Автореферат и диссертация по медицине (14.01.04) на тему:Ишемическая болезнь сердца у больных ревматоидным артритом: особенности показателей гемостаза и оптимизация антиагрегантной терапии

На правах рукописи

Кропотина Татьяна Владимировна

Ишемическая болезнь сердца у больных ревматоидным артритом: особенности показателей гемостаза и оптимизация антиагрегантной терапии

14.01.04 - внутренние болезни

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Омск 2013

005531799

005531799

Работа выполнена в государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Омская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Научный руководитель:

доктор медицинских наук Морова Наталия Александровна Официальные оппоненты

д.м.н., профессор, Куимов Андрей Дмитриевич, государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального

образования «Новосибирский государственный медицинский

университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации, кафедра факультетской терапии лечебного факультета, заведующий кафедрой

д.м.н., доцент, Калягин Алексей Николаевич, государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Иркутский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации, кафедра пропедевтики внутренних болезней, заведующий кафедрой

Ведущая организация государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Южно-Уральский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Защита состоится "17" сентября 2013 г. в 12 часов на заседании

диссертационного совета Д 208.065.04 при Омской государственной медицинской академии.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Омской государственной медицинской академии.

Автореферат разослан "_"_2013 г.

(дата)

■ Ученый секретарь диссертационного совета

Ф-'11^' Е.А. Потрохова

Актуальность темы исследования

Высокая социальная значимость РА определяется преимущественным поражением лиц трудоспособного возраста, неуклонным прогрессированием болезни, ранней инвалидизацией и сокращением продолжительности жизни (Насонов E.JI. и др., 2008). В Российской Федерации ежегодно регистрируется 32 тыс. новых случаев РА, распространенность во взрослой популяции россиян по данным Галушко Е.А. с соавт. (2010) составляет 0,61% взрослого населения. Продолжительность жизни больных РА на 10-15 лет ниже популяционной, а пятилетняя выживаемость сравнима с таковой при ИБС с поражением трех коронарных артерий (Насонов Е.Л., 2003).

Результаты проведенных исследований показали, что основной причиной преждевременной летальности при РА являются сердечно-сосудистые заболевания (Maradit-Cremers Н., 2005). Риск ССО при РА значительно выше, чем в общей популяции и у пациентов, страдающих заболеваниями с высоким кардиоваскулярным риском (сахарным диабетом и артериальной гипертензией) (Van Halm V.P., 2009). Поскольку конечной задачей эффективного лечения РА является формирование ремиссии и увеличение продолжительности жизни до популяционного уровня, идентификация параметров, связанных с повышением риска неблагоприятных событий и смертности, своевременная диагностика сердечно-сосудистых заболеваний и профилактика ССО могут рассматриваться как первоочередные.

Больным ИБС в сочетании с РА для профилактики тромбозов показана антиагрегантная терапия, прежде всего - применение низких доз АСК, кроме того, активность РА, выраженный болевой синдром диктуют необходимость длительного назначения НПВП. АСК, являясь НПВП (необратимым ингибитором ЦОГ-1), в малых дозах оказывает стойкий антиагрегантный эффект, но не вызывает противовоспалительное или обезболивающее действие (Насонов ЕЛ., 2002), далее в работе иод НПВП подразумеваются обратимые ингибиторы ЦОГ, оказывающие именно противовоспалительный и обезболивающий эффекты.

Согласно рекомендациям EULAR (Европейской антиревматической лиги) по снижению кардиоваскулярного риска у пациентов с воспалительными артритами при наличии высокого риска ССО назначение НПВП возможно только на фоне адекватной антиагрегантной терапии (Peters М. J. и др., 2010).

