Автореферат и диссертация по медицине (14.01.05) на тему:Связь вариабельности сердечного ритма и показателей системы гемостаза у больных ишемической болезнью сердца, осложненной хронической сердечной недостаточностью

На правах рукописи

Буй Минь Зиеп

СВЯЗЬ ВАРИАБЕЛЬНОСТИ СЕРДЕЧНОГО РИТМА И ПОКАЗАТЕЛЕЙ СИСТЕМЫ ГЕМОСТАЗА У БОЛЬНЫХ ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ СЕРДЦА, ОСЛОЖНЕННОЙ ХРОНИЧЕСКОЙ СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТЬЮ

14.01.05 - Кардиология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

13 НОЯ 2014

МОСКВА-2014 г

005554861

005554861

Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И.Пирогова» Министерства здравоохранения России

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор Лебедева Анастасия Юрьевна

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, Певзнер Александр Викторович

руководитель лаборатории интервенционных методов диагностики и лечения нарушений ритма, проводимости сердца и синкопальных состояний отдела клинической электрофизиологии и рентгенхирургических методов лечения аритмий НИИ клинической кардиологии им. А.Л.Мясникова ФГБУ "Российский научно-производственный комплекс" Министерства здравоохранения РФ

Заслуженный деятель науки РФ, Сидоренко Борис Алексеевич

доктор медицинских наук, профессор,

заведующий кафедрой терапии, кардиологии и функциональной диагностики с курсом нефрологии «Учебно-научного медицинского центра» Управления делами Президента РФ

Ведущая организация:

ФГБУ «Государственный научно-исследовательский центр профилактической медицины» Министерства здравоохранения РФ

Защита диссертации состоится «22» декабря 2014г. в 14.00 часов на заседании диссертационного совета Д.208.072.08 при ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова по адресу: 117997, Москва, ул. Островитянова, д.1.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке и на сайте http://rsmu.ru ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова по адресу: 117997, Москва, ул. Островитянова, д.1.

Автореферат разослан « »_2014г.

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор

Рылова Анна Константиновна

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность исследования

Ишемическая болезнь сердца (ИБС) - одна из нерешенных глобальных проблем современного здравоохранения. Несмотря на быстрое развитие медицинских технологий, она остается лидирующей причиной смертности и инвалидизации трудоспособного населения развитых стран. В 2009 г Всемирная организация Здравоохранения (ВОЗ) опубликовала отчет, в котором прозвучала необнадеживающая статистика - всего в мире умерло по причине сердечно-сосудистых заболеваний 17,3 млн человек, что составило 30% от всех случаев смерти в мире, из них 7 млн смертей обусловлено ИБС.

Хроническая сердечная недостаточность (ХСН) - неотъемлемая часть сердечно-сосудистого континуума, еще в 1991 г V. Бгаи и Е. ВгаштаЫ рассматривали ее как одно из последних звеньев, ведущих непосредственно к летальному исходу больных ССЗ и ИБС в частности. Теория вовлечения нейрогуморальных механизмов в патогенез ИБС на современном этапе является ведущей. Недаром в 1989 Е. Вгаип\уаМ охарактеризовал ХСН как «... комплекс гемодинамических и нейрогуморальных реакций на дисфункцию сердца...». Вся лекарственная терапия на сегодняшний день по сути направлена на ингибицию чрезмерного синтеза компонентов ренин-ангиотензин-альдостероновой (РААС) и симпатоадреналовой системы (САС), либо на блокаду рецепторов к ним. Достаточно изучено влияние этих систем на большинство органов-мишеней. В то же время, несмотря на ключевое значение нарушений гемостаза при данных заболеваниях, влияние РААС и САС на баланс свертывающей и противосвертывающей системы зачастую обходят стороной.

Изучение вклада симпатической нервной системы (СНС) в формировании тромботических состояний особенно становится перспективным в свете того, что несмотря на многочисленные исследования больных хронической

сердечной недостаточностью, до конца понять механизмы гиперкоагуляции крови при данном состоянии ещё не удалось. Знание этих механизмов необходимо для выделения контингента больных, который в большей степени нуждается в антикоагулянтной терапии, в то время как использование антикоагулянтов у общей популяции больных хронической сердечной недостаточностью с сохраненным синусовым ритмом не даёт большого преимущества в сравнении с монотерапией антиагрегантами в связи с возникновением у них геморрагических осложнений [в.Ыр, Р. Ротко\у$1а и соавт., 2012].

На современном этапе одним из перспективных методов оценки функционирования вегетативной нервной системы (ВНС) является исследование вариабельности сердечного ритма (ВСР), это технически доступное и что немаловажно - неинвазивное исследование состояния здоровья, у которого нет противопоказаний, что позволяет использовать его при необходимости практически у любых пациентов. Учитывая эти предпосылки, становится привлекательной идея о том, что нарушения свертывания крови можно прогнозировать путем оценки вегетативной регуляции неинвазивным способом, используя метод анализа ВСР.

Цель исследования Оценить связь изменений в вариабельности сердечного ритма и состояния системы гемостаза у больных ишемической болезнью сердца, осложненной хронической сердечной недостаточностью

Задачи исследования

1) Определить временные и спектральные характеристики вариабельности сердечного ритма, конфигурацию скаттерограмм у больных ХСН на фоне ИБС.

