Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему:Анализ антитромботической терапии у больных с постоянной формой фибрилляции предсердий

1

•9

пп347а с (и

ии ^^ На правах рукописи

Саркисова Наталия Донатовна

АНАЛИЗ АНТИТРОМБОТИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ У БОЛЬНЫХ С ПОСТОЯННОЙ ФОРМОЙ ФИБРИЛЛЯЦИИ ПРЕДСЕРДИЙ

14.00.06- кардиология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

1 5 ОНТ

Москва - 2009

003479772

Работа выполнена в ГОУ ВПО Московская медицинская академия им. И.М. Сеченова

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор

Новикова Нина Александровна

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор доктор медицинских наук, профессор

Сизова Жанна Михайловна Бунин Юрий Андреевич

Ведущая организация: Российский государственный медицинский университет Н.И. Пирогова Росздрава.

Защита состоится » у/^ часов на заседании

диссертационного совета Д 208.040.05 при Московской медицинской академии им. И.М.Сеченова по адресу: 119991. г. Москва, ул. Трубецкая. Д.8, стр. 2.

С диссертацией можно ознакомится в библиотеке Московской медицинской академии им. И.М.Сеченова по адресу: 117998, г. Москва. Нахимовский проспект, д.49

Автореферат разослан «.Л^ » 2009г.

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук, профессор

Волчкова Елена Васильевна

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность проблемы:

Фибрилляция предсердий (ФП), или мерцательная аритмия является наиболее распространенным нарушением сердечного ритма. По мере старения населения вероятность возникновения ФП возрастает по данным Фрамингемского исследования . В 50-59 лет она встречается в 0,5% случаев, у лиц старше 65 лет-от 1-2% до 5% случаев, а в возрасте 80-89 лет- почти в 9% случаев [Brand F.N.,at а!., 1985, Но K.K.at.al.,1993, Falk R.N., 1995, Rubart M.,Zipes D.P.,2001]. Пароксизмальная и постоянная формы ФП регистрируются поровну. Следует отметить, что у больных с нарушениями сердечного ритма ФП является наиболее частым поводом для госпитализации. Так из всех пациентов, госпитализированных с аритмиями, пациенты с ФП составляют 34,5% [Bialy D, Lehmann М, 1992].

По данным литературы известно, что наиболее грозным осложнением ФП являются тромбоэмболические осложнения. Степень риска развития тромбоэмболических осложнений определяется возрастом, наличием системных эмболий или нарушений мозгового кровообращения в анамнезе, артериальной гипертонией, дисфункцией левого желудочка, сердечной недостаточностью, наличием митрального порока сердца или искусственных клапанов сердца. ФП является причиной инсульта у 1,5% лиц в возрасте 50-59 лет и у 23,5% лиц в возрасте 80-89 лет. В течение последних лет в ряде рандомизированных исследований показано, что риск тромбоэмболических осложнений (ТЭО) и особенно инсульта может быть уменьшен с помощью антикоагулянтной и антиагрегантной терапии. Профилактический прием антикоагулянтов непрямого действия (АНД) сокращает риск инсульта и смерти соответственно на 68% и 33% [Т.В.Козлова, 2003г.]. Эффективная степень антикоагуляции определяется достижением равновесия между профилактикой инсульта и недопущением геморрагических осложнений.

При продолжительном приеме АНД необходимы постоянный контроль, оценка эффективности действия и коррекция терапевтической дозы лекарства. В настоящее время общепринятым в мире методом контроля АНД является

1

определение международного нормализованного отношения (MHO) и протромбинового индекса (ПИ). Хорошо известны показания к применению АНД, схемы назначений, принципы контроля за эффективностью лечения и возникающие осложнения от передозировки или недостаточных доз препаратов. Тем не менее, в клинической практике часто приходится сталкиваться с неадекватным применением АНД [Грибаускас П.С.2002г.]. Несмотря на то, что эффективность варфарина при ФП доказана во многих исследованиях, антшромботическая терапия, назначаемая в реальной клинической практике, в том числе российской, часто далека от рекомендуемой. Причины неадекватной антикоагулянтной терапии изучены недостаточно и данные исследователей противоречивы.

Учитывая тяжесть осложнений неадекватной антикоагулянтной и антиагрегантной терапии у больных с ФП предполагаемое научное исследование представляется крайне актуальным.

Цель исследования: проанализировать антитромботическую терапию у больных с постоянной формой фибрилляции предсердий, проводимую в реальной клинической практике, и разработать пути ее оптимизации Задачи исследования:

1. изучить факторы, определяющие выбор антитромботической терапии у больных с постоянной формой ФП

2. выявить категории пациентов с постоянной формой ФП, не приверженных к антитромботической терапии

3. определить основные причины отмены варфарина у больных с постоянной формой фибрилляции предсердий.

4. исследовать факторы, определяющие изменения антитромботической терапии, в том числе на основании анкетирования врачей стационарного и амбулаторного звена наблюдения.

Научная новизна

В настоящем исследовании впервые проведен анализ соответствия проводимой в клинической практике антикоагулянтной и антиагрегантной терапии у больных с постоянной формой ФП российским и международным рекомендациям. Впервые

2

выявлены наиболее часто встречающиеся причины нерациональной антикоагулянтной и антиагрегантной терапии, а также выделены группы больных, не приверженных к антитромботической терапии.