Применение низких доз АСК ассоциируется со снижением риска ССО, особенно ИМ на 25 % (Mikuls T.R., 2003). Однако, несмотря на высокую эффективность АСК в отношении предотвращения инсульта и ИМ, примерно у 8-45% пациентов развиваются тромбоэмболические осложнения (Howard Р. А., 2002), эффективность АСК у больных ИБС в сочетании с РА не изучена. Отсутствуют данные об изменениях гемостаза у больных ИБС и РА на фоне лекарственных взаимодействий, которые могут быть клинически значимыми. Вопрос эффективности АСК в условиях активного воспаления и при приеме НПВП актуален, так как антиагрегантная эффективность АСК может снижаться в связи с одинаковым механизмом действия АСК и НПВП, а сочетанное применение этих препаратов связано с повышенным риском желудочно-

кишечных кровотечений (Ня'ррЫеу-Сох Д. и др. 2005). Таким образом, проблема адекватной антиагрегантной терапии на сегодняшний день стоит достаточно острю и является одной из ключевых на пути повышения продолжительности и качества жизни больных ИБС в сочетании с РА.

Цель исследования

Разработать схему антиагрегантной терапии на основе изучения системы гемостаза у больных ишемической болезнью сердца в сочетании с ревматоидным артритом.

Задачи исследования

1. Выявить факторы риска развития, особенности течения и диагностики ишемической болезни сердца у больных ревматоидным артритом.

2. Определить показатели коагуляционного и сосудисто-тромбоцитарного гемостаза у больных ишемической болезнью сердца в сочетании с ревматоидным артритом, получающих терапию различными нестероидными противовоспалительными препаратами.

3. Оценить антиагрегантный эффект ацетилсалициловой кислоты у больных ишемической болезнью сердца в сочетании с ревматоидным артритом в зависимости от возраста, пола пациентов, активности ревматоидного артрита и вида принимаемого нестероидного противовоспалительного препарата.

4. Разработать способы оптимизации антиагрегантной терапии ишемической болезни сердца у больных ревматоидным артритом.

Научная новизна

В результате проведенных исследований впервые получена зависимость возраста развития клинических проявлений ишемической болезни сердца от возраста дебюта ревматоидного артрита, разработана модель для прогноза развития возраста клинических проявлений ишемической болезни сердца у женщин и мужчин, заболевших ревматоидным артритом. Установлено различие показателей коагуляционного гемостаза (АЧТВ, фибриногена, РФМК, Х11-зависимого фибринолиза) и сосудисто-тромбоцитарного гемостаза (фактора Виллебранда, количества тромбоцитов) у больных ишемической болезнью сердца в сочетании с ревматоидным артритом по сравнению с больными ишемической болезнью сердца без ревматоидного артрита. Выявлено увеличение числа лиц, устойчивых к действию ацетилсалициловой кислоты, среди больных ишемической болезнью сердца в сочетании с ревматоидным артритом по сравнению с ишемической болезнью сердца без ревматоидного артрита, а также влияние возраста, пола, активности ревматоидного артрита и вида принимаемого нестероидного противовоспалительного препарата на эффективность ацетилсалициловой кислоты. Впервые выявлено действие препарата теноксикам на агрегацию тромбоцитов, подобное антиагрегантному эффекту ацетилсалициловой кислоты, что позволяет использовать теноксикам не только как противовоспалительный препарат, но и как средство для профилактики тромбозов у больных ишемической болезнью сердца в сочетании с ревматоидным артритом.

Теоретическая и практическая значимость

Анализ факторов риска ишемической болезни сердца и возраста развития клинических проявлений ишемической болезни сердца у больных ревматоидным артритом позволил выявить наиболее значимые факторы, определяющие ускоренное развитие ишемической болезни сердца и наметить пути их коррекции. Предложен способ прогнозирования развития клинических проявлений ишемической болезни сердца в зависимости от возраста дебюта ревматоидного артрита на основе корреляционно-регрессионного анализа. Изучение особенностей клиники ишемической болезни сердца у больных ревматоидным артритом позволяет определить спектр исследований, необходимых для ранней диагностики ишемической болезни сердца в этой группе.

Анализ нарушений системы гемостаза у больных ишемической болезнью сердца в сочетании с ревматоидным артритом позволил выделить группы пациентов с наибольшим риском развития тромботических осложнений. Анализ эффективности АСК позволил разработать схему назначения антиагрегантов у пациентов с ишемической болезнью сердца в сочетании с ревматоидным артритом с учетом активности ревматоидного артрита и селективности несгероидных противовоспалительных препаратов.