2) Оценить показатели свертывающей системы крови, противосвертывающей и фибринолитической системы у больных ИБС, осложненной ХСН.

3) Выявить связь ВСР и показателей гемостаза.

4) Проанализировать связь показателей ВСР с клиническим течением заболевания.

5) Выявить особенности ВСР и гемостаза у больных с прогрессированием симптомов ИБС, осложненной ХСН.

Научная новизна

Впервые у больных ХСН на фоне ИБС выявлена нарушенная циркадность взаимодействий симпатической и парасимпатической нервной системы (ПСНС), которая ухудшает течение и прогноз заболевания.

Впервые доказано, что псевдонормализация показателей ВСР с повышением таких параметров как р]\ГЫ50%, КМБЙО, абсолютное значение быстроволнового компонента ОТ днем при недостаточном приросте среднего значения кардиоинтервала теапЫИ ночью, а также укорочение активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ) ассоциируется с прогрессированием симптомов ИБС.

Впервые при использовании анализа ВСР как неинвазивного метода оценки ВНС выявлен вклад СНС в повышение потенциала коагуляционного и агрегационного гемостаза, выражающийся в укорочении протромбинового времени (ГГГВ), увеличении гематокрита, повышении спонтанной при одновременном снижении индуцированной 0,5 мкМоль АДФ агрегации тромбоцитов.

Практическая значимость работы

Полученные в ходе нашего исследования данные позволяют выделять больных с более тяжелым течением ИБС, осложненной ХСН, используя показатели ВСР и гемостаза, а также определять у них риск прогрессирования симптомов ИБС.

Верифицированные данные о связи СНС и системы гемостаза позволяют выявлять больных с повышенным риском тромбообразования. Более активная и дифференцированная тактика лечения таких больных позволит повысить эффективность лечения, предотвратить осложненное течение хронической сердечной недостаточности, а значит, сократить

экономические затраты на стационарное лечение за счет снижения частоты госпитализации и сроков пребывания в стационаре.

Положения, выносимые на защиту

1. Больным ИБС, осложненной ХСН, необходимо проводить суточный анализ ВСР, так как с нарастанием функционального класса ХСН, признаки вегетативного дисбаланса нивелируются, однако усугубляются циркадные нарушения взаимодействия ПСНС и СНС..

2. Дневная симпатикотония у больных ИБС, осложненной ХСН, вызывает повышение прокоагулянтного потенциала крови - при величине показателя дневного симпатовагального взаимоотношения ЬР/НРд более 2,0 протромбиновое время укорачивается на 12,2%, (коэффициент корреляции Спирмена г=-0,466).

3. Ночная симпатикотония у больных ИБС, осложненной ХСН, вызывает повышение гематокрита - повышение ночного ЬР/НРн более 2,0 дает увеличение гематокрита на 10,2% (коэффициент корреляции Спирмена г=0,617)

4. У больных с повышенной спонтанной агрегацией тромбоцитов отмечается косвенный признак ночной симпатикотонии - средний кардиоинтервал ночью у таких больных ниже на 9,1%.

5. Более высокие показатели активности ПСНС в дневное время и недостаточное удлинение кардиоинтервалов ночью, а также более высокое число тромбоцитов в периферической крови и укорочение АЧТВ характерны для больных с прогрессированием симптомов ишемической болезни сердца.

Внедрение результатов работы в практику Основные положения диссертационной работы внедрены и используются в работе кардиологического отделения №20 и отделения анестезиологии и реанимации №9 ГКБ №15 им.О.М.Филатова г.Москвы, а также в учебном процессе на кафедре госпитальной терапии №1 лечебного факультета ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И.Пирогова МЗ РФ.

Апробация работы

Апробация работы состоялась 19 декабря 2013 года на совместной конференции кафедры госпитальной терапии №1 лечебного факультета ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И.Пирогова МЗ РФ и сотрудников кардиологических отделений №2, 6, 20; отделения анестезиологии и реанимации №9, терапевтического отделения №23 ГКБ№15 им.О.М.Филатова г.Москвы.

Структура и объем диссертации

Диссертационная работа изложена на 145 страницах и состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, результатов собственных исследований и обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Работа содержит 26 таблиц, 11 графиков, 2 рисунка, 1 схему, 2 клинических примера. Библиографический список включает в себя 59 отечественных и 138 иностранных источников.

Материал и методы исследования

Исследование проводилось на базе ГКБ№15 им.О.М.Филатова. Всего обследовано 115 больных 20 и 8 кардиологического отделений. Критериями для включения в основную группу были: наличие ИБС, осложненной ХСН ФК П-1У по ЫУНА, подписанное информированное согласие. В контрольную группу включались больные без ИБС и ХСН, также подписавшие информированное согласие на исследование.

Критериями исключения были: острая сердечная недостаточность, давность инфаркта миокарда либо острого нарушения мозгового кровообращения менее 1 месяца, онкологические заболевания, установленные наследственные коагулопатии, мерцательная аритмия на момент обследования, частая желудочковая или наджелудочковая экстрасистолия, способная искажать результаты вычисления вариабельности сердечного ритма, синоатриальные, атриовентрикулярные блокады высоких градаций, беременность, острые инфекции, отравления, травмы.

