Автореферат и диссертация по медицине (14.01.05) на тему:Тромбоэмболические осложнения у больных с фибрилляцией предсердий: факторы, влияющие на риск их развития и эффективность антитромботической терапии

На правах рукописи

Гиляров Михаил Юрьевич

Тромбоэмболические осложнения у больных с фибрилляцией предсердий: факторы, влияющие на риск их развития и эффективность антитромботической терапии

14.01.05 - кардиология

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

МОСКВА-2011

2 8 АПР 2011

4844696

Работа выполнена в ГОУ ВПО Первый Московский государственный медицинский университет им. И. М. Сеченова Минздравсоцразвития России Научный консультант:

Доктор медицинских наук, профессор Сулимов Виталий Андреевич

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, профессор Явелов Игорь Семенович

Доктор медицинских наук, профессор Сизова Жанна Михайловна

Доктор медицинских наук, профессор Панченко Елизавета Павловна

Ведущая организация:

ГОУ ВПО Московский государственный медико-стоматологический университет

Защита диссертации состоится « U » os 2011 г. на заседании

Диссертационного совета Д 208. 040. 05 ГОУ ВПО Первый Московский государственный медицинский университет им. И. М. Сеченова по адресу: 119435, ул. Б. Пироговская, 6, стр. i ¿ /S

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО Первого Московского государственного медицинского университета им. И. М. Сеченова по адресу: 117998, г. Москва, Нахимовский проспект, 49.

Автореферат разослан «j 2011 г.

Ученый секретарь Диссертационного совета,

доктор медицинских наук, профессор Елена Васильевна Волчкова

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы.

Фибрилляция предсердий (ФП) является одним из самых распространенных нарушений ритма сердца, по частоте встречаемости уступая только экстрасистолии [Кушаковский М.С., 2007].

Одним из грозных осложнений ФП является ишемический инсульт, возникающий вследствие тромбоэмболии. По данным многочисленных исследований частота возникновения инсульта у пациентов с ФП составляет в среднем 5% в год, что в 5 - 7 раз больше, чем у пациентов с СР. Частота инсультов при ФП значительно увеличивается с возрастом [Lakshminarayan К., 2008].

Помимо возраста на риск возникновения инсульта влияет еще целый ряд факторов: пол, наличие артериальной гипертензии, сахарного диабета, ХСН и ряда других.

Хотя тендерные различия имеются, как в течении, так и в эффективности терапии, внимание им стали уделять внимание относительно недавно.

В настоящее время вопрос влияния фактора пола на эффективность и безопасность терапии при ФП, несмотря на достаточное количество статей, не может считаться достаточно изученным.

На сегодняшний день наиболее эффективным средством профилактики ТЭО при ФП являются антагонисты витамина К (АВК) и, в частности, варфарин [ESC Guidelines for the Management of Atrial Fibrillation, 2010].

Однако, несмотря на свою высокую эффективность, варфарин является достаточно сложным препаратом, терапия им требует постоянного контроля показателей свертывания крови и подбор эффективной и безопасной дозы остается непростой задачей для врача.

На величину эффективной дозы варфарина влияет большое количество факторов, в том числе и генетических. С одной стороны, величина

эффективной дозы определяется скоростью метаболизма варфарина в печени под воздействием системы цитохромов. С другой - чувствительностью фермента витамин к эпоксидредуктазы к варфарину. В ряде работ показано, что некоторые полиморфизмы гена изоформы CYP2C9 цитохрома Р450 могут приводить к замедлению метаболизма варфарина [Булытова Ю.М., 2009; Сироткина О.В., 2004; Taube J., 2000; Sconce Е. А., 2005], а полиморфизмы гена VKORC1 - к изменению чувствительности к варфарину [Сычев Д.А., 2006; Байдак Д.В., 2007; Загорская В.Л., 2008; Crawford D. С., 2007].

Определение этих полиморфизмов позволяет более точно подобрать эффективную дозу варфарина при использовании этих данных в алгоритмах подбора дозы. Однако алгоритмы эти могут сильно зависеть от конкретной популяции, на основании данных о которой они созданы и в которой применяются, поэтому локализация схем подбора дозы представляется достаточно важной задачей.

Несмотря на то, что хорошо известны показания к применению АВК, схемы назначений, принципы контроля за эффективностью лечения и возникающие осложнения от передозировки или недостаточных доз препаратов, в клинической практике часто приходится сталкиваться с неадекватным применением АВК. Причинами таких осложнений могут являться некачественный и нерегулярный лабораторный контроль, ограниченная компетентность врачей, недооценка последствий неадекватной антикоагулянтной и антиагрегантной терапии больными, плохая переносимость препаратов и т.д.

Таким образом, на сегодняшний день, ФП и связанные с ней тромбоэмболические осложнения являются важной клинической и медико-социальной проблемой, которая пока далека от разрешения, что и послужило основанием для проведения настоящего исследования.

Цель исследования

Провести комплексную оценку клинических, социальных и генетических факторов, влияющих на механизмы возникновения ТЭО, эффективность и безопасность варфарина и ацетилсалициловой кислоты для оптимизации алгоритма подбора антитромботической терапии у больных с фибрилляцией предсердий. Задачи исследования

1. Изучить влияние носительства полиморфизмов генов, связанных с развитием тромбофилий на частоту возникновения тромбоэмболических осложнений у пациентов с ФП.

2. Изучить влияние полиморфизмов генов системы цитохрома Р450 на эффективную дозу варфарина у пациентов с ФП.

3. Изучить влияние полиморфизмов гена, кодирующего 1 субъединицу витамин-К-эпоксидредуктазы на эффективную дозу варфарина у пациентов с ФП.

4. Выявить клинические факторы, влияющие на величину эффективной дозы варфарина у пациентов с ФП.

5. Разработать алгоритм определения эффективной дозы варфарина на основании выявленных клинических и генетических факторов с помощью создания линейной регрессионной модели.

6. Оценить влияние половых факторов на характер, исходы и безопасность антитромботической терапии при ФП.

7. Выявить клинические и социальные факторы, влияющие на характер, исходы и безопасность длительной антитромботической терапии у больных с ФП.

8. Оценить влияние врачебного контроля на характер и исходы антитромботической терапии у больных с ФП

Научная новизна

Работа является комплексным научным исследованием ряда факторов риска ТЭО (помимо общеприняты) и факторов влияющих на выбор и исходы антитромботической терапии у пациентов с ФП неклапанной этиологии в реальной клинической практике.

Впервые проведено комплексное исследование факторов, влияющих на частоту ТЭО у пациентов с ФП, включая генетические, у жителей Москвы и Московской области.

Впервые проведено комплексное исследование влияния генетических факторов на величину эффективной дозы варфарина у жителей Москвы и Московской области.

Впервые в отечественной практике разработано уравнение расчета эффективной дозы варфарина на основании клинических, генетических факторов и характера сопутствующей терапии.

Впервые проанализировано влияние половых различий на характер и исходы проводимой антитромботической терапии у пациентов с ФП.

Впервые проведен анализ соответствия проводимой в клинической практике антикоагулянтной и ангтиагрегантной терапии у больных с постоянной формой ФП российским и международным рекомендациям.

Впервые выявлены наиболее часто встречающиеся причины нерациональной антикоагулянтной и антиагрегантной терапии а также выделены группы больных, не приверженных к антитромботической терапии и определены факторы, влияющие на соблюдение режима приема варфарина. Практическая значимость

Результаты исследования имеют практическое значение для определения дополнительных факторов риска развития ТЭО, помимо общепризнанных (сахарный диабет, возраст более 75 лет, ХСН, артериальная гипертензия, наличие ТЭО в анамнезе).

Показана роль генетических и клинических факторов, влияющих на величину эффективной дозы варфарина. На основании полученных данных 5

создан алгоритм определения дозы варфарина, необходимой для достижения целевых значений MHO.

Выявлены половые особенности в характере и исходах ФП, а также проводимой антитромботической терапии.

Выявлены факторы, влияющие на выбор и исходы антитромботической терапии в реальной клинической практике, а также на соблюдение режима приема варфарина.

Отдельно оценены факторы, влияющие на выбор и приверженность к антитромботической терапии у пациентов старшей возрастной группы (75 и более лет).

Положения, выносимые на защиту

1. У пациентов с ФП носительство генов, ассоциированных с тромбофилиями является дополнительным фактором риска развития ТЭО.

2. Прием амиодарона и носительство полиморфизмов генов цитохрома Р450 и гена VKORC1 влияет на величину эффективной дозы варфарина. Другие клинические факторы не влияют на ее величину.