Выявленный антиагрегационный эффект теноксикама позволяет использовать его как противовоспалительное средство и как средство для профилактики тромбозов у больных ишемической болезнью сердца в сочетании с ревматоидным артритом, что позволяет уменьшить риск побочных эффектов препаратов, лекарственных взаимодействий, избежать полипрагмазии. По материалам исследований подготовлены методические рекомендации.

Положения, выносимые на защиту

1. Существует вариабельность антиагрегационного эффекта ацетилсалициловой кислоты у больных ишемической болезнью сердца в сочетании с ревматоидным артритом в зависимости от возраста, пола пациентов, вида принимаемого нестероидного противовоспалительного препарата, активности ревматоидного артрита.

2. Нестероидный противовоспалительный препарат теноксикам вызывает стойкое снижение агрегации тромбоцитов, сопоставимое с эффектом ацетилсалициловой кислоты, что позволяет использовать его как противовоспалительный препарат и антиагреганг у больных ишемической болезнью сердца в сочетании с ревматоидным артритом.

Внедрение в практику

Материалы исследования и разработанные на их основе методические рекомендации используются в работе лечебных учреждений г. Омска и Омской области (Бюджетном учреждении здравоохранения Омской области «Областная клиническая больница», Бюджетном учреждении здравоохранения Омской области «Городская больница № 2»), в учебно-педагогическом процессе кафедры госпитальной терапии с курсом эндокринологии ГБОУ ВПО «Омская государственная медицинская академия» Минздрава России.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 10 работ, в том числе 5 статей в журналах, рекомендованных Высшей аттестационной комиссией Министерства образования и науки Российской Федерации для публикации материалов диссертационных работ, методические рекомендации.

Апробация работы

Основные положения работы представлены на Всероссийском конгрессе ревматологов России (Ярославль, 2011), VII Всероссийской конференции «Ревматология в реальной клинической практике» (Владимир, 2012), научно-практической конференции с международным участием «Современные проблемы ревматологии» (Иркутск, 2012), Российском национальном конгрессе кардиологов «Интеграция знаний в кардиологии» (Москва, 2012), Всероссийской конференции с международным участием «Противоречия современной кардиологии: спорные нерешенные вопросы» (Самара, 2012), областной конференции «Актуальные вопросы ревматологии» (Омск, 2012). V Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Актуальные вопросы внутренней патологии. Дисплазия соединительной ткани» (Омск, 2013).

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 187 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов, глав собственных исследований,

обсуждения результатов, выводов. Библиографический указатель включает 294 источника; 82 отечественных и 212 зарубежных. Работа содержит 37 таблиц, 23 рисунка и 1 схему.

Личное участие автора в получении результатов, изложенных в диссертации

Автором проведен тщательный, углубленный анализ отечественной и зарубежной литературы по теме диссертации, самостоятельно определены цель и задачи исследования. Личный вклад состоит в выполнении набора, клинического обследования пациентов, функциональных исследований и манипуляций, ведении медицинской документации. Автором создана электронная база данных, проведена систематизация полученных результатов и их статистическая обработка, сформулированы положения, выносимые на защиту, выводы, практические рекомендации. Автором подготовлены публикации по материалам работы, оформлена заявка на патент на изобретение «Способ профилактики тромбозов у лиц с сердечно-сосудистыми заболеваниями и хронической болью».

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Характеристика клинических групп и методы исследования

В исследование включены 90 пациентов с ИБС и РА, получавших лечение в отделении ревматологии Омской областной клинической больницы в 2009 -2011 гг. в соответствии с критериями включения: 1) наличие РА; 2) наличие ИБС; 3) добровольное согласие на участие в исследовании. Критериями исключения

были: 1) сахарный диабет; 2) онкологические заболевания; 3) нестабильные формы ИБС; 4) патология системы гемостаза; 5) отказ пациента от участия в исследовании.