Прастическая значимость

В результате исследования установлено, что факторами, определяющими выбор антитромботической терапии для профилактики тромбоэмболических осложнений у больных с постоянной формой фибрилляции предсердий являются наличие искусственного клапана сердца, перенесенный ранее ишемический инсульт, а также высокий балл по шкале CHADS2.

Больные с ФП старше 75 лет требуют более тщательного активного наблюдения и контроля MHO с целью уменьшения риска ТЭО и геморрагических осложнений.

При анализе антикоагулянтной терапии у больных с искусственными клапанами сердца установлено, что мотивированность больного и врача являются важнейшим условием адекватной терапии АНД.

По данным проведенного исследования и результатам анкетирования врачей стационаров и поликлиник, установлено, что основными причинами отказа от антикоагулянтной терапии или ее отмены являются трудности контроля MHO и геморрагические осложнения.

Полученные результаты позволяют наметить пути оптимизации антитромботической терапии у больных с фибрилляцией предсердий с целью снижения риска тромбоэмболических и геморрагических осложнений

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Факторами, определяющими выбор варфарина для профилактики ТЭО у больных с ФП являются перенесенный ишемический инсульт, наличие искусственного клапана сердца, высокий балл по шкале CADS 2.

2. Приверженность к лечению является важнейшим условием адекватной антикоагулянтной терапии.

3. Мотивированность больного и врача влияют на приверженность к антикоагулянтной терапии.

Внедрение в практику. Практические рекомендации, предложенные в диссертации применяются в Факультетской терапевтической клинике им.В.Н.Виноградова и клинике Кардиологии при обследовании и лечении больных с ФП и подборе антикоагулянтнгой терапии.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 6 печатных работ. 2 публикации представлены в издании, включенном в утвержденный ВАК «Перечень периодических изданий».

Апробация работы

Материалы диссертации представлены на XIV Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2007г.), VIII Международном славянском конгрессе по электростимуляции и клинической электрофизиологии сердца «Кардиостим» (Санкт-Петербург! 2008г.).

Апробация состоялась 14 апреля 2009 года на заседании кафедры факультетской терапии №1 лечебного факультета совместно с кафедрой профилактической и неотложной кардиологии ФППОВ ММА им. И.М.Сеченова. Диссертация рекомендована к защите.

Структура и объем диссертации

Диссертационная работа изложена на 114 страницах машинописного текста, иллюстирована 8 рисунками и 14 таблицами. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, результатов собственного исследования, обсуждения, выводов, практических рекомендаций и библиографического указателя, включающего 125 источников, из них 13 отечественных и 112 зарубежных.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования. В исследование было включено 125 человек (83 женщины и 42 мужчины) в возрасте от 43 до 90 лет (средний возраст составил 66,5 ± 0,8 года) с постоянной формой ФП, госпитализированных в отделение кардиологии Клиники факультетской терапии им. В.Н.Виноградова и Клинику Кардиологии ММА им. И.М.Сеченова с января 2006 по декабрь 2007г.

4

В исследование включались больные старше 18 лет с постоянной формой ФП, имеющие хотя бы одно из показаний к антитромботической терапии

1. наличие митрального стеноза

2.искусственный клапан сердца

3. наличие факторов риска тромбоэмболических осложнений у больных с ФП, не связанной с поражением клапанов сердца (ИБС, гипертоническая болезнь, кардиомиопатии и т.д.):

3.1 перенесенные ИИУТИА/системные эмболии в анамнезе

3.2. артериальная гипертония

3.3. недостаточность кровообращения

3.4.сахарный диабет

3.5 возраст старше 75 лет Критериями исключения явились:

• Тяжелое соматическое состояние пациента (острый инфаркт миокарда, ТЭЛА, ОНМК, злокачественные новообразования и т.д.)

• Противопоказания к назначению аспирина/АНД: -непереносимость или аллергия на препарат

•геморрагический инсульт в анамнезе, геморрагические диатезы, макрогематурия в анамнезе

-активное кровотечение любой локализации, недавняя (до 6 месяцев) травма или обширное оперативное вмешательство.

-язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки в стадии обострения

- злоупотребление алкоголем,

- портальная гипертензия с варикозным расширением вен пищевода -значимые нарушения функции печени и почек,

- высокая артериальная гипертония, устойчивая к медикаментозному лечению (уровень АД з160/100 мм рт. ст.)

- анемия со снижением уровня гемоглобина менее 10 г/л, -тяжелые заболевания ЦНС, деменция,

Рис.1 Схема проведения исследования

Все больные на этапе включения в исследование прошли клинико-инструментальное обследование с целью выявления основного заболевания -причины ФП, наличия факторов риска тромбоэмболических осложнений, а так же противопоказаний к назначению аспирина и варфарина. Дополнительно больным, имеющим в анамнезе язвенную болезнь желудка или 12-перстной кишки или эрозивный гастрит проводилась ЭГДС.

Всем пациентам подбиралась адекватная гипотензивная, антиангинальная и урежающая терапия, которую больным было рекомендовано продолжать принимать в дальнейшем.

Пациенты были разделены на группы в зависимости от проводимой антитромботической терапии, из них 98 больным был назначен варфарин и 27 аспирин.

Доза варфарина подбиралась под контролем Международного Нормализованного Отношения (MHO) крови на уровне 2,0-3,0 для больных с неклапанной фибрилляцией предсердий и на уровне 2,5-3,5 для больных с механическим протезом клапана сердца.

Средняя доза аспирина составляла 212,5 мг (100-325мг).

