Автореферат и диссертация по медицине (14.01.04) на тему:Состояние системы гемостаза у пациентов с различными формами фибрилляции предсердий

На правах рукописи

Коробченко Екатерина Евгеньевна

СОСТОЯНИЕ СИСТЕМЫ ГЕМОСТАЗА У ПАЦИЕНТОВ С РАЗЛИЧНЫМИ ФОРМАМИ ФИБРИЛЛЯЦИИ ПРЕДСЕРДИЙ

14.01.04 - Внутренние болезни

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

1 7 ОКТ 2013

Челябинск - 2013

005535300

Работа выполнена на кафедре пропедевтики внутренних болезней Государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Южно-Уральский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор Шапошник Игорь Иосифович

Официальные оппоненты:

Сииицын Сергей Петрович доктор медицинских наук, профессор, ГБОУ ВПО «Южно-Уральский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации, кафедра факультетской терапии, заведующий

Малишевский Михаил Владимирович доктор медицинских наук, профессор, ГБОУ ВПО « Тюменская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения Российской Федерации, кафедра факультетской терапии, заведующий

Ведущая организация: ГБОУ ВПО "Уральский государственный медицинский университет " Министерства здравоохранения Российской

диссертационного совета Д ___________ ___У ВПО «Южно-Уральский

государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации по адресу 454092, г.Челябинск, ул.Воровского 64.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГБОУ ВПО «ЮжноУральский государственный медицинский университет»Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Автореферат разослан «_»_2013 года

Федерации

Защита состоится

2013, на заседании

Ученый секретарь диссертационного совета,

доктор медицинских наук Тишевская Наталья Викторовна

Общая характеристика работы Актуальность темы исследования и степень её разработанности

Фибрилляция предсердий (ФП) является одним из самых частых нарушений ритма сердца (Ни D.et al. Epidemiology, Risk Factors for Stroke, and Management of Atrial Fibrillation in China. Journal of the American College of Cardiology. 2008. Vol. 52. P. 865-868). Медико-социальная значимость ФП объясняется ее неблагоприятным влиянием на прогноз жизни пациента, проградиентным течением заболевания (Ruigómez, A. et al. The incidence of chronic atrial fibrillation in general practice and its treatment pattern. Journal Clinical Epidemiology. 2002.Vol. 55. P. 358-366), повышением риска развития тромбоэмболических осложнений (Преображенский, Д. В. и соавт. Инсульт и другие тромбоэмболические осложнения при мерцании предсердий. Часть 1. Распространенность и факторы риска. Кардиология. 2004. № 3. С. 83-86), хронической сердечной недостаточности (Nabauer, М. et al. The Registry of the German Competence NETwork on Atrial Fibrillation: patient characteristics and initial management. Europace. 2009. Vol. 11. P. 423-434) и снижением качества жизни пациентов (Thrall, G et al. Quality of life in patients with atrial fibrilla-tion: a systematic review. The American Journal of Medicine. 2006. Vol. 119.P. 448). Значимый вклад в патогенез тромбоэмболических осложнений (ТЭО) оказывают факторы, связанные с внутрисердечной гемодинамикой и ремоделированием камер сердца (Gokce М. et al. Leiden Mutation and Its Relation to Left Atrial Thrombus in Chronic Nonrheumatic Atrial Fibrillation Japanese Heart Journal. 2003. Vol. 44. P. 481-491.; Fuller C.J. et al. Stroke Prevention in Atrial Fibrillation: Atrial Appendage Closure. Current Cardiology Reports. 2011. Vol. 13. P. 159-166), состоянием эндотелия и эндокарда (Nakamura Y et al. Tissue factor expression in atrial endothelia associated with nonvalvular atrial fibrillation: Possible involvement in intracardiac thrombogenesis. Thrombosis Research. 2003. Vol. 111. P. 137-142.; Kumagai К et al. Expression of the von Willebrand factor in the endocardium as a local predisposing factor for thrombogenesis in overload human atrial appendage

Circulation Journal. 2004.Vol. 68. P. 321-327.; Montoro-Garcia S.et al. Thrombogenesis in lone atrial fibrillation: a role for soluble P-selectin? Europace. 2011. Vol. 13. P. 3-4), активацией системы свертывания крови и агрегацией тромбоцитов (Goldstein L. В. et al. Is This Patient Having a Stroke? JAMA. - 2005. Vol. 293. P. 2391-2402.; Гиляров М.Ю. и соавт. Антитромботическая терапия при фибрилляции предсердий: старые проблемы и новые решения Рациональная фармакотерапия. 2010. № 6. С. 84-88). Профилактика ТЭО является важной проблемой терапии ФП. Выбор соответствующего режима антитромботичекой терапии происходит в контексте риска ТЭО с использованием шкалы CHA2DS2-VASc (Диагностика и лечение фибрилляции предсердий. Рекомендации ВНОК и ВНОА, 2011). Однако, невзирая на непрерывный прогресс в подходах к стратификации риска ТЭО у пациентов с ФП, включения дополнительных факторов риска, не учитывается индивидуальное состояние гемостаза. Для лиц, имеющих менее одного балла по шкале CHA2DS2-VASc , а также больных с крупными кровотечениями в анамнезе, пациентов, у которых несмотря не получаемую антикоагулянтную терапию, произошли тромбоэмболические события, у больных с тромбофилиями, вопрос выбора антикоагулянта до сих пор не решен. Таким образом, анализ данных современной литературы, касающейся изменений системы гемостаза у пациентов, страдающих ФП, и их вклад в риск ТЭО, показывает необходимость детального изучения всех звеньев гемостаза при ФП. Не меньшего внимания заслуживает вопрос, изучающий изменения гемостаза при наличии ранее доказанных факторах риска ТЭО при ФП. Нам представляется актуальным подобное исследование для разработки персонализационного подхода к выбору антитромботической терапии. Цель исследования

Оценить состояние гемостаза у больных с различными формами фибрилляции предсердий в сопоставлении с наличием факторов риска тромбоэмболических осложнений.

