Автореферат и диссертация по медицине (14.01.04) на тему:Оценка риска жизнеугрожающих нарушений сердечного ритма при ишемической болезни сердца в сочетании с хронической обструктивной болезнью легких

ЙУ46У8819

На правах рукописи

Войченко Татьяна Юрьевна

ОЦЕНКАРИСКАЖИЗНЕУГЮЖАЮЩИХ НАРУШЕНИЙ СЕРДЕЧНОГО РИТМА ПРИ ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ СЕРДЦ А В СОЧЕТАНИИ С ХРОНИЧЕСКОЙ ОБСТРУКТИВНОЙ БОЛЕЗНЬЮ

ЛЕГКИХ

14.01.04 - внутренние болезни

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

2 6 АВГ 2010

Чита-2010

004608819

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования "Читинская государственная медицинская академия Федерального агенства по здравоохранению и социальному развитию".

Научный руководитель:

доктор медицинских наук,

профессор Горбунов Владимир Владимирович

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук Эльбарт Владимир Либерович кандидат медицинских наук Алексеев Сергей Анатольевич

Ведущая организация: ГОУ ВПО" Красноярский государственный

медицинский университет им. профессора В.Ф. Войно-Ясенецкого Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации"

Защита диссертации состоится "_" 2010 г. в «9» часов назаседании

диссертационного совета Д 208.118.01 при ГОУ ВПО "Читинская государственная медицинская академия Росздрава" (672090, Чита, ул. Горького, 39а).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО "Читинская государственная медицинская академия Росздрава" (672090, Чита, ул. Горького, 39а).

Автореферат разослан "_" _" 2010 г.

Ученый секретарь

диссертационного совета Д 208.118.01 д.м.н., профессор

И.Н. Гаймоленко

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность работы. В большинстве стран мира ишемическая болезнь сердца и хронические заболевания органов дыхания являются актуальной медико-социальной проблемой в связи с высоким уровнем заболеваемости, инвалидности и смертности (Чучалин А.Г.,2008; Авдеев С.Н.,2008; Савельева И.В., 1997; Hogg J.С.,1986). Сочетание у больных сердечной и легочной патологии считается прогностически неблагоприятным вследствие взаимного отягощения течения заболеваний (Авдеев С.Н.,2008; Чучалин А.Г,2008; Кароли H.A.,2008).

В большинстве случаев причиной летальности при сочетании ИБС и ХОБЛ служат жизнеугрожающие желудочковые аритмии (Чучалин А.Г,2008; Задионченко B.C.,2003; Кокосов А.Н.,1983). По существующим сейчас представлениям, риск внезапной сердечной смерти определяется комплексом факторов: ишемией и электрической нестабильностью миокарда, дисфункцией левого желудочка, дисбалансом вегетативной регуляции. Дисфункция вегетативной нервной системы рассматривается на сегодняшний день как независимый фактор прогнозирования исходов ИБС и некоторых других заболеваний (Явелов И.С.,1997; Bigger J., 1992; Malik М.,1997). При сочетании ИБС и ХОБЛ можно предполагать в большей степени наличие нарушения вегетативного контроля сердечной деятельности.

Одной из ведущих ролей в процессах формирования нарушений ритма принадлежит изменению жирнокислотного состава липидов крови. Установлено, что при ИБС в сыворотке крови увеличивается содержание свободных жирных кислот, которые могут оказывать кардиотоксический эффект (Говорин А.В.,1988). Изменение жирнокислотного состава сыворотки крови и конденсата выдыхаемого воздуха показано при заболеваниях бронхолегочного аппарата (Хышиктуев Б.С., 1990). Однако практически нет работ, посвященных жирнокислотным нарушениям при сочетании ишемической болезни сердца и хронической обструктической болезни легких.

Учитывая наличие у больных ХОБЛ и ИБС некоторых общих факторов риска (курение, атеросклероз артерий как продукт иммунного воспаления, индуцированного бактериями, вирусами и поллютантами), вполне логично предположить, что такое сочетание приводит к прогрессированию процессов хронического иммунного воспаления и дыхательной, и сердечно-сосудистой систем. К наиболее важным факторам межклеточной корпорации, участвующим в поддержании хронического воспаления, относятся провоспалительные цитокины, такие как ИЛ-lß, ИЛ -6 и фактор некроза опухолей - а (ФНО-а) (Б.И. Кузник, 1998; Витковский Ю. А., 1997; Chung K.F.,2003).

Важнейшим элементом патогенного воздействия нейтрофилов в очаге

воспаления является оксидативный стресс (Habib F.M.,1996; Ланкин В.3,2000). Длительное свободнорадикальное окисление вызывает дисбаланс между транспортом кислорода и его тканевыми потребностями, приводя к ишемии миокарда, проявляющейся нарушениями сердечного ритма и проводимости (Говорин A.B., 1988; ШляхтеЕ.В.,2002; Кароли H.A. ,2008; Huiart L.,2005).

Таким образом, представляется актуальным проведение исследования, которое позволило бы установить значение изменений параметров вегетативного, цитокинового и жирнокислотного статуса в прогнозировании нарушений сердечного ритма при ИБС в сочетании ХОБЛ.

Цель работы. Установить значение изменений параметров вариабельности сердечного ритма, жирнокислотного состава липидов мембран эритроцитов, процессов липопероксидации и уровня некоторых цитокинов в прогнозировании жизнеугрожающих нарушений ритма сердца при ишемической болезни сердца в сочетании с хронической обструктивной болезнью легких. Задачи исследования:

1. Оценить частоту и характер нарушений ритма сердца у больных ишемической болезнью сердца в сочетании с хронической обструктивной болезнью легких с учетом клинических и электрофизиологических маркеров вегетативного статуса.

2.Рассмотреть жирнокислотный состав мембран эритроцитов и показателей системы "ПОЛ - антиоксиданты" у больных ссочетанной сердечно-легочной патологией в зависимости от наличия жизнеугрожающих аритмий.

3.Изучить характер изменения уровней некоторых цитокинов (фактора некроза опухолей альфа, интерлейкина-1ß, интерлейкина-4 и интерлейкина-6) в сыворотке крови у данной категории больных с учетом клинических особенностей и степени функциональных расстройств.

4.Определить характер регрессионных связей между изученными параметрами жирнокислотиого состава мембран эритроцитов, уровнем цитокинов и показателями вариабельности ритма сердца у больных с ИБС в сочетании с ХОБЛ и оценить их прогностическое значение в развитии жизнеугрожающих желудочковых аритмий.

Научная новизна работы. Установлено, что у пациентов с коморбидной сердечно-легочной патологией происходит нарушение вегетативного контроля сердечной деятельности, проявляющееся доминированием центральных эрготропных (VLF) и периферических симпатических (LF) влияний на сердечный ритм с относительным дефицитом вагусной активности (HF).

Приоритетным в работе является установление закономерностей

изменений показателей вариабельности ритма сердца, снижение содержания.всех о-3 жирных кислот и увеличения содержания некоторых ш-6 жирных кислот у пациентов с сочетанной сердечно-легочной патологией. У данной категории больных наблюдается снижение абсолютных величин временных, геометрических и спектральных ВРС, что характеризуется электрической нестабильностью миокарда и развитием жизнеопасных аритмий.

У пациентов с коморбидной сердечно - легочной патологией выявлены снижение антирадикальной защиты и интенсификация процессов липопероксидации, что ассоциировалось с увеличением количества желудочковых аритмий высоких градаций по Лауну.

У больных ишемической болезнью сердца в сочетании с хронической обструктивной болезнью легких отмечается усиление продукции провоспалительных цитокинов, при этом степень её. увеличения тесно связана с выраженностью функциональных расстройств сердечно -сосудистой системы.

Установлено, что такие показатели, как эйкозапентаеновая С,„. ,, олеиновая С,„,, пентадеценовая С.,,, у - линоленовая С,,, , кислоты в

1л. I 15.1* ' 1 е.'■><»(>

составе мембран эритроцитов, спектральный показатель вариабельности ритма сердца ЬР/НР и временной показатель SDNN, а также уровень интерлейкина-4 являются независимыми факторами риска жизнеугрожающих аритмий у больных ИБС в сочетании с ХОБЛ.

