello V. Clinical use of C-reactive protein for the prognostic stratification of patients with ischemic heart disease. Ital. Heart J. 2001; 2 (3): 164-171.

76. Biasucci L.M., Giubillato G., Biondi-Zoccai G. et al. C-reactive protein is associated with malignant ventricular arrhytmias in patients with ischemia with implantable cardioverter-defibrillator. Heart 2006; 92(8): 11471148.

77. Blankenberg S., Rupprecht H.J. et al. Plasma concentration and genetic variation of matrix metalloproteinases-9 and prognosis of patients with cardiovascular disease. Circulation 2007; 107: 1579-1585.

78. Braunwald E., Bristow M.R. Congestive heart failure: fifty years of progress. Circulation 2000; 102: 14-23.

79. Cannon C.P., McCabe C.H., Stone P.H. Prospective validation of the Braunwald classification of unstable angina: results from the Thrombolysis in Myocardial Ischemia (TIMI) III Registry. Circulation 1995; 92: 1-19.

80. Cardiac troponins in acute coronary syndromes: an overview. N Engl J Med. 1996; 335 (18): 1388-1389.

81. Conraads V.M., Bosmans J.M., Schuerwegh A.J. et al. Association of lipoproteins with cytokines and cytokine receptors in heart failure patients. Eur Heart J 2003; 24 (24): 2221-2226.

82. D'Armiento J. Matrix metalloproteinases distruption of the extracellular matrix and cardiac dysfunction. Trends Cardiovasc Med 2002; 12: 97101.

83. Danesh J., Phil D., Wheeler J.G. et al. C-reactive protein and Other Circulating markers of Inflammation in the Prediction of Coronary Heart Disease. N Engl J Med. 2004; 350 (3): 1387-1397.

84. DeBold A., Borenstain H. et al. A rapid and potent natriuretic response to intravenous injection of atrial myocardial extracts in rats. Life Sci 1981; 28: 89-94.

85. Deschamps A.M., Spinale F.G. Pathways of matrix metalloproteinase induction in heart failure: Bioactive molecules and transcriptional regulation. Cardiovasc Res 2006; 69: 666-676.

86. Dichhout J.G., Basseri S., Austin R.C. Macrophage function and its impact on atherosclerotic lesion composition, progression, and stability: the good, the bad, and the ugly. Arterioscler Thromb Vase Biol 2008; 28 (8): 1413-1415.

87. Diez J. Emerging role of metalloproteinases in the pathophysiology of cardiac diseases. Eur J Clin Invest 2002; 32: 291-294.

88. Eng W.T., Cheuk-Kit W. et al. Global registry of acute coronary events (GRACE) hospital discharge risk score accurately predicts long-term mortality post acute coronary syndrome. Am Heart J 2007; 153 (1): 29-35.

89. Feldman A.M., Li Y.Y. et al. Matrix metalloproteinases in pathophysiology and treatment of heart failure. Lancet 2001; 357: 654-655.

90. Fox K. A.A. An introduction to the global registry of acute coronary events: GRACE. Eur Heart J 2000; 2 (suppl F): F 21-4.

91. Fox K. A.A., Steg G.P. et al. Decline in rates of Death and heart failure in acute coronary syndromes, 1999-2006. JAMA 2007; 297 (17).

92. Frantz S., Stork S. et al. Tissue inhibitor of metalloproteinases levels in patients with chronic heart failure: an independent predictor of mortality. Eur J Heart Failure 2008; 10(4): 388-395.

93. Galvani M., Ferrini D. Natriuretic peptides for risk stratification of patients with acute coronary syndromes. Eur. J. of Heart. Failure. 2004; 327-333.

94. Gattis W.A., O'Connor C.M. Usefulness of an elevated troponin-T in predicting clinical events in patients admitted with acute heart failure and acute coronary syndrome (from the RITZ-4 trial). Am J Card 2004; 93(11): 1112-1115.

95. Giordano F.J. Oxygen, oxidative stress, hypoxia, and heart failure. J Clin Invest 2005; 115:500-508.

96. Go A.S., Lee W.Y., Yang J. et al. Statin therapy and risks for death and hospitalization in chronic heart failure. JAMA 2006; 296: 2105-2111.

97. Hall C. Essential biochemistry and physiology of NT-proBNP. Eur J Heart Fail 2004; 3: 257-260.

98. Hayashidani S., Tsutsui H., Ikeuchi M. et al. Targeted deletion of MMP-2 attenuates early LV rapture and late remodeling after experimental myocardial infarction. Am J Physiol Heart Circ 2003; 285: 1229-1235.