Задачи исследования

1. Изучить изменения структурно-функционального состояния сердца у пациентов с различными формами фибрилляции предсердий и провести анализ связи этих изменений с состоянием системы гемостаза.

2. Оценить параметры гемостаза при различных формах фибрилляции предсердий.

3. Выявить клинические и лабораторные предикторы тромбоэмболических осложнений у больных с фибрилляцией предсердий.

4. Установить влияние факторов тромбогенного риска на гемостаз у пациентов с фибрилляцией предсердий.

5. Оценить влияние стандартной антитромботической терапии на гемостаз при фибрилляции предсердий.

Методология и методы исследования

Работа выполнена в течение 2009-2011 годов на базе кардиологического отделения муниципальной бюджетной клинической больницы Ордена Трудового Красного Знамени №1. В исследование было включено 170 пациентов с сердечно - сосудистой патологией в возрасте от 47 до 79 лет. На первом этапе пациентов разделили на две группы в зависимости от наличия у них ФП по данным ЭКГ на момент поступления в стационар. В первую группу вошли 85 пациентов с ФП, среди них женщин было 52 (61,2%), мужчин - 33 (38,8%), которых в дальнейшем разделили на подгруппы в зависимости от формы ФП. Во вторую группу вошли 85 пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями без ФП. Среди них женщин было 46 (54,1%) , мужчин - 39 (45,9%). Для сравнения показателей гемостаза у исследуемых пациентов была выделена группа контроля, которая состояла из 10 практически здоровых добровольцев. Для решения поставленных цели и задач исследования использовались следующие методы: сбор жалоб и анамнеза, объективное исследование, регистрация ЭКГ, эхокардиография и допплерографией, исследование общего анализа крови, липидограммы, гемостазиологическое исследование.

Степень достоверности, апробация результатов, личное участие автора

Достоверность результатов работы, обоснованность выводов и рекомендаций базируется на достаточном числе наблюдений и использовании современных методов статистической обработки материалов исследования, с использованием программ: Microsoft Excel и лицензированного статистического пакета SPSS 13. Материалы исследования доложены, обсуждены и опубликованы в материалах Российского Национального конгресса кардиологов (Москва, 2010, 2012), V Всероссийского конгресса «Клиническая гемостазиология и гемореология в сердечно-сосудистой хирургии» (Москва, 2011), II Международном конгрессе «Кардиология на перекрестке наук» (Тюмень, 2010), конференции «Аспирантские чтения» (Самара, 2010), V Съезде кардиологов Уральского Федерального округа (Екатеринбург, 2011). Апробация работы состоялась на совместном заседании терапевтических кафедр Южно-Уральского государственного медицинского университета (Челябинск, апрель 2013). Предложение основной идеи и цели исследования, разработка необходимых методологических подходов, все клинические исследования, обзор литературы, анализ и интерпретация клинических и лабораторных данных, статистическая обработка результатов выполнены лично автором. Положения, выносимые на защиту

1. У пациентов с фибрилляцией предсердий выявлены структурные изменения сердца, имеющие корреляционные взаимосвязи с тромбогенными сдвигами в системе гемостаза.

2. У пациентов с фибрилляцией предсердий наблюдается угнетение фибринолитической системы и выраженная антитромботическая дисфункция эндотелия.

3. При оценке влияния факторов риска на показатели гемостаза выявлено, что у пациентов с фибрилляцией предсердий наиболее выраженное влияние на тромбогенные сдвиги гемостаза оказывали женский пол, сердечная недостаточность ПЫУфункционального класса и возраст.

4. У пациентов с фибрилляцией предсердий по мере нарастания тяжести сердечной недостаточности увеличиваются тромбогенные изменения в сосудисто-тромбоцитарном и фибринолитическом звеньях гемостаза. Научная новизна исследования

Впервые в результате клинического, инструментального и гемостазиологического исследования продемонстрирована взаимосвязь структурных изменений сердца и тромбогенных сдвигов в системе гемостаза у пациентов ФП. Получены данные о состоянии отдельных звеньев гемостаза у пациентов с различными формами ФП. Показано, что тромбогенные сдвиги в гемостазе преимущественно касаются фибринолитической системы и сосудисто-тромбоцитарного звена. Выявлено, что протромботический потенциал более выражен у пациентов с постоянной формой ФП. Установлено влияние известных факторов риска ТЭО на показатели отдельных звеньев гемостаза при ФП. В дополнение к доказанным клиническим факторам риска ТЭО при ФП установлены такие лабораторные показатели, как уровень фибриногена, уровень активности фактора Виллебранда, количество тромбоцитов, характер агрегационной кривой при индукции коллагеном и малыми дозами АДФ. Теоретическая и практическая значимость работы

Полученные в диссертационном исследовании результаты свидетельствуют о целесообразности в дополнение к стандартному обследованию больных с ФП включить исследование системы гемостаза у больных, имеющих такие факторы риска ТЭО как пожилой возраст, женский пол, сердечную недостаточность. Подобное расширение лабораторного исследования позволит получить дополнительные данные о исходных тромбогенных сдвигах в отдельных звеньях системы гемостаза. Выбор тактики антитромботической терапии должен быть основан на оценке факторов риска и индивидуального протромботического статуса. Выявленная связь между структурными изменениями сердца при ФП и тромботическим потенциалом крови позволит оптимизировать стратификацию риска ТЭО.

