Автореферат и диссертация по медицине (14.01.05) на тему:Прогностическая значимость комплекса биохимических показателей как маркера повторных атеротромботических событий у больных с острым коронарным синдромом

ФЕДЕРАЛЬНОЕ ГОСУДАРСТВЕННОЕ БЮДЖЕТНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ «САРАТОВСКИЙ НАУЧНО-ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ ИНСТИТУТ КАРДИОЛОГИИ» МИНИСТЕРСТВА ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

На правах рукописи

04201458525

ПАНИНА АРИНА ВИКТОРОВНА

ПРОГНОСТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ КОМПЛЕКСА БИОХИМИЧЕСКИХ ПОКАЗАТЕЛЕЙ КАК МАРКЕРА ПОВТОРНЫХ АТЕРОТРОМБОТИЧЕСКИХ СОБЫТИЙ У БОЛЬНЫХ С ОСТРЫМ

КОРОНАРНЫМ СИНДРОМОМ

Г

14.01.05 - кардиология

Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Научный руководитель: доктор медицинских наук, Я.П. Довгалевский

Саратов, 2014

ОГЛАВЛЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ 5

Глава 1. современный подход к стратификации риска больных острым коронарным синдромом (обзор литературы) 13

1.1. Стратификационные шкалы развития кардиальных осложнений острого коронарного синдрома и новые направления в прогнозировании исходов заболевания 13

1.2. Значение тропонинов как предикторов сердечнососудистых осложнений у больных с острым коронарным синдромом 23

1.3. Прогностическая значимость гипергликемии у пациентов с острым коронарным синдромом 27

1.4. Лейкоцитоз и клинические исходы у пациентов с острым коронарным синдромом 33

1.5. Мозговой натрийуретический пептид при поступлении как маркер неблагоприятного прогноза у больных острым коронарным синдромом 36

1.6. Возможность оценки риска развития повторных атеротромботических событий у больных с острым коронарным синдромом на основании определения уровня Д-димера плазмы крови 42

1.7. Мультимаркер: новое направление в стратификации риска пациентов с острым коронарным синдромом 48

Глава 2 МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ 51

2.1. Материал исследования 51

2.2. Описание методов исследования 55

2.3. Методика обработки материала исследования 57

Глава 3 АНАЛИЗ ПРОГНОСТИЧЕСКОЙ РОЛИ 58

ГИПЕРГЛИКЕМИИ И УРОВНЯ ЛЕИКОЦИТОВ У ПАЦИЕНТОВ С ОСТРЫМ КОРОНАРНЫМ СИНДРОМОМ

3.1. Влияние гипергликемии на течение и исход острого коронарного синдрома 58

3.2. Лейкоцитоз в оценке прогноза острого коронарного синдрома 73

Глава 4. НОВЫЕ БИОМАРКЕРЫ В СТРАТИФИКАЦИИ РИСКА ОСТРОГО КОРОНАРНОГО СИНДРОМА: МОЗГОВОЙ НАТРИЙУРЕТИЧЕСКИЙ ПЕПТИД И Д-ДИМЕР 84

4.1. Оценка влияния мозгового натрийуретического пептида на кратко- и долгосрочный прогноз у пациентов с острым коронарным синдромом 84

4.2. Риск развития повторных тромботических событий у больных острым коронарным синдромом с высоким уровнем Д-димера в плазме крови 100

Глава 5. МНОГОМЕРНАЯ МОДЕЛЬ ОЦЕНКИ ВЕРОЯТНОСТНОГО ИСХОДА У БОЛЬНЫХ ОСТРЫМ КОРОНАРНЫМ СИНДРОМОМ НА ОСНОВЕ КЛИНИКО-ЛАБОРАТОРНЫХ И БИОХИМИЧЕСКИХ ПОКАЗАТЕЛЕЙ КРОВИ. 116