99. Hedhli N., Lizano P. et. Al. Proteasome inhibition decreased cardiac remodeling after initiation of pressure overload. Am J Physiol Heart Circ Physiol 2008; 295(4): H1385-1393.

100. Heeschen C., Hamm C. W. N-Terminal Pro-B-Type Natriuretic Peptide Levels for Dynamic Risk Stratification of Patients With Acute Coronary Syndromes. Circulation 2004; 110: 3206-3212.

101. Hochman J.S., Sleeper L.A., White H.D. et al. SHOCK-investigators. One-year survival following early revascularization for cardiogenic shock. JAMA 2001; 285 (2): 190-192.

102. Inokubo Y., Hanada H. et al. Plasma levels of matrix metalloproteinases-9 and tissue inhibitor-1 are increased in coronary circulation in patients with acute coronary syndrome. Am Heart J 2001; 141: 211-217.

103. Jelic S., Jemtel Т.Н. Diagnostic usefulness of BNP at consequences of muscle alternation in COPD and chronic heart failure. Chest 2008; 5: 135-137.

104. Jernberg Т., James S., Lindahl В., Stridsberg M. et al. NT-proBNP in unstable coronary artery disease-experiences from the FAST, GUSTO IV and FRISC II trials. Eur J Heart Fail 2004; 15:6 (3): 319-325.

105. Jialai I., Devaraj S. The role of C-reactive protein activation of nuclear factor Kappa-B in the pathogenesis of unstable angina. JACC 2006; 49(2): 195197.

106. Jones C.B., Sane D.C., Herrington D.M. Matrix metalloproneinases. The review of their structure and role in acute coronary syndromes. Cardiovasc Res 2003; 59 (4): 812-823.

107. Kameda K., Matsunaga Т., Abe N. et al. Correlation of oxidative stress with activity of matrix metalloproteinases in patients with coronary artery disease. Eur Heart J 2003; 24: 2180-2185.

108. Kearneg M., Nolan J., Lee A. et al. A prognostic index to predict long-term mortality in patients with mild to moderate chronic heart failure stabilized on angiotensin-converting enzyme inhibitors. Eur J heart Failure 2003; 5: 489-497.

109. Laurent G.L., Bates P.C., Sparrow M.C. et al. Muscle protein turnover in the adult fowl: collagen content and the changes during stretc-induced growth. Biochem J 1978; 176: 419-427.

110. Lee K.W.J., Hill J.S., Walley K.R. et al. Relative value of multiply plasma biomarkers as risk factors for coronary artery disease and death in an angiography cohort. CMAJ 2006; 174: 461-466.

111. Lee K.L., Woodlife L.H., Topol E.J. et al. for GUSTO-IIb investigators. Predictors of 30-days mortality in the era of reperfusion for acute myocardial infarction. Circulation 1995; 91: 1659-1668.

112. Lee R.T. Matrix metalloproteinase inhibition and the prevention of heart failure. Trends Cardiovasc Med 2003; 11: 202-205.

113. Lessons of the PROVE-IT Trial: higher doses of potent statin better for high risk patients. Cleveland Clinic J Med 2004; 71 (8): 609-616.

114. Lettman N.A., Sites F.D. Congestive heart failure patients with chest pain: incidence and predictors of acute coronary syndromes. Acad Emerg Med 2002; 9(9): 903-909.

115. Lowe O.D. Coagulation factors, activation markers and risk of coronary heart disease: the Northwick Park Heart Studies. Journal of Thrombosis and Haemostasis 2007; 2 (6): 256-258.

116. Lubos E., Messow C.M., Schnabel R. et al. Resistin, Acute Coronary Syndrome and Prognosis: Results of AtheroGene Study. Circulation 2006; 114: II418.

117. Manso A.M., Elsherif L., Kang S.-M., Ross R.S. Integrines, membrane-type matrix metalloproteinases and ADAMs: potential implications for cardiac remodeling. Cardiovasc Res 2006; 69 (3): 574-584.

118. Menon V., Hochman J.S., Stebbins A. et al. Lack of progress in cardiogenic shock: lessons from the GUSTO trials. Eur Heart J 2000; 21 (23): 1928-1936.

119. Mueller Т., Gegenhuber A., Poelz W. et al. Diagnostic accuracy of BNP and NT-proBNP in the emergency diagnosis of heart failure. Heart 2005; 91: 606-612.