Теоретическая и практическая значимость работы. В результате проведенного исследования раскрыты некоторые закономерности изменений процессов липопероксидации, жирнокислотного состава липидов мембран эритроцитов и вариабельности сердечного ритма при ишемической болезни сердца в сочетании с хронической обструктивной болезнью легких. Показано, что у лиц с сочетанной сердечно-легочной патологией наблюдаются депрессия абсолютных значений показателей вариабельности ритма сердца, дисбаланс в системе "ПОЛ-антиоксиданты" с преобладанием процессов липопероксидации и увеличение концентрации провоспалительных цитокинов в сыворотке крови.

Для прогнозирования жизнеугрожающих аритмий у больных ишемической болезнью сердца в сочетании с ХОБЛ показана необходимость проведения комплексного обследования пациентов, включающего регистрацию ЭКГ с анализом вариабельности ритма сердца по коротким участкам, а также биохимических исследований с определением удельного веса насыщенных, мононенасыщенных жирных кислот и полиненасыщенных кислот, состояния процессов ПОЛ и концентрации

провоспалительных и противовоспалительных цитокинов в сыворотке крови.

Разработан способ прогнозирования жизнеугрожающих нарушений ритма сердца у пациентов с ИБС в сочетании с хронической обструктивной болезнью легких с расчетом показателя цитокиново-вегетативного баланса, который позволяет выделить группу больных с сочетанной сердечно-легочной патологией с высоким риском аритмических осложнений.

Внедрение результатов в практику. Результаты настоящих исследований внедрены в работу терапевтического отделения в Краевой больнице №2 и Дорожной клинической больнице г. Читы. Материалы исследования используются в учебном процессе на кафедре пропедевтики внутренних болезней Читинской государственной медицинской академии.

В работе с людьми соблюдались этические принципы, предлагаемые статьей 24 Конституции Российской Федерации и Хельсинкской Декларацией Всемирной медицинской ассоциацией (Word Medical Association Declaration of Helsinki, 1964).

Основные положения, выносимые на защиту:

1. При сочетании ишемической болезни сердца и хронической обструктивной болезни легких имеется высокая частота желудочковых нарушений сердечного ритма, что существенным образом связано с нарушением вегетативного контроля сердечной деятельности, проявляющегося снижением вагусной активности и гиперактивностью симпатического отдела вегетативной нервной системы.

2. При сочетанной сердечно-легочной патологии происходит изменение жирнокислотного состава мембран эритроцитов, интенсификация процессов липопероксидации и увеличение уровня некоторых провоспалительных цитокинов (ФНО - а , ИЛ-lß, ИЛ-6) в сыворотке крови, что связано с риском развития жизнеугрожающих аритмий.

3. Ряд изученных (эйкозапентаеновая С20 , олеиновая С18 |, пентадеценовая С(3 ),у-линоленовая C18.3o)i, временной показатель SDNN и коэффициент LF/HF) показателей обладают независимой прогностической значимостью и могут эффективно использоваться для оценки индивидуального риска развития жизнеопасных желудочковых аритмий у больных с ИБС в сочетании с ХОБЛ.

Апробация работы. Результаты исследования доложены на I Национальном конгрессе терапевтов (Москва, 10-12 октября 200бг), Национальном конгрессе терапевтов "Новый курс: консолидация усилий по охране здоровья нации", (Москва, 10-12 октября 2006), VIII Международном славянском конгрессе по электростимуляции и клинической электрофизиологии сердца "КАРДИОСТИМ" (Санкт-

Петербург, 14-16 февраля 2008г), Российском национальном конгрессе кардиологов "Кардиология: реалии и перспективы" (Москва, 6-8 октября 2009г), Международной конференции "Проблемы пластической и реконструктивной хирургии", (Киев, 5-6 февраля 20Юг), X Международном славянском конгрессе по электростимуляции и клинической электрофизиологии сердца "КАРДИОСТИМ" (Санкт-Петербург, 12-14 февраля 2010г), 9-й Всероссийской научно-практической конференции молодых ученых по медицине (Тула, 14-16 мая 2010г), Международном конгрессе "Кардиология на перекрестке наук" (Тюмень, 19-2 ] мая 201 Ог).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 8 работ, в том числе 1 работа в научном рецензируемом журнале, определённом ВАК Минобрнауки Российской Федерации.

Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 142 страницах машинописного текста и состоит из введения, четырех глав, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы, иллюстрирована 18 таблицами и 7 рисунками. Указатель литературы включает 134 отечественных и 71 зарубежных источников.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

В настоящей работе представлены результаты обследования 118 пациентов, из которых основную группу составили 57 больных со стабильным течением ишемической болезни сердца II-III функционального класса в сочетании с хронической обструктивной болезнью легких, не имеющих признаков декомпенсации сердечной и дыхательной недостаточности; группа сравнения была представлена 31 пациентом с изолированной ИБС. В контрольную группу вошли 30 здоровых лиц.

Средний возраст в основной группе составил 54,4 ± 12,7 лет. Большинство (54 человека, 94,4%) составили мужчины.

Представленные контингенты пациентов были сопоставимы по клиническим и лабораторно-инструментальным данным, поэтому они были объединены в одну основную группу - больные ИБС с сопутствующей ХОБЛ.

Верификация ИБС и оценка функционального класса стенокардии осуществлялась на основании общепринятых клинико-анамнестических и функциональных критериев (в соответствии рекомендациям Канадского сердечно - сосудистого общества) - нагрузочные пробы, электрокардиография, ЭхоКГ, холтеровское мониторирование с анализом показателей вариабельности сердечного ритма с помощью пакета компьютерных программ Astroccird АО "Медитек" (Россия); при

необходимости проводилась коронароангиография.

Для постановки диагноза хронической сердечной недостаточности применялись Российские национальные рекомендации ВНОК и ОССН ro диагностике и лечению ХСН (2002г).

Диагноз ХОБЛ подтвержден данными анамнеза, клиники, функциональных и рентгенологических методов исследований в соответствии с Федеральной программой по ХОБЛ (Москва, 2004г), рекомендациями Европейского респираторного общества по ХОБЛ (Соп-sensus Statement of the European Respiratory Society,2003) и COLD (Global Initiative for Obstructive Lung Disease, 2008).

Исследование функции внешнего дыхания проводили на компьютерном спирографе "Master Sereen" фирмы Erich Jaeger (Германия) с автоматическим определением основных параметров кривой зависимости "поток/объём", расчетом общепринятых показателей ФВД и проведением бронхолитического теста.

Спирометрические измерения оценивались путем сравнения результатов с должными величинами, соответствующие возрасту и полу. Если после приема бронхолитика (сальбутомола) регистрировалось постбронходилатационное соотношению ОФВ/ ФЖЕЛ менее 0,7, то это свидетельствовало о легкой степени нарушения бронхиальной проходимости.

Для диагностики дыхательной недостаточности проводили определение сатурации 02 крови методом пульсоксиметрии и выявления клинических симптомов гипоксемии и гиперкапнии.

При изучении клинической картины заболевания пациентами предъявлялись жалобы со стороны сердечно - сосудистой системы, такие как ангинозные боли, сердцебиение, ощущение перебоев в работе сердца, чувство нехватки воздух. Со стороны дыхательной системы - хронический кашель, отхождение мокроты, диспноэ.

Среди обследованных преобладали пациенты со стабильной стенокардией IIФК (91,4%). Медиана возраста начала ишемической болезни сердца составила 5 8,6 (46 ± 11,6 лет), средняя длительность ИБС -12,7 ±2,2 лет. Инфаркт миокарда в анамнезе был выявлен в 5 клинических случаях, что составило 8,7% от общего числа наблюдаемых пациентов. Длительность течения ХОБЛ составила 8,37 ± 4,2 лет. Табакокурение с учетом анамнеза наблюдалось у 52 человек (89,7%) мужчин, в женской популяции -3 (100%) человека. В основной группе индекс курения (ИК) составил 111,6 ± 5,3.