ЗАКЛЮЧЕНИЕ 121

ВЫВОДЫ 126

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ 129

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 130

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АГ артериальная гипертония

ИБС ишемическая болезнь сердца

ИЛ-6 интерлейкин-6

ИМ инфаркт миокарда

МНП мозговой натрийуретический пептид

НС нестабильная стенокардия

оке острый коронарный синдром

ОКСБШТ острый коронарный синдром без подъема сегмента 8Т

ОКСПБТ острый коронарный синдром с подъемом сегмента 8Т

ОСН острая сердечная недостаточность

ПДФ продукты деградации фибрина/фибриногена

сд сахарный диабет

тлт тромболитическая терапия

ФК функциональный класс

хен хроническая сердечная недостаточность

чкв чрескожные коронарные вмешательства

ЭКГ электрокардиограмма

а-ФНО фактора некроза опухоли-а

СРБ С-реактивный белок

НЬА1с гликозилированный гемоглобин

Тн С Са2+-связывающий тропонин

Тн I тропонинI

Тн Т тропонин Т

ВВЕДЕНИЕ

АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ

Одной из главных проблем ишемической болезни сердца (ИБС) является острый коронарный синдром (ОКС), смертность от которого в мире и России продолжает оставаться одной из самых высоких, что обусловливает актуальность изучения данной проблемы [Эрлих А.Д., Грацианский H.A. и участники регистра РЕКОРД, 2010; Бойцов С.А., Кривонос О.В., Ощепкова Е.В. и др., 2010; Негмаджонов У.У., Куимов А.Д., 2011; Hamm C.W., Bassand J.P., Agewall S. et al., 2011; Ложкина Н.Г., Максимов B.H., Куимов А.Д. и др., 2013]. Пациенты после перенесенного острого коронарного синдрома имеют высокий риск развития сердченой недостаточности, нарушений ритма, повторных инфарктов миокарда (ИМ), внезапной смерти, в связи с чем ранняя оценка риска неблагоприятного исхода у данной категории пациентов необходима для выбора стратегии лечения и места его проведения [Куимов А.Д., Ложкина Н.Г., Ермаченко Т.В., 2008; Goodacre S., Thokala P., Carroll С. et al., 2013].

Существует ряд стратификационных моделей (шкал) риска (TIMI, GRACE, PURSUIT, РЕКОРД и др.) использование которых дает возможность выделить группы риска и исходя из степени риска планировать тот или иной метод лечения, что позволяет уменьшить смертность и снизить частоту повторных госпитализаций [Scirica В.М., 2010; Fiather M.D., Babalis D., Booth J. et al., 2011; Эрлих A.Д., Грацианский А.Н., 2010; Мальцева О.В., Сафиуллина З.М., Шалаев C.B., 2012]. В тоже время, данные прогностические шкалы имеют ряд ограничений, ввиду которых они не находят широкого распространения в повседневной практике российских стационаров. Среди этих ограничений наиболее значимыми можно считать малую изученность в популяции российских больных (например, регистр ОКС GRACE не проводился в России), ограничение возраста пациентов (для использования шкалы TIMI), невозможность быстрого определения всех составляющих шкалы

(например, данные об уровне креатинина при госпитализации для шкалы GRACE, определение которого требует времени), а также подсчет большого количества баллов с помощью компьютерной программы.

Таким образом, остается актуальным поиск прогностической модели (шкалы), которая была бы удобнее существующих и как минимум сравнима с ними по прогностическому значению [Эрлих А.Д., 2010; Barra S., Providencia R., Paiva L. et al., 2012].

Во многих моделях оценочных шкал (TIMI, GUSTO, GRACE) в качестве прогностического фактора используются биохимические маркеры некроза миокарда. Однако, существует мнение, что у больных с ОКС использование большего числа маркеров, которые имеют различную патофизиологическую основу (например, С-реактивный белок, натрийуретические пептиды, Д-димер и др.), дополняет биомаркеры некроза при оценке риска у данной категории пациентов [Шахнович P.M., 2010; Tello-Montoliu A., Marin F., Roldan V. et al., 2007; Mockel M., Muller R., Vollert J.O. et al., 2007; Eggers K.M., Garmo H., Lagerqvist B. et al., 2008; Moeckel M., Danne О., Ми11ег R. et al., 2008; Cann C.J., Glover B.M., Menown I.B. et al., 2009; Scirica B.M., 2010; Eggers K.M., Kempf T., Venge P. et al., 2010; Mueller С., 2014]. В связи с чем в настоящее время уточняется прогностическая роль известных маркеров в отношении риска развития осложнений, характера течения заболевания и мониторинга результатов лекарственной терапии [Гайковая Л.Б., Кухарчик Г.А., Нестерова H.H. и др., 2009], а также ведется поиск возможности сочетания данных маркеров с целью повышения их прогностической точности [Morrow D.A., Sabatine M.S., Brennan M.L. et al., 2008; Mueller С., 2014].

Известно, что наличие гипергликемии [Каретникова В.Н., 2010; Lipton J.A., Barendse R.J., Van Domburg R.T. et al., 2013; Giraldez R.R., Clare R.M., Lopes R.D. et al., 2013], анемии [Tsujita K., Nikolsky E., Lansky A.J. et al., 2010; Суворова С.А., Пархонюк Е.В., Шварц Ю.Г., 2010; Эрлих А.Д., Грацианский H.A., 2012; Рыбакова Т.В., 2013; Верткин А.Л., Скотников A.C., 2013] и