120. Mumford A. Update on statins in ACS. Pharma Note 2005; 21 (2).

121. Murry C.E. Jennings R.B., Reimer K.A. Preconditioning with ischemia: A delay of lethal cell injury in ischemic myocardium. Circulation 1986; 74: 1124-1136.

122. Muthumala A., Montgomery H., Palmen J. Angiotensin-converting enzyme genotype interacts with systolic blood pressure to determine coronary heart disease risk in healthy middle-aged men. Hypertension 2007; 50(2): 348-353.

123. Nedhli N., Lizano P., Hong C. Proteasome inhibition decreases cardiac remodeling after initiation of pressure overload. Am J Heart Circ Phisiol 2008; 295 (4): H1385-H1393.

124. Nieminen M.S., Brutsaert D., Dickstein К et al. EuroHeart Failure Survey II (EHFS-II): a survey of hospitalized acute heart failure patients: description of population. Eur Heart J 2006; 27(22): 2726-2736.

125. Omland T. et al. Prognostic value of B-type natriuretic peptides in patients with stable coronary artery disease. JACC 2007; 50: 205-214.

126. Polyakova V., Hein S. Matrix metalloproteinases and their tissue inhibitor in pressure-overloaded human myocardium during heart failure progression. JACC 2004; 44: 1609-1618.

127. Raucchaus M., Koloczek V., Voile H. et al. Inflammatory cytokines and the possible immunological role for for lipoproteins in chronic heart failure. Int J Card. 2001; 81 (2): 263-263(1).

128. Ravkilde J., Nissen H., Horder M. Independent prognostic value of serum CK-MB, cardiac troponin T and myosine levels in suspected acute myocardial infarction. JACC 1995; 25: 574-581.

129. Ravkilde J., Horder M., Gerhardt W. et al. The predictive value of cardiac troponin T in serum in patients suspected of acute myocardial infarction. Scand J Clin Invest. 1993; 53: 677-685.

130. Reversal of ventricular remodeling: important to establish and difficult to define. Eur Heart J 2007; 9: 325-328.

131. Ridker P.M. Clinical application of C-reactive protein for cardiovascular disease detection and prevention. Circulation 2003; 107: 363-369.

132. Ridker P.M., Rifai N., Rose L. et al. Comparison of C-reactive protein and low-density lipoprotein levels in the prediction of first cardiovascular events. N Engl J Med 2002; 347:1557-1565.

133. Rifai Al A., Baig W., Bolton J. et al. Management and outcomes of acute coronary syndrome with minimal myocardial necrosis: analysis of a large prospective registry from a non-interventional centre. Int J Clin Practice 2006; 60 (4): 383-390.

134. Roe M.T., Chen A.Y. et al. Impact of congestive heart failure in patients with non-ST-segment elevation acute coronary syndromes. Am J Cardiol 2006; 97 (12): 1707-1712.

135. Rosuvastatin in Older Patients with Systolic Heart Failure (for the CORONA group). NEJM 2007; 22 (357): 2248-2261.

136. Ross R. Atherosclerosis: an inflammatory disease. N Engl J Med 1999; 340: 115-126.

137. Rude M.K., Duhaney T.A., Kuster G.M. et al. Aldosterone stimulates matrix metalloproneinases and reactive oxygen species in adult rat ventricle cardiomyocytes. Hypertension 2005.

138. Rudiger A., Burghardt O., Harpes S. et al. The relative lymphocyte count on hospital admission is a risk factor for long-term mortality in patients with acute heart failure. Am J Emerg Med 2004; 24 (4): 451-454.

139. Savonitto S., Ardissino D., Granger C.B. et al. Prognostic value of admission electrocardiogram in acute coronary syndromes. JAMA 1999; 281 (8): 707-713.

140. Scirica B.M., Morrow D.A., Cannon C.P. et al. Intensive statin therapy and the risk of hospitalization for heart failure after acute coronary syndrome in the PROVE-IT TIMI-22 study. JACC 2006; 47(11): 2326-2331.

141. Shibata M.C., Collinson J. et al. Long term prognosis of heart failure after acute coronary syndromes without ST elevation. Heart 2006; 92: 950-955.

142. Siwik D.A., Colucci W.S. Regulation of matrix metalloproteinases by cytokines and reactive oxygen/nitrogen species in the myocardium. Heart Fail Rev 2004;9:43-51.