Внедрение в практику

Материалы исследования внедрены в практику работы кардиологического отделения муниципальной бюджетной клинической больницы Ордена Трудового Красного Знамени №1, в курс последипломного обучения интернов и клинических ординаторов, а также в курс лекций по изучению системы гемостаза кафедры пропедевтики внутренних болезней ГБОУ ВПО "Южно-Уральский государственный медицинский университет" Минздрава России. Публикации

По теме диссертации опубликовано 10 работ научных работ общим объёмом 30 печатных листов, в том числе 3 статьи в научных журналах и изданиях, которые включены в перечень российских рецензируемых научных журналов и изданий для опубликования основных научных результатов диссертаций, 7 работ опубликованы в материалах всероссийских и международных конференций. Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 149 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материала и методов исследования, главы собственных исследований, обсуждения результатов, выводов, практических рекомендаций, списка литературы. Библиографический указатель включает 174 источника, из которых 44 опубликовано в отечественной литературе, 130 - в зарубежной. Диссертация содержит 39 таблицы.

Содержание работы

Материалы и методы

Исследование выполнено по дизайну одномоментного (поперечного) исследования, в котором проводилось сопоставление больных с ФП и без таковой. В исследование было включено 170 пациентов с сердечно - сосудистой патологией в возрасте от 47 до 79 лет. Средний возраст составил 68,2±7,89 лет. Отбор больных для исследования осуществляли в соответствие с клиническими

критериями включения: в 1 группу - наличие фибрилляции предсердий по данным ЭКГ на момент поступления в стационар, во 2 группу - пациенты с сердечно - сосудистыми заболеваниями со стабильным синусовым ритмом. Показаниями для госпитализации исследуемых пациентов были ухудшение течения гипертонической болезни, нарушение ритма сердца, декомпенсация хронической сердечной недостаточности (ХСН). Критериями исключения являлись: клапанные пороки сердца (врожденные и приобретенные), воспалительные заболевания сердца, кардиомиопатии, острый коронарный синдром, острые нарушения мозгового кровообращения, острые инфекционные заболевания, травма, в том числе операционная, злокачественные новообразования, беременность, выраженная почечная недостаточность (при клиренсе креатинина в 2 раза меньше нормы), нарушения функции печени (ACT, AJIT в 2 раза больше нормы), длительный постельный режим или иммобилизация. От всех больных получено письменное информированное согласие на участие в исследовании.

На первом этапе пациентов разделили на две группы в зависимости от наличия у них ФП по данным ЭКГ на момент поступления в стационар. В первую группу вошли 85 пациентов с ФП, среди них женщин было 52 (61,2%), мужчин - 33 (38,8%). Средний возраст - 68,9±7,97 лет. В дальнейшем пациентов 1 группы (с ФП) разделили на подгруппы в зависимости от формы ФП. У 35 (41,2%) больных наблюдалась постоянная и длительно персистирующая ФП, у 50 (58,8%) больных встречалась пароксизмальная форма заболевания. В качестве основного заболевания у 58 (68,2%) больных диагностирована ишемическая болезнь сердца, у 27 (31,8%) исследуемых - гипертоническая болезнь. Большая часть пациентов имела сочетание ишемической и гипертонической болезней. Всем пациентам проведен сбор жалоб и анамнеза с оценкой по шкале ШОКС (Мареев В.Ю.,2000), EHRA, CHA2DS2-VASc (Диагностика и лечение фибрилляции предсердий. Рекомендации ВНОК и ВНОА, 2011), исследование объективного статуса. Средний балл по шкале

CHA2DS2-VASc у пациентов с ФП составил 3,00±1,35. У пациентов с пароксизмальной ФП этот показатель составил 2,96±1,05 балла, у больных с постоянной формой заболевания - 3,05±1,69 балла. Пациенты с ФП имели выраженность клинических проявлений в баллах по шкале EHRA 2,10±0,93 и 2,17±0,90, соответственно у больных с пароксизмальной и постоянной ФП. Во вторую группу вошли 85 пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями без ФП. Среди них женщин было 46 (54,1%), мужчин - 39 (45,9%). Средний возраст пациентов 2 группы составил 67,6±8,31 лет. По основным клиническим показателям группы были сопоставимы, достоверных различий выявлено не было. Для сравнения показателей гемостаза у исследуемых пациентов была выделена группа контроля, которая состояла из 10 практически здоровых добровольцев, сопоставимых по полу и возрасту с исследуемыми больными. У больных с ФП были установлены факторы риска ТЭО на основании шкалы CHA2DS2-VASc. Далее проводился анализ влияния факторов тромбогенного

риска на гемостаз у исследуемых пациентов. Структурно - функциональные показатели деятельности сердца регистрировали с помощью ЭКГ, ЭхоКГ и допплерографии.

Исследование агрегационной функции тромбоцитов осуществлялось графическим способом (регистрация изменений оптической плотности плазмы) на анализаторе агрегации тромбоцитов ЗАО «Солар» АР -2110 в соответствие с инструкцией по определению параметров агрегации. Исследовали спонтанную агрегацию и агрегацию индуцированную адреналином в концентрации 2,5мкмМ, АДФ в малой концентрации 0,5 мкМ и средней концентрации 1,0мкМ, коллагеном в конечной концентрации 2 мг/мл. Качественную оценку проводили путем сопоставления внешнего вида агрегационной кривой с контрольными записями, полученными на образцах плазмы здоровых людей. Количественная характеристика агрегационного процесса осуществлялась с помощью измерения скорости, степени и времени агрегации. Эндотелиальная функция оценивалась по активности фактора Виллебранда, установленная по ристомицин-

индуцированной агрегации тромбоцитов. Параметры коагуляционного гемостаза оценивали с помощью 2-х канального оптико-механического программируемого коагулометра открытого типа АПГ 2-02. Оценивали следующие показатели: активированное парциальное (частичное) тромбопластиновое времня (АЧТВ), протромбиновое время с выражением результата в виде международного нормализованного отношения (MHO), тромбиновое время (ТВ), содержание фибриногена, активность антитромбина III (AT III) по общепринятым методикам (З.С. Баркаган, А.П.Момот, 2008); активность ингибитора активации плазминогена первого типа (PAI-I) исследовали иммуноферментным методом с помощью иммуноферментного набора Technoclone PAI I Antigen ELISA; Растворимые фибрин-мономерные комплексы (РФМК) определяли с помощью фенантролинового теста по В.А. Елыкомову и А.П. Момоту, 1985; уровень D-димера изучали иммуноферментным методом с помощью набора для иммуноферментного анализа производства Technoclone; время спонтанного эуглобинового фибринолиза (ВЛЭС) по Kowarzik и Buluck, 1954; время XII зависимого (хагеманзависимого) фибринолиза (ХИа-ЗЛ) по А.Г. Архипову и Г.Ф. Еремину, 1982.