31 больной был исключен из исследования по причине частых нарушений ритма и проводимости; 3 исключено в связи с тем, что диагноз ИБС не был подтвержден при дальнейшем обследовании. 2 больных исключено в связи с необходимостью длительного приема антикоагулянтов. Таким образом, всего включено в исследование 79 пациентов. Основная группа - 62 больных ХСН на фоне ИБС (из них 44 мужчин, 18 женщин, средний возраст 63,5±7лет). Из них 44 пациента были с постинфарктным кардиосклерозом (70,9%), 43 пациента со стенокардией напряжения (69,3%), аортокоронарное шунтирование перенесли 9 пациентов (14,5%), чрескожные коронарные вмешательства (ЧКВ) - 8 пациентов (12,9%). Средняя длительность ИБС у больных составила 6,1±3,4 лет. У всех больных ИБС развивалась на фоне артериальной гипертонии (100%). Из сопутствующей патологии чаще всего встречались ожирение II-III ст - у 29 пациентов (46,7%), цереброваскулярная болезнь - у 22 (35,4%), хронический бронхит - у 15 (24,1%), хронический гастрит - у 15 (24,1%), сахарный диабет (СД) 2 типа - у 9 (14,5%), варикозная болезнь вен нижних конечностей - у 7 больных (11,9%)

По функциональному классу (ФК) ХСН распределение больных основной группы было следующим: ФК II - 53,2% (п=33), ФК III- 38,7% (п=24), ФК IV - 8% (п=5).

Группа контроля была отобрана для сравнения показателей ВСР и гемостаза. В нее вошли 17 пациентов, не страдающих ИБС (9 женщин, 8 мужчин, средний возраст 55±6 лет). Из сопутствующей патологии в этой группе чаще всего встречались: артериальная гипертония - у 17 больных (100%), ожирение II-III ст - у 6 пациентов (35,2%), хронический бронхит - у 3 (17,6%), хронический гастрит - у 3 (17,6%), сахарный диабет (СД) 2 типа наблюдался у 1 больного (7%), варикозная болезнь вен нижних конечностей - у 2 больных (11,7%)

После сбора жалоб и анамнеза, физикального обследования, определяли наличие ХСН, осложнившей течение ИБС, опираясь при этом на Национальные рекомендации по диагностике и лечению хронической сердечной

недостаточности третьего пересмотра (2010г). Определение ФК ХСН проводилось путем выявления степени функциональных нарушений, связанных с симптомами ХСН, в соответствии с классификацией Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (1964 г), наряду с этим учитывались результаты определения суммарного количества баллов по Шкале оценки клинического состояния при ХСН (ШОКС) (модификация Мареева В.Ю., 2000) и пройденная дистанция в тесте с 6-минутной ходьбой.

Проводили электрокардиографию (ЭКГ) с регистрацией 12-ти стандартных отведений с помощью аппарата 8Ы11ег (Швейцария).

Оценка ВНС проводилась также на 5-14 сутки при суточном мониторировании ЭКГ по Холтеру (аппарат суточного мониторирования ЭКГ КР-01, «Медиком»). При исследовании ВСР использовалось определение следующих показателей:

1) временные показатели - РКЫ50, 80№\П, БЭЛШ [мс], теапЫЫ, ЦИ теапМИ

2) спектральные показатели: абсолютные значения мощности очень медленных волн \ЪР, медленных волн 1Л7, быстрых волн НР, отдельно рассматривался вклад ип, НРп, индекс симпатовагального взаимодействия [р, ЦИ ЬР\НР.

3) форма скаггерограммы

Эхокардиографическое исследование (ЭХОКГ) проводилось по общепринятой методике (Мухарлямов Н.М., Беленков Ю.Н., 1981) на аппарате «Ьс^с-400» (США) на 5-14 сутки со дня госпитализации,.

Оценивались следующие показатели свертывающей и противосвертывающей системы: спонтанная и АДФ-индуцированная агрегация тромбоцитов с 0,5 мкмоль АДФ, 5,0 мкмоль АДФ, протромбиновый индекс (ГГГИ), протромбиновое время (ПТВ), активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ), тромбиновое время (ТВ), уровень фибриногена, растворимых фибрин-мономерных комплексв (РФМК), плазминогена.

Через 12 месяцев больные приглашались на визит для опроса о прошедших сердечно-сосудистых событиях, госпитализации в стационары за время наблюдения.

Статистическая обработка данных осуществлялась в программах Microsoft Excel, Statistica 8.0. Показатели в сравниваемых группах представлены как среднее значение±стандартная ошибка (М±ш). Для относительных величин - (Р±т). Для сравнения средних использовался критерий Стьюдента, для сравнения относительных величин использовался точный критерий Фишера. Достоверными считали различия при значении р<0,05. Для анализа корреляционной зависимости рассчитывали значение коэффициента Спирмена.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Целью нашего исследования было определить связь между ВСР и показателями гемостаза у больных ИБС, осложненной ХСН. Для достижения поставленной цели, мы последовательно изучили показатели ВСР, гемостаза у данной категории больных, а затем рассмотрели их взаимосвязь и влияние на клиническое течение заболевания.