В течение одного года наблюдения оценивались :

1.частота конечных точек (тромбоэмболические осложнения, геморрагические осложнения, сердечно-сосудистая смерть от всех причин),

6

2. показатели антикоагуляции,

3.приверженность к лечению.

В случае, если у больного амбулаторно проводилось изменение в назначенном лечении аспирином или варфарином, выяснялись причины отмены или замены назначенных препаратов.

Для исследования факторов, определяющих выбор антитромботической терапии и причин ее изменений врачам, у которых в дальнейшем наблюдались пациенты, было предложено анонимно ответить на вопросы анкеты о причинах неназначения и замены варфарина, об оценке риска кровотечений и приверженности к лечению.

К тромбоэмболическим осложнениям относились ишемический инсульт, транзиторная ишемическая атака, системные эмболии.

Геморрагические осложнения подразделялись на большие и малые. К большим геморрагиям относили фатальные, жизнеугрожающие и серьезные кровотечения. К малым кровотечениям относили любые другие внутренние кровотечения, которые не потребовали госпитализации, проведения дополнительного обследования и лечения

Таблица 1. Клиническая характеристика обследованных больных

N %

Количество больных (муж/жен) 125(42/83) 33,6/66,4

Основное заболевание ФП некпапанной этиологии 85 68

Митральный стеноз 18 14,4

Искусственный клапан сердца 22 17,6

Длительность существования мерцательной аритмии, годы 5,5 ±1,2

Факторы риска тромбоэмболии высоких градаций Протезированный клапан сердца 22 17,6

Митральный стеноз 17 13,6

Перенесенные ИИ/ТИА в анамнезе 24 19,2

Факторы риска средних градаций Возраст старше 75 лет 29 23,2

Артериальная гипертония 94 75,2

Снижение ФВ левого желудочка < 40% 8 6,4

Сахарный диабет 16 12,8

Антитромботическая терапия до включения в исследование варфарнн 60 48

аспирин 47 37,6

ничего 18 14,4

Средняя продолжительность постоянной формы ФП до включения в исследование составила 5,5 ± 1,2 года. У 19 (15,2%) больных ФП была выявлена случайно и длительность аритмии у них неизвестна.

Средний балл по шкале CHADS2, позволяющий оценить прогнозируемый риск инсульта, был 2,2. При этом примерно треть больных (33,6%) имели 3 и более баллов по шкале CHADS2.

Преобладали больные, имеющие фибрилляцию предсердий, не связанную с поражением клапанов сердца - 68% пациентов.

Около трети больных (40,8%), включенных в исследование, имели факторы риска тромбоэмболических осложнений высоких градаций. Среди факторов риска средних градаций наиболее часто встречались артериальная гипертония (у 75,2%) и возраст больше 75 лет (23,2%). У 12,8% больных имелся сахарный диабет. Недостаточность кровообращения со снижением фракции выброса левого желудочка менее 40% имелась у 6,4%.

До включения в исследование 48% больных получали варфарин, 37,6% -аспирин, 14,4% пациентов не получали никакой антитромботической терапии.

Статистическая обработка результатов.

Статистический анализ данных проводился в системе SPSS 11,5. Для получения описательных . характеристик изучаемых переменных (частот, распределений, средних и стандартных ошибок) использовались соответствующие процедуры SPSS.

Для оценки динамики на фоне лечения использовался парный непараметрический критерий Уилкоксона (непараметрический аналог парного критерия Стьюдента). Для выявления взаимосвязей между показателями применялся непараметрический корреляционный анализ по Спирману. Для оценки достоверности межгрупповых различий был использован непараметрический критерий Манна-Уитни, а также точный метод Фишера и критерий х-квадрат. Статистически достоверными считались значения р<0,05.

Результаты исследования и их обсуждение Всего варфарин был назначен 98 больным (78,4%), аспирин принимали 27 пациентов (21,6%). Все пациенты, принимавшие варфарин до включения в исследование, продолжили его принимать и далее.

Число больных с фибрилляцией предсердий неклапанной этологии в группах аспирина и варфарина не различалась. Среди больных, имеющих митральный стеноз, только одному пациенту был назначен аспирин, остальные же 17 больных получали варфарин. Всем пациентам, перенесшим операцию протезирования клапана сердца, был назначен варфарин.

В группе варфарина было достоверно больше больных, имеющих факторы риска высоких градаций (54% против 7% в группе аспирина соответственно, р=0,0018). Также достоверно чаще принимали варфарин больные, перенесшие ишемический инсульт (23% против 4%, р=0,04). В группе больных, которым был назначен варфарин, 61% пациентов уже принимали его до включения в исследование, а 29% больным раньше проводилась терапия аспирином. Таблица 2. Характеристика больных, включенных в исследование, в зависимости от назначенной антитромботической терапии

Признак Группа Группа аспирина, Р

варфарина, п=98 п=27

N % N %

Основное ФП без поражения 59 60,2 26 96 Нд

заболевание, клапанов сердца

требующее приема АНД Митральный стеноз 17 17,3 1 4 Нд

Искусственный клапан 22 23 0 0 0,014

сердца

Факторы риска ИИ/ТИА в анамнезе 23 23 1 4 0,04

высоких градаций митральный стеноз 17 17,3 1 4 Нд

Клапанный протез 22 23 0 0 0,014

Больные с ФР высоких градаций 53 54 2 7 0,0018

Средний балл по шкале CHADS: 2,4 ±0,15 1,4 ±0,2 0,0001

Средний балл по шкале CHADS2 < 2,0 10 10,2 17 63 0,0059

Терапия до включения в варфарин 60 61 0 0 0,000

исследование аспирин 28 29 19 70 0,019

ничего 10 10 8 30 Нд

Средний возраст больных, получавших варфарин и аспирин, достоверно не различался и составил 67,6 ± 0,93 и 62,4±2,34 года соответственно.