Средний возраст пациентов составил 61,0 (55,0; 68,0) год. У всех диагностирована ИБС: стенокардия 2 ФК- у 46 (52,2%), 3 ФК - у 33 (36,6%) больных, не имели типичных приступов стенокардии 11 (12,2%), ИМ перенесли 19 (21,1%), оперативные вмешательства на сосудах - 7 (7,8%), нарушения ритма зарегистрированы у 48 (53,3%) человек. У 80 (88,9%) пациентов выявлена АГ, 9 человек перенесли ОНМК и ТИА.

Средний возраст возникновения РА составил 50,0 (41,5; 57,5) лет, средняя длительность заболевания 9,0 (4,0; 18,0) лет. В группе преобладали пациенты с высокой активностью РА, среднее значение БАБ 28 - 5,91 (5,20; 6,58). Большинство пациентов имели 2 и 3 рентгенологическую стадию поражения суставов - 24 (26,7%) и 65 (61,1%), 2 и 3 функциональный класс недостаточности функции суставов - 39 (43,3%) и 31 (34,4%) человек.

Все пациенты получали кардиологические препараты в соответствии со стандартами лечения, дозы которых не меняли в течение всего периода наблюдения, базисные противовоспалительные препараты (в основном метотрексат - 80 (88,9%) человек). Все пациенты получали НПВП: 23 (25,6%) — диклофенак, 22 (24,4%) - теноксикам, 22 (24,4%) - нимесулид, 23 (25,6%) -мелоксикам. АСК до поступления принимали 27 человек.

Группу сравнения составили 180 больных с ИБС без РА (70 женщин и 110 мужчин), находившиеся на лечении в кардиологических отделениях БУЗОО «ОКБ», средний возраст составил 60,0 (53,0; 65,0) лет. В группе сравнения стенокардия 2 ФК диагностирована у 52 (28,8%), 3 ФК - у 128 (71,2%); ИМ перенесли 96 (53,3%), оперативные вмешательства на коронарных сосудах - 25 (18%) пациентов. АГ выявлена у 172 (95,5%) больных. Контрольную группу составили 26 здоровых мужчин, средний возраст 58 (53; 62) лет.

Дизайн исследования

Проведено когортное проспективное рандомизированное открытое сравнительное контролируемое исследование. Изучена распространенность факторов риска ИБС и скорость развития клинических проявлений ИБС у больных РА, проведено клиническое обследование пациентов, инструментальное подтверждение ИБС, исследованы показатели коагуляционного и сосудисто-тромбоцитарного гемостаза. При выявлении гиперагрегации тромбоцитов исследуемым назначена АСК в дозе 100 мг. Повторно агрегация тромбоцитов исследована на 7-8 день терапии АСК. Эффективность АСК оценена по уровню адреналин-индуцированной агрегации, антиагрегантный эффект считался достигнутым при адреналин-индуцированной агрегации менее 33%. Проведен анализ изменений параметров агрегации тромбоцитов и эффективности АСК в зависимости от пола, возраста, активности ревматоидного артрита, вида принимаемого НПВП. Проведено сравнение показателей агрегации тромбоцитов и эффективности АСК с группой больных ИБС без РА (рис. 1).

Рис. 1. Дизайн исследования

Клинический метод обследования

Выяснены жалобы, анамнез РА с уточнением даты дебюта заболевания, особенностей течения, проводимой терапии, анамнез ИБС с указанием возраста возникновения клинических проявлений и сердечно-сосудистых осложнений, проводимой терапии. В анамнезе жизни уточнено наличие следующих факторов: курение (с указанием стажа курения); отягощенная наследственность по сердечно-сосудистым заболеваниям (наследственность считалась отягощенной, если у кого-либо из родственников первой степени родства был обнаружен ИМ или другие сердечно-сосудистые заболевания в молодом возрасте (для мужчин - до 55 лет, а для женщин - до 65 лет); заболевания желудочно-кишечного тракта (прежде всего, язвенная болезнь, гастрит, дуоденит с наличием эрозий).

Клиническое обследование больных проведено с измерением АД, ЧСС, ИМТ, оценкой суставного статуса, активности РА и общего состояния с использованием визуально-аналоговой шкалы.