3. Прием амиодарона и носительство полиморфизмов генов цитохрома Р450 и VKORC1 может быть положено в основу линейной регрессионной модели и последующего создания алгоритма для определения величины эффективной дозы варфарина.

4. Половые факторы не влияют на характер антитромботической терапии и приверженность к ней, но влияют на ее исходы.

5. Антитромботическая терапия в обычной практике назначается недостаточно. Факторы, связанные с пациентом (возраст, образование, занятость, семейное положение и место жительства) минимально влияют на выбор антитромботической терапии. Основная роль как в выборе, так и в поддержании правильного режима приема принадлежит врачу.

6. Риск развития кровотечений не зависит от социальных показателей и значительно возрастает у пациентов с исходно выявленным уровнем гемоглобина ниже 10 г/дл. Внедрение результатов исследования

Результаты исследования внедрены в работу клиники кардиологии УКБ № I и клиники факультетской терапии УКБ № 1 им. В. Н. Виноградова Первого МГМУ им. И.М.Сеченова. Материалы диссертации включены в лекционный курс на кафедре профилактической и неотложной кардиологии ФППОВ Первого МГМУ им. И.М.Сеченова и использованы при подготовке «Национального руководства по кардиологии» и монографии «Медикаментозное лечение нарушений ритма сердца». Апробация работы.

Материалы диссертации доложены и обсуждены на IX Международном славянском Конгрессе по электростимуляции и клинической электрофизиологии сердца (г. С.-Петербург, 2010 г.), III Всероссийском съезде аритмологов (г. Москва, 2009 г.), Российском национальном конгрессе кардиологов (г. Москва, 2009 г.).

Апробация диссертации состоялась 28. 12. 2010 на совместном заседании кафедры факультетской терапии № 1 лечебного факультета, кафедры профилактической и неотложной кардиологии ФППОВ, кафедры терапии и профзаболеваний медико-профилактического факультета, клиники кардиологии и клиники факультетской терапии им. В. Н. Виноградова ГОУ ВПО Первого Московского государственного университета им. И.М. Сеченова Минздравсоцразвития России.

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 230 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, материала и методов исследования, результатов собственного исследования, их обсуждения, выводов, 7

практических рекомендаций, приложений и библиографии, включающей 362 источника (44 отечественные и 318 иностранных публикаций). Диссертация иллюстрирована 37 таблицами и 23 рисунками.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ

В исследование включен 377 человек, 164 мужчины и 213 женщин, средний возраст 67,4+9,53, находившиеся на стационарном и амбулаторном лечении с 2005 по 2008 г.). Характеристика пациентов и основные факторы риска инсульта представлены в таблице 6.

Диагноз фибрилляции предсердий устанавливался на основании данных ЭКГ, снятой в стандартных 12-ти отведениях или по результатом суточного мониторирования, при котором фиксировался эпизод ФП длительностью не менее 1 минуты.

Всем больным за время госпитализации проводилось стандартное обследование, включавшее в себя общеклиническое обследование, регистрацию ЭКГ, Эхо-КГ, суточное мониторирование ЭКГ, клинический анализ крови, биохимический анализ крови, в том числе липидный спектр, коагулограмму.

Выявлялись факторы риска тромбоэмболических осложнений, а так же противопоказаний к назначению АСК и варфарина.

Всем пациентам подбиралась адекватная гипотензивная, антиангинальная, ритм-урежающая терапия, которую больным было рекомендовано продолжать принимать в дальнейшем.

Отдельное внимание уделялось выявлению перенесенного инсульта. Помимо сбора анамнеза и анализа медицинской документации на предмет правильности и адекватности постановки диагноза, проводилась консультация невропатолога, а в ряде случаев - МРТ головного мозга.

Таблица 1. Характеристика всех пациентов, участвовавших в исследовании

Показатель Группа в целом Мужчины Женщины Р

Пол

-мужчины, п(%) 164(43.5%) 164(100%) - -

-женщины, п(%) 213(56.5%) - 213(100%) -

Возраст, годы 67,4+9,53 65,2+9,75 69,1+9,04 <0,001

Форма ФП

-пароксизмальная 102(27,0%) 39(23,8%) 63(29,6%) 0,256

-персистирующая 128(34,0%) 59(36,0%) 69(32,4%)

-постоянная 147(39,0%) 66(40,2%) 81(38,0%)

Возраст>75 лет 81(21,5%) 25(15,2) 56(26,3) 0,01

Курение, п(%) 132(35%) 91(55,5%) 41(19,2%) <0,001

Артериальная гипертензия, п(%) 306(81,2%) 133(81,1%) 173(81,22%)

Сахарный диабет, п(%) 81(15,9%) 30(18,3%) 30(14,1%) 0,269

ХСН, п(%) 198(52,5%) 86(52,4%) 112(52,6%) 0,978

Инсульт/ТИА в анамнезе, п(%) 47(12,5%) 16(9,8%) 31(14,6%) 0,163

СНА082, баллы 1,96 1,87 2,03 0,406

0 баллов, п(%) 25(6,6%) 11(6,7%) 14(6,6%) -

1 балл, п(%) 123(32,6%) 55(33,5%) 68(31,9%) -

2 балла, п(%) 122(32,4%) 55(33,5%) 67(31,5%) -

3 балла, п(%) 72(19,1%) 32(19,5%) 40(18,8%) -

4 балла, п(%) 21(5,6%) 10(6,1%) 11(5,2%) -

5 баллов, п(%) 12(3,2%) 1(0,6%) 11(5,2%) -

6 баллов, п(%) 2(0,5%) 0(0%) 2(0,9%) -

СНА082>2 балла, п(%) 245(65%) 104(63,4%) 141(66,2%) 0,575

ИМТ, кг/м2 28,5+4,63 28,5±4,22 28,5+4,98 0,917

Левое предсердие, мл 112,1 ±43,92 109,9+43,61 113,9±44,36 0,409

Отдельное внимание уделялось выявлению перенесенного инсульта. Помимо сбора анамнеза и анализа медицинской документации на предмет правильности и адекватности постановки диагноза, проводилась консультация невропатолога, а в ряде случаев - МРТ головного мозга.

Больным с гипертонической болезнью АСК или варфарин назначались после подбора адекватной гипотензивной терапии и достижения целевого уровня АД.

Решение о назначении варфарина или АСК принималось лечащим врачом. В случае назначения варфарина доза его подбиралась эмпирически, без использования номограмм. Целевой считалась доза препарата, при которой MHO в двух последовательных анализах, взятых с интервалом 2-4 дня, находилось в пределах целевых значений (2,0-3,0).

2.3. Структура и план исследования.

Работа состояла из нескольких фрагментов, представлявших собой одномоментные и проспективные исследования:

А. Поперечные (одномоментные) исследования:

1. Исследование влияния носительства генов тромбофилий на частоту инсульта у пациентов с ФП.

В исследование включены пациенты с ФП, согласно критериям включения и исключения. Для изучения оценки распространенности генов, ассоциированных с тромбофилиями, было обследовано 178 человек. Данные по частоте носительства полиморфизма G1691А в гене фактора V были получены у 156 пациентов (средний возраст 67,8±9,40 лет, 46,8% - мужчины), по частоте носительства полиморфизма С677Т в гене МТГФР - у 153 пациентов (средний возраст 67,4±9,41 лет, 47,7% - мужчины) и по частоте носительства полиморфизма 675 4G/5G в гене РАН -158 пациентов (средний возраст 67,519,50 лет, 48,1% - мужчины).

Диагноз перенесенного инсульта выставляли на основании анамнеза и подтверждающих медицинских документов, консультации невропатолога и, при необходимости в сомнительных случаях, МРТ головного мозга.

2. Исследование влияния полиморфизмов генов цитохрома Р450 и 1 субъединицы витамин-К-эпоксидредуктазы на дозировку варфарина у пациентов с ФП.

Генетические исследования проводилось на базе лаборатории НИИ физико-химической медицины, в лаборатории генетики человека (зав. лабораторией: к.б.н. Генерозов Э. В.).

Фрагменты генов, содержащих области анализируемых полиморфизмов получали в ходе ПЦР-амплификации при помощи олигонуклеотидных пар праймеров ("Promega" США):

Для идентификации точечных однонуклеотидных замен в гене применяли реакцию точечного минисеквенирования с использованием олигонуклеотидных зондов.

Полученный супернатант использовали для масс-спектрометрического анализа.

По наличию в масс-спектрах продуктов реакции пиков, соответствующих ионам определенной ожидаемой молекулярной массы судили о нуклеотидном контексте в данном положении. Определение нуклеотидной последовательности в реакции секвенирования проводили путем расчета разниц масс между двумя соседними пиками спектра.