Однако, при оценке больных различных возрастных групп было выявлено следующее (рис. 2). Назначение варфарина нелинейно ассоциировалось с возрастом: наименьшая частота назначения была у пациентов моложе 60 лет (21,4%), и у больных старше 80-ти лет (8,2%). Наиболее часто варфарин назначался больным 60-69 и 70-79 лет (37,8 и 32,7% соответственно). У больных в возрасте 70-79 лет преобладало назначение варфарина. В возрастных группах 60-69 и 80-89 лет назначение обоих препаратов происходило с одинаковой частотой.

Полученные нами данные соответствуют результатам других исследованиий. Так в исследовании ATRIA (1999) варфарин реже назначался больным моложе 55 и старше 75 лет. Разницы в назначении аспирина в подгруппах пациентов старше и моложе 75 лет также не было выявлено.

Рис.2 Антитромботическая терапия в различных возрастных группах

Пациентам, имеющим менее 2 баллов по шкале СНАББг достоверно чаще назначался аспирин (63% против 10,2% в группе варфарина, р=0,0001). В то же время больные, имеющие 3 и более баллов по шкале СНАОБг достоверно чаще получали варфарин (67,4% против 3,7%, р=0,0001). Больным, имеющим 2 балла

по шкале CHADS2, аспирин и варфарин назначались практически с одинаковой частотой.

Рис.3. Факторы риска тромбоэмболических осложнений и антитромботическая терапия

В нашей работе выбор аспирина в качестве антитромботической терапии ассоциировался с наличием менее 2 баллов по шкале СНАОБг. Увеличение балов по шкале СНА082 было связано с более частым назначением варфарина. Эти результаты согласуются с исследованием АТША и др., в которых было показано, что частота назначения варфарина увеличивается прямо пропорционально возрастанию числа факторов риска инсульта.

Среди 27 больных, которым был назначен аспирин, 17 имели менее 2х баллов по шкале СНАОБг. Однако, 10 из них относились к категории высокого риска. У одного больного имелся митральный стеноз, а у 9 остальных количество баллов по шкале СНАББг было 2 и более. Среди возможных противопоказаний к назначению варфарина были указаны следующие состояния: язвенная болезнь желудка/ эрозивный гастрит, анемия (Нв ниже Юг/л), возраст более 80 лет, предполагаемые трудности контроля МНО по месту жительства, хроническая почечная недостаточность (ХПН).

о

0-1

■ варфарин 2п аспирин

СШОЗД балл Зибапм

Рис.4. Характеристика больных, получавших аспирин

Противопоказания к варфарнну

63% (17) 0-1 балл по CHADS}

33% (9) >2 баллов по CHADS2

3,3% (1) митральный стеноз

язвенная болезнь/ эрозивный гастрит

анемия (гемоглобин ниже 10 г/л)

возраст более 80 лет

предполагаемые трудности

контроля MHO по м/ж

ХПН

Частота геморрагических и тромбоэмболическнх осложнении в течение года наблюдении.

Ни у одного из 27 больных, которым был назначен аспирин ишемических инсультов и геморрагических осложнений в течение года зарегистрировано не было. У 2 больных отмечались диспептические расстройства, которые не привели к отменене препарата.

У 2 больных, которым был назначен варфарин, в течение одного года наблюдения произошло два ишемических инсульта, из них один - фатальный.

У 19 из 98 больных, получавших варфарин. отмечались геморрагические осложнения.

У 6 (6,1%) больных произошли кровотечения, отнесенные к большим геморрагическим осложнениям. За время наблюдения у одного больного 79 лет с постоянной формой фибрилляции предсердий неклапанного генеза развился фатальный геморрагический инсульт.

За время наблюдения зарегистрировано 3 случая желудочно-кишечных кровотечений. Все три эпизода произошли на фоне терапевтических значений MHO, однако в анамнезе у всех этих пациентов имелось повышение значения MHO выше 3,5. У двух больных развилась макрогематурия, расцененная как большое кровотечение. В обоих случаях геморрагические осложнения произошли в отсутствии документированного повышения уровня MHO.

Малые геморрагические осложнения были зарегистрированы у 13 больных (13,3% случаев).

Таким образом, частота всех кровотечений на фоне терапии варфарином составила 19,4% в год.. В группе пациентов с геморрагическими осложнениями достоверно чаще выявлялись язвенная болезнь желудка или двенадцатиперстной кишки или эрозивный гастрит.

Рис.5. Результаты проспективного наблюдения

Полученные нами данные относительно частоты тромобэмболических осложнений и кровотечений не отличались от результатов ранее проведенных исследований. Наиболее частыми локализациями кровотечений, по данным крупных исследований, являются желудочно-кишечный и мочеполовой тракты, что также соответствует результатам нашего исследования.

Анализ приверженности больных к назначенной антитромботической терапии.

Через 1 год наблюдения из 98 больных продолжали принимать варфарин 80 пациентов. У 17 варфарин был заменен аспирином и 1 больной после отмены варфарина не получал никакой антитромботической терапии.