При проведении у пациентов основной группы спирометрии в 100% случаев постбронходилатационное соотношение ОФВ,/ФЖЕЛ составило <0,7 от должного, что свидетельствовало о легком характере

течения ХОБЛ. Симптомы дыхательной недостаточности в виде одышки экспираторного характера наблюдались у 19,3% больных.

Антиангинальная терапия включала применение ß-блокаторов пролонгированного действия (бисопролол, небилет, беталок ЗОК) - 33 человека (57,9%), пролонгированных Са-блокаторов -12 человек (21,0%), ингибиторов АПФ (престариум, рамиприл) в 17,5% случаев, а также статинов и дезагрегантов. Нитраты применялись по требованию. Часть пациентов -11 человек (19,3%)- принимала короткодействующие бронходилататоры (сальбутомол) по потребности для контроля одышки. Клинико-инструментальные исследования проводились в период отсутствия признаков выраженного обострения воспалительного процесса в бронхах с обязательной отменой ингаляционного бронхолитика на период исследования не менее, чем за 8 дней.

В группу сравнения вошли 31 пациент мужского пола (средний возраст 57,6 ± 7,2 года), у которых при клиническом, лабораторном и инструментальном обследовании был подтвержден диагноз ИБС II -III функционального класса. В группе сравнения преобладали пациенты со стабильной стенокардией IIФК -26 человек (83,8%), остальные - с III ФК - 5 человек (16,3%). Средняя длительность ИБС составила 11,2 ± 3,31 лет. Инфаркт миокарда в анамнезе был выявлен в 2 клинических случаях (6,5%). Признаки сердечной недостаточности I степени были зарегистрированы у 26 больных (83,8%). Факт табакокурения с учетом анамнеза наблюдалось у всех мужчин (100%). Индекс курения в группе сравнения составил 102,1±9,2.

Для исключения ХОБЛ всем пациентам групп сравнения проводилась спирометрия, при которой в 100% случаях признаков нарушения функции внешнего дыхания не было выявлено

Сформированная группа была сопоставима с основной группой по полу, возрасту, а также по частоте и характеру назначения антиангинальных препаратов, ингибиторов АПФ, статинов и дезагрегантов.

Стандартизация показателей проводилась на 30 практически здоровых лицах.

Методы изучения фракционного состава высших жирных кислот в эритроцитах. Исследование выполнялись в-НИИ Экологии ЧГМА. Кровь забирали натощак из вены в пробирку с ЭДТА в конечной концентрации 1 мг/мл. Экстракцию липидов из эритроцитов осуществляли по методу К. М. Синяк и соавт. (1976). Для калибровки прибора применяли стандартные смеси метиловых эфиров жирных кислот фирмы "Sigma" (USA). Обсчет, идентификация пиков проводились с помощью программно-аппаратного комплекса "Analytic for Windows" с использованием IBM Pentium VI 1800.

Методы изучения показателей перекисного окисления липидов

(ПОЛ), антиоксидантной защиты. В плазме крови изучались значение липидов (наборы фирмы "Lachema", концентрация ТБК-позитивного материала (АндрееваЛ.И. и соавт., 1988). Также оценивались уровень каталазы эритроцитов (Королюк М.А. и соавт., 1988) и показатель, характеризующий общую антиокислительную активность (Промыслова М.Ш. и соавт., 1990)

Методы изучения цитокинов. Содержание в сыворотке крови фактора некроза опухолей альфа (ФНО-а), интерлейкина-4 (ИЛ-4), интерлейкина-6 (ИЛ-6) и интерлейкина-ip (ИЛ-ip ) определяли методом твердофазного иммуноферментного анализа с использованием тест-систем ООО "Вектор-Бест" г. Новосибирск на спектрофлуориметре "Hitachi MPF - 4" (Япония).

Статистическая обработка. Статистическая обработка данных проводилась с помощью пакета статистических программ Statistic 6,0 (Stat Soft). Часть полученных данных представлена в виде медианы (Me) и интерперсантильного интервала [25-й персантиль; 75-й персантиль]. В случае асимметричного распределения применялись непараметрические методы статистики или проводилась логарифмическая трансформации данных. Сравнение проведено с использованием U-критерия Манна-Уитни. При множественном сравнении использовался критерий Сгъюдента с поправкой Бонферрони. Независимый характер связи изученных лабораторно-инструментальных показателей с функциональными нарушениями оценивался в регрессионной модели с использованием однофакторного и многофакторного пошагового анализа.

Для показателей прогнозирования развития жизнеугрожающих аритмий у больных с коморбидной сердечно - легочной патологией определялись следующие параметры:

- Чувствительность - доля больных с измененной ВРС среди имеющих нарушения ритма;

- Специфичность - доля больных с неизмененной ВРС среди тех, у кого не отмечалось нарушений ритма;

- Предсказующая ценность положительного результата (ПЦПР) - доля больных с нарушениями ритма среди имеющих измененную ВРС;

- Предсказующая ценность отрицательного результата (ПЦОР) - доля больных

без нарушений ритма среди не имеющих измененной ВРС.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ Особенности нарушения сердечного рипма у бальных ИБС в сочетании с хронической обструктивной болезнью легких с учётом вегетативного статуса.

По результатам регистрации стандартной ЭКГ и холтеровского мониторирования выявленных жизнеопасных нарушений ритма у

пациентов с сочетанной патологией как по абсолютному количеству, так и в процентном отношении регистрировалось больше, чем в группе больных с изолированной ИБС. При анализе данных, полученных при регистрации стандартной ЭКГ, в основной группе в 24,6% случаях были зарегистрированы желудочковые нарушения ритма, из которых 12,2% приходились на желудочковые аритмии высоких градаций по Lown (рис. 1). Следует отметить, что на период проведения исследования была проведена отмена р - блокаторов и препаратов с потенциальным кардиальным риском (Р 2-агонисты).

Рис. 1. Частота регистрации жизнеугрожающих аритмий при регистрации стандартной ЭКГ

При проведении холтеровского мониторирования ЭКГ жизнеугрожающие нарушения сердечного ритма были выявлены значительно чаще в обеих группах сравнения. При этом частота желудочковых аритмий и степень их градации значимо увеличивалась при соединении хронической обструктивной болезни легких. Так, в группе пациентов с коморбидной патологией желудочковые аритмии высоких градаций по Лауну были зарегистрированы в 31,6 % случаев против 19,3 % в группе изолированной ИБС.

Таким образом, проведение холтеровского мониторирования увеличило процент выявляемое™ скрытых жизнеугрожающих аритмий, как в основной группе, так и в группе сравнения. Следует отметить, что присоединение ХОБЛ характеризовалось электрической нестабильностью и увеличением числа жизнеугрожающих аритмий.

8да

-л больные ИБС в сочетании сХО&Л

Я больные с изолировэ ной ИБС

С целью изучения направленности и степени выраженности вегетативных влияний у больных с сочетанной патологией проводилась оценка объективного статуса и анкетирование с помощью опросника Вейна. По результатам объективного осмотра, тестирования и холтеровского мониторирования ЭКГ были выделены 3 группы пациентов (рис. 2).

В первую вошли 12 больных, у которых при объективном осмотре не было выявлено клинических признаков вегетативной дисфункции. Вторую группу составил 36 больных с синдромом вегетативной дисфункции, характеризующейся повышенным тонусом симпатической нервной системы. Третью группу составили 9 больных с гипертонусом парасимпатической нервной системы (ваготоники).

1Эйтоник и

! Симпато тоники

£9 Ваготоии ки

Больные ИБС

Больные ИБС в сочетании с ХОБЛ

Рис.2. Соотношение больных по вегетативному статусу.

При оценке направленности и степени выраженности вегетативных влияний у больных изолированной ИБС были выявлены аналогичные изменения вегетативного статуса, что и в группе сочетанной патологии. Проведенное тестирование в группах с сочетанной сердечно-легочной патологией и изолированной ИБС свидетельствовало о преобладании симпатической вегетативной нервной системы в обеих группах сравнения (рис. 2).

Одновременно уровень вегетативной дисфункции был оценен при проведении анализа временных, спектральных и геометрических показателей вариабельности ритма сердца, рассчитанных на коротких участках ЭКГ (10- минутных) и при суточной записи. По коротким участкам (10-минутным) среди спектральных показателей достоверно был снижен уровень мощности в диапазоне низких (ЬР) и высоких (НР) частот (на 20% и 25,9% соответственно) по сравнению с аналогичными показателями у пациентов с изолированной ИБС (р<0,05) (табл. 1).