лейкоцитоза [Алекперов Э.З., Наджафов Р.Н., 2010; Guasti L., Dentali F., Castiglioni L. et al., 2011] у пациентов с ОКС свидетельствуют о более высоком риске и неблагоприятном прогнозе заболевания. Это простые тесты, которые доступны везде и считаются одними из наиболее часто выполняемых анализов в экстренной практике. Они могут быть выполнены у постели больного при отсутствии дополнительных экономических затрат, связанных с капиталовложениями в новую инфраструктуру или тесты. Так же, с этими анализами хорошо знаком каждый лаборант, а их интерпретация обычна в клинической практике врача. В тоже время существует мнение, что зачастую в реальной практике врачи игнорируют полученные данные этих рутинно выполняемых и обязательных, в соответствии с действующими рекомендациями по ведению пациентов с ОКС методах обследования в период пребывания больных в стационаре.

В связи с этим представляется актуальной выработка алгоритма риск-стратификации пациентов с ОКС на основании использования «мультимаркера» [Conor J.M., Ben M.G., Ian В.А.М. et al., 2009], включающего в себя данные стандартноопределяемых маркеров (глюкозы крови и лейкицитов) в сочетании с новыми биомаркерами, предикторное значение которых в настоящее время окончательно не определено, такими как мозговой натрийуретический пептид (МНП) и Д-димер, тем более что описания подобного комплексного показателя в доступной литературе нам не встретилось.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Разработать модель прогнозирования ближайших и отдаленных исходов у пациентов с острым коронарным синдромом, включающую в себя стандартно определяемый в повседневной практике комплекс клинико-лабораторных и

биохимических показателей - уровни лейкоцитов, глюкозы, Д-димера, мозгового натрийуретического пептида в крови.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Определить частоту встречаемости гипергликемии при госпитализации (при отсутствии сахарного диабета), лейкоцитоза, повышенного уровня мозгового натрийуретического пептида и Д-димера у пациентов с ОКС.

2. Оценить уровень риска развития неблагоприятных сердечнососудистых исходов на госпитальном этапе у больных с ОКС в зависимости уровня исследуемых клинико-лабораторных и биохимических показателей крови.

3. В условиях проспективного годового наблюдения оценить значимость исследуемых клинико-лабораторных и биохимических показателей крови в качестве предикторов неблагоприятного исхода у пациентов, перенесших ОКС.

4. Разработать математическую модель прогноза исхода в период госпитализации и в течение 12 месяцев у пациентов с ОКС на основе использования комплекса стандартно определяемых в повседневной практике клинико-лабораторных и биохимических показателей, таких как уровень лейкоцитов, глюкозы, Д-димера, натрийуретического пептида крови.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

Впервые показано, что стандартно определяемые при поступлении больного с ОКС в стационар клинико-лабораторные (уровень лейкоцитов) и

биохимические (глюкоза крови), а также дополнительные показатели (мозговой натрийуретический пептид, Д-димер), которые могут быть определены непосредственно около постели пациента (диагностика «рот^оГ-саге») в отделении реанимации и интенсивной терапии, пригодны для прогнозирования течения и исхода заболевания.

Впервые показано, что прогностическое значение уровня Д-димера у больных инфарктом миокарда с подъемом сегмента БТ целесообразно оценивать раздельно с больными с ОКС без подъёма БТ, учитывая проводимое лечение (тромболитическая терапия, возможно, ангиопластика), которое может приводить к более выраженному повышению уровня Д-димера в ранние сроки, что отражает лизис тромба, но не связано с прогнозом. Вероятно, у этой группы пациентов полезным может оказаться серийное определение Д-димера с целью определения значения динамики для прогнозирования повторных тромботических событий.

Впервые показана возможность использования комплекса (мультимаркера) клинико-лабораторных (лейкоцитоз) и биохимических показателей (уровни глюкозы, Д-димера и мозгового натрийуретического пептида), имеющих разную патофизиологическую основу, в качестве маркера повторных атеротромботических событий у пациентов с острым коронарным синдромом.

Разработана математическая модель прогноза исхода в период госпитализации и в течение 12 месяцев пациентов с ОКС, позволяющая выделить пациентов с благоприятным прогнозом, что может быть полезным с точки зрения оптимизации сроков пребывания больных в стационаре.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ

В качестве предикторов неблагоприятного прогноза у больных с ОКС могут рассматриваться лейкоцитоз (уровень лейкоцитов периферической крови более 10*109/л), гипергликемия (уровень глюкозы крови более 6,1 ммоль/л), повышенный уровень мозгового натрийуретического пептида (более 100 пг/мл) и Д-димера (более 500 пг/мл), причем каждый из этих показателей может учитываться как независимо от других, так и в комплексе. Подобный подход может быть полезен в повседневной клинической практике, особенно в условиях ограниченности материальных ресурсов.