Таким образом, через год аспирин принимали 44 пациента (27 больных, принимавших его ранее и 17 больных, прекративших прием варфарина)

Рис. б. Антитромботическая терапия

п=17 13,6% п=27 21,6%

аспирин 44(35,2%)

п»1

3.6%

3,8%

Причины отмены варфарина

Самой частой причиной прекращения терапии варфарином из 18 больных. были геморрагические осложнения- это 9 больных (50%,). Из них у 3 больных отмечалось развитие больших кровотечений (у одного больного- повторые желудочно-кишечные кровотечения, у двоих - макрогематурия) и у 6 больных -малые геморрагические осложнения. Второй по распространенности причиной, обусловившей отмену варфарина было самостоятельное решение пациента, это 7 больных (39%). У 2 больных (11%) варфарин был отменен врачами поликлиники. При этом ни у одного из этих 9 больных не было зарегистрировано кровотечений, обострения заболеваний -потенциальных источников кровотечений или развития состояний, служащих противопоказанием к продолжению терапии варфарином.

Рнс.7 Основные причины отмены варфарины (п 18)

Полученные нами результаты совпадают с данными зарубежных и отечественных авторов, проводивших анализ причин нерациональной антикоагулянтной терапии. При этом подчеркивается, что именно малые кровотечения возникают гораздо чаще при проведении терапии варфарином, что также соответствует полученным нами данным.

Характеристика больных, прекративших и продолживших прием варфарина по данным годового наблюдения

Наличие протезированного клапана сердца достоверно ассоциировалось с продолжением терапии варфарином в течение года. Среди 22 пациентов, перенесших операцию протезирования клапана сердца, никто не прекратил принимать варфарин.

Среди больных, продолжавших прием варфарина в течение года наблюдения, достоверно больше было пациентов уже принимавших варфарин до включения в исследование. Среди 18 больных, прекративших прием варфарина, только один пациент контролировал значение MHO (больная, отмена варфарина у которой была обусловлена развитием повторных эпизодов желудочно-кишечных кровотечений). У 16 больных (88,9%) MHO не было измерено ни разу на амбулаторном этапе лечения. У одного больного значение MHO было измерено однократно в течение трех месяцев наблюдения, после чего он прекратил принимать варфарин. В группе больных, продолживших принимать варфарин в

течение года, соответствие необходимой регулярности измерения MHO, при терапии варфарином 1 раз в месяц было у 57,5% больных.

Таблица 3. Характеристика больных прекративших и продолжавших прием варфарина

Признак Продолжавшие Прекратившие Р

терапию терапию

варфарином, п=80 варфарином, п=18

л % п %

Заболевание, ФП неклапанной 44 55 15 83,3 нд

требующее этиологии

приема Митральный стеноз 14 17,5 3 16,7 нд

варфарина Искусственный клапан сердца 22 27,5 0 0 0,041

Факторы риска ИИ/ТИА/СЭ/ в анамнезе 19 22,7 5 27,8 нд

высоких Митральный стеноз 14 17,5 3 16,7 нд

градаций Искусственный клапан сердца 22 27,5 0 0 0,041

Средний балл по шкале CHADSj 2,5 ±0,39 2,2+0,14 нд

Терапия варфарином до включения в 57 71,3 3 16,7 0,0164

исследование

Контроль MHO 1 раз в месяц 46 57,5 1 5,5 0,007

Нет данных о значении MHO амбулаторно 5 6,25 16 88,9 0,0000

Таким образом, нами была выделена группа больных, не приверженных к терапии варфарином. По данным годового наблюдения в эту группу вошел 41 пациент: 18 больных, прекративших принимать варфарин (-18,4%), 13 больных, принимавшие варфарин в течение года без контроля MHO (13,2%), а также 10 больных, у которых средние значения MHO в течение года наблюдения не достигали целевого диапазона (10,2%). Эта подгруппа была сравнена с 57 больными, принимавшими варфарин под контролем MHO, и средние значения у которых соответствовали целевому диапазону.

Рис. 8. Приверженность к терапии варфарином

Различий в приверженности к терапии варфарином у больных с неоперированным митральным стенозом и фибрилляцией предсердий неклапанной этиологии не было. Наличие протезированного клапана сердца было достоверно ассоциировано с приверженностью к лечению с поддержанием адекватной антикоагуляции при терапии варфарином (36,8% против 2,4%). Недостижение терапевтического диапазона среднего MHO отмечалось только у одного больного. Среди факторов риска высоких градаций наличие клапанного протеза также было достоверно ассоциировано с приверженностью к лечению варфарином.

Среди больных, не приверженных лечению, было выявлено достоверно большее число пациентов старше 75 лет- 41,5% по сравнению с 14% в группе больных с адекватной антикоагулянтой терапией.

В группе больных, обозначенных нами как приверженные лечению, необходимая регулярность анализа MHO (1 раз в месяц) отмечалась у 70,2% больных, что было достоверно чаще, чем в группе больных, не приверженных к терапии, где должный контроль MHO был отмечен только у 19,5% пациентов. Показатели среднего значения MHO также достоверно различались в обеих подгруппах. (2,53±0,03 у больных, приверженных к терапии против 1,6±0,18 в группе неприверженных к лечению).

Таблица 4. Приверженность к лечению варфарином в течение года.