Лабораторные методы

В лаборатории гемостаза проведено исследование сосудисто-тромбоцитарного гемостаза, коагуляционного гемостаза, фибринолитической системы, маркеров активации системы гемостаза. Для характеристики коагуляционного звена гемостаза исследованы АЧТВ, ПТТ, концентрация фибриногена. Фибринолитическую активность исследовали, определяя ХНа -зависимый фибринолиз. Маркерами активации системы гемостаза служило

содержание РФМК. Для выявления изменений сосудисто-тромбоцитарного звена гемостаза исследовали спонтанную и индуцированную агрегационную активность тромбоцитов и уровень фактора Виллебранда в плазме крови. Исследование агрегации тромбоцитов проводилось на лазерном анализаторе агрегации тромбоцитов АЛАТ2-«Биола», модель JIA230-2 при помощи флуктуации светопропускания. Агрегация регистрировалась методом, основанным на оценке среднего размера агрегатов в реальном времени. Биохимический анализ крови на липидный спектр (уровень холестерина, триглицеридов) проводили на биохимическом автоматическом анализаторе ADVIA 1200, уровень СРБ, РФ - на анализаторе «Turbox +» (Финляндия). Уровень циркулирующих иммунных комплексов исследован на спектрофотометре «Jenway» (Германия) по методу Хашковой, уровень иммуноглобулинов G, А, М методом радиальной иммунной диффузии в геле (по Манчини), ревматоидный фактор, антитела к цитруллинированному пептиду — методом ИФА на планшетном фотометре «Multiscan» (Австрия).

Инструментальные методы

Проведены электрокардиография, холтеровское мониторирование ЭКГ с оценкой основного ритма, нарушений ритма и проводимости, ишемических изменений сегмента ST с подсчетом общей продолжительности, нагрузочные пробы с использованием велоэргометра или тредмила, эхокардиография. Перфузионная однофотонная эмиссионная компьютерная томография миокарда с Тс99т" (технетрил) выполнена на ротационной гамма-камере «Philips Forte». Для выявления скрытой коронарной недостаточности проводился нагрузочный фармакологический стресс-тест с натрия аденозин трифосфатом в дозе 10 мг. Ангиографическое исследование включало проведение коронарографии с помощью ангиографического комплекса Philips Allura FD 20. Рентгенологическое исследование суставов выполняли на рентгенаппарате «Электрон».

Статистические методы

Применены методы описательной статистики, проверка характера распределения определена визуально и методом Шапиро-Уилка. В связи с тем, что распределение большинства изучаемых параметров отличалось от нормального, полученные данные представлены в виде медианы и верхнего и нижнего квартиля - Me (Р25;Р75). Для проверки статистических гипотез использовали непараметрические критерии: для сравнения двух независимых групп - критерий Манна-Уитни (U), трех и более независимых групп -критерий Краскела-Уоллиса (Н), для сравнения двух зависимых групп (при оценке значимости изменений показателей агрегации тромбоцитов) - метод согласованных пар Уилкоксона (Z). В ходе сравнения категориальных переменных для оценки статистической значимости различий между группами применялся критерий %2. Степень связи между двумя переменными устанавливали методом корреляционного анализа Спирмена с определением коэффициента ранговой корреляции (rs), расчетом уровня значимости коэффициента (р) и визуальной проверкой связи. Влияние одного фактора на

другой оценивалось методом регрессионного анализа. Проведены необходимые процедуры проверки значимости корреляционно-регрессионного анализа, в том числе визуальная. Расчеты и графический анализ данных проводился на базе пакетов прикладных программ Microsoft Excel и STATISTICA 6.0 (русифицированная версия). Значимость результатов выражалась в виде р = 0,000... Результаты считались значимыми при р < 0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Анализ распространенности традиционных факторов кардиоваскулярного риска у больных ИБС и РА. Проведено сравнение частоты распространенности факторов кардиоваскулярного риска у женщин с ИБС в зависимости от наличия РА. В обеих группах женщины имели избыточную массу тела, но у женщин, страдающих РА, ИМТ был достоверно меньше (U=149,0, р =0,003). В группе женщин с РА не было курящих и реже встретились случаи отягощенной наследственности по сердечно-сосудистым заболеваниям (х2=8,64, р=0,003), отмечена тенденция к более редкому распространению АГ (х2=2,86, р=0,086), уровень СРБ был выше в группе с РА (U = 58,0, р = 0,000), что является отражением воспалительного процесса и является фактором риска ИБС. Женщины, страдающие РА, заболевали ИБС на 3 года раньше: с РА в среднем в 54 года, а без РА - в 57 лет (U=173,5, р=0,063). Церебральные осложнения (ТИА и ОНМК) у женщин с РА развивались в 61,5 год, в среднем на 4,5 года раньше, чем у женщин без РА (в 66 лет), а инфаркт миокарда на 1,5 года раньше, чем у женщин без РА. Первые клинические проявления ИБС у пациенток с РА возникали в среднем через 6 лет течения АГ, а без РА - через 9 лет.