Статистический анализ полученных данных проводили с помощью пакета программ прикладной статистики SPSS - 13. Количественные значения представлены в виде медианы и 25, 75 перцентилей. Для оценки различий между группами использовали непараметрический критерий Манна-Уитни. Качественные признаки описаны относительными частотами. Исходную сопоставимость групп по номинальным показателям оценивали с использованием критерия %2 Пирсона. Изучения межгрупповых различий в дальнейшем проводили с помощью критерия Фишера. С целью оценки независимого вклада переменных в вероятность развития тромбоэмболических осложнений применены методы многофакторного анализа - дискрименантный анализ и метод пошаговой логистической регрессии. Достоверными принимались различия при р < 0,05.

Результаты собственных исследований и их обсуждение

При анализе данных ЭхоКГ выявлено, что у пациентов с ФП достоверно большие размеры левого предсердия, выше систолическое давление в легочной артерии, несколько ниже фракция выброса левого желудочка. Также чаще диагностирован кальциноз митрального клапана. Подобных изменений структурно-инструментальных данных для пациентов с различными формами ФП выявлено не было. У больных ФП установлено, что при увеличении размеров левого предсердия увеличивается скорость спонтанной агрегации (г = 0,252 р = 0,001), а также степень адреналин-индуцированной агрегации (г = 0,261 р = 0,02). Выявлены взаимосвязи между наличием кальциноза митрального клапана и уровнем фибриногена (г = 0,280 р = 0,004) у пациентов с ФП. Пациенты обеих групп имели избыточную массу тела. Средние показатели артериального давления и ЧСС находились в пределах нормальных значений. При корреляционном анализе у пациентов с ФП выявлены взаимосвязи между показателями уровня спонтанной агрегации и объективными данными. Показатели степени агрегации тромбоцитов представлены на рисунке 1.

ШсФП ■ без ФП Ш контроль

в пароксизмзльная ФП * постоянная ФП

200 -

150 •!

100 •]

50 -)

О ¥-

адреналин

мАДФ с АДФ коллаген

Рисунок 1. Показатели степени агрегации тромбоцитов у пациентов с различными формами ФП, без ФП и контрольной группы.

Степень индуцированной агрегации выше у пациентов с ФП, однако достоверных различий между исследуемыми группами выявлено не было. Кроме показателя степени коллаген индуцированной агрегации у больных с ФП и контрольной группой. Также определялась тенденция к увеличению степени

агрегации у пациентов пароксизмальной ФП, однако достоверных различий так же выявлено не было. Показатели коагуляционного гемостаза представлены в таблице 1.

Таблица 1 - Анализ показателей коагуляционного гемостаза по группам исследуемых пациентов

Показатель Группа 1 Группа 2 Группа Р

(п=85) (п=85) контроля (п=10)

АЧТВ, сек 31,4 32,8 31,3 Р 1-2.1-K.2-K>

[28,4 - 35,4] [29,3 - 36,6] [27,0- 36,4] 0,05

ТВ, сек 16,0 16,0 15,2 Р 1-2.1-K.2-K>

[14,2-17,1] [14,2-18,5] [13,8-16,3] 0,05

Фибриноген, г/л 3,54 3,57 2,93 р 1-2,1-к> 0,05;

[2,92 - 4,02] [3,02 - 4,30] [2,50-3,54] Р2-к<0,02

AT III,% 101 106 100 Р 1-2.1-K.2-K>

[87,4-111] [88,2-118] [77,5- 121] 0,05

PAII, нг/мл 87,9 41 53,1 Р 1-2 <0,05;

[44,3 -163] [28,7- 70,0] [38,0 - 132] P1-K,2-K>0,05

РФМК, мг/% 9,00 8,00 6,50 Р 1-2, I-K< 0,01;

[6,50 -15,0] [5,00 -11,0] [6,00- 7,38] Р 2-к> 0,05

D-димер, нг/мг 143 105 91,1 Р 1 -2,1 -к,2-к >

[63,4 - 365] [53,7 - 208] [45,9- 143] 0,05

ВЛЭС, мин 290 295 230 Р .-г > 0,05 ;

[222 - 320] [233 - 311] [213 -143] Pl-K,2-K<0,01

ХПа -ЗЛ, мин 10,3 10,0 7,30 Р 1-2,1-к,2-к>

[7,00 - 16,8] [6,82-15,0] [7,22 - 9,97] 0,05

Фактор 196 166 107 Р 1 -2,1 -К.2-К <

Виллебранда, % [172-216] [149- 181] [89,0- 151] 0,001

Примечание к таблице !:Показатели межгрупповые различия по которым достигли

уровня статистической значимости, выделены полужирным шрифтом

Достоверно больший уровень фибриногена наблюдался у пациентов второй группы, чем у здоровых лиц. Для пациентов с ФП выявлена лишь тенденция к различиям с уровнем фибриногена в контрольной группе. Уровень активности AT III был несколько ниже в группе пациентов с ФП, что свидетельствует об активности противосвертывающей системы у данной группы

больных. В то же время достоверно выше уровень РА11 наблюдался у пациентов с ФП. Уровень РФМК был достоверно выше у пациентов с ФП в сравнении с показателями у исследуемых второй и контрольной группы, что является маркером тромбинемии. У исследуемых пациентов с ФП по уровню О -димера и ХПа-ЗЛ наблюдалась тенденция к различиям в сравнении с аналогичными показателями у здоровых лиц. Для пациентов второй группы такой тенденции не выявлено. Высокий показатель фактора Виллебранда наблюдался в обеих группах исследуемых. Значимых различий в показателях гемостаза у пациентов с различными формами ФП выявлено не было. Различия касались только показателя ТВ равного 16,3 [15,2-18,5] сек, который достоверно выше у больных с постоянной формой ФП, чем при пароксизмальной ФП 14,7 [14,0-16,6] сек.