В нашем исследовании мы сравнивали больных ХСН, осложнившей течение ИБС, с больными, не страдающими ИБС. Основная группа отличалась достоверным и значимым снижением активности парасимпатического звена ВНС, что можно проследить по таким показателям, как суточный SDNNi (37,2±12,6 мс против 53,3±11,6 мс, р<0,01), дневной SDNNifl (35,1±11,9 мс против 50,8±12,1 мс, р<0,01), ночной SDNNïh (41,4±16,0 мс против 56,6±15,9 мс, р<0,01), суточный pNN50% (4,8±4,7% против 8,3±5,8 %, р<0,05) и ночной pNN50%h (6,5±7,5% против 12,4±8,5%, р<0,01). Данные суммированы на граф. 1

60 50 40 30 20 Н 10 О

О основная группа

я контрольная группа

*р<0,05

ЭРЫМ, мс SDNN¡д, мс БОМж, мс рЫМ50%, % рМ50%н,%

График 1. Временные показатели ВСР основной и контрольной группы

Мы получили значимое и достоверное снижение волновой активности

сердечного ритма практически по всем абсолютным показателям спектрального

анализа практически в 2 раза. Общая мощность спектра ТР за сутки при этом

составила 1936,6±1264,2 мс2 в основной группе против 3690±1994 мс2 в

контрольной (р<0,01). (граф. 2) _2

\/1_Р У1_Рд У1_Рн 1-Р ЬРд 1_Рн НЯ НРд НРн

График 2. Спектральные показатели ВСР основной и контрольной группы.

В обеих группах отмечалась симпатикотония по основным показателям спектрального анализа ВСР, более выраженная у больных контрольной группы, что по нашему мнению является отражением большей реактивности СНС у больных АР при отсутствии ИБС и постепенном нивелировании эффектов симпатикотонии при длительном течении ИБС, осложненной ХСН. Однако такая особенность полностью была обусловлена более низким дневным показателем и\НРд в основной группе 2,3±1,3 против 4,0±1,7 в контрольной группе (р<0,01), в то время как ночью данные различия нивелировались. Соотношения вкладов ЬРп и НРп указаны на граф. 3

суточный дневной С^/ИР, отн.ед. УРЖРд, отн.ед

Циркадный индекс 1_Р/НР, отн.ед

График 3. Индекс симпатовагального равновесия ЦАНГ основной и контрольной группы

При анализе циркадных изменений выявлена интересная особенность -несмотря на то, что симпатикотония отмечалась в обеих группах, в основной группе ночью не происходило адекватного прироста активности ПСНС, и индекс и\НР был выше, чем днем. Эту тенденцию наиболее отчетливо отражает ЦИ ЫАШ7, который в основной группе составил 1,0±0,5, а в контрольной группе - 1,7±0,6, р<0,01. Учитывая литературные данные о том, что наибольшее число сердечно-сосудистых катастроф происходит в ночные и раннее утренние часы, мы выдвинули предположение, что возможно такая тенденция обусловлена нарушением циркадности симпатовагальных взаимодействий при ИБС.

Анализируя особенности клинического течения ИБС при наличии маркеров активации СНС, мы отметили, что повышение суточного ЬБп>60 н.ед. отмечалось достоверно чаще у больных, перенесших в анамнезе ОИМ -78,0% (п=32) против 52,3% (п=11), р<0,01 (граф.4). МаНаш А. (2004 г) отмечает, что это может быть вызвано усиленной афферентной импульсацией механически растяженных симпатических окончаний из-за наличия несокращающейся зоны рубцово измененного миокарда.

График 4. Частота перенесенного ОИМ в зависимости от Ы'п

Повышение ночного индекса симпатовагального взаимодействия ЬР\НРн приводило к более частому выявлению стенокардии напряжения у больных с ночной симпатикотонией - 63,1% (п=24) против у 43,4% (п=10) у больных без признаков ночной симпатикотонии, р<0,05 (граф.5);

0/о [ С]|_Р\НРн>2.0 отн.ед. Ш1_Р\НРн<2,0 отн.ед. |

стенокардия напряжения, %

График 5. Частота встречаемости стенокардии в зависимости от 1Л711Р

перенесенный ОИМ, %

80 п

Повышение суточного ЬР\НР>2,0 ассоциировалось с более частым проведением у данных больных ЧКВ - 16,2% (п=6) против 8% (п=2) в группе с ЬР\НР<2,0, р<0,05 (граф.6). Это связано с тем, что у больных с гиперактивацией СНС создаются все условия для повышения потребности миокарда в кислороде, что усугубляет и без того нарушенные метаболические процессы в нем, и ведет к прогрессированию ишемии и вследствие этого - неэффективности медиками

□ 1_Р\НР>2,0 отн.ед. я1_Р\НР<2,0 отн.ед.