Таблица 1

Спектральные и временные показатели вариабельности ритма сердца, оцененные по коротким участках

Показатель Контрольная группа (п=30) Больные ИБС (п=31) Больные ИБС в сочетании с ХОБЛ (№=57)

[л (Тр, мсг) 7,711,2:8,81] 7,5[3,П;9,37] # 6,5[3,И;8,22] #*

Ьп (VIД мс2) 6,7[2,45;7,32] 6,38[3,84;8,06] # 6,1[3,14;7,3] # ,*

Ьп (ЬР. мс2) 6,2 [3,5 2:7,17] 6,0(3,21;7,68] # 5,0[2,93;6,32] # ,*

Ьп (Ш% мсг) 5,1[2,48;5,66] 4,51 [2,07;5,63] # 3,58[1,96;7,13] #*

Ьп (ЬР/НР) 0,9[0,15;1,29] 1,17 [0,93; 1,41] # 1,24 [0,79;1,62]#, *

мс 74,1[33,2;92,4] 58,9[34,8;64,2] # 42,9(16,8;51,6] # ,*

БОАШ, мс 56,4(37,1 ;68,3] 46,4[13,1;66,7] М 38,0[11,8;47,5] # ,*

мс 84,5[32,8;98.3] 61,7[18,3;68,9] # 44,3[12,7;55,1] # ,*

рШ50, % )0,4[3,45;11,9] 8,2(3,09:10,3] # 6,7[Г,78;8,48] # *

гМввО, мс 94,56[30,7;115,4] 53,7[12,1;66,6] # 33,7[8,04;41,3] # ,*

Примечание: Данные представлены в виде медианы, 25 и 75 персентелей, * -обозначена достоверность различий показателей по сравнению с больными с изолированной ИБС, #- по сравнению с контрольной группой (р<0,01).

При анализе по коротким участкам ЭКГ во временной области наиболее выраженное снижение параметров ВРС произошло со стороны показателей, характеризующих вагусную активность. Так, значения показателей рКЫ50 и гМ5БО у пациентов ИБС в сочетании с ХОБЛ были на 22,4% и 59,3% соответственно ниже аналогичных показателей больных с изолированной ИБС.

Колебания ВРС в основной группе, выявленные при спектральном анализе, как по коротким участкам ЭКГ, так и при суточном мониторировании, носили статистически значимые изменения по сравнению с группой ИБС и проявлялись снижением абсолютных значений соответствующих частотных характеристик ВРС (Тр, УУ, ОТ), а также увеличением коэффициента 1^/ № (показатель баланса вегетативной регуляции), свидетельствующего о чрезмерной симпатикотонии у этих больных.

Геометрический показатель TINN в основной группе по данным суточного мониторирования составил 390,81 [275,4; 573,2] мс, что достоверно ниже соответствующего параметра в группе пациентов с изолированной ИБС (р<0,01).

Таким образом, при ишемической болезни сердца наблюдается снижение абсолютных значений вариабельности ритма сердца во временной, спектральной и геометрической областях. Наименьшие значения

вариабельности ритма сердца регистрируются при сочетании ИБС с ХОБЛ, что проявляется выраженной симпатикотонией при относительном дефиците парасимпатических влияний на сердечный ритм. Снижения вегетативного контроля сердечной деятельности при еочетанной патологии (ИБС и ХОБЛ) увеличивает уязвимость миокарда к жизнеопасным аритмиям и характеризуется более высоким риском внезапной сердечной смерти.

Исследование жнрнокислотного состава мембран эритроцитов, процессов липопероксцдации и цитокинового дисбаланса у больных ИБС в сочетании с хронической обструктивной болезнью легких.

Известно, что электрическая стабильность клеточных мембран (в том числе и кардиомиоцитов) во многом зависит от качественных показателей жирных кислот, входящих в их состав. Однако аналогичные исследования при сочетании ИБС и ХОБЛ не проводились. В этой связи представляются интересными результаты, полученные при изучении жирнокислотного состава мембран эритроцитов у данной группы пациентов.

По результатам исследования было выявлено статистически значимое повышение содержания насыщенных жирных кислот мембран эритроцитов у больных ИБС в сочетании с ХОБЛ на 11,5% по сравнению с группой контроля и на 4,7% по сравнению с группой больных изолированной ИБС. Данные изменения обусловлены, главным образом, увеличением количества миристиновой (С14.0) и пальмитиновой (С16.0) кислот.

70

К Контроль

> Больные ИБС

Я Больные ИБС в сочетание с ХОБЛ

НЖК ПНЖК й -ЗПНЖК со -6 пнжк

Примечание # - обозначена достоверность различий показателей по сравнению с больными с изолированной ИБС, * - по сравнению с контрольной группой (р<0,01).

Рис.3. Содержание насыщенных и ненасыщенных жирных кислот в мембранах эритроцитов в группах сравнения.

о

При оценке относительного содержания ненасыщенных жирных кислот установлены значимые различия происходящих изменений. Так, в мембранах эритроцитов больных ИБС при присоединении ХОБЛ отмечалось уменьшение доли моноеновых жирных кислот (рис. 3) за счет уменьшения (рП<0.05) концентрации пентадеценовой С151, пальмитолеиновой С 16,, гептадеценовой С 171и олеиновой С (на 7%) жирных кислот на 24,3%, 18,3%, 22,9% и 14,0% соответственно при относительно стабильном содержании полиненасыщенных.

Содержание полиеновых жирных кислот в целом у больных повышалось на 2,7% по сравнению с пациентами изолированной ИБС и снижалось на 18,1% в сравнении с контролем. Снижение количества ш-3 жирных кислот в равной степени происходили в отношении а -линоленовой (С|8 3ш3), эйкозапентаеновой (См.5и3) и докозапентаеновой (Си.5ш3) на 411%, 38,7% и 84,5% с контрольной группой и на 243% , 8,8% и 7,0% с группой больных ИБС соответственно.

Количество со-6 полиненасыщенных жирных кислот у больных с сочетанной патологией повышалось на 15,6% по сравнению с пациентами ИБС и на 6,6% в сравнении с контролем.

400 1-з553Г

300 --—

*

200--мта- —

юо • о -

-1

Примечание: * - Р < 0,001 по сравнению с контрольной группой;

# -Р < 0,001 по сравнению с группой больных изолированной ИБС. Рис. 4. Содержание у-линоленовой кислоты в липидах мембран эритроцитов (100% - уровень, зафиксированный в контроле).

При этом наиболее выраженное повышение зафиксировано в отношении у-линоленовой кислоты - на 54,2% в отличие от пациентов ИБС и на 70,8% от

36С К* ё

*

1<№

■ ■■ —...............-—..,...»»1---г. -т---------

О Контроль О Больные ИБС О Бальные ИБС в сочетании с ХОБЛ|

контроля (р<0,05). Необходимо отметить, что такие выраженные изменения касаются лишь данной ю-6 ПНЖК (рис. 4).

Анализируя отношение ю-3 к со-6 полиненасыщенным жирным кислотам в липидах мембран эритроцитов, мы выявили статистически значимое снижение его значений у больных с сочетанной патологией как от уровня, зафиксированного в группе больных ИБС (на 80%), так и от уровня контрольной группы (на 136%).

Изучение состояния процессов липопероксидации показало активацию ПОЛ и угнетение антиоксидантной системы. У больных с сочетанной патологией содержания ТБК - продуктов по сравнению с контрольной группой и группой изолированной ИБС было повышено на 33,0% и 12,3% соответственно (р<0,01). Аналогичные изменения происходили с показателями общей антиокислительной активности сыворотки крови: уровень общей окислительной активности в группе пациентов ИБС в сочетании с ХОБЛ на 10,4 % ниже в сравнении с группой больных изолированной ИБС и на 22,8% по сравнению с контролем.