Взяв в основу шкалу СНА2В82-УА8с, был проведен анализ наличия

факторов риска ТЭО и их влияние на показатели гемостаза у исследуемых больных. Факторы риска ТЭО у пациентов с различными формами ФП

представлены в таблице 2.

Таблица 2 - Факторы риска тромбоэмболических осложнений у пациентов с различными формами фибрилляции предсердий

Фактор риска ТЭО Форма ФП (п=85) Р

Пароксизмальная (п=50) Постоянная (п=35)

Женский пол 31 (62,0%) 21 (60,0%) 0,85

Возраст 65-74 года 28 (56,0%) 16( 45,7%) 0,19

Возраст более 75 лет 10 (20,0%) 9 (25,7%) 0,60

ОНМК, ТИА или артериальная тромбоэмболия в анамнезе 4 (8,00%) 7 (20,0%) 0,18

Артериальная гипертензия 46 (92,0%) 32 (91,4%) 0,92

Сахарный диабет 8 (16,0%) 7 (20,0%) 0,74

Сердечная недостаточность 8 (16,0%) 14 (40,0%) 0,02

Сосудистое заболевание 18(36,0%) 13 (37,1%) 0,65

Примечание: показатели межгрупповые различия по которым достигли уровня статистической значимости, выделены полужирным шрифтом

Как видно из таблицы 2, пациенты, имеющие постоянную форму

фибрилляции предсердий, чаще страдали сахарным диабетом, сердечной недостаточностью, имели инсульты в анамнезе.

Для предикторной информативности отдельных факторов при оценке уровня тромбогенного риска по шкале СНА^^-УАЗс проведен регрессионный анализ.

Выделены следующие предикторы высокого риска тромбоэмболических осложнений: характер агрегационной кривой при индукции коллагеном и малыми дозами АДФ, наличие тромбоэмболических событий в анамнезе, пол пациента, пожилой возраст, перенесенный инфаркт миокарда и инсульт, высокий функциональный класс сердечной недостаточности, длительность ИБС, уровень фибриногена, количество тромбоцитов крови, уровень активности фактора Виллебранда (р<0,01 для всех показателей).

При анализе влияния женского пола как фактора риска ТЭО обращает на себя внимание, что у женщин, страдающих ФП, достоверно выше показатели степени агрегации тромбоцитов при воздействии различными индукторами, чем у мужчин и женщин, не страдающих ФП. Показатель ВЛЭС 300 [ 242 - 348] мин у женщин с ФП достоверно выше подобного показателя у мужчин 270 [175 - 305] мин. У больных с ФП как мужского так и женского пола достоверно выше активность фактора Виллебранда 197 [170 - 219] % у женщин и 184 [174 - 215] % у мужчин при ФП, чем без таковой 165 [142 - 177] % и 170 [157 - 184] %, соответственно. Значимых изменений в показателях гемостаза среди мужчин и женщин, страдающих различными формами ФП, не выявлено. Кроме степени агрегации, индуцированной малой дозой АДФ 73, 5 [62,7-100] которая выше у женщин с постоянной ФП по сравнению с мужчинами 91,0 [49,6-130]. При воздействии других индукторов наблюдалась тенденция к различиям среди мужчин и женщин при различных формах ФП.

При анализе показателей гемостаза, сопряженных с возрастом пациента выявлено, что у пациентов без нарушения ритма сердца с увеличением возраста достоверно угнеталась активность фибринолитической системы. Однако, абсолютные показатели фибринолитической системы выше у пациентов с ФП. Уровень фактора Виллебранда и РФМК у пациентов с ФП моложе 75 лет был достоверно выше, чем у пациентов без нарушения ритма сердца. Для более

пожилых лиц подобные различия не наблюдались. Среди пациентов с пароксизмальной формой ФП с увеличением возраста наблюдался достоверно более высокий уровень фибриногена (3,08 [2,23-3,96] г/л у пациентов до 65 лет, 3,59 [2,93-4,14] г/л у лиц в возрасте 65-74 года, 4,41 [3,34-5,95] г/л у лиц старше 75 лет) и низкий показатель AT III (106 [91,8-119] %, 103 [91,8-113] %, 87,1 [73,5-96,1] %, соответственно), что косвенно свидетельствует о выраженной тромбинемии. Показатели тромбинемии были повышены при обеих формах ФП. Так, уровень РФМК достоверно выше у пациентов старше 75 лет при пароксизмальной ФП. Среди больных с постоянной формой ФП выявлено достоверное увеличение уровня D-димера у пациентов старше 75 лет. Эти данные подтверждаются и корреляционным анализом. При корреляционном анализе выявлено, что у пациентов с постоянной ФП с увеличением возраста увеличивается степень агрегации при различных индукторах (г>0,30 р<0,05 при воздействии малыми индукторами).