частота проведения ЧКВ, % График 6. Частота проведения ЧКВ в анамнезе в зависимости от ЬР\НР

Длительная активация СНС так или иначе ухудшает диастолическую функцию миокарда ЛЖ [Новиков В.И, 2001г]. В нашем исследовании мы наблюдали нарушения диастолического расслабления миокарда ЛЖ значительно чаще у больных с парадоксальной активацией СНС ночью, при ЦИ ЬР\НР<1,0 - 77,7% (п=21) против 38,2% (п=13) у больных с приростом активности ПСНС ночью (р<0,05). данные указаны на граф.7

%

80 -70 60 -50 40 30 20

10 д

□ ЦИ [_ПНР<1,0 отн.ед. «ЦИ ЫЛНРЯ.О отн.ед.

р<0,05

Диастолическая дисфункция ЛЖ,1

График 7. Частота встречаемости ДД ЛЖ в зависимости от ЦИ ЬР\НР

Со временем при ИБС, осложненной ХСН, снижаются возможности адаптации организма к физической нагрузке, и отсутствие прироста ЧСС на физическую нагрузку, называемое «хронотропной интолерантностью» является фактором неблагоприятного прогноза (Су§апк1ш1сг I. и соавт, 2009 г). При исследовании влияния вегетативного статуса на прогноз больных ХСН на фоне ИБС, мы отметили у больных с прогрессированием симптомов ИБС изначальную тенденцию к псевдонормализации маркеров активности ПСНС в дневное время суток: отмечались достоверно более высокие абсолютные значения дневной мощности ОТд - 406,6±552,7 мс2 против 208,5±125,2 мс2, ШУ^Эд - 26,5±17,9 мс против 19,3±8,0 мс, р<0,05, р№ч(50% - 7,3±10,2% против 3,2±3,8%, р<0,05 (граф.8)

рММ50%, %

РМвБОд, мс

|з,:

7,

■И19,3

щШ

| I 26,5*

3* 19,3

*р<0,05

НРд, мс2

208,5

И 406,6*

50

100

150

200

250

300

350

400

450

■ больные со стабильным течением ИБС □ больные с прогрессированием симптомов ИБС

График 8 . Особенности ВСР у больных с прогрессированием симптомов

ИБС

Это можно объяснить не только структурно-функциональной перестройкой сердца, но и тем, что более тяжелые больные сами ограничивают днем свою физическую активность в связи с симптомами ХСН, ухудшающими их качество жизни. Это подтверждается и тем, что больные с дневным и\НРд<2,0 по дистанции, проходимой в ТШХ страдали более тяжелыми функциональными расстройствами и проходили меньшее расстояние -314,6±98,4 м против 366,0±94,0 м, р<0,05. (граф.9)

□ LF\HFA=>2,0

■ LF\HFfl<2,0

дистанция ТШХ

366,0

м

100 ZOO 300 40 O

График 9. Дистанция ТШХ в зависимости от ЫЛНРд

В 2002 г Шальнова С. А., Деев А. Д., Оганов Р. Г. и соавторы подвели итоги крупного эпидемиологического исследования, которое подтвердило значимость ЧСС в оценке риска как общей, так и сердечно-сосудистой смертности. В нашем исследовании показатель среднего кардиоинтервала теапМЫ достоверно не отличался у больных с разным течением ИБС, однако сравнивая циркадные изменения средней величины кардиоинтервала (ЦИ NN1) у больных с прогрессированием симптомов ИБС и со стабильным ее течением, мы получили достоверно более высокие его значения в первой группе, то есть снижение ЧСС в ночное время у таких практически не происходило - ЦИ теап№-1 0,96±0,11 против 0,89±0,08 в группе со стабильным течением ИБС, р<0,01.

□ больные с прогрессированием симптомов ИБС ■ больные со стабильной ИБС

отн.ед.

1

0,8 0,6 0,4 0,2 0

*р<0,05

ЦИ NN

График 10. Особенности ЦИ NN у больных с прогрессированием симптомов ИБС.

Необходимо отметить, что все умершие больные (п=3) имели парадоксальную ночную активацию СНС в сравнении с дневными показателями, и ЦИ ЬР\НР у них был менее 1,0. Таким образом из всех больных с ЦИ ЬР\НР<1,0 умерло 11,1%, в то время как при значении ЬР\НР>1,0

16

летальных исходов не было; значение р в силу малого числа умерших не достигло нужного уровня достоверности, однако приближалось к нему -р=0,081.

Анализируя особенности коагуляционного гемостаза в нашем

исследовании мы отметили достоверное повышение ПТИ у больных основной

группы в сравнении с контрольной - 83,3±22,2 с против 70,3±15,2 с, р<0,05.

Однако при сравнении больных с различной тяжестью ХСН, с повышением

ФК ХСН этот показатель достоверно уменьшался (89,3*21,2% при ХСН ФК II

и 76,5±21,7% при ХСН ФК III, р<0,05), что может служить доказательством

развития коагулопатии потребления при прогрессировании ХСН (граф.11). Об

этом же говорит и то, что при повышении ФК ХСН с II до III и IV происходит

достоверное удлинение ПТВ, которое составляет П,6±1,7 с, 13,5±2,4 с и

13,5±0,7 с соответственно (р<0,05). с

16 .............................................. ...........................................................................................-.............

14 12 1 о ■■

б ■ - ........

„ .1.......................................................................*р(Н-Ш)<0,05......................................

2 |............................................................................"р(1ИУ)<0,05

о | .............---...........................................т...........-.....-........................................т.................................................................