Для изучения распространенности полиморфизмов гена CYP2C9 и полиморфизма 3673 G>A гена VKORC1 было обследовано 170 пациентов (50,6% - мужчины, средний возраст - 67,1±9,6 лет) с фибрилляцией предсердий, проживающих в Москве и Московской области, которые находились на лечении в клинике кардиологии УКБ № 1 Первого МГМУ им. И. М. Сеченова. Для оценки влияния носительства различных аллелей гена VKORC1 было обследовано 105 пациентов с ФП, для оценки влияния носительства полиморфизма гена CYP2C9 на величину дозы варфарина было обследовано 111 пациентов с ФП, проходивших лечение в клинике кардиологии УКБ № 1 Первого МГМУ им. И. М. Сеченова и получавших варфарин (полные результаты генетического анализа получены у 107 пациентов). Варфарин назначался лечащим врачом по его усмотрению. Подбор дозы до достижения целевых значений MHO (2,0 - 3,0) осуществлялся без применения номограмм 11

эмпирическим путем. Стабильной считалась доза, при которой целевые значения MHO определялись в 2-х последовательных анализах с разбросом не более 20%. Включенные в исследование пациенты не имели выраженной патологии печени, которая определялась по повышению уровня печеночных ферментов в 2 раза выше верхней границы нормы.

Б. Проспективные исследования

1. Исследование влияния тендерных факторов на характер и исходы антитромботической терапии при фибрилляции предсердий.

В работу вошло 377 человек (213 женщин и 164 мужчины) с постоянной, персистирующей или пароксизмальной формой ФП в возрасте от 27 до 89 лет (средний возраст 67,4±9,53 лет), госпитализированных в Клинику кардиологии и отделение кардиологии Факультетской терапевтической клиники им. В.Н. Виноградова Первого МГМУ им. И.М.Сеченова с октября 2003 года по сентябрь 2006 года (таблица 1).

Данные проспективного наблюдения получены у 205 человек (119 женщин и 86 мужчин).Период наблюдения составил от 1 года до 3,5 лет.

Антитромботическая терапия назначалась лечащими врачами.

Через год наблюдения оценивался характер антитромботической терапии, приверженность к ней, контроль MHO, частота тромбоэмболических осложнений и осложнений антитромботической терапии.

2. Исследование факторов, влияющих на характер и исходы длительной антитромботической терапии у больных с постоянной формой фибрилляции предсердий.

В открытое проспективное исследование было включено 84 человека (46 женщин и 38 мужчин) с постоянной формой ФП неклапанного генеза, имевших хотя бы один из следующих факторов риска (таблица 2):

1.перенесенные ИИ/ТИА/системные эмболии в анамнезе

2.артериальная гипертония

3.недостаточность кровообращения

4.сахарный диабет

5.возраст старше 75 лет

Таблица 2. Характеристика обследованных пациентов

п %

Средний возраст, лет 68,0+10,47 -

Мужчины 38 45,2

Женщины 46 54,8

Длительность аритмии, годы 5,5+1,2 -

Инсульт/ТИА в анамнезе 12 14,3

Возраст>75 лет 27 32,1

Сахарный диабет 13 15,5

Артериальная гипертензия 75 89,3

Сердечная недостаточность 55 65,5

СНЛП82, баллы 2,3±1,22 -

СНАБ82, £2 баллов 62 73,8

СНА2082-УА8с, баллы 4,3±1,99

СНАДОг-УАБс, £2 баллов 76 90,5

Срок наблюдения составил 1 год. Связь с больными осуществлялась с помощью телефонных контактов, контрольное годовое обследование проводилось амбулаторно, при необходимости больные были госпитализированы. Оценивалась частота конечных точек, изменения в антитромботической терапии, показатели антикоагуляции. В случае, если у больного амбулаторно проводилось изменение в назначенном лечении аспирином или варфарином, выяснялись причины отмены или замены назначенных препаратов.

Для исследования факторов, определяющих выбор антитромботической терапии, причин ее изменений врачам стационара и поликлиник, в которых в дальнейшем наблюдались пациенты, было предложено анонимно ответить на

вопросы анкеты о причинах не назначения и замены варфарина, об оценке риска кровотечений и приверженности лечению.

На протяжении года терапии у больных, принимающих варфарин, регистрировались значения MHO, при этом оценивалась частота измерений.

2.6. Статистическая обработка результатов исследования

Статистическая обработка проводилась при помощи статистической программы SPSS 10/11. Большинство данных в таблицах и графиках представлены в формате «среднее значение ± стандартное отклонение» (М±8). Частотные переменные представлены в виде абсолютной частоты и в виде процентов.

Для проверки характера распределения интервальных переменных использовали графический метод (построение гистограмм) и непараметрический тест Колмогорова-Смирнова. В зависимости от типа и распределения переменных, а также от количества наблюдений применялись методы параметрической и непараметрической статистики. Так, для оценки значимости различий между двумя независимыми выборками использовали Т-тест Стьюдента или критерий Манна-Уитни, для оценки достоверности различий между двумя связанными выборками - Т-тест Стьюдента или критерий Уилкоксона. При оценке достоверности различий частоты качественных показателей применяли критерий %2 или двухсторонний точный критерий Фишера.

В генетических исследованиях частоты встречаемости полиморфизмов сравнивалась с рассчитанными на основании равновесия Харди-Вайнберга с помощью критерия у2.

Связь признаков анализировали с помощью таблиц сопряженности с применением статистического критерия у2, корреляционного и регрессионного анализа. При корреляционном анализе использовали в зависимости от

характера распределения и количества наблюдений коэффициент корреляции Пирсона или коэффициент ранговой корреляции Спирмена.

Для определения риска возникновения ТЭО в зависимости от носительства генов тромбофилий применялся метод биноминальной логистической регрессии.

Для определения независимых предикторов величины дозы варфарина применяли метод линейной логистической регрессии с пошаговым анализом значимых факторов, определенных предварительно с помощью однофакторного анализа.

Значимость различий, корреляций, а также коэффициентов и констант в уравнениях вероятности при регрессионном анализе считали существенной при р<0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ

1. Влияние носительства генов тромбофилий на частоту инсульта у пациентов с ФП.

Для изучения оценки распространенности генов, ассоциированных с тромбофилиями, было обследовано 178 человек. Данные по частоте носительства полиморфизма G1691А в гене фактора V были получены у 156 пациентов (средний возраст 67,8+9,40 лет, 46,8% - мужчины), по частоте носительства полиморфизма С677Т в гене МТГФР - у 153 пациентов (средний возраст 67,4±9,41 лет, 47,7% - мужчины) и по частоте носительства полиморфизма 675 4G/5G в гене PAI-1 -158 пациентов (средний возраст 67,5±9,50 лет, 48,1% - мужчины).

Частота выявления различных генотипов в обследованной популяции представлена в таблице 3. По данным обследования встречаемость генотипов G1691А гена фактора V, С677Т гена МТГФР достоверно не отличались от рассчитанных по равновесию Харди-Вайнберга.

Встречаемость имевшего клиническое значение генотипа 40/40 в гене РА1-1 достоверно не отличалось от рассчитанной по равновесию Харди-Вайнберга (р=0,359).

Таблица 3. Встречаемость различных генотипов в обследованной популяции в сопоставлении с рассчитанной по равновесию Харди-Вайнберга.

Ген/генотип Число пациентов (%) Р

Полученное Ожидаемое

С1691А

СС 150(96.2%) 150(96.2%) 1,0

АС 6(3.8%) 6(3.8%)

АА 0(0%) 0(0%)

С677Т

СС 62(40.5%) 67(44,0%) 0,166

СТ 79(51.6%) 68(44,7%)

тт 12(7.8%) 17(11,3%)

675 4С/5С

5С/5С 17(10.8%) 26(16,2%) 0,124

40/50 93(58.9%) 76(48,1%)

40/40 48(30.3%) 57(35,8%)

Носительство мутантных генов не оказывало достоверного влияния на риск развития инсульта у пациентов с ФП. В тоже время, можно отметить, что в подгруппах с повышенным риском развития инсульта (среди курящих, женщин и среди лиц с числом баллов по шкале СНАЭБг более 3) наблюдалась тенденция к усилению влияния носительства мутантных генов, связанных с тромбофилиями по сравнению с группой в целом.