143. Solmon S.D., Glynn R.J., Greaves S. et al. Recovery of ventricle function on the reperfusion era: the healing and early afterload redusing therapy study. Ann Intm Med 2001; 134: 451-458.

144. Spenser A.M., Hatcher H.F. Digoxin for heart failure: an update. Am Family Phys 2006; 74(4): 1213-1216.

145. Spinale F.G. Matrix metalloproneinases. Regulation and dysregulation in the failing heart. Circulation Researches 2002; 90: 520-530.

146. Spinale F.G., Coker M.L., Bond B.R., Zellner J.L. Myocardial matrix degradation and metalloproneinase activation in the failing heart: a potential therapeutic target. Cardiovasc Res 2000; 46 (2): 225-238.

147. Sutton G., Otterstadt J.E. The development of heart failure in patients with stable angina pectoris. Eur Heart J 2007; 9: 234-242.

148. Sylvie A., Philip J., Salim Y. et al. Early Versus Delayed Enalapril in Patients With Left Ventricular Systolic Dysfunction: Impact on Morbidity and Mortality 15 Years After the SOLVD Trial. J Am Coll Cardiol, 2006; 47:19041905.

149. Szodoray P., Timar O. et al. TH1/TH2 imbalance, measured circulating and transcytoplasmic inflammatory cytokines — immunological alterations in acute coronary syndrome and stable coronary artery disease. Scand J Immunol 2006; 64: 336-344.

150. Teixeria R.P., Lourenco C. et al. Can we predict heart failure one year after an ACS? Chest 2008; 9: 1137-1141.

151. Terkelsen C.J., Lassen J.F., Norgaard B.L. et al. Mortality rates in patients with ST-elevation vs. non-ST-elevation acute myocardial infarction: observation from an unselected cohort. Eur Heart J 2005; 26: 18-26.

152. Terrer A., Mahaffey K.W., Gallup D. et al. Enzyme estimates of infarct size correlate with functional and clinical outcomes in the setting ST-segment elevation myocardial infarction. Curr Control Trials Cardiovasc Med. 2005; 6 (1): 2.

153. The new cardio-vascular continuum. Hong Kong Med J 2006; 12 (2): 161-163.

154. Tyagi S.C., Lewis K., Pikes D. et al. Stretch-indused membrane-type matrix metalloproteinase and tissue plasminogen activator in cardiac fibroblast cell. J Cell Physiol 1998; 176: 374-382.

155. Velazquez E.J., Marc A.P. Acute heart failure complicating acute coronary syndromes. Circulation 2004; 109: 440-442.

156. Waters D., Schwartz G. et al. The myocardial ischemia reduction with acute cholesterol lowering (MIRACL) trial: a new frontier for statins? Curr Control Trials Cardiovasc Med 2001; 2 (3): 111-114.

157. Widimsky P. Acute coronary syndromes registries. Eur J Card Practice 2007; 5 (40): 40-44.

158. Widimsky P., Zelizko M. et al. The incidence treatment strategies and outcomes of acute coronary syndromes in the "reperfusion network" of different hospital types in the Czech Respublic. Intern J Cardiol 2007; 119: 212-9.

159. Wu A., Parsons L., Every N. et al. Hospital outcomes in patients presenting with congestive heart failure complicating acute myocardial infarction. J Am Coll Cardiol. 2002; 40 (8): 1389-1394.

160. Wu Z., Iivainen Т., Pehkonen E. et al. Antyarrhythmic effect of ischemic preconditioning in recent unstable angina patients undergoing CABG. World J Surgery 2004; 28: 74-79.

161. Xu J., Kimball T.R., Lorenz J.N. GDF15/MIC-1 function as a protective and antihypertrophic factor released from the myocardium in association with SMAD protein activation. Circulation Research 2006; 98(3): 342-344.

162. Zhong J., Zhang G. et al. Changes in connexin-43, metalloproteinase and tissue inhibitor of metalloproteinases during tachycardia-induced cardiomyopathy in dogs. Eur Heart J 2007; 9: 23-29.

163. Zoghby W.A., Enriquez-Sarano M. American Sosiety of Echocardiography: Recommendations for evaluation of severity of native valvular regurgitation with two-dimensional and Doppler echocardiography. Eur J Echocardiography 2003; 4: 237-261.

164. Zourdidakis E., Avanzas P. et al. Markers of inflammation and rapid coronary artery disease progression in patients with stable angina pectoris. Circulation 2004; 110: 1747-1753.