О К II ФК III ФК IV

График 11. ПТВ в зависимости от ФК ХСН

Показатель внутреннего пути свертывания крови - АЧТВ, не отличался у больных ИБС, осложненной ХСН, от больных контрольной группы, а также был одинаков у больных разного ФК ХСН. Однако при наблюдении больных в течение года нами было отмечено, что у больных с прогрессированием ИБС изначально на момент включения в исследование АЧТВ было достоверно короче в отличие от больных со стабильным течением ИБС (23,0±3,8 с против 26,4±4,7 с, р=0,024). (граф. 12)

•р(Н-Ш)<0.05 "p(IMV)<0,05

□ больные с прогрессированием симптомов ИБС С н больные со стабильным течением ИБС

10

30

15

25

20

5

*р<0,05

о

АЧТВ

График 12. Особенности АЧТВ у больных с прогрессированием ИБС

Тромбиновое время было достоверно ниже у больных контрольной группы без ХСН и выходило за рамки нормы - 13,5±3,4 с против 18,7±6,0 с, р=0,002, что может быть обусловлено гиперфибриногенемией у больных контрольной группы. У больных основной группы с прогрессированием ИБС изначально отмечалась недостоверная тенденция укорочения этого показателя -15,7±8,1 с против 19,9±5,2 с, р=0,065.

По данным литературы, повышение их циркулирующего пула, увеличение размеров тромбоцитов, а соответственно и их активности является одной причин прогрессирования ИБС. В отношении числа циркулирующих тромбоцитов, при сравнении основной и контрольной группы достоверных различий мы не выявили, однако при последующем наблюдении больных в течение года, мы отметили у больных с прогрессированием ИБС изначально достоверно большее число тромбоцитов в крови - 250,2±48,0* 10\гг против 219,0±52,1*109\л, р<0, 05 (граф. 13)

PUT

График 13. Особенности количества PLT в крови у больных с прогрессированием ИБС

□ больные с прогрессированием симптомов ИБС и больные со стабильным течением ИБС

Наряду с повышением числа тромбоцитов, мы также отметили увеличение объема тромбоцитов с возрастанием тяжести ХСН. Так, у больных ХСН ФК II средний обьем тромбоцитов был 7,9±0,9 фл, ХСН ФК III - 8,7±1,2 фл, а максимальный размер тромбоцитов отмечался у самых тяжелых больных ХСН ФК IV - 10,1 ±0,6 фл, достоверными были различия между больными ХСН ФК II и IV, р<0,01.

6

4

г |1§§§1ряЯ

*р(П-1У)<0,01

о ..............................................

ФКМ ФКШ ФК1У

График 14. Особенности МРУ в зависимости от ФК ХСН

При изучении агрегационного гемостаза больных выявлено достоверное повышение индуцированной агрегации т\ц с 0,5 мкм АДФ в группе больных ИБС, осложненной ХСН, в отличие от больных контрольной группы, не страдавших ИБС - 1,38±0,40 ед. против 1,01±0,43 ед. (р<0,01), без достоверных различий у больных с различным ФК ХСН (граф.15). Таким образом подтверждаются литературные данные об активации тромбоцитов у больных ИБС [Ю.Б. Белоусов, В.А. Люсов, 1970]._

□ основная группа и контрольная группа

индуцированная 0.5 мкМоль АДФ агрегация т\ц

График 15. Индуцированная 0,5 мкМоль АДФ у больных основной и контрольной группы

Известно, что при ИБС, осложненной ХСН, выявляются нарушения в балансе свертывающей и противосвертывающей системы, что ведет к повышению протромботического потенциала крови. При наличии мерцательной аритмии механизмы развития тромботических осложнений известны, в то время как у больных ИБС с ХСН при сохраненном синусовом ритме патогенез гиперкоагуляции недостаточно изучен, а попытка применить антикоагулянты у таких больных не увенчалась успехом. Наша основная цель была проверить гипотезу о возможности вовлечения дисбаланса ВНС в нарушения гемокоагуляции. Для этого мы определяли, как влияют те или иные маркеры функционирования СНС на систему гемостаза и клиническое течение ИБС.

В опубликованном Sverre Е. Kjeldsen; Alan В. Weder и рядом соавторов в 1999 г результате эксперимента in vitro упоминалась потенциальная способность адреналина повышать гематокрит. При сравнении средних показателей гемостаза у больных с теми или иными признаками симпатикотонии, мы отметили, что у больных с повышением суточного LFn>60 н.ед., гематокрит возрастал на 5% (0,42±0,04 против 0,40±0,04, р<0,05), а при повышении суточного LF\HF>2,0 - на 10,2% (0,43±0,05 против 0,39±0,03, р<0,05). г=0,518, р=0,001 г=0,617, р<0,01. Суммируя эти данные, можно утверждать, что гематокрит возрастает с нарастанием признаков симпатикотонии и снижением активности ПСНС, и особое значение имеет именно ночной дисбаланс ВНС. Влияние повышения маркеров активации СНС показаны на граф. 16

HCT, л\л 0,5 0,45 0,4 0,35 0,3 0,25 0,2 0,15 0,1 0,05 0

□ с симпатикотонией

1без симпатикотонии

суточный LFn г=0,353; р<0,01

р<0,05

* . см о * СО еп

"3- ИЛИ! С5

о о |f|

суточный LF\HF г=0,518; р<0,01

График 16. Особенности HCT в зависимости от наличия маркеров симпатикотонии.