В общем, носительство «плохих» генотипов генов тромбофилий было достаточно слабым фактором развития инсульта, даже в том случае, когда у пациента имелось несколько таких полиморфизмов. Влияние сочетанного носительства генов тромбофилий мы попытались оценить путем присвоения баллов за носительство «плохих» генотипов - АО при 01691А в гене фактора

V, ТТ при С677Т в гене МТГФР и 4G/4G при 675 4G/5G в гене РАМ. За каждый, имеющий клиническое значение полиморфизм присваивался 1 балл. Всего в анализ влияния сочетаний полиморфизмов вошло 180 человек. Пациенты, не имевшие никаких значимых генотипов получили 0 баллов (112 человек; 62.2%), 1 балл был у 62 больных (34,4%) и 2 балла - у 6 пациентов (3,3%). Пациентов, имевших все три полиморфизма, в обследованной группе не было. В данной группе пациентов было зарегистрировано 22 инсульта/ТИА. Среднее количество баллов в группе пациентов, перенесших инсульт, составило 0,64±0,727, а в группе без инсульта - 0,38±0,525 и достоверно не различалось (р=0,109).

Частота инсульта зависела от количества имевшихся у пациента полиморфизмов (рисунок 1). В группе пациентов, имевших 2 полиморфизма частота инсультов составила 50%, что было достоверно выше, чем группе пациентов имевших 1 полиморфизм (12,9%; р=0,049) или в группе пациентов, не имевших таких полиморфизмов (9,8%; р=0,022).

Частота инсультов между пациентами, имевшими 1 полиморфизм и не имевшими полиморфизмов, статистически не различалась.

Если ОР развития инсульта у пациентов, имевших 0 баллов принять за единицу, тогда у пациентов, имевших 1 балл он составит 1,31 (95%ДИ 0,563,09; р=0,61), а у пациентов, имевших 2 балла - 5,1 (95% ДИ 1,91-13,52; р=0,022). ОР развития инсульта между пациентами, имевшими 1 и 2 балла составил 3,88 (95% ДИ 1,39-10,84; р=0,049).

Помимо влияния носительства некоторых известных полиморфизмов генов, ассоциированных с тромбофилиями, нами была проанализирована связь между наличием инсульта у родителей пациентов и острыми нарушениями мозгового кровообращения (ОНМК) у них самих. Всего данные наследственного анамнеза были проанализированы у 173 пациентов.

Рисунок 1. Частота возникновения инсульта в зависимости встречаемости полиморфизмов генов тромбофилий.

от

%

60 50 40 30 20 10

50

0,022-

9,8

12,9

0,61

0,049 Ш , Ш

0 1 2

Количество полиморфизмов

В группе пациентов, чьи родители перенесли инсульт, частота ОНМК составила 29,7%, а в группе пациентов, в наследственном анамнезе которых не было указаний на перенесенный инсульт, частота ОНМК была 8,1% (таблица 13).

Таким образом, ОР ОНМК у лиц, чьи мать или отец страдали инсультом составил 3,7 (95% ДИ 1,73-7,80; р=0,001).

Следует отметить, что среднее число баллов, присваиваемых за количество полиморфизмов, достоверно не различалось между пациентами с отягощенным и не отягощенным наследственным анамнезом: 0,41 ±0,551 и 0,43+0,566 соответственно (р=0,841).

Не различалась и частота выявления отягощенного наследственного анамнеза в группах с различным числом полиморфизмов генов, ответственных за различие тромбофилий.

2. Исследование влияния полиморфизмов генов цитохрома на дозировку варфарина у пациентов с ФП.

Частота выявления различных генотипов в обследованной популяции представлена в таблице 4.

Полученные данные статистически достоверно не отличались от рассчитанных по равновесию Харди-Вайнберга.

Дозировка варфарина, необходимая для достижения целевых значений MHO существенно различалась, в зависимости от наличия или отстутствия соответствующего полиморфизма (рисунок 2).

Наибольшая средняя доза варфарина требовалась для достижения целевых значений MHO у носителей «дикого» гена (4,92±1,82 мг). У носителей гетерозиготного полиморфизма CYP2C9*l/*2 она составила 3,68±1,57 мг (р=0,027 по сравнению с «диким» генотипом), у носителей гетерозиготного полиморфизма CYP2C9*l/*3 - 3,58±1,72 (р=0,018 по сравнению с «диким» генотипом) и при сочетании двух полиморфизмов доза была наименьшей -3,13±0,88 мг (р=0,134 по сравнению с «диким» генотипом). В последнем случае, хотя различия и были наиболее выраженными, достоверной разницы не было получено из-за малого количества таких пациентов.

Таблица 4. Частота выявления различных генотипов СУР2С9 в обследованной популяции.

Генотип Число пациентов (%) Р

Полученное Ожидаемое

Ю44С

СС 136(88,9) 136(89,2) >0,05

СТ 17(11,1) 16(10,8) >0,05

ТТ 0 0 >0,05

1359Ь

АА 136(88,9) 136(89,2) >0,05

АС 17(11,1) 16(10,8) >0,05

СС 0 0 >0,05

Суммарные данные

«Дикий» *1/*1 118(77,1) 130(76,6) >0,05

СУР2С9 *1/*2 14 (9,2) 19(11,1) >0,05

СУР2С9 *1/*3 18(11,8) 21 (12,6) >0,05

Сочетание СУР2С9 *1/*2 и СУР2С9 *1/*3 3 (2,0) 3(1,6) >0,05

Рисунок 2. Зависимость поддерживающей дозы варфарина от носительства полиморфизмов гена CYP2C9.

8

I-

7

О I

S 6

3 5

S

4

«« 4

о. 3 га

ш 2 (О

п А

р=0,134

р=0,018

4,92

3,68

р=0,027

3,58

3,13

*1/*1 *1/*2 *1/*3 *2/*3 Генотип

3. Исследование влияния полиморфизмов генов 1 субъединицы витамин-К-эпоксидредуктазы на дозировку варфарина у пациентов с ФП.

Частота выявления различных генотипов в обследованной популяции представлена в таблице 5.

По данным обследования встречаемость генотипа АА составила 20,6%, AG - 45,9% и GG - 33,5%. Полученные данные достоверно не отличались от рассчитанных по равновесию Харди-Вайнберга.

Дозировка варфарина, необходимая для достижения целевых значений MHO различалась, в зависимости от генотипа (рисунок 3).

Наибольшая доза варфарина, необходимая для поддержания целевого уровня MHO требовалась обладателям генотипа GG - 5,72±1,81 мг/сут.

Таблица 5. Встречаемость различных генотипов УКСШС!

Генотип Число пациентов (%) Р

Полученное Ожидаемое

АА 35 (20,6) 32(18,8)

Ав 78 (45,9) 84 (49,4) 0,645

СС 57 (33,5) 54(31,8)

Она была достоверно выше, чем у обладателей генотипа А в (4,13±1,76 мг/сут; р=0,001) и АА (3,93±1,66 мг/сут; р=0.0001).

Рисунок 3. Средняя доза варфарина, необходимая для достижения целевого уровня МНО в зависимости от генотипа УСОИС!.

8 у

7

х:

-- 5

О. СО

-в-4

СЗ-

СП « I

т О «а 2 2

1

О

3,93

р=0,26

р=0,0001

5,72

4,13

р=0,001

АА

Ав Генотип

Св

Целевая доза варфарина у обладателей генотипа АА была ниже, чем у обладателей генотипа Ав, но достоверных различий получено не было (р=0,26).

4. Другие факторы, влияющие на дозировку варфарина

Помимо иосительства генетических полиморфизмов была оценено влияние на дозировку варфарина и других факторов: пола, возраста, площади поверхности тела и применяемой терапии, курения, отклонений в печеночных тестах (таблица 6). Во всех подгруппах оценивалась встречаемость полиморфизмов гена CYP2C9 и VKORC1 в связи с их выраженным влиянием на величину дозы варфарина для исключения случайных различий. Таблица 6. Доза варфарина, необходимая для достижения целевого MHO у различных групп пациентов.

Группа Кол-во пациентов(%) Доза варфарина, мг Р

Мужчины 52 (48,6) 4,81±1,85 0,335

Женщины 55(51,4) 4,47±1,83

Возраст>75 лет 24 (22,4) 4,11±1,92 0,108

Возраст<75 лет 83 (77,6) 4,79±1,80

Амиодарон 26 (24,3) 3,92±1,75 0,021

Без амиодарона 81 (75,7) 4,87±1,82

Стати ны 45 (42,1) 4,56±1,88 0,725

Без статинов 62 (57,9) 4,69±1,82

Курящие 53 (49,5) 4,91±1,78 0,122

Некурящие 54 (50,5) 4,36±1,89

Отклонения в анализах 62 (57,9) 4,85±1,97 0,304

Без отклонений 45 (42,1) 4,48±1,81

Не было получено значимых корреляций между величиной поддерживающей дозы варфарина и ростом (г=0,17; р=0,08), весом (г=0,01; р=0,917), индексом массы тела (г=-0,107; р=0,273), а также площадью поверхности тела (г=0,068; р=0,245).