Признак Приверженные терапии варфарином, п=57 Не приверженных терапии варфарином, п=41 Р

п % N %

ФП неклапанной этиологии 27 47,4 32 78 Нд

Митральный стеноз 9 15,7 8 19,5 Нд

Клапанный п ротез 21 36,8 1 2,4 0,0005

Факторы риска высоких градаций ИИ/ТИА/СЭ/ в анамнезе 16 28,0 8 19,5 Нд

митральный стеноз 9 15,7 8 19,5 Нд

Клапанный протез 21 36,8 1 2,4 0,0005

Возраст >75 лет 8 14 17 41,5 0,0249

Средний балл по шкале CHADSj 2,3 2Л Нд

Предшествующая терапия варфарином 42 73,7 18 43,9 Нд

Контроль MHO 1 раз в месяц 40 70,2 8 19,5 0,002

Трудности измерения MHO по месту жительства 13 22,8 17 41,5 нд

Среднее MHO 2,5±0,03 1,б±0,18 0,0013

% целевых значений MHO 75±2,6 29±1,3 0,005

Врачебный контроль амбулаторно 46 80,7 12 29,3 0,008

Была выявлена достоверная связь между достижением адекватного уровня антикоагуляции и наличием врачебного контроля по месту жительства. Среди больных, приверженных к лечению, 80,7% имели врачебный контроль, при том, что в группе больных, не приверженных лечению, только у трети больных (29,3%) терапия варфарином контролировалась врачом.

Таким образом, приверженность к терапии варфарином в течение года была достоверно связана с наличием протезированного клапана сердца и врачебным контролем по месту жительства. Кратность контроля MHO 1 раз в месяц у 70,2% больных обеспечивала нахождение 75% значений MHO внутри целевых терапевтических значений. Это приводило у больных, приверженных к лечению, к достижению среднего целевого уровня MHO 2,5.

Литературных данных о приверженности к антикоагулянтной терапии у больных с ФП крайне мало. Тем не менее, по результатам нашего исследования приверженность к лечению варфарином была выше, чем по данным других исследований. Это обусловлено, вероятнее всего, включением в исследование больных с клапанными протезами, приверженность к терапии АНД у которых

18

была самой высокой. Кроме того, полученные нами данные подтверждают связь адекватной антикоагулянтной терапии с наличием врачебного контроля.

Характеристика больных моложе и старше 75 лет

В наше исследование было включено 29 пациентов старше 75 лет. Учитывая высокую значимость эффективности и безопасности назначения антитромботической терапии у пожилых больных, данные пациенты были выделены в отдельную подгруппу. Характеристика пациентов, наличие у них факторов риска тромбоэмболических осложнений, выбор антитромботической терапии, а также ее исходы представлены в таблице.

Таблица 5. Харакиеристика, показатели антикоагуляции и исходы терапии у больных с ФП старше 75 лет.

Признак Больные моложе 75 лет, п=9б Больные в возрасте 75 лет и старше п=29 Р

п % л %

М/Ж 35/61 36/64 7/22 24/76

Возраст 62,7 ±6,4 79,2 ±4,9 0,0000

Основное заболевание, требующее приема варфарина ФП неклапанной этиологии 57 59,3 28 96,6 нд

Митральный стеноз 17 17,7 1 3,4 нд

Искусственный клапан сердца 22 22,9 0 0 0,007

Факторы риска высоких градаций ИИ/ГИА в анамнезе 16 16,6 8 27,6 нд

Митральный стеноз 17 17,7 1 3,4 нд

Искусственный клапан сердца 22 22,9 0 0 0,007

Средний балл по шкале CHADSj 2,0±0,1 2,7±0Д 0,007

Терапия до включения в исследование варфарин 50 52,1 10 34,5 нд

аспирин 34 35,4 13 44,8 нд

Ничего 12 12,5 6 20,7 нд

Терапия, рекомендованная в исследовании Аспирин 23 24 4 13,8 нд

варфарин 73 76 25 86,2 нд

Терапия через 1 год наблюдения Аспирин 29 30,2 9 31 нд

варфарин 66 68,8 20 69 нд

Среднее значение MHO 2,4±0,1 2,1±0,12 нд

Среднее значение MHO <2,0 12 16,4 6 20,7 нд

Больные, контролировавшие MHO 1 раз в мес 39 53,4 9 31 нд

Больные, не контролировавшие MHO 12 16,4 9 31 нд

Больные, не контролировавшие MHO или принимавшие варфарин с недостижением целевого MHO 24 32,9 15 52 0,06

Тромбозмболические осложнения 2 2,1 0 0 нд

Геморрагические осложнения Всего 13 13,6 6 20,7 нд

Большие 3 3,1 3 10,3 нд

Малые 10 10,4 3 10,3 нд

Средний возраст больных моложе 75 лет - 62.7, старше 75лет - 79,2г.

Подавляющее большинство пожилых больных имели ФП неклапанной этиологии. Только у одного больного старше 75 лет имелся митральный стеноз. В группе моложе 75 лет у 17,7 % был выявлен митральный стеноз, и 22,9% больных перенесли операцию протезирования клапанов сердца, в то время как в группе старшего возраста таких больных не было.

При этом средний балл по шкале СНМ)82 был достоверно выше у больных старше 75 лет и составил 2,7 против 2,0 у пациентов моложе 75 лет. (р=0,007). Наличие факторов риска геморрагических осложнений, а также заболеваний -потенциальных источников кровотечений не различалась в обеих подгруппах.