Особенности гемостаза у пациентов, имеющих отягощенный тромботический анамнез, выявлены в 1 группе и касались в первую очередь показателей времени и скорости агрегации тромбоцитов, индуцированной коллагеном. Этот факт подтверждается и корреляционным анализом. Так, отмечены взаимосвязи между наличием тромботического анамнеза и временем коллаген-индуцированной агрегации (г = - 0,342 р =0,066) и скоростью (г =0,286 р = 0,02). У пациентов без данного фактора риска наблюдались достоверно более высокие показатели АЧТВ 34,2 [30,8-37,7] сек, РФМК 10,0 [6,50-15,0] мг/%и РАН 94,5 [51,4-153] нг/мл и фактора Виллебранда 196 [176-215] % при ФП, чем у пациентов во 2 группе исследуемых 30,9 [28,3-35,0] сек, 8,00 [5,0011,0] мг, 166[ 145-181]. У пациентов с различными формами ФП достоверных различий между показателями у пациентов с отягощенным тромбоэмболическим анамнезом и без такового не выявлено.

При анализе влияния наличия артериальной гипертонии, как фактора риска ТЭО, на показатели гемостаза у пациентов с ФП выявлено, что среди пациентов,

страдающих гипертонией, наблюдается значимое межгрупповое различие средних показателей уровня РФМК и фактора Виллебранда, которые выше у пациентов с ФП по сравнению с пациентами без ФП ( РФМК 9,00[ 6,37-15,0] мг/% и 7,50 [ 5,00-11,0] мг/%, фактора Виллебранда 190 [ 170-215] и 170 [150180] %, соответственно). Наличие гипертонической болезни в анамнезе не оказывало значимого влияния на показатели гемостаза у пациентов с различными формами ФП. Диагностирована более высокая скорость агрегации при индукции средними дозами АДФ и увеличение АЧТВ у пациентов с постоянной формой ФП, страдающих артериальной гипертензией.

При анализе влияния сахарного диабета на показатели гемостаза выявлены достоверно более высокие средние показатели ТВ у пациентов с сахарным диабетом в анамнезе, вне зависимости от наличия ФП. В группе пациентов с постоянной и пароксизмальной формами ФП значимых изменений в системе гемостаза у больных с диабетом в анамнезе не выявлено. Данные о влиянии ХСН на показатели гемостаза представлены в таблице 3. Таблица 3 - Анализ влияния наличие сердечной недостаточности различных функциональных классов на показатели гемостаза у исследуемых пациентов

Показатель Пациенты с ФП Пациенты без ФП Р'

ХСН Без ХСН ХСН Без ХСН ХСН Без ХСН

АЧТВ, сек 31,6 [29,6-33,91 30,9 [28,4-36,6] 34,3 [31,9-37,4] 32,7 Г29,1-36,51 0,01 0,71

ТВ, сек 16,6 f 14,5-17,6/ 15,7 [14,2-16,8/ 16,7 Г15,6-17,31 15,7 [13,9-18,71 0,88 0,33

Фибриноген, г/л 3,35 [2,86-4,24] 3,54 [2,93-4,00] 3,19 [2,57-3,70] 3,69 [3,00-4,39] 0,39 0,19

AT III, % 95,3 [79,4-109] 101 [88,0-113] 109 [95,4-1201 106 [87,0-117] 0,32 0,51

PAII, нг/мл 105 [61,9-162] 91,6 [49,3-163] 88,4 [56,3-108] 64,9 [39,6-122] 0,29 0,05

РФМК,мг/% 9,5 [7,25-16,51 9,00 [6,00-15,01 8,25 [4,00-12,5] 8,00 [5,25-11,01 0,03 0,15

D-димер, нг/мл 212 [97-497] 149 [70,3-296] 123 [57,9-346] 113 [68,9-283] 0,26 0,88

продолжение таблицы 3

XII а-ЗЛ, мин 10,6 Г8,82-33,0] 10,0 [6,30-16,0] 10,5 Г9,0-17,01 10,0 [6,65-14,6] 0,56 0,46

Фактор Виллебранда % 190 [169-217] 196 [174-215] 173 [153-187] 166 [149-181] 0,00* 0,00*

ХСН ф.к. I- Нф.к. III- 1Уф.к. I- Нф.к. III- 1Уф.к. I- Пф. к. III- ГУф. к.

АЧТВ, сек 31,6 [29,6-33,9] 30,9 [28,4-36,6] 34,3 ГЗ 1,9-37,4] 32,7 [29,1-36,5] 0,25 0,02

ТВ, сек 16,6 Г14,5-17,6! 15,7 [14,2-16,81 16,7 [15,6-17,31 15,7 [13,9-18,7] 0,86 0,60

Фибриноген, г/л 3,35 [2,86-4,241 3,54 [2,93-4,00] 3,19 [2,57-3,70] 3,69 ГЗ,00-4,39] 0,40 0,47

AT III, % 95,3 Г79,4-109] 101 [88,0-113] 109 [95,4-120] 106 [87,0-1171 0,76 0,08

PAII, нг/мл 105 [61,9-1621 91,6 [49,3-163] 88,4 [56,3-1081 64,9 Г39,6-122] 0,03 0,49

РФМК,мг/% 9,5 [7,25-16,5] 9,00 [6,00-15,0] 8,25 [4,00-12,51 8,00 Г5,25-11,0] 0,01 0,28

D-димер, нг/мл 212 [97-497] 149 [70,3-2961 123 [57,9-3461 113 [68,9-2831 0,94 0,36

ВЛЭС, мин 300 [270-325] 280 [195-3151 275 [208-330] 300 [237-312] 0,53 0,21

XII а-ЗЛ, мин 10,6 [8,82-33,01 10,0 [6,30-16,0] 10,5 [9,0-17,01 10,0 [6,65-14,61 0,55 0,52

Фактор Виллебранда % 190 [169-217] 196 [174-215] 173 [153-187] 166 [149-181] 0,001 0,07

Примечание: показатели межгрупповые различия по которым достигли уровня статистической значимости, выделены полужирным шрифтом

Как видно из таблицы 3, в 1 группе у лиц с ХСН был диагностирован

высокий уровень ТВ по сравнению с пациентами без ХСН. У пациентов с ХСН выявлены различия по уровню АЧТВ, РФМК и фактора Виллебранда, которые достоверно выше в группе пациентов с ФП. Эти показатели характеризуют активацию всех 3-х звеньев гемостаза у данной категории больных. Также выявлены межгрупповые различия по уровню РА1 I и фактора Виллебранда у лиц без ХСН, которые были выше у пациентов с ФП. Нам представилось