Не было выявлено статистически достоверного влияния на дозировку варфарина пола, возраста, индекса массы тела, приема статинов, курения и малых отклонений в печеночных пробах.

В группе пациентов, получавших амиодарон, доза варфарина, необходимая для достижения целевых значений MHO была достоверно ниже (3,92±1,75 мг), чем у пациентов не получавших амиодарона (4,87±1,82; р=0,021).

5. Алгоритм определения дозы варфарина

На основании полученных данных была построена линейная регрессионная модель, где в качестве факторов, влияющих на дозировку варфарина, были использованы характер полиморфизма гена CYP2C9, характер полиморфизма гена VKORC1 и факт приема амиодарона.

Для повышения точности прогноза показатели были приведены к линейному виду на основании полученных в исследовании средних значений дозы варфарина для каждого из генотипов с вычислением новых переменных: «Доза_СУР2С9», где генотипу CYP2C9*1/*1 соответствовало значение переменной 4,92, CYP2C9*l/*2 - 3,68, CYP2C9*I/*3 - 3,58, а их сочетанию CYP2C9*2/*3 - 3,13 и «Доза_УКОИС 1», где генотипу АА соответствовало значение 3,93, генотипу AG - 4,13 и генотипу GG - 5,72.

Пациентам, получавшим амиодарон, присваивалось значение переменной «Амиодарон» равное 1, а не получавшим - равное 0.

В итоговом виде уравнение регрессии выглядит следующим образом:

«Доза варфарина» = 1,02 • «Доза_УКОЯС1» + 0,99 • «Доза_СУР2С9» - 0,83 • «Амиодарон» - 4,61

6. Исследование влияния геидерпых факторов на характер и исходы антитромботической терапии при фибрилляции предсердий.

Женщины, включенные в исследование, были достоверно старше мужчин (средний возраст женщин 69,1 ±9,04 лет, мужчин - 65,2±9,75 лет), среди них было больше лиц, имевших возраст старше 75 лет (р=0,01). Риск развития инсульта по шкале CHADS2 у женщин был выше, чем у мужчин (2,03±1,26 и 1,87±1,04 баллов соответственно), однако различия эти были недостоверны. Доля пациентов, которым было показано назначение варфарина (т. е. с 2 и более баллами по шкале CHADS2) достоверно не разлилась среди обоих полов (63,4% среди мужчин, 66,2% среди женщин).

Однако, если использовать в качестве меры риска новую шкалу CHA2DS2-VASc, которая рассматривает женский пол, как один из факторов риска инсульта, картина получается несколько иная.

Средний балл по шкале CHA2DS2-VASC у женщин был 3,5+1,58, а у мужчин - 2,2±1,27 (р=0,0002). Доля лиц с числом баллов 2 и более также была выше среди женщин - 93,9%, чем среди мужчин - 64,0% (р=0,00001).

Также имелась тенденция к повышению частоты инсультов/ТИА в анамнезе среди женщин.

91,1% процент женщин и 87,2% мужчин получали антитромботическую терапию. Из них 46% женщин и 48,2% мужчин получали АСК и 45,1% женщин и 39% мужчин получали варфарин. 8,9% женщин и 12,8% мужчин антитромботическая терапия не проводилась.

Из 205 пациентов, вошедших в проспективное наблюдение 6 выбыли. Из оставшихся 107 женщин рекомендованный прием антитромботической терапии к окончанию периода наблюдения продолжило 76 (71,0%), из 92 мужчин - 65 (70,7%).

32 женщины (29,9%) принимали варфарин, из них 28 (87,5%) регулярно контролировали MHO, 2 (6,3%) женщины проверяли MHO не чаще 1 раза в 2-3

месяца, 2 (6,3%) - принимали варфарин в подобранной при госпитализации дозе без контроля MHO (таблица.

У 4 (12,5%) пациенток возникли геморрагические осложнения (носовые кровотечения, кровоточивость десен), что привело к отмене препарата.

Среди мужчин варфарин принимали 25 (27,2%) пациентов. Из них 20 (80,0%) регулярно контролировали MHO и доза препарата подбиралась в зависимости от этого показателя. Четверо (16%) мужчин проверяли MHO не чаще 1 раза в 2-3 месяца, один (4,0%) больной принимал варфарин в подобранной при госпитализации дозе без контроля MHO.

У одного (4,0%) пациента возникли геморрагические осложнения (носовые кровотечения, кровоточивость десен), что потребовало отмены препарата. Показатели MHO при этом не превышали целевых значений. ТЭО зафиксировано не было.

31 (29,0%) пациентка антитромботической терапии не получала, среди них - две женщины перенесли ОНМК (причем одна больная за период наблюдения перенесла инсульт дважды). Среди мужчин не получали антитромботической терапии 15 (16,3%; р=0,042 по сравнению с женщинами), среди них - двое больных перенесли за период наблюдения ОНМК.

Достоверных различий в тщательности контроля MHO между мужчинами и женщинами выявлено не было.

Геморрагические осложнения антитромботической терапии (носовые кровотечения, кровоточивость десен, кровохарканье, желудочно-кишечные кровотечения, не потребовавшие введения компонентов крови) чаще фиксировались в группе женщин, хотя достоверных различий выявлено не было.

Частота геморрагических осложнений среди больных, получающих антитромботическую терапию, в целом составила 6,1% у женщин и 1,3% у мужчин, р>0,05.

К концу срока наблюдения количество больных, принимавших антикоагулянтную или антиагрегантную терапию, снизилось в обеих группах, а число пациентов, не получавших никакой антитромботической терапии, увеличилось до 16,3% у мужчин и 29,0% у женщин.

7. Исследование факторов, влияющих на характер и исходы длительной антитромботической терапии у больных с постоянной формой фибрилляции предсердий.

7.1 Выбор антитромботической терапии у больных с фибрилляцией предсердий, включенных в исследование.

До поступления в стационар 19 (22,6%) пациентов получали варфарин, 44 (52,4%) получали АСК, а 21 (25%) пациент не получал никакой антитромботической терапии (Таблица 7).

Среди пациентов, получавших варфарин достоверно (р=0,019) преобладали женщины.

Место жительства, уровень образования, занятость пациента и курение не влияли на характер антитромботической терапии, назначенной до поступления в стационар.

В группе пациентов, получавших варфарин, достоверно чаще преобладали одинокие люди (р=0,039.

Варфарин достоверно (р=0,035) чаще назначался пациентам, имевшим более 2-х баллов по шкале СНАОБг-

Всего в стационаре варфарин был назначен 54 больным (64,3%), АСК - 30 больным (35,7%). Все пациенты, ранее принимавшие варфарин до включения в исследование, продолжили его принимать и далее, из 44 пациентов, принимавших АСК до поступления в стационар, 26 был назначен варфарин, а 18 продолжили прием АСК, из 21 пациента, не получавшего антитромботической терапии до поступления в стационар, 9 был назначен варфарин, а 12 - АСК (рисунок 4).

Таблица 7. Сравнительная характеристика пациентов в зависимости от

характера антитромботической терапии до поступления в стационар

Показатель Варфарин (п=19) Р 1-2 АСК (п=44) Р 2-3 Без терапии (п=21) Р 1-3

1 2 3

Возраст, лет 69,7+10,43 0,559 67,6±10 ,36 0,866 67,4+11,06 0,789

Мужчины, % 21,1 0,055 47,7 0,304 61,9 0,012

Женщины, % 78,9 52,3 38,1

р, к группе в целом 0,019 - 0,666 - 0,128 -

Жители г. Москвы, % 94,7 0,150 77,3 0,308 90,5 1,000

Другой регион, % 5,3 22,7 9,5

р, к группе в целом 0,280 - 0,072 - 0,502 -

Высшее образование, % 63,2 1,000 65,9 0,780 71,4 0,738

Среднее образование, % 36,8 34,1 28,6

р, к группе в целом 0,784 1,000 0,790

Работающие, % 31,6 0,758 25,0 0,382 38,1 0,747

Неработающие, % 68,4 75,0 61,9

р, к группе в целом 1,000 0,348 0,411

Живущие в семье, % 52,6 0,073 77,3 1,000 81,0 0,091

Одинокие, % 47,4 22,7 19,0

р, к группе в целом 0,039 0,339 0,405

Курящие, % 15,8 0,230 31,8 1,000 33,3 0,281

Некурящие, % 84,2 68,2 66,7

р, к группе в целом 0,249 0,629 0,781

СНЛ082>2 баллов, % 84,2 0,026 68,2 0,572 76,2 0,186

СНЛ052<2 баллов, % 15,8 31,8 23,8

р, к группе в целом 0,035 0,321 1,000

Рисунок 4. Изменения анитромботической терапии в стационаре

До поступления

В стационаре

□ АСК Н Варфарин □ Без лечения

Следует отметить, что до поступления в стационар в антитромботической терапии АВК нуждались 73,8% пациентов, если оценивать риск по шкале СНАЭЗг и 90,5%, если оценивать риск по новой шкале СНАгОЗг-УАБс. В стационаре эти диспропорции были существенно изменены, доля пациентов получающих варфарин (64,3%) стала достоверно выше, чем до поступления (22,6%; р=0,00001). Однако полностью добиться соответствия проводимой антитромбоцитарной терапии требованиям даже более мягкой шкалы СНАБ82 не удалось.