Таким образом, изменения жирнокислотного состава липидов мембран эритроцитов при ишемической болезни сердца в сочетании с ХОБЛ характеризовались увеличением содержания насыщенных жирных кислот и снижением уровня полиненасыщенных кислот. Среди полиненасышенных жирных кислот наблюдалось снижение содержания ю-З жирных кислот и увеличение уровня некоторых ю -6 жирных кислот (у-линоленовой кислоты и дигомо-у-линоленовой кислот). Наряду с дисбалансом жирнокислотного состава мембран эритроцитов отмечалась активация ПОЛ с одновременным снижением процессов антиокислительной защиты. Наблюдаемые сдвиги в жирнокислотном составе мембран эритроцитов могут привести к серьезным последствиям, что необходимо учитывать в терапии больных с коморбидной патологией и целенаправленно проводить коррекцию данных нарушений, (рис.5)

При исследовании цитокиновых показателей выявлено, что у пациентов с ИБС в сочетании с ХОБЛ увеличивалась концентрация провоспалительных цитокинов ИЛ-113 (р<0,01), ИЛ -6 (р<0,001) и ФНО-а (р<0,001) в сравнении с группой изолированной ИБС. Так, уровни ИЛ-1р,ИЛ-6 и ФНО-а в группе с сочетанной патологией были достоверно выше аналогичных показателей больных ИБС на 29,5%, 24,7% и 14,4% соответственно (рис.5)

При анализе уровня ИЛ-4 выявлено, что концентрация данного цитокина в группе с коморбидной патологией была достоверно ниже на 29,3% в сравнении с данным показателем у пациентов с изолированной ИБС (рсО.ОО!).

Примечание: * - Р < 0,001 по сравнению с контрольной группой;

# -Р < 0,00! по сравнению с группой больных изолированной ИБС. Рис.5. Уровень цитокинов в сыворотке крови

Таким образом, у больных ИБС в сочетании с ХОБЛ отмечается повышение концентрации лровоспалительных и снижение уровня противоспдлительных цитокинов. Наибольший уровень значений достигает ИЛ-1(3, что свидетельствует о глубоких нарушениях в цитохиновой системе в условиях гипоксии и гипоксемии при сочетанной сердечно-легочной патологии.

Прогнозирование развития жтяеугрожающих аритмий у больных с сочетанной сердечно-легочной патологией

Для оценки степени влияния (определения независимых факторов прогноза) изученных параметров на риск развития желудочковых аритмий у больных ИБС в сочетании с ХОБЛ был проведен многофакторный регрессионный анализ при помощи пакета статистических программ Statistic 6.0. (Stat Soft). В математическую модель было включено 34 показателя. При составлении уравнения регрессии использовался пошаговый подход. Первоначально выделялся признак, наиболее тесно связанный с риском развития жизнеугрожающих нарушений ритма, а включение последующих переменных происходило только 8 случае, если их добавление к уже отобранным факторам демонстрировало значимость вклада на уровне р<0,05(табл.2).

Таблица 2

Коэффициенты регрессии о многофакторной модели прогнозирования жизнеугрожающих аритмий

Показатель beta* Относительный риск (95% границы доверительного интервала) Р

Уровень См.,а1 в спектре пнжк -0,63±0,07 5,2 (2,1; 8,8) 0,000001

Уровень С,, , в спектре ПНЖК -0,59+0,05 4,6 (2,7; 6,9) 0,000001

Уровень С15, в спектре ПНЖК 0,48±0,07 3,3(1,8; 5,1) 0,000015

Уровень С,,.,^ в спектре ПНЖК 0,38+0,04 2,9(1,35,4,76) 0,000001

Показатель [,Г/НГ 0,30±0,05 2,4 (1,02; 3,8) 0,0007

Показатель БОЫЫ -0,28+0,07 2,2 (0,86; 3,23) 0,002

ИЛ-1 0,21+0,05 1,59 (0,67; 2,76). 0,001

ИЛ-4 -0,18±0,04 1,22 (0,44; 2,1). 0,008

Примечание: * beta - регрессионный коэффициент;

Для построенного уравнения регрессии коэффициент детерминации Л2> 0,5 и величина Р-критерия составила 73,026 с уровнем значимости р<0,000001, что свидетельствует о высокой чувствительности и достоверности данной математической модели.

Таким образом, пошаговый регрессионный многофакторный анализ позволил установить, что среди изученных показателей некоторые жирные кислоты в составе мембран эритроцитов, таких как эйкозапентаеновая С2н5(ц3, олеиновая С|я,, пентадеценовая С(5у-линоленовая С183мЛ, являются независимыми факторами риска жизнеугрожающих аритмий. Снижение коэффициента ЬР/НР, временной показатель SDNN, значение уровня ИЛ-1 и ИЛ-4 также оказывали ощутимый вклад в оценку риска развития жизнеопасных аритмий.

Учитывая то, что у пациентов ИБС в сочетании с ХОБЛ в 34,6% случаев вместе с активацией иммунной системы происходило снижение спектральных показателей вариабельности ритма сердца, можно считать, что данные изменения наряду с жизнеугрожающими нарушениями сердечного ритма могут служить дополнительными критериями оценки

риска развития желудочковых аритмий.

В связи с этим для повышения точности прогнозирования жизнеугрожающих аритмий у пациентов ИБС в сочетании с ХОБЛ предложено рассчитывать показатель цитокиново-вегетативного баланса, который является отношением величины коэффициента баланса симпатической и парасимпатической активности (1пЬР/НР) к коэффициенту цитокинового баланса (1пИЛ-4/1пИЛ-1р) - 1пЬР/НР/1пИЛ-4/1пИЛ-1р. При значении показателя цитокиново-вегетативного баланса > 0,9 прогнозируется высокий риск развития жизнеугрожающих аритмий, при коэффициенте < 0,9 - низкий риск. Данный показатель (1пЬР/НР/1пИЛ-1р./ 1пИЛ-4) является интегральным и позволяет оценить как уровень цитокинового дисбаланса, так и вариабельность сердечного ритма в целом. Чувствительность данного метода составляет 75%, а специфичность 82,0%. Данный способ разработан и апробирован на 53 больных ИБС, сочетающуюся с ХОБЛ.

Значения показателя цитокиново-вегетативного баланса более 0,9, получаемого вследствие повышения уровня провоспалительного ИЛ-1р., снижения концентрации противовоспалительного цитокина ИЛ-4 и уменьшения соотношения спектральных мощностей низких и высоких частот, следует рассматривать как дополнительный критерий прогнозирования развития жизнеугрожающих желудочковых аритмий у пациентов с сочетанной сердечно - легочной патологией, требующих дообследования и соответствующей медикаментозной терапии.

ВЫВОДЫ

1. При сочетании ишемической болезни сердца с ХОБЛ увеличивается частота регистрации сердечных аритмий и степень их градации. Жизнеопасные нарушения ритма регистрируются в 38,6% случаев против 19,3% при изолированной ИБС; наджелудочковые аритмии выявлены у 50,9% пациентов коморбидной патологией, тогда как при ИБС зафиксированы у 35,8% больных.

2. У больных ишемической болезнью сердца с ХОБЛ наряду с прогностически неблагоприятными нарушениями ритма происходит нарушение вегетативного контроля сердечной деятельности, проявляющееся доминированием центральных эрготропных (УЪР) и периферических симпатических (Ш7) влияний на сердечный ритм с относительным дефицитом вагусной активности (НР). У данной категории больных абсолютные значения временных и спектральных параметров вариабельности ритма сердца соответственно ниже

аналогичных показателей группы пациентов с изолированной ИБС.

3. Сочетание ишемической болезни сердца с ХОБЛ характеризуется активизацией процессов ПОЛ, а также увеличением удельного веса насыщенных жирных кислот мембран эритроцитов в сравнении с изолированной ИБС, тогда как среди полиненасыщенных кислот в составе мембран наблюдается снижение уровня всех со-3 жирных кислот и увеличение содержания некоторых а>-6 жирных кислот (линоленовой, у-линоленовой кислоты и дигомо-у-линоленовой кислот).

4. В исследуемой группе больных, имеющих жизнеопасные нарушения ритма сердца, наиболее выражена разбалансировка жирнокислотного состава мембран эритроцитов преимущественно за счет дефицита эйиозапентаеновой кислоты (С205ш3) и избытка пальмитиновой кислоты (С1Й„).