Частота назначения варфарина и аспирина больным обеих подгрупп значимо не различалась. При этом подавляющему большинству больных старше 75 лет (86,2%) был назначен варфарин. 10 из них уже получали варфарин до начала исследования. Аспирин был назначен четверым больным старше 75 лет (13,8%). Каждый пятый пациент старшего возраста (20,7%) не получал никакой антитромботической терапии до включения в исследование.

Среди пациентов старше 75 лет, которым был назначен варфарин, 69% больных продолжали принимать его и через 1 год наблюдения, что достоверно не отличалась от больных моложе 75 лет. Терапию аспирином не прекратил ни один пациент из обеих возрастных групп.

При сравнении показателей антикоагуляции на фоне терапии варфарином было выявлено следующее.. Среди больных моложе 75 лет число пациентов, контролировавших МНО 1 раз в месяц было больше (и составило 53,4%), чем среди больных старшего возраста (31%). Среди больных старшей возрастной группы чаще отмечался прием варфарина без контроля МНО - 31% против 16,4% среди больных моложе 75 лет, однако разница не была статистически значимой. Сочетание приема варфарина без контроля МНО и недостижение целевого уровня МНО (среднее МНО менее 2,0) было у 60% больных старше 75 лет.

Частота тромбоэмболических осложнений не различалась в обеих возрастных группах. Среди пациентов, включенных в исследование, двое перенесли ИИ, при этом все они были моложе 75 лет.

Частота всех геморрагических осложнений не различалась в обеих возрастных группах и составила 20,7% против 13,6% среди больных старше и моложе 75 лет соответственно.

Литературные данные о применении АНД у пожилых больных противоречивы. Так Бирмингемское исследование (BAFTA), посвященное сравнению эффективности и безопасности варфарина и аспирина для профилактики инсульта у амбулаторных больных с ФП в возрасте 75 лет и старше, показало, что возраст не должен считаться противопоказанием к терапии антикоагулянтами. Однако этому противоречат данные сходного исследования ученых Массачусетского общего госпиталя, свидетельствующие о высокой частоте кровотечений на фоне приема варфарина у больных пожилого возраста в реальной клинической практике. Однако наши данные с результатами этого исследования не совпадают. Что касается частоты контроля и достижения целевых значений MHO у больных старше 75 лет, то по нашим данным, приверженность к терапии у больных старше 75 лет более низкая.

Результаты анкетирования врачей поликлиник и стационаров

А. Для исследования факторов, определяющих выбор антитромботической терапии, причин ее изменений врачам стационара (п=20) и поликлиник (п=20), в которых в дальнейшем наблюдались пациенты, было предложено анонимно ответить на вопросы анкеты о причинах неназначения и замены варфарина, оценке риска кровотечений и приверженности к лечению, (текст анкеты для врачей стационара и поликлиники прилагается).

Основной причиной неназначения варфарина, по данным опроса врачей стационара, являются предполагаемые трудности контроля MHO по месту жительства (так ответили 61,5% опрошенных врачей).

Принципиальной разницы в ответах на вопрос о причинах недостижения целевых значений MHO среди врачей стационарного и поликлинического звена не было. Основной причиной была указана сложность подбора индивидуальной поддерживающей дозы - 53,3% и 53,8% соответственно. По мнению врачей стационара, важной причиной недостижения целевого MHO (46,6%) является

лекарственное взаимодействие и сопутствующие состояния, 15,4% врачей поликлиник ответили также.

Нарушение пациентом рекомендаций по приему варфарина обуславливает недостижение целевого MHO по мнению 30,5% врачей поликлиники, и 13,3%. врачей стационара-Рис. 9

Как наиболее значимый фактор риска кровотечений 57,1% врачей поликлиники указали геморрагические осложнения в анамнезе, что достоверно отличалось от мнения врачей стационаров, только 6,6% которых указали на эту причину. Среди них наиболее значимым фактором в 60% случаев было указано наличие заболеваний - потенциальных источников кровотечения.

На вопрос о возобновлении терапии варфарином после эпизода малого кровотечения, 93,3% опрошенных врачей стационара ответили положительно и только 6,7% отрицательно. Это достоверно отличалось от ответов врачей поликлиники, в 50% случаев указавших, что они не возобновят терапию варфарином после эпизода малого кровотечения. Рис. 9

причины не назначения/ отмены мрфарина Оценка факторов

\ j лвчрст«в«ньч виска р«и*нк не

-У- м»имодейст»иу ааобноумт»

со^ощиГ I рщития ГО ,

IW»«cW«T ККТО.»«. V «,рф„„«*,

™«нот.п«6ом ""'""»"Г посГмГтгоГО

60 слояностьгниоо)» тг*ктю гп, „,„.

сп доэыварфагииа ГО«»ммнме

ВД3 5 3,3 53,8 6 0 5 7-1 * ЯГ»

В Н , наруийт* -

Н * 46,6 пактом ^Н ' И Н ^н рмомчоциЯ

__

' причины не достижения •

целевого MHO * Р^-04

■ □

стационар поликлиника

Геморрагические осложнения (ГО) Однако это противоречит полученным нами данным о приверженности к терапии, так как, если у больного был клапанный протез, то ни трудности

контроля MHO, ни сложности подбора дозы, ни даже геморрагические осложнения не служили причиной отмены варфарина или недостаточного уровня антикоагуляции. Таким образом, речь идет, главным образом, о грамотности и мотивированности врача и больного.