Пациенты, которым в стационаре был назначен варфарин были достоверно старше, чем получившие АСК (70,2±9,52 лет и 64,0± 11,06 года

соответственно, р=0,019). Они имели достоверно большее количество баллов по шкале СНАББг (2,6±1,33 и 1,8±0,83 соответственно; р=0,006) и по шкале СНА2Б82-УА8с (4,8+1,91 и 3,3+1,79 соответственно; р=0,001).

18 пациентов, получивших АСК, имели более 2-х баллов по шкале СНАОБг, однако терапия варфарином им назначена не была. Причины, по которым варфарин не был назначен, приведены на рисунке 5 (у одного пациента могло быть несколько причин).

Всего антитромботическая терапия соответствовала рекомендациям АСС/АНА/ЕБС 2006 г. [132] и АССР 2008 г. [304] лишь в 66,7% случаев.

Шанс быть неправильно назначенным для варфарина был 6,6 раза ниже, чем для АСК (95% ДИ 2,42-17,99; р=0,0002).

Рисунок 5. Причины, по которым не был назначен варфарин

Анемия

Трудности контроля МНО

Геморрой Возраст > 80 лет 5 в %

Эрозивный гастрит

Нежелание пациента

В связи с недооценкой врачами риска развития инсульта при

Рисунок 6. Зависимость характера антитромботической терапии, назначенной в стационаре от формы ФП.

% 80 70 60 50 40 30 20 10 0

68,7

$2,9

49,2

27,5

37,5

29,3

Парокс ФП ПерсистФП ПостФП

□ Вафарин ПАСК В Без лечения

пароксизмальной ФП мы оценили связь проводимой антитромботической терапии в стационаре на всем массиве обследованных пациентов (377 человек). Данные представлены на рисунке 6.

В группе пациентов с постоянной ФП было существенно больше больных, получавших варфарин (р<0,01 по сравнению как с постоянной, так и с персистирующей формой ФП) и меньшее число пациентов, которым антитромботическая терапия не была назначена (р<0,01 по сравнению как с постоянной, так и с персистирующей формой ФП).

Следует отметить, что у пациентов с постоянной формой ФП количество баллов по шкале СНА052 было достоверно больше - 2,18+1,21 по сравнению,

как с пароксизмальной (р=0,041), так и с персистирующей формой ФП (р=0,006).

Антитромботическая терапия у пациентов с пароксизмальной и персистирующей формой ФП реже соответствовала рекомендациям (39,2 и 41,4% соответственно; р=0,787), чем у пациентов с постоянной формой ФП (67,3%; р=0.0001 по отношению как к персистирующей, так и к пароксизмальной формам ФП).

7.2 Частота геморрагических осложнений в течение года наблюдения.

Всего за время наблюдения было отмечено 11 кровотечений. Большие кровотечения развились у 4 (7,4%) пациентов, принимавших варфарин. У пациентов, принимавших АСК больших кровотечений не было. Малые кровотечения развились у 3 (10,0%) пациентов, принимавших АСК и у 4 (7,4%) пациентов, принимавших варфарин.

Достоверных различий в частоте, как больших, так и малых кровотечений между пациентами, получавшими варфарин и АСК, не отмечено.

В связи с небольшим количеством обследованных больных и малой частотой кровотечений не было обнаружено влияния пола, возраста, социальных характеристик на частоту геморрагических осложнений.

Анемия была значимым фактором риска развития кровотечений. Относительный риск развития кровотечения у пациентов с исходным гемоглобином ниже 10 г/дл составил 4,1; 95% ДИ 1,40-12,12; р=0,044 по сравнению с пациентами, у которых анемия не выявлялась.

7.3 Приверженность больных к назначенной антитромботической терапии

Исходно из 84 больных, включенных в исследование, 54 был назначена терапия варфарином и 30 пациентам - АСК. Через 1 год наблюдения из 54 больных продолжал принимать варфарин 41 пациент. 2 пациента умерли. Из 11 33

пациентов, прекративших прием, у 10 варфарин был заменен аспирином и 1 больной после отмены варфарина не получал никакой антитромботической терапии. Кажущийся комплайенс составил 78,8% (умершие не включены).

Таблица 33. Сравнительная характеристика пациентов, имевших и не имевших геморрагические осложнения.

Без кровотечений С кровотечениями Р

Возраст, лет 67,2+10,44 73,4+9,43 0,069

Мужчины,% 42,5 69,2 0,212

Женщины, % 57,5 30,8

Варфарин, % 63,0 61,5 0,739

АСК, % 37,0 38,5

СЛЛП82, баллы 2,3±1,22 2,4±1,29 0,669

Риск по ВеуИ1 И. Л., баллы 1,0±0,83 1,2±0,75 0,401

Жители г. Москвы, % 83,6 90,9 0,687

Другой регион, % 16,4 9,1

Высшее образование, % 67,1 63,6 1,000

Среднее образование, % 32,9 36,4

Работающие, % 30,1 27,3 1,000

Неработающие, % 69,9 72,7

Живущие в семье, % 69,9 90,9 0,174

Одинокие, % 30,1 9,1

Курящие, % 31,5 9,1 0,166

Некурящие, % 68,5 90,9

Врачебный контроль, % 56,2 54,5 1,000

Без контроля, % 43,8 45,5

Эрозивный гастрит, да, % 5,5 18,2 0,174

Эрозивный гастрит, нет, % 94,5 81,8

Ш>5П0 г/дл, % 5,5 27,3 0,044

НЬ>10 г/дл, % 94,5 72,7

Омепразол, да, % 41,1 27,3 0,514

Омепразол, нет, % 58,9 72,7

Однако из пациентов, принимавших варфарин, значительная часть не контролировала MHO (т. е. делала это реже, чем раз в месяц и/или не корректировала дозу препарата). С учетом этих фактов правильно принимали варфарин 27 пациентов и реальный комплайенс, таким образом, составил 51,9% (умершие не включены).

Из 30 пациентов, которым была назначена АСК, продолжали принимать ее через 1 год 26 пациентов, 4 пациента прекратили прием препарата (рисунок 7). Комплайенс составил 86,7%.

Относительный риск несоблюдения режима приема препарата у пациентов, получавших варфарин был в 3,6 раза выше, чем у пациентов, получавших АСК (95% ДИ 1,39-9,37; р=0,003).

Рисунок 7. Изменения антитромботической терапии в течение года наблюдения

90 80 70 60 50 40 30 20 10 0

В стационаре

Через 1 год

□ АСК Ш Варфарин 9 Без лечения

Самой частой причиной прекращения терапии варфарином (у 6 больных) были геморрагические осложнения. В двух случаях (18,2%) развитие больших кровотечений (в обоих случаях - макрогематурия), в 4 случаях (36,4%) - малые геморрагические осложнений.

Второй по распространенности причиной, обусловившей отмену варфарина, было самостоятельное решение пациента. Трое больных (27,2%) самостоятельно прекратили прием препарата, из них двое перешли на прием АСК, а один полностью прекратил прием антитромботических препаратов. У 2 больных (18,2%) варфарин был заменен врачами поликлиники на АСК. При этом у ни у одного из этих пяти больных не было зарегистрировано кровотечений, обострения заболеваний - потенциальных источников кровотечений или развития состояний, служащих провопоказанием к продолжению терапии антикоагулянтами.