Б. Сочетание ИБС и ХОБЛ характеризуется повышением продукции некоторых провоспалительных цитокинов (ИЛ-1р ,ИЛ-6,ФНО-а) и снижением уровня противовоспалительного цитокина (ИЛ-4) по сравнению с аналогичными показателями группы больных с изолированной ИБС. Наиболее выраженный дисбаланс изученных цитокинов наблюдался у больных с коморбидной сердечно-легочной патологией, имеющих желудочковые нарушения ритма высоких градаций по Лауну. При этом уровень ИЛ-1Р выше у пациентов с большим функциональным классом сердечной недостаточности. Дефицит ИЛ-4 ассоциировался с нарастанием коронарной недостаточности.

6. Независимыми факторами риска в развитии нарушений ритма сердца являются уменьшение содержания эйкозапентаеновой кислоты (С2|) 5<)3) и увеличение у-линоленовой кислоты (С18,3ш6) в спектре жирных кислот мембран эритроцитов, изменение спектрального индекса вариабельности ритма сердца ЬР/НБ, повышение уровня ИЛ-1р. В меньшей степени возникновение жизнеугрожающих аритмий зависит от снижения временного показателя БОТ'ТО, дефицита ИЛ-4.

7. На основании рассчитанной математической модели разработан показатель цитокиново-вегетативного баланса для прогноза развития жизнеугрожающих аритмий у больных ИБС в сочетании с ХОБЛ, использование которого в комплексном обследовании пациентов позволяет выделить лиц повышенного риска и проводить ранние лечебно-профилактические мероприятия.

ГОАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Пациенты ИБС, имеющие факторы риска развития ХОБЛ, нуждаются в спирометрии с проведением постбронходилатационного теста на

выявления начальных стадий ХОБЛ.

2. Для скринингового прогнозирования жизнеугрожающих аритмий у пациентов с сочетанной сердечно-легочной патологии рекомендуется на основании комплексного обследования рассчитывать показатель цитокиново-вегетативного баланса, представляющий собой отношением величины цитокинового равновесия (1пИЛ-4/1пИЛ-1) к коэффициенту баланса симпатической и парасимпатической активности (1п ЬР/НР), оцененного по коротким участкам записи ЭКГ. При значениях показателя > 0,9 отмечается высокий риск развития жизнеопасных аритмий; данной категории больных показано проведение суточного мониторирования ЭКГ с оценкой суточных показателей вариабельности ритма сердца, нагрузочных проб и других инструментальных методов обследования для решения вопроса о дальнейшей тактики ведения таких пациентов; при значениях < 0,9 - низкий риск развития жизнеопасных аритмий.

3. Больным ИБС в сочетании с ХОБЛ показано определение жирнокислотного состава мембран эритроцитов. При низком содержании ш -3 -кислот мембран эритроцитов, таких как эйкозапентаеновой кислоты (С2П М) ниже 3% в спектре, патогенетически обосновано включать в комплексное лечение препараты со-3 ПНЖК (омакор).

4. Предложенные лабораторно-инструментальные показатели адекватно отражают степень и характер липидных, иммунных и вегетативных нарушений и в комплексе с клиническими маркёрами могут служить дополнительными объективными критериями оценки эффективности проводимой терапии.

СПИСОК РАБОТ, ОИУБЛИКО&ЧННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1-Войчеико Т.Ю. Некоторые клинические и гемодинамические эффекты периндоприла у больных ишемической болезнью сердца в сочетании с хронической обструктивной болезнью легких ХОБЛ / Т.Ю. Войченко, В.В. Горбунов, Э.Е. Миргород // Материалы 1 Национального конгресса терапевтов "Новый курс: консолидация усилий по охране здоровья".-Москва, 2006.-С.53.

2.Миргород Е.Э. Особенности изменений вариабельности ритма сердца у больных ИБС в сочетании с ХОБЛ / Э.Е. Миргород, В.В. Горбунов, Т.Ю. Войченко // Материалы 1 Национального конгресса терапевтов "Новый курс: консолидация усилий по охране здоровья".-Москва, 2006.-С.445.

3.Войченко Т.Ю. Изменение липидного спектра в сыворотке крови больных ишемической болезни сердца в сочетании с хронической обструктивной

болезнью легких ХОБЛ / Т.Ю. Войченко, В.В. Горбунов, Э.Е. Миргород, Л.А. Булло // Материалы VIII Международного славянского конгресса по электростимуляции и клинической электрофизиологии сердца "КАРДИОСТИМ". - Санкт-Петербург, 2008.- С. 182.

4.Горбунов В.В, Вариабельность сердечного ритма при ишемической болезни сердца в сочетании с хронической обструктивной болезнью легких /В.В.Горбунов, А.В. Говорин, Т.Ю. Войченко, Э.Е. Миргород // Сибирский медицинский журнал, 2008.-№6.-С. 11 -15.

5.Войченко Т.Ю. Жирнокислотный состав липидов крови и вариабельность ритма сердца у больных ишемической болезни сердца в сочетании с хронической обструктивной болезнью легких / Т.Ю. Войченко, В.В.Горбунов, Т.А. Аксенова, С.Т. Кохан // Материалы Российского национального конгресса кардиологов "Кардиология: реалии и перспективы" - Москва, 2009. - С. 0160-0162.

6.Войченко Т.Ю. Жирнокислотный состав липидов крови и вариабельность ритма сердца у больных ишемической болезни сердца в сочетании с хронической обструктивной болезнью легких / Т.Ю. Войченко, В.В. Горбунов, Т.А. Аксенова // Материалы Международной конференции "Проблемы пластической и реконструктивной хирургии" - Киев, 2010. - С. 623.

7.Войченко Т.Ю. Провоспалительные цитокнны и вариабельность ритма сердца у больных ИБС в сочетании с ХОБЛ / Т.Ю. Войченко, В.В.Горбунов, Т.А. Аксенова // Материалы IX Международного славянского конгресса по электростимуляции и клинической электрофизиологии сердца "КАРДИОСТИМ" - Санкт-Петербург, 2010,- С. 126.

8.Войченко Т.Ю. Состояние вегетативной нервной системы и вариабельность ритма сердца у больных ишемической болезни сердца в сочетании с хронической обструктивной болезнью легких / Т.Ю. Войченко, В.В.Горбунов // Материалы 9-ой Всероссийской научно-практической конференции молодых ученых по медицине - Тула, 2010. С. 33-34.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВРС - вариабельность ритма сердца

ИБС - ишемическая болезнь сердца

ИЛ -интерлейкин

НЖК - насыщенные жирные кислоты

ОФВ1 - объем форсированного выдоха за 1 секунду

ПНЖК - полиненасыщенные жирные кислоты

ПОЛ - перекисное окисление липидов

ПЦОР - предсказующая ценность отрицательного результата

ПЦПР - предсказующая ценность положительного результата

ТБК -тиобарбитуровая кислота

ХОБЛ - хроническая обструктивная болезнь легких

ФИО-а - фактор некроза опухолей альфа

Лицензия ИД N«03077 от 23 Л 0.00. Подписано в печать 21.07.2010. Бумага офсетная. Формат 60 х 84 '/|6. Усл.печ.л-1,5 Тираж 100. Заказ № 118/2010.

Отпечатано в информационно-издательском центре ЧГМА 672090, Чита, ул. Горького, 39а.

В большинстве стран мира ишемическая болезнь сердца (ИБС) и хронические заболевания органов дыхания являются актуальной медико-социальной проблемой в связи с высоким уровнем заболеваемости, инвалидности и смертности [40,100,104,141,169]. Эпидемиологические и клинические исследования последнего десятилетия отмечают рост числа сочетаний хронических обструктивных заболеваний легких с ишемической болезнью сердца. Сочетание сердечной и легочной патологии считается прогностически неблагоприятным вследствие взаимного отягощения течения заболеваний [2,40,52,86,111,147].