Предложенная модель риск-стратификации больных с ОКС позволяет сократить затраты на лечение за счет выделения группы больных, чьё пребывание в стационаре может быть сокращено ввиду благоприятного прогноза.

Предложенный способ стратификации риска существенно не влияет на стоимость обследования пациента, так как значительная часть используемых биохимических показателей является скрининговой (определение уровня глюкозы крови, общего анализа крови) и при этом отсутствует двусмысленность в интерпретации результатов, в связи с чем данный метод стратификации может быть рекомендован для использования в практической деятельности как с клинической, так и экономической точек зрения. К тому же исследуемые показатели крови являются наиболее ранними параметрами, их определение возможно в течение первых минут госпитализации.

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНР1Я, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

1. Определяемые в соответствии с современными клиническими

рекомендациями и стандартами оказания помощи больным ОКС при

поступлении в стационар в повседневной (рутинной) клинической практике клинико-лабораторные (уровень лейкоцитов периферической крови) и биохимические (уровень глюкозы крови) показатели могут использоваться для прогнозирования исхода заболевания в период госпитализации.

2. Больные с ОКС без сахарного диабета с уровнем глюкозы крови при поступлении менее 6,1 ммоль/л и уровнем лейкоцитов менее 10*109/л имеют относительно благоприятный прогноз; у них в случае неосложненного течения заболевания может быть сокращен срок госпитализации, а также в более ранние сроки проведены стресс-тесты

' для определения дальнейшей тактики лечения.

3. В качестве дополнительных факторов риска у больных с ОКС могут использоваться также уровни мозгового натрийуретического пептида (у пациентов с ОКС без клинических признаков хронической сердечной недостаточности (ХСН) в анамнезе и в период госпитализации) и Д-димера плазмы крови, которые могут определяться в том числе с помощью прикроватных («рокй-оГ-саге») экспресс-анализаторов. Благоприятным прогноз может считаться при уровне МНП менее 101 пг/мл и уровне Д-димера менее 500 пг/мл.

4. Использование модели, включающей в себя все вышеперечисленные показатели «мультимаркера», позволяет выделить группу пациентов с ОКС, имеющих низкий риск повторных атеротромботических событий с вероятностью 73%, что может использоваться для планирования срока госпитализации и дальнейшей тактики лечения.

РЕАЛИЗАЦИЯ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ

Результаты исследования внедрены в практику лечебной деятельности реанимационного отделения ФГБУ «СарНИИК» Минздрава России и в работу отделения неотложной кардиологии МУЗ «Городская больница им. В.И. Разумовского №2».

АПРОБАЦИЯ ДИССЕРТАЦИИ

Апробация работы проведена 14 февраля 2014 года на расширенном заседании Ученого Совета ФГБУ «СарНИИК» Минздрава России.

Основные материалы диссертации были представлены на Российском национальном конгрессе кардиологов (Москва, 2011); Всероссийской конференции «Роль неотложной кардиологии в снижении смертности от сердечно-сосудистой патологии» (Москва, 2011); Московских международных форумах кардиологов (Москва, 2012, 2013); Российском национальном конгрессе кардиологов «Интеграция знаний в кардиологии» (Москва, 2012); Всероссийской конференции «Противоречия современной кардиологии: спорные и нерешенные вопросы» (Самара, 2012); Первой открытой конференции молодых ученых Саратовского НИИ кардиологии, посвященной Дню науки (Саратов, 2013); Российском национальном конгрессе кардиологов «Кардиология: от науки — к практике» (Санкт-Петербург, 2013).

ПУБЛИКАЦИИ

По теме диссертации опубликовано 13 печатных работ, в том числе в журналах, рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ, — 5.

ГЛАВА 1.

СОВРЕМЕННЫЙ ПОДХОД К СТРАТИФИКАЦИИ РИСКА БОЛЬНЫХ ОСТРЫМ КОРОНАРНЫМ СИНДРОМОМ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1 Стратификационные шкалы развития карднальных осложнений острого коронарного синдрома и новые направления в прогнозировании исходов заболевания.

В настоящее время сердечно-сосудистые заболевания в большинстве развитых стран мира продолжают оставаться одной из ведущих причин заболеваемости и смертности [Пузин С.Н., Гришина Л.П., Храмов И.С., 2003; Харченко В.И., Какорина Е.П., Корякин М.В. и др., 2005; Кардаков Н.Л., 2007].

Учитывая опыт западноевропейских стран можно утвержадать, что разработка группами экспертов стратификационных шкал и клинических рекомендаций является действенным методом существенного улучшения качества медицинской помощи пациентам с различными сердечнососудистыми заболеваниями, следование которым в повседневной практике способствует значительному улучшению клинических исходов заболеваний [Daly С., Clemens F., Lopez-Sendon J.L. et al. 2006; Mand