При сравнении пациентов, не соблюдавших и соблюдавших режим приема варфарина обращала на себя внимание достоверно более низкая частота врачебного контроля за проводимой терапией в группе пациентов, не соблюдавших режим приема варфарина по сравнению с пациентами с высокой приверженностью к лечению (64,0 и 70,4% соответственно). Риск несоблюдения режима приема варфарина у пациентов со слабым врачебным контролем был в 2,1 раза выше, чем у пациентов с более тщательным контролем со стороны врача (95% ДИ 1,13-3,81).

Закономерно, что у пациентов, соблюдавших режим приема варфарина, было достоверно выше среднее MHO за период наблюдения (1,8±1,01 и 1,1+0,96 соответственно; р=0,004). Доля измерений MHO, находившихся в целевом диапазоне 2,0-3,0 также была достоверно выше - 66,8% и 36,7% соответственно, р=0,013.

Риск того, что MHO будет находиться в пределах целевых значений менее 65% времени у пациентов со слабым врачебным контролем был в 3,4 раза

выше, чем у пациентов с более тщательным контролем со стороны врача (95% ДИ 1,74-6,53).

Учитывая неоднозначность рекомендаций, высокую значимость эффективности и безопасности назначения антитромботической терапии у пожилых больных, пациенты, 75 лет и старше были выделены в отдельную подгруппу.

В группе пациентов 75 лет и старше достоверно преобладали женщины (74,1% и 45,6% соответственно; р=0,027).

Величина среднего MHO достоверно не различалась. В целевом диапазоне 2,0-3,0 MHO недостоверно чаще было в группе пациентов, моложе 75 лет (59,1+30,79% и 49,1+31,49%; р=0,360). Доля лиц, у которых MHO находилось в целевом диапазоне 65 и более % времени достоверно не различалась.

У пациентов 75 лет и старше было достоверно больше баллов по шкале CHADS2(3,4±1,15), чем у лиц, моложе 75 лет (1,8±0,89; р=0,001).

Причем, даже если не принимать в расчет возраст 75 лет и старше, дающий 1 дополнительный балл по шкале CHADS2, то и в этом случае сумма баллов у лиц старшей возрастной группы была выше - 2,4±1,15 и 1,8±0,89 соответственно; р=0,022.

Также у них был достоверно выше риск кровотечений по шкале Beyth R. J., 1998 [67] - 1,5±0,64 и 0,8+0,78; р=0,001.

Более пожилые пациенты чаще (хотя и недостоверно) оставались без врачебного контроля, чем молодые (59,3% и 36,8% соответственно; р=0,09), они недостоверно чаще не соблюдали режим приема варфарина (63,0% и 45,2% соответственно; р=0,823).

Характер антитромботической терапии, назначенной до стационара, существенно не различался между двумя группами. В клинике же пациенты 75 лет и старше достоверно чаще получали варфарин (81,5% и 56,1% соответственно; р=0,043). 37

7.4 Результаты анкетирования врачей

Основной причиной неназначения варфарина, по данным опроса врачей стационара, являются предполагаемые трудности контроля MHO по месту жительства (так ответили 50% опрошенных врачей стационара). Факторы, повышающие риск кровотечений, такие как кровотечение в анамнезе, наличие потенциальных источников, возраст старше 75 лет, были указаны как основная причина не назначения варфарина в 15% случаев каждый.

Основной причиной замены варфарина на другой препарат, по результатам опроса врачей поликлиники, было отсутствие возможности контроля MHO (60%). Второй по значимости причиной были указаны кровотечения в анамнезе, которые служат основной причиной замены варфарина по мнению 25% опрошенных.

Принципиальной разницы в ответах на вопрос о причинах недостижения целевых значений MHO среди врачей стационарного и поликлинического звена не было. Основной причиной была указана сложность подбора индивидуальной поддерживающей дозы - 40% и 50% соответственно. По мнению 30% врачей поликлиники, нарушение пациентом рекомендаций по приему варфарина обуславливает недостижение целевого MHO, среди врачей стационара эта цифра меньше - 10%, но недостоверно.

Как наиболее значимый фактор риска кровотечений врачи поликлиники указали геморрагические осложнения в анамнезе (55%), что недостоверно отличалось от 10% среди опрошенных врачей стационаров. Среди последних наиболее значимым фактором (в 55% случаев) было указано наличие заболеваний - потенциальных источников кровотечения.

На вопрос о возобновлении терапии варфарином после эпизода малого кровотечения, 95% опрошенных врачей стационара ответили положительно и только 5% отрицательно, что достоверно отличалось от ответов врачей

поликлиники, в 50% случаев указавших, что они не возобновят терапию варфарином после эпизода малого кровотечения.

Риск того, что на амбулаторном этапе терапия варфарином не будет возобновлена после эпизода малого кровотечения был в 10 раз выше, чем на стационарном этапе (95% ДИ 1,41-71,00; р=0,003).

ВЫВОДЫ

1. Сочетанное носительство любых двух из трех полиморфизмов генов, ассоциированных с тромбофилиями (AG при G1691А в гене фактора V, ТТ при С677Т в гене МТГФР и 4G/4G при 675 4G/5G в гене PAI-1) достоверно (р=0,024) повышает риск развития ТЭО у пациентов с ФП в 5,1 раз по сравнению с пациентами не имевшими таких мутаций и в 3,88 раза по сравнению с пациентами, имеющими какой-либо один из этих полиморфизмов (р=0,037).

2. Носителям «дикого» генотипа гена CYP2C9* 1/* 1 требовалась достоверно большая доза варфарина (4,92±1,82 мг), необходимая для достижения целевых значений MHO, чем носителям генотипа CYP2C9*l/*2 (3,68±1,57 мг; р=0,027) и CYP2C9*l/*3 (3,58±1,72 мг; р=0,018).

3. Носителям генотипа GG полиморфизма 3673 G>A гена VKORC1 требовалась достоверно более высокая доза варфарина, необходимая для достижения целевых значений MHO (5,72±1,81 мг), чем носителям генотипа AG (4,13±1,76 мг/сут; р=0,001) и АА (3,93±1,66 мг/сут; р=0.0001).

4. В группе пациентов, получавших амиодарон, доза варфарина, необходимая для достижения целевых значений MHO была достоверно ниже (3,92±1,75 мг), чем у пациентов не получавших амиодарона (4,87±1,82; р=0,021).

5. Значимых различий в характере и осложениях антитромботической терапии между мужчинами и женщинами выявлено не было. Приверженность к лечению и процент целевых значений МНО также достоверно не различались.

6. Предложенный нами алгоритм определения эффективной дозы варфарина выглядит следующим образом:

«Доза варфарина» = 1,02 • «Доза_УК(ЖС1» + 0,99 • «Доза_СУР2С9» -0,83 • «Амиодарон» - 4,61

Где генотипу СУР2С9*1/*1 соответствовало значение переменной «Доза_СУР2С9» = 4,92, СУР2С9*1/*2 = 3,68, СУР2С9*1/*3 = 3,58, а их сочетанию СУР2С9*2/*3 = 3,13. У переменной «Доза_УК(ЖС1» генотипу АА соответствовало значение 3,93, генотипу Ав = 4,13 и генотипу вв = 5,72. Пациентам, получавшим амиодарон, присваивалось значение переменной «Амиодарон» равное 1, а не получавшим - равное 0.

7. Причинами отказа от назначения варфарина были: наличие менее 2 баллов по шкале СНА082, возраст старше 80 лет, эрозивный гастрит, обострение геморроя, анемия с уровнем гемоглобина ниже 10 г/дл, не постоянная форма ФП, предполагаемые трудности контроля МНО после выписки и нежелание пациента принимать варфарин. Место жительства пациента, занятость, семейное положение и образование не оказывали влияния на характер и осложнения проводимой антитромботической терапии. У пациентов с исходным гемоглобином ниже 10 г/дл ОР кровотечений был в 4,1 раза выше, по сравнению с пациентами, у которых анемия не выявлялась (р=0,044).

8. В реальной клинической практике тщательный врачебный контроль за проводимой антитромботической терапией является наиболее значимым фактором, влияющим на ее безопасность и эффективность. Риск несоблюдения режима приема варфарина у пациентов со слабым

врачебным контролем был в 2,1 раза выше (р=0,044), а MHO находится в пределах целевых значений менее 65% времени (р=0,001) по сравнению с пациентами, находящимися под тщательным врачебным наблюдением. ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Определение носительства полиморфизмов генов, ассоциированных с тромбофилиями целесообразно в условиях клинической неопределенности. Т. е. в случае, когда у пациента имеется 0 или 1 балл по шкале CHADS2 или CHA2DS2-VASc и возможен выбор между назначением АСК или варфарина.