Согласно данным эпидемиологических исследований в XXI веке в структуре общей заболеваемости по своей распространенности ХОБЛ будет занимать третье место среди ведущих заболеваний человечества [3,35,53,105,153,149,173,199]. С учетом неблагоприятной эпидемиологической обстановки по ИБС становиться понятной высокая распространенность в популяции пациентов, страдающих одновременно ХОБЛ и ИБС.

Учитывая наличие у больных ХОБЛ и ИБС некоторых общих факторов риска (курение, атеросклероз артерий как продукт иммунного воспаления, индуцированного бактериями, вирусами и поллютантами), вполне логично предположить, что эти заболевания оказывают взаимное влияние, которое приводит к изменениям и дыхательной, и сердечнососудистой систем. Ключевыми компонентами прогрессирования воспаления в бронхах являются провоспалительные цитокины, такие как интерлейкин-1Р(ИЛ-1Р), интерлейкин-6 (ИЛ-6), фактор некроза опухолей (ФНО - а) [25,42,41,55,57,98,79,156]. В норме весь этот комплекс патогенных компонентов направлен на разрушение чужеродных субстанций. При хроническом воспалении запускается механизм, извращающий защитное действие нейтрофилов. Важнейшим элементом патогенного воздействия нейтрофилов является оксидативный стресс, приводящий к нарушению продукции цитокинов, постоянному синтезу и истощению противоспалительных факторов межклеточной регуляции и кооперации [4,25,41,56,78,99,100]. Длительное свободнорадикальное окисление вызывает дисбаланс между транспортом кислорода и его тканевыми потребностями, приводя к ишемии миокарда, проявляющейся нарушениями сердечного ритма и проводимости [30,63,64,72,83,112,128,129,158].

Одной из ведущих ролей в процессах формирования нарушений ритма и проводимости принадлежит изменению жирнокислотного состава липидов крови. Установлено, что при ИБС в сыворотке крови значительно увеличивается содержание свободных жирных кислот, которые могут оказывать кардиотоксический эффект [32,31,44]. В тоже время стабильность клеточных биомембран и энергетические процессы кардиомиоцитов в значительной степени зависят от состояния жирнокислотного обмена [32]. Так, свободнорадикальному окислению преимущественно подвергаются полиненасыщенные жирные кислоты, входящие в состав биомембран, которые обладают защитными «антиаритмическими» свойствами, напротив, с избыточным количеством интермедиатов ПОЛ и насыщенных жирных кислот связаны проаритмические эффекты [31,44,72]. Процесс липопероксидации сопровождается деформацией мембранного липопротеинового комплекса, повышением проницаемости для протонов и воды, ингибированием активности мембраносвязанных ферментов, появлением «пор» в структуре, а в итоге цитолизом и гибелью клетки [31,32,71,151]. Показано участие процессов перекисного окисления липидов в патогенезе ишемического поражения сердца [31,44,55,63,112], в развитии заболеваний бронхолегочного аппарата [66,103,114,119]. Однако практически нет работ, посвященных изменению процессов липопероксидации и жирнокислотным нарушениям при сочетании ишемической болезни сердца и хронической обструктической болезнью легких.

Накапливается все больше данных о том, что нарушения ритма сердца часто сопутствуют обструктивным заболеваниям легких и во многих случаях могут определять прогноз жизни пациентов [4,124,125,131]. По существующим сейчас представлениям, риск внезапной сердечной смерти определяется комплексом факторов: ишемией и электрической нестабильностью миокарда, дисфункцией левого желудочка, дисбалансом вегетативной регуляции. Дисфункция вегетативной нервной системы рассматривается на сегодняшний день как независимый фактор прогнозирования исходов ИБС и некоторых других заболеваний [9,20,33,99,110,126,129,132,153]. Признанным способом оценки особенностей функционирования вегетативной нервной системы является вариабельность ритма сердца, который позволяет с достаточной надежностью оценить прогноз риска развития потенциально опасных аритмий и особенностей нарушений электрофизиологических процессов в миокарде.

Таким образом, представляется актуальным проведение исследования, которое позволило бы установить значение вегетативного, цитокинового и жирнокислотного дисбаланса в прогнозировании нарушений сердечного ритма при сочетании ишемической болезни сердца и хронической обструктивной болезни легких.

ЦЕЛИ И ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

Цель работы. Установить значение изменений параметров вариабельности сердечного ритма, жирно - кислотного состава липидов мембран эритроцитов, процессов липопероксидации и уровня некоторых цитокинов в прогнозировании жизнеугрожающих нарушений ритма сердца при ишемической болезни сердца в сочетании с хронической обструктивной болезни легких.

Задачи исследования:

1. Оценить частоту и характер нарушений ритма сердца у больных ишемической болезнью сердца в сочетании с хронической обструктивной болезнью легких с учетом клинических и электрофизиологических маркеров, вегетативного статуса.

2. Рассмотреть жирнокислотный состав мембран эритроцитов и показателей системы «ПОЛ - антиоксиданты» у больных с сочетанной сердечно-легочной патологией в зависимости от наличия жизнеугрожающих аритмий.

3. Изучить характер изменения уровней некоторых цитокинов (фактора некроза опухолей альфа, интерлейкина-1 (3, интерлейкина-4 и интерлейкина-6) в сыворотке крови у данной категории больных с учетом клинических особенностей и степени функциональных расстройств.

4. Определить характер регрессионных связей между изученными параметрами жирнокислотного состава мембран эритроцитов, уровнем цитокинов и показателями вариабельности ритма сердца у больных с ИБС в сочетании с ХОБЛ и оценить их прогностическое значение в развитии жизнеугрожающих желудочковых аритмий.

Научная новизна работы

Установлено, что у пациентов с коморбидной сердечно-легочной патологией происходит нарушение вегетативного контроля сердечной деятельности, проявляющееся доминированием центральных эрготропных (VLF) и периферических симпатических (LF) влияний на сердечный ритм с относительным дефицитом вагусной активности (HF).

Приоритетным в работе является установление закономерных изменений показателей вариабельности ритма сердца, снижение содержания всех оо-З жирных кислот и увеличения содержания некоторых со-6 жирных кислот у пациентов с сочетанной сердечно-легочной патологией. У данной категории больных наблюдается снижение абсолютных величин временных, геометрических и спектральных показателей вариабельности ритма сердца,, что характеризуется электрической нестабильностью миокарда и развитием жизнеопасных аритмий.

У пациентов с коморбидной сердечно — легочной патологией выявлено снижение антирадикальной защиты и интенсификация процессов липопероксидации, что ассоциировалось с увеличением количества желудочковых аритмий высоких градаций по Лауну.

У больных ишемической болезнью сердца в сочетании с хронической обструктивной болезнью легких отмечается активация иммунной системы, проявляющаяся усилением продукции провоспалительных цитокинов, при этом степень её увеличения тесно связана с выраженностью функциональных расстройств сердечно -сосудистой системы.

Установлено, что такие показатели, как эйкозопентаеновая Сго^шз , олеиновая Ci8:b пентадеценовая С^^у-линоленовая Ci8:3w6 кислоты в составе мембран эритроцитов, спектральный показатель вариабельности ритма сердца LF/HF и временной показатель SDNN, а также уровень интерлейкина-4 являются независимыми факторами риска жизнеугрожающих аритмий у больных ишемической болезнью сердца в сочетании с хронической обструктивной болезнью легких.

Теоретическая и практическая значимость работы

В результате проведенного исследования раскрыты некоторые закономерности изменений процессов липопероксидации, жирнокислотного состава липидов крови и вариабельности сердечного ритма при ишемической болезни сердца в сочетании с хронической обструктивной болезни легких. Показано, что у лиц с сочетанной сердечно-легочной патологией наблюдаются депрессия абсолютных значений показателей вариабельности ритма сердца, дисбаланс в системе «ПОЛ-антиоксиданты» с преобладанием процессов липопероксидации и увеличение концентрации провоспалительных цитокинов в сыворотке крови.

Для прогнозирования жизнеугрожающих аритмий у больных ишемической болезнью сердца в сочетании с ХОБЛ показана необходимость проведения комплексного обследования, включающего регистрацию ЭКГ с анализом вариабельности ритма сердца по коротким участкам, биохимических исследований крови с определением удельного веса насыщенных, мононенасыщенных жирных кислот и полиненасыщенных кислот, а также состояния процессов ПОЛ и концентрации провоспалительных и противоспалительных цитокинов.