При сравнении средних значений ПТВ в подгруппах с симпатикотонией и без таковой, выявлено, что повышении дневного ЬР\НРд>2,0 ПТВ укорачивается на 12,2% (11,4±2,6 с против 12,8±1,5 с, р<0,05). При изучении корреляционной связи коэффициент корреляции составил г=-0,466, р=0,004. Это положение согласуется с данными литературных источников об участии СНС в коагуляционном гемостазе [von Känel R, Dimsdale JE, 2000]. Данные

показаны на граф. 17 1Д j □

ПТВ

График 17. Особенности ПТВ в зависимости от наличия маркеров симпатикотонии (LF\HFfl)

Изучая влияние активации СНС на агрегацию тромбоцитов, нами выявлены неоднозначные данные. У пациентов с повышенной спонтанной агрегацией тромбоцитов наблюдалось укорочение среднего значения кардиоинтервалов ночью (893,1±111,5 мс против 982,7±66,7 мс, р<0,05), что является признаком симпатикотонии (граф.18). Это согласуется с литературными данными - Е1зепзеЬг I. и соавторы указывают что именно ночная активация СНС, ассоциированная с синдромом ночного апноэ, вызывает усиление агрегации тромбоцитов

□ повышенная спонтанная агрегация т\ц ■ нормальная спонтанная агрегация т\ц

*р<0,05

meanNNH

График 18. Особенности ВСР в зависимости от спонтанной агрегации

тромбоцитов.

Однако обратная картина возникает при анализе АДФ-индуцированной

агрегации тромбоцитов с 0,5 мкМоль АДФ - при повышении индекса

симпатовагального баланса ночью (LF/HFh>2,0) этот показатель достоверно

снижается на 20 % - до 1,29±0,57 против 1,61±0,30, р<0,05 (граф.19), ед

1 g _ I □LRHF>2,0 отн.ед. BLF\HF<2,0 отн.ед. 1

1 !б 1,4 1,2 1 0,8 0,6 0,4 0,2 0

- *р<0,05

*: СП (N

индуцированная 0,5 мкМоль АДФ агрегация тромбоцитов

График 19. Особенности индуцированной агрегации тромбоцитов в

зависимости от наличия маркеров симпатикотонии (ЦАНР).

Sverre E. Kjeldsen; Alan B. Weder и соавт в эксперименте с в\в инфузией адреналина в кровь здоровым пациентам отмечали достоверное увеличение числа и размеров мобилизованных тромбоцитов, однако после этого при добавлении адреналина in vitro агрегация тромбоцитов снижалась, это дает основания предполагать, что имеет место компенсаторное уменьшение реакции тромбоцитов на внешние индукторы. Возможно это применительно и к нашему случаю, когда при длительной активации тромбоцитов адреналином происходит истощение запасов гранул тромбоцитов, в результате чего при стимуляции малыми дозами АДФ вторая волна агрегации за счет высвобождения гранул сглаживается либо полностью отсутствует.

Выводы

1. У больных ишемической болезнью сердца, осложненной хронической сердечной недостаточностью, наблюдается гиперактивация симпатической нервной системы на фоне подавления активности парасимпатической нервной системы со стойким нарушением циркадных взаимодействий этих звеньев вегетативной нервной системы, проявляющееся в возрастании симпатических влияний на ритм сердца и недостаточном приросте активности парасимпатической нервной системы в ночное время (ЦИ LF/HF 1,0±0,5 р<0,001)

2. С нарастанием функционального класса хронической сердечной недостаточности на фоне ишемической болезни сердца, прокоагулянтный потенциал крови снижается, что выражается в достоверном снижении протромбинового индекса с 89,3±21,2% при ХСН ФКII до 76,5±21,7% при ХСН ФК III (р<0,05), и удлинении протромбинового времени максимально до 13,5±0,7 с у больных ХСН ФК IV. В то же время отмечается увеличение размера тромбоцитов, максимальное значение которого наблюдается у больных ХСН ФК IV -10,1±0,6 фл.

3. Чем выше уровень функционирования симпатической нервной системы днем, тем больше прокоагулянтный потенциал крови, связанный с внешним путем свертывания крови. Наиболее ярко это отражает показатель дневного симпатовагального взаимоотношения LF/НРд, при увеличении которого более

2,0 протромбиновое время укорачивается на 12,2%, (коэффициент корреляции Спирмена г=-0,466).

4. Чем больше суточная и ночная симпатикотония у больных ишемической болезнью сердца, осложненной хронической сердечной недостаточностью, тем больше гематокрит. Наиболее значимый в этом отношении маркер гиперактивации симпатической нервной системы -повышение ночного ЬР/НРн более 2,0 дает увеличение гематокрита на 10,2% (коэффициент корреляции Спирмена г=0,617)

5. У больных с повышенной спонтанной агрегацией тромбоцитов ночью отмечается косвенный признак симпатикотонии - средний кардиоинтервал у таких больных на 9,1% ниже - 893,1±111,5 мс против 982,7±66,7 мс (р<0,05)

6. Более высокие показатели активности парасимпатической нервной системы в дневное время (ЯМЗБО 26,5±17,9 мс, рШ50% 7,3±10,2%, НР 406,6±552,7 мс2) в сочетании с вегетативными нарушениями ночью (ЦИ теапЫЫ 0,96±0,11), а также более высокое число тромбоцитов в периферической крови (250,2±48,0*109л) и укорочение активированного частичного тромбопластинового времени до 23,0±3,8 с характеризует больных с прогрессированием симптомов ишемической болезни сердца.