2. Для выявления лиц с повышенной чувствительностью к варфарину и более точного определения дозы варфарина, необходимой для достижения целевых значений MHO у пациентов с высоким риском кровотечений целесообразно использовать алгоритм, основанный на результатах оценки носительства полиморфизмов генов CYP2C9 и VKORC1.

3. Пациентам с исходным уровнем гемоглобина ниже 10 г% назначение варфарина возможно лишь по особым показаниям под строгим врачебным контролем в связи с высокой опасностью кровотечений.

4. Необходим тщательный врачебный контроль за пациентами, принимающими АВК, в идеале - в условиях специализированной «антитромботической» клиники.

5. Малые кровотечения не должны служить причиной отказа от приема варфарина и других АВК.

СПИСОК ОПУБЛИКОВАННЫХ РАБОТ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Сулимов В. А., Гиляров М. Ю. Применение нового отечественного антиаритмического препарата III класса нибентана для устранения пароксизмальной формы фибрилляции предсердий.// Российский кардиологический журнал .- 2002.- № 6.- С. 49-55.

41

2. Новикова Н. А., Гиляров М. Ю.. Сорокина Е. Г. Некоторые особенности течения и фармакотерапии нарушений ритма сердца у женщин. Проблемы женского здоровья. 2007, Т. 2, № 2, С. 20-26.

3. Новикова Н. А., Сорокина Е. Г., Саркисова Н. Д., Калашников В. Ю., Гиляров М. Ю. Особенности клинического течения фибрилляции предсердий у женщин. Врач, 2007, № 9, С. 2-4.

4. Гиляров М. Ю„ Новикова Н. А., Сулимов В. А., Сучкова С.А., Сыркин A. JI. Сравнительная характеристика эффективности и безопасности электрической кардиоверсии и медикаментозной кардиоверсии нибентаном у больных с персистирующей формой фибрилляции и трепетания предсердий. Вестник Российской Академии медицинских наук, 2007, № 5, С. 22-26.

5. Новикова Н. А., Гиляров М. Ю.. Полтавская М. Г., Сыркин A. JI. Диагностика и лечение нарушений ритма сердца: общие принципы. Учебное пособие., М., «МИА», 2007.-72 с.

6. Гиляров М. Ю.. Генерозов Э. В., Магомадова М. У. , Морошкина С. Ю., Погода Т. В., Саркисова Н. Д., Сулимов В. А., Сыркин A. JI. Факторы, влияющие на дозировку варфарина у пациентов с фибрилляцией предсердий. Кардиология и сердечно-сосудистая хирургия. 2008, Т. 1, № 5, С. 65-68.

7. Новикова H.A., Саркисова Н. Д., Сорокина Е. Г., Гиляров М. Ю. Приверженность больных фибрилляцией предсердий к антикоагулянтной терапии. Вестник аритмологии, 2008, приложение А «Материалы VIII Международного славянского конгресса по электростимуляции и клинической электрофизиологии сердца «Кардиостим», С. 55.

8. Новикова H.A., Саркисова Н. Д., Сорокина Е. Г., Гиляров М. Ю. Антитроомботическая терапия у мужчин и женщин с фибрилляцией предсердий. Вестник аритмологии, 2008, приложение А «Материалы VIII

Международного славянского конгресса по электростимуляции и клинической электрофизиологии сердца «Кардиостим», С. 55.

9. Новикова H.A., Саркисова Н. Д., Гиляров М. Ю. Выбор антитромботической терапии у больных разного возраста и приверженность к терапии варфарином пациентов с фибрилляцией предсердий старше 75 лет. Врач, 2009; № 3, С. 11-14.

10. Гиляров М. Ю.. Генерозов Э. В., Магомадова М. У., Морошкина С. Ю., Погода Т. В., Костин П. А., Сулимов В. А., Сыркин А. JI. Полиморфизм гена субъединицы 1 витамин К эпоксидредуктазы: распространенность и влияние на дозировку варфарина у жителей Московского региона. Кардиология и сердечно-сосудистая хирургия. 2009; Т. 2 , № 3, С. 36-40.

11. Новикова H.A., Сорокина Е. Г., Гиляров М. Ю„ Саркисова Н. Д. Риск тромбоэмболических осложнений и антитромботическая терапия при фибрилляции предсердий у женщин. Проблемы женского здоровья, 2009, Т. 4, № 2, С. 33 - 37.

12. Гиляров М. Ю., Генерозов Э. В., Магомадова М. У., Морошкина С. Ю., Погода Т. В., Костин П. А., Сулимов В. А., Сыркин А. JI. Генетически обусловленные тромбофилии и их влияние на риск развития инсульта у пациентов с фибрилляцией предсердий. Вестник аритмологии, 2009, № 56, С. 26-30.

13. Новикова H.A., Сорокина Е. Г., Гиляров М. Ю., Саркисова Н. Д. Влияние тендерных факторов на характер антитромботической терапии у пациентов с фибрилляцией предсердий. Вестник аритмологии, 2009, № 58, С. 21-26.

14. Гиляров М. Ю.. Генерозов Э. В., Магомадова М. У., Морошкина С. Ю., Погода Т. В., Костин П. А., Сулимов В. А., Сыркин А. Л. Влияние полиморфизма гена VKORC1 на дозировку варфарина у пациентов с фибрилляцией предсердий. Анналы аритмологии, 2009, Приложение «Материалы III Всероссийского съезда аритмологов», С. 39.

15. Гиляров М. Ю.. Генерозов Э. В., Магомадова М. У., Морошкина С. Ю., Погода Т. В., Костин П. А., Сулимов В. А., Сыркин А. Л. Влияние полиморфизма гена СУР2С9 цитохрома на дозировку варфарина у пациентов с фибрилляцией предсердий. Анналы аритмологии, 2009, Приложение «Материалы III Всероссийского съезда аритмологов», С. 39.

16. Гиляров М. К)., Сулимов В. А. Антитромботическая терапия при фибрилляции предсердий: старые проблемы и новые решения. Рациональная фармакотерапия в кардиологии. 2010, Т. 6, № 1, С. 85 - 89.

17. Гиляров М. Ю.. Генерозов Э. В., Магомадова М. У., Морошкина С. Ю., Погода Т. В., Костин П. А., Сулимов В. А., Сыркин А. Л. Полиморфизм гена УК(ЖС1 и дозировка варфарина у пациентов с фибрилляцией предсердий. Вестник аритмологии, 2010, приложение А «Материалы IX Международного славянского конгресса по электростимуляции и клинической электрофизиологии сердца «Кардиостим»: С. 59.

18. Гиляров М. Ю.. Генерозов Э. В., Магомадова М. У., Морошкина С. Ю., Погода Т. В., Костин П. А., Сулимов В. А., Сыркин А. Л. Полиморфизм гена СУР2С9 цитохрома и дозировка варфарина у пациентов с фибрилляцией предсердий. Вестник аритмологии, 2010, приложение А «Материалы IX Международного славянского конгресса по электростимуляции и клинической электрофизиологии сердца «Кардиостим»: С. 59.

19. Благова О. В., Гиляров М. Ю.. Недоступ А. В., Новикова Н. А. Медикаментозное лечение нарушений ритма сердца. Под ред. В. А. Сулимова, М., «ГЭОТАР-Медиа», 2011,- 448 с.

20. Гиляров М. К).. Сулимов В. А. Антитромботическая терапия при фибрилляции предсердий: новые данные и новые горизонты. Рациональная фармакотерапия в кардиологии, 2011, Т. 7, № 1, С. 75-81.

21. Гиляров М. К).. Новикова Н. А., Саркисова Н. Д., Сулимов В. А., Сыркин А. Л. Геморрагические осложнения длительной

антитромботической терапии у пациентов с фибрилляцией предсердий в реальной клинической практике. Врач, 2011, № 3, С. 71-73.

22. Гиляров М. Ю„ Новикова Н. А., Саркисова Н. Д., Сулимов В. А., Сыркин А. Л. Оценка полноты соблюдения режима антитромботической терапии больными с фибрилляцией предсердий. Кардиология и сердечнососудистая хирургия, 2011, Т. 4, № 1, С. 71-75.

23. Гиляров М. Ю., Генерозов Э. В., Магомадова М. У., Морошкина С. Ю., Погода Т. В., Костин П. А., Сулимов В. А., Сыркин А. Л. Алгоритм подбора дозы варфарина с учетом носительства полиморфизмов генов цигохрома СУР2С9 и субъединицы 1 витамин К эпоксидредуктазы. Вестник аритмологии, 2011, № 63, С. 28-31.