Разработан способ прогнозирования жизнеурожающих нарушений ритма сердца у пациентов с ИБС в сочетании с хронической обструктивной болезнью легких с расчетом показателя цитокиново-вегетативного баланса, который позволяет выделить группу больных с сочетанной сердечно-легочной, патологией с высоким риском осложнений.

Внедрение результатов в практику

Результаты настоящих исследований внедрены в работу терапевтического отделения Краевой больнице №2 и Дорожной клинической больнице г. Читы. Материалы исследования используются в учебном процессе на кафедре пропедевтики внутренних болезней Читинской государственной медицинской академии.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. При сочетании ишемической болезни сердца и хронической обструктивной болезни легких имеется высокая частота жизнеопасных желудочковых нарушений сердечного ритма, что существенным образом связано с нарушением вегетативного контроля сердечной деятельности, проявляющегося снижением вагусной активности и гиперактивностью симпатического отдела вегетативной нервной системы.

2. При сочетанной сердечно-легочной патологии происходит изменение жирнокислотного состава мембран эритроцитов, интенсификация процессов липопероксидации и увеличение уровня некоторых провоспалительных цитокинов (ФНО -а, ИЛ-1{3, ИЛ-6) в сыворотке крови, что связано с риском развития жизнеугрожающих аритмий.

3. Ряд изученных (эйкозапентаеновая Сго^шз, олеиновая Ci8:i, пентадеценовая C^i, у-линоленовая С^зшб, временной показатель SDNN и коэффициент LF/HF) показателей обладают независимой прогностической значимостью и могут эффективно использоваться для оценки индивидуального риска развития жизнеопасных желудочковых аритмий у больных с ИБС в сочетании с ХОБЛ.

Апробация работы.

Результаты исследования доложены на I Национальном конгрессе терапевтов (Москва, 10-12 октября 2006г), Национальном конгрессе терапевтов «Новый курс: консолидация усилий по охране здоровья нации», (Москва, 10-12 октября 2006), VIII Международном славянском конгрессе по электростимуляции и клинической электрофизиологии сердца «КАРДИОСТИМ» (Санкт-Петербург, 14-16 февраля 2008г), Российском национальном конгрессе кардиологов «Кардиология: реалии и перспективы» (Москва, 6-8 октября 2009г), Международной конференции «Проблемы пластической и реконструктивной хирургии», (Киев, 5-6 февраля 20 Юг), X Международном славянском конгрессе по электростимуляции и клинической электрофизиологии сердца «КАРДИОСТИМ» (Санкт-Петербург, 12-14 февраля 2010г), 9-я Всероссийской научно-практической конференции молодых ученых по медицине (Тула, 14-16 мая 20 Юг), Международном конгрессе «Кардиология на перекрестке наук» (Тюмень, 1921 мая 20Юг).

Публикации.

По теме диссертации опубликовано 8 работ, в том числе 1 работа в научном рецензируемом журнале, определённом ВАК Минобрнауки Российской Федерации. i

Структура и объем диссертации.

Диссертация изложена на 144 страницах машинописного текста и состоит из введения, четырех глав, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы, иллюстрирована 18 таблицами и 7 рисунками.

ВЫВОДЫ:

1. При сочетании ишемической болезни сердца с ХОБЛ увеличивается частота регистрации сердечных аритмий и степень их градации. Так, жизнеопасные нарушения ритма регистрируются в 38,6% случаев против 19,3% при изолированной ИБС; наджелудочковые аритмии выявлены у 50,9% пациентов с сочетанной патолгией, тогда как при изолированной ИБС зафиксированы у 35,8% больных.

2. У больных ишемической болезнью сердца в сочетании с хронической обструктивной болезнью легких наряду с прогностически неблагоприятными нарушениями ритма происходит нарушение вегетативного контроля сердечной деятельности, проявляющееся доминированием центральных эрготропных (VLF) и периферических симпатических (LF) влияний на сердечный ритм с относительным дефицитом вагусной активности (HF). У данной категории больных абсолютные значения временных и спектральных параметров вариабельности ритма сердца соответственно ниже аналогичных показателей группы пациентов с изолированной ИБС.

3. Сочетание ишемической болезни сердца с ХОБЛ характеризуется выраженной активизацией процессов перекисного окисления липидов, а также увеличением удельного веса насыщенных жирных кислот в сравнении с изолированной ИБС, тогда как среди полиненасыщенных кислот наблюдается снижение уровня всех со-3 жирных кислот и увеличение содержания некоторых со-6 жирных кислот (линоленовой, у-линоленовой кислоты и дигомо-у-линоленовой кислот).

4. В исследуемой группе больных, имеющих жизнеопасные нарушения ритма сердца, наиболее выражена разбалансировка жирнокислотного состава мембран эритроцитов преимущественно за счет г t дефицита эйкозопентаеновой кислоты (С2о:5шз) и избытка пальмитиновой

КИСЛОТЫ (Ci6:o)

5. Сочетание ИБС и ХОБЛ характеризуется повышением продукции некоторых провоспалительных цитокинов (ИЛ-1(3,ИЛ-6,ФНО-а) и снижением уровня противовоспалительного цитокина (ИЛ-4) по сравнению с аналогичными показателями группы больных с изолированной ИБС. Наиболее выраженный дисбаланс изученных цитокинов наблюдался у больных с коморбидной сердечно-легочной патологией, имеющих желудочковые нарушения ритма высоких градаций по Лауну. При этом уровень ИЛ-1(3 значительнее повышен у пациентов с большим функциональным классом сердечной недостаточности. Дефицит ИЛ-4 ассоциировался с нарастанием коронарной недостаточности.

6. Независимыми факторами риска в развитии нарушений ритма сердца являются уменьшение содержания эйкозопентаеновой кислоты (Сгорая) и увеличение у-линоленовой кислоты (С^зюб) в спектре жирных кислот мембран эритроцитов, изменение спектрального индекса вариабельности ритма сердца LF/HF, повышение уровня ИЛ-1|3. В меньшей степени возникновение жизнеугрожающих аритмий зависит от снижения временного показателя SDNN, дефицита ИЛ-4.

7. На основании рассчитанной математической модели разработан показатель цитокиново-вегетативного баланса для прогноза развития жизнеугрожающих аритмий у больных ИБС в сочетании с ХОБЛ, использование которого в комплексном обследовании пациентов позволяет выделить лиц повышенного риска и проводить ранние лечебно-профилактические мероприятия.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1.Пациенты ИБС, имеющие факторы риска развития ХОБЛ, нуждаются в спирометрии с проведением постбронходилатационного теста на выявления начальных стадий ХОБЛ.

2. Для скринингового прогнозирования жизнеугрожающих аритмий у пациентов с сочетанной сердечно-легочной патологии рекомендуется на основании комплексного обследования рассчитывать показатель цитокиново-вегетативного баланса, представляющий собой отношением величины цитокинового равновесия (1пИЛ-4/1пИЛ-1) к коэффициенту баланса симпатической и парасимпатической активности (In LF/HF), оцененного по коротким участкам записи ЭКГ. При значениях показателя > 0,9 отмечается высокий риск развития жизнеопасных аритмий; данной категории больных показано проведение суточного мониторирования ЭКГ с оценкой суточных показателей вариабельности ритма сердца, нагрузочных проб и других инструментальных методов обследования для решения вопроса о дальнейшей тактики ведения таких пациентов; при значениях < 0,9 - низкий риск развития жизнеопасных аритмий.

3. Больным с ишемической болезнью сердца в сочетании с ХОБЛ показано определение жирнокислотного состава мембран эритроцитов. При низком содержании со-3 -кислот мембран эритроцитов, таких как эйкозопентаеновой кислоты (С2о.5юз) ниже 3% в спектре, патогенетически обосновано включать в комплексное лечение препараты ю-3 ПНЖК (омакор).

4. Предложенные лабораторно-инструментальные показатели адекватно отражают степень и характер липидных, иммунных и вегетативных нарушений и в комплексе с клиническими маркёрами могут служить дополнительными объективными критериями оценки эффективности проводимой терапии.