Литературных данных об опросах врачей о выборе антитромботической терапии и причинах отмены АНД у больных с ФП нет.

ВЫВОДЫ

1. Факторами, определяющими выбор антитромботической терапии для профилактики тромбоэмболических осложнений у больных с постоянной формой фибрилляции предсердий, в реальной клинической практике являются наличие искусственного клапана сердца, перенесенный ранее ишемический инсульт, а также 2 и более баллов по шкале CHADS2.

2. Приверженность к терапии аспирином по данным годового наблюдения составила 100%. Приверженность к терапии варфарином составила 58,2%. Достоверно чаще приверженными к терапии варфарином в течение года были больные с искусственными клапанами сердца по сравнению с больными, имеющими клапанный порок или фибрилляцию предсердий неклапанного генеза. 41,8% больных либо отменили варфарин, либо принимали его без контроля MHO, либо у них не были достигнуты целевые значения MHO. Около 60% больных старше 75 лет принимали варфарин без контроля MHO или имели MHO вне целевых значений.

3. Причинами отмены варфарина среди 18 (18,4%) больных были развитие геморрагических осложнений у 9 человек, самостоятельное решение пациента у 7 человек. У 2 (11%) больных варфарин был отменен врачами поликлиник.

4. По данным анкетирования врачей стационаров и поликлиник основной причиной отказа от терапии варфарином или его отмены являлись трудности контроля MHO (61,5%). Среди врачей поликлиники достоверно больше специалистов, не возобновляющих терапию варфарином после эпизода малого кровотечения, по сравнению с врачами стационаров (50% и 6,7% соответственно).

5. У больных, имеющих искусственный клапан сердца, ни трудности контроля MHO, ни сложности подбора дозы, ни геморрагические осложнения не служили

23

причиной отказа от терапии варфарином или недостаточного уровня антикоагуляции.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Больные с ФП старше 75 лет требуют более тщательного активного наблюдения и контроля MHO, так как среди них число больных, приверженных к терапии варфарином, достоверно ниже. Контакт с пациентом должен быть не реже одного раза в 2-3 месяца.

2. Необходимо обучение врачей поликлиник для обеспечения преемственности терапии АНД между стационарным и поликлиническим звеньями.

3. Необходимо проведение обучения больных, нуждающихся в длительной антикоагулянтной терапии для повышения их мотивированности.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Новикова H.A., Сорокина Е.Г., Саркисова Н.Д., Калашников В.Ю., Гиляров М.Ю. Особенности клинического течения и лечения фибрилляции предсердий у женщин. // Врач, 2007; № 9: стр. 2-3

2. Сорокина Е.Г., Саркисова Н.Д., Магамадова М.У., Калашников В.Ю., Новикова H.A. Особенности течения и клинической картины фибрилляции предсердий у женщин.// Тезисы докл. XIV Российского национального конгресса «Человек и лекарство», Москва, 2007; стр. 214

3. Новикова H.A., Саркисова. Н.Д., Сорокина Е.Г., Гиляров М.Ю. Приверженность больных -с фибрилляцией предсердий к антикоагулянтной терапии. II Тезисы докл. VIII Международного конгресса «Кардиостим», Санкт-Петербург, 2008, Вестник аритмологии, стр. 55

4. Гиляров М.Ю., Новикова H.A., Сорокина Е.Г., Саркисова. Н.Д. Антитромботическая терапия у мужчин и женщин с фибрилляцией предсердий. // Тезисы докл. VIII Международного конгресса «Кардиостим», Санкт-Петербург, 2008, Вестник Аритмологии, стр. 55

5. Гиляров М.Ю., Генерозов Э.В., Магомадова М.У., Морошкина С.Ю., Погода Т.В., Саркисова Н.Д., Сулимов В.А., Сыркин A.JI. Факторы, влияющие на дозировку варфарина у пациентов с фибрилляцией предсердий// Кардиология и сердечно-сосудистая хирургия, 2008, №5, том 1:65-68, стр. 11-14

24

6. Новикова Н.А., Саркисова Н.Д., Гиляров М.Ю Выбор антитромботической терапии у больных различного возраста и приверженность к терапии варфарином пациентов с фибрилляцией предсердий старше 75 лет //Врач, 2009; №3, стр.11-14.

Список сокращений АГ - артериальная гипертония АД - артериальное давление АНД - антикоагулянты непрямого действия ГБ - гипертоническая болезнь ГО - геморрагические осложнения ИБС - ишемическая болезнь сердца ИИ - ишемический инсульт ЛЖ - левый желудочек ЛП - левое предсердие

MHO - международное нормализованное отношение

НК - недостаточность кровообращения

ОНМК - острое нарушение мозгового кровообращения

ПИ - протромбиновый индекс

СД - сахарный диабет

ХСН - хроническая сердечная недостаточность

ТЭЛА - тромбоэмболия легочной артерии

ТИА - транзиторная ишемическая атака

ТЭ - тромбоэмболия

ТЭО - тромбоэмболические осложнения

ФП - фибрилляция предсердий

ФВ - фракция выброса

ХПН - хроническая почечная недостаточность ЧСС - частота сердечных сокращений ЧПЭХО-КГ - чреспищеводная эхокардтогоафия ЭКГ - электрокардиограмма ЭХО-КГ - эхокардиография

ММА нм.И.M.Сеченова

Подписано в печать

Тираж 100 экземпляров