важным оценить состояние гемостаза у исследуемых пациентов в зависимости от тяжести сердечной недостаточности. У пациентов с ФП с увеличением ф.к. ХСН угнеталась активность фибринолитической системы. Достоверные различия выявлены лишь по уровню D- димера, по остальным показателям определена лишь тенденция к различиям. Уровень AT III у пациентов с ФП, страдающих III-IV ф.к. ХСН, был диагностирован достоверно ниже, чем при 1-Й ф.к. ХСН. Это может свидетельствовать о большем расходовании AT III в процессе коагуляции. Для пациентов 2 группы (без ФП) с различными ф.к. ХСН достоверных различий в показателях гемостаза не выявлено. При сравнении показателей гемостаза у пациентов I-II ф.к. выявлено, что лица страдающие ФП, имели более выраженную антитромботическую дисфункцию эндотелия, о чем свидетельствовал достоверно больший уровень фактора Виллебранда. У данной группы больных выявлен также более высокий уровень РФМК - маркера тромбинемии. У пациентов с ХСН и пароксизмальной формой ФП не выявлено достоверных различий в показателях гемостаза. У больных с постоянной формой ФП и ХСН достоверно меньше время агрегации, индуцированной коллагеном и адреналином, но показатель скорости агрегации при этом не имел достоверных различий. Выявлено, что у больных с постоянной формой ФП и ХСН достоверно больший показатель ТВ 16,0[15,1-18,9] сек, чем у больных без ХСН 16,2[15,0-18,0] сек и у больных с пароксизмальной ФП 14,7 [14,0-16,6]. Достоверных различий в показателях агрегации тромбоцитов у пациентов с различными ф.к. ХСН не выявлено. Отличия в основном касались показателей активности фибринолитической системы, которые были достоверно выше у пациентов, сстрадающих III-IV ф.к. ХСН.

В группе пациентов с ФП у больных с сосудистыми заболеваниями в анамнезе наблюдались более высокие уровни ХН-а зависимого лизиса 14,0 [ 8,3022,6 ] мин по сравнению с пациентами с ФП без отягощенного анамнеза 9,65 [ 6,47-13,8] мин. Во 2 группе пациентов у лиц с отягощенным сердечнососудистым анамнезом выявлены высокие степени агрегации при воздействии

сильных индукторов и высокие уровни PAI I. Эти данные подтверждаются корреляционным анализом. При корреляционном анализе выявлены взаимосвязи отягощенного анамнеза с показателями скорости коллаген-индуцированной агрегации (г= 0,432 р=0,04). Показатели агрегации тромбоцитов у пациентов с отягощенным анамнезом были значительно меньше, чем у лиц без сосудистых заболеваний. При постоянной форме ФП наблюдается высокий уровень фактора Виллебранда у пациентов с отягощенным анамнезом.

На показатели индуцированной агрегации прием антиагрегантов не оказывал влияния в обеих группах исследуемых. Среди пациентов, получавших антиагрегантную терапию у лиц, страдающих ФП, уровень АЧТВ 30,9[27,9-35,3] сек достоверно ниже, чем у лиц без нарушений ритма 33,0 [30,5-36,7] сек. Обращает на себя внимание, что показатели фибринолиза у пациентов с ФП принимающих антиагреганты, выше, чем у лиц без ФП и у пациентов не принимающих таковую. Прием антикоагулянтов у обеих групп исследуемых пациентов не влиял на показатели агрегации тромбоцитов. У пациентов с ФП прием антикоагулянтов достоверно оказывал влияние на показатель MHO 1,09 [1,00-1,25] при терапии 1,00 [0,95-1,13] без таковой. Следует отметить, что целевой уровень MHO у данной когорты пациентов достигнут не был. У лиц, получавших антикоагулянты, AT III был достоверно выше. Среди пациентов с ФП, не принимавших антикоагулянтную терапию, выявлены достоверно более высокие показатели противосвертывающей, фибринолитической системы. Это, вероятно, свидетельствует о более выраженных тромбогенных сдвигах во всех звеньях гемостаза у пациентов с ФП. При анализе влияния антитромботической терапии на показатели гемостаза у пациентов с различными формами ФП установлено, что у пациентов с пароксизмальной ФП, принимающих антиагеганты, уровень АЧТВ определяется достоверно ниже. Прием антикоагулянтов у пациентов с постоянной формой ФП увеличивал время агрегации при воздействии слабыми индукторами. В группе исследуемых с пароксизмальной формой ФП, принимающих антикоагулянты, выявлено

увеличение уровня AT III. Диагностировано снижение всех показателей фибринолитической системы. Однако достоверные различия определенны только для уровня D-димера. Уровень МНО у пациентов с пароксизмальной формой ФП, получавших антикоагулянты, был самым высоким, но целевых значений достигнут не был.

Таким образом, пациенты с ФП имели сопоставимый уровень риска ТЭО по шкале CHA2DS2-VASc (при пароксизмальной ФП этот показатель составил 2,96±1,05 балла, у больных с постоянной формой заболевания - 3,05±1,69 балла). Однако, протромботические изменения наблюдались во всех звеньях гемостаза при наличии таких факторов риска, как женский пол, возраст более 75 лет и наличие ХСН III-IV ф.к., причем у пациентов с постоянной ФП эти изменения более выражены.

Выводы

1. У пациентов с фибрилляцией предсердий выявлены структурные изменения, полученные при анализе показателей эхокардиографии, сопряженные с тромбогенными сдвигами в системе гемостаза.

2. При фибрилляции предсердий, вне зависимости от формы, выявлены протромботические изменения гемостаза. Однако, более выраженные изменения наблюдались при постоянной форме заболевания и преимущественно касались сосудисто-тромбоцитарного и фибринолитического звеньев гемостаза.