Практические рекомендации

1. У больных ишемической болезнью сердца, осложненной хронической сердечной недостаточностью, для выявления вегетативных нарушений необходимо проведение суточного мониторирования ЭКГ с расчетом вариабельности сердечного ритма отдельно за сутки, дневное и ночное время с обязательным исследованием 501\Г№ и всех спектральных показателей. Следует применять более активную тактику лечения больных с псевдонормализацией показателей ВСР днем при сохранении вегетативного дисбаланса ночью.

2. У больных хронической сердечной недостаточностью Ш-1V функционального класса, развившейся на фоне ишемической болезни сердца, с целью выявления

нарушений гемокоагуляции необходимо наблюдать такие параметры гемостаза как протромбиновое время, протромбиновый индекс и средний объем тромбоцитов.

3. Для своевременной профилактики тромботических осложнений у больных хронической сердечной недостаточностью, осложнившей течение ишемической болезни сердца, при выявлении дневной симпатикотонии по показателю ЬР/НРд>2,0, необходимо контролировать протромбиновое время, а при выявлении симпатикотонии по суточным и ночным показателям ЬР/ПР -гематокрит.

4. С целью прогнозирования прогрессирования ишемической болезни сердца, осложненной хронической сердечной недостаточностью, необходимо выявлять больных с повышением дневных показателей парасимпатической регуляции (ЯМЗБО, рЫЫ50%, ! 1Р) и одновременно недостаточным удлинением среднего кардиоинтервала ночью (ЦИ тсапЫМ), укорочением активированного частичного тромбопластинового времени и увеличением числом тромбоцитов в крови.

Список работ, опубликованных по теме диссертации 1. Буй, М.З. Связь вариабельности сердечного ритма и показателей системы гемостаза у больных ишемической болезнью сердца, осложненной сердечной недостаточностью. / М.З. Буй, Лебедева А. Ю., Гордеев И. Г. и др. // Российский кардиологический журнал. - 2013. - №5. - С. 6-11.

2. Буй, М.З. Гиперактивация нервной системы и коагуляция крови у больных с хронической сердечной недостаточностью. / М.З. Буй, Е.О. Таратухин // Сборник тезисов к XVII Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Тромбозы, кровоточивость, ДВС-синдром: современные подходы к диагностике и лечению». - Москва, 2011 г. - С. 35

3. Буй, М.З. Связь вариабельности сердечного ритма и показателей системы гемостаза у больных ишемической болезнью сердца, осложненной хронической сердечнойнедостаточностью. / Е.О. Таратухин, А.Ю. Лебедева // Сборник тезисов к XVIII Всероссийской научно-практической конференции с

международным участием «Тромбозы, кровоточивость, ДВС-синдром: современные подходы к диагностике и лечению». - Москва, 2012 г. - С. 112

4. Буй, М.З. Возможности методики вариабельности сердечного ритма. / М.З. Буй, Е.О. Таратухин // Российский кардиологический журнал. - 2011. -№6. - С. 69-76.

5. Буй, М.З. Связь вариабельности сердечного ритма и показателей системы гемостаза у больных ишемической болезнью сердца, осложненной хронической сердечной недостаточностью. / М.З. Буй, А.Ю. Лебедева, О.О. Попова // Сборник тезисов к УШ Международной (XVII Всероссийской) Пироговской научной медицинской конференции студентов и молодых ученых. - Москва, 2013.-С. 64

6. Буй, М.З. Связь вариабельности сердечного ритма и показателей системы гемостаза у больных ишемической болезнью сердца, осложненной хронической сердечной_недостаточностью. / М..З. Буй, А.Ю. Лебедева, H.A. Волов и др. //Сборник тезисов к VIII Национальному конгрессу терапевтов. - Москва, 2014 г. - С.49-50

Список сокращений

HCT - гематокрит

NYHA - New York Heart Association

АДФ - аденозиндифосфат

АЧТВ - активированное частичное тромбопластиновое время

ВНС - вегетативная нервная система

ВСР - вариабельность сердечного ритма

ДД ЛЖ - диастолическая дисфункция левого желудочка

ИБС - ишемическая болезнь сердца

ОИМ - острый инфаркт миокарда

ПСНС - парасимпатическая нервная система

ПТИ - протромбиновый индекс

ПТВ - протромбиновое время

СНС - симпатическая нервная система

ТВ - тромбиновое время

ФК- функциональный класс

Подписано в печать: 20.10.2014

Объем: 1,5 усл.пл. Тираж: 100 экз. Заказ № 1001 Отпечатано в типографии «Реглет» 107031, г. Москва, ул. Рождественка, д. 5/7, стр. 1 (495) 623 93 06; www.reglet.ru