3. Выделены следующие лабораторные предикторы высокого риска тромбоэмболических осложнений при фибрилляции предсердий: характер агрегационной кривой при индукции коллагеном и малыми дозами аденозиндифосфата, высокий уровень фибриногена и фактора Виллебранда, повышенное количество тромбоцитов крови.

4. При оценке влияния факторов риска на показатели гемостаза выявлено, что у пациентов с фибрилляцией предсердий наиболее выраженное влияние на тромботический потенциал гемостаза оказывали женский пол, сердечная

недостаточность Ш-1У функционального класса. У пациентов с постоянной формой заболевания подобным фактором был также возраст больных.

5. Сердечная недостаточность высоких функциональных классов у пациентов с постоянной формой фибрилляции предсердий наблюдалась чаще. У пациентов с фибрилляцией предсердий и сердечной недостаточностью выявлено угнетение активности фибринолитической системы и тромботической функции эндотелия, изменения которых с увеличением функционального класса сердечной недостаточности усиливались.

6. Проводимая антиагрегантная терапия снижала активность тромбоцитарного звена, терапия антикоагулянтами снижала активность плазменного гемостаза. Однако, достоверных различий среди лиц, получающих терапию и не получающих таковую, не выявлено.

Практические рекомендации

1. У пациентов с фибрилляцией предсердий, имеющих такие факторы риска,

как пожилой и старческий возраст, женский пол, высокие функциональные классы сердечной недостаточности, в дополнение к стандартному обследованию целесообразно исследовать такие показатели как растворимые фибрин мономерные комплексы, уровень Э-димера, антитромбина III.

2. Для осуществления «персонализационного» подхода к выбору профилактической и лечебной антитромботической терапии необходимо учитывать наличие факторов риска, особенностей гемостаза и структурных изменений сердца у пациентов фибрилляцией предсердий.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Коробченко, Е.Е. Дисрегуляционная патология системы гемостаза у пациентов с фибрилляцией предсердий / Е.Е.Коробченко // Материалы докладов Всероссийской конференции «Молодые ученые - медицине» -Самара, 2010-С67-71.

2. Коробченко, Е.Е. Состояние системы гемостаза у больных с различными формами фибрилляции предсердий / Е.Е.Коробченко // Тезисы докладов Международного конгресса «Кардиология на перекрестке наук» Тюмень.-2010-С. 147-148.

3. Коробченко, Е.Е. Особенности системы гемостаза у пациентов с фибрилляцией предсердий / Е.Е.Коробченко // Материалы конференции « Клиническая гемостазиология и гемореология в сердечно-сосудистой хирургии». - Москва, 2011- С.159-161.

4. Коробченко, Е.Е. Тромбофилический синдром у пациентов с фибрилляцией предсердий / Е.Е.Коробченко, Л.Н. Смирнова // Полипатии в семейной и клинической медицине. Материалы областной научно-практической конференции посвященной памяти П.Е, Лукомского. Челябинск ГОУ ВПО « ЧелГМА Росздрава» - 2010.- С.51-54.

5. Коробченко, Е.Е. Маркеры активации гемостаза у пациентов с фибрилляцией предсердий / Е.Е.Коробченко // Материалы Российского Национального Конгресса кардиологов - Москва. 2010.-С. 164-165.

6. Коробченко, Е.Е. Особенности гемостаза при фибрилляции предсердий у пациентов с факторами риска тромбоэмболических осложнений / Е.Е.Коробченко, И.И.Шапошник // Медицинская наука и образование Урала- 2011.-№ 3/2 - С.73-76.

7. Коробченко, Е.Е. Влияние этиологии фибрилляции предсердий на тромбогенный потенциал крови у больных с фибрилляцией предсердий / Е.Е.Коробченко // Материалы съезда кардиологов Уральского Федерального округа - Екатеринбург-2011-С 136-137.

8. Коробченко, Е.Е. Особенности системы гемостаза у пациентов пожилого и старческого возраста, страдающих фибрилляцией предсердий // Материалы Российского Национального Конгресса кардиологов - Москва. 2012,- С. 226.

9. Коробченко, Е.Е. Тромбофилический статус при хронической сердечной недостаточности у пациентов с фибрилляцией предсердий /

Е.Б.Коробченко, И.И.Шапошник // Сердечная недостаточность — 2012.-№ 5.-С.279-282.

Ю.Коробченко, Е.Е. Особенности состояния системы гемостаза в различных возрастных группах больных, страдающих фибрилляцией предсердий / Е.Б.Коробченко, И.И. Шапошник // Вестник Высших Учебных Заведений. Уральский регион — 2013.—№ 2.- С. 145-149

Список сокращений

AT III - антитромбина III

АЧТВ - парциальное (частичное) тромбопластиновое времня

ВЛЭС- время спонтанного эуглобинового фибринолиза

РФМК - растворимые фибрин-мономерные комплексы

ТВ - тромбиновое время

ТЭО - тромбоэмболические осложнения

ФП - фибрилляция предсердий

ЭхоКГ- эхокардиография

PAI-I - ингибитор активации плазминогена первого типа XIIa-ЗЛ - время XII зависимого (хагеманзависимого) фибринолиза

На правах рукописи

Коробченко Екатерина Евгеньевна

СОСТОЯНИЕ СИСТЕМЫ ГЕМОСТАЗА У ПАЦИЕНТОВ С РАЗЛИЧНЫМИ ФОРМАМИ ФИБРИЛЛЯЦИИ ПРЕДСЕРДИЙ

14.01.04 - Внутренние болезни

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Отпечатано в ООО «Типография ВК». Подписано к печати 30.09.2013г. Объем 2 п.л. Формат 64x84. Гарнитура «Times New Roman». Бумага для офисной техники, 80 гр/м2. Тираж 100 экз.