У мужчин не установлено различий по частоте встречаемости традиционных факторов, за исключением СРБ - он был выше в группе больных ИБС и PA (U = 136, р = 0,000). У мужчин с РА клинические проявления ИБС в среднем развивалась на два года раньше, чем у мужчин без РА (в 53 и 55 лег соответственно). ИМ у мужчин с РА развивался на 3,5 года раньше (в 53,5 года и 57 лет соответственно). Стаж АГ до клинических проявлений ИБС у мужчин с РА в среднем составил 3,0 года, без РА - 10,0 лет (U = 537,5, р=0,005).

При сравнении значимости традиционных факторов риска ИБС у женщин и мужчин, страдающих РА, выяснено, что у мужчин риск развития ИБС был выше в связи с тем, что большинство из них курили (х2 = 50,27, р = 0,000), имели отягощенную наследственность по ССЗ (х2 = 4,0, р = 0,045). У мужчин чаще, чем у женщин, распространена АГ (92,9% и 88,5% соответственно), а также более выражено воспаление - уровень СРБ статистически значимо выше у мужчин (U = 466,5, р = 0,013).

При проведении корреляционного анализа выявлена связь между возрастом дебюта РА и возрастом развития клинических проявлений ИБС (г,=0,80, р=0,000...), возрастом дебюта РА и возрастом ИМ (rs=0,58, р=0,048), возрастом дебюта РА и возрастом развития АГ (г,=0,41, р=0,001). Примечательно, что установлена сильная корреляционная связь между степенью нарушения функции суставов и возрастом развития ИМ (rs=0,7844,

р=0,0009), что может свидетельствовать о более тяжелом течении РА у лиц, у которых развился ИМ.

С целью уточнения характера влияния РА на сроки клинических проявлений ИБС проведен корреляционно-регрессионный анализ (рис. 2), и получена зависимость возраста развития клинических проявлений ИБС от возраста дебюта РА (Я2 = 0,26; Я = 0,5239, р = 0,000), которая выражается уравнением:

Возраст развития клинических проявлений ИБС (годы) = 28,3 + 0,58 х возраст дебюта РА (годы).

23 28 32 36 40 44 48 52 56 60 65

возраст дебюта РА, годы Рис. 2. Зависимость возраста развития клинических проявлений ИБС от возраста дебюта РА.

В связи с различным распространением факторов риска в тендерных группах рассчитана скорость развития клинических проявлений ИБС у женщин и мужчин, заболевших РА. Модель для прогноза развития возраста клинических проявлений ИБС у женщин и мужчин с РА выглядит следующим образом:

возраст развития клинических проявлений ИБС у женщин с РА =

= 29,2 + 0,56 х возраст дебюта РА (годы) (Я2=0,62; 11=0,79, р<0,001); возраст развития клинических проявлений ИБС у мужчин с РА =

= 11,4 + 0,89 х возраст дебюта РА (годы) (Я2=0,84; Я=0,91, р<0,001) (рис.3).

Вклад РА в возраст развития клинических проявлений ИБС у женщин составляет 62 %, у мужчин - 84%.

Кроме того, при проведении корреляционного-регрессионного анализа получена зависимость возраста развития АГ от возраста дебюта РА у женщин и мужчин (Л2 = 0,113; Я = 0,336, р = 0,014 и Я2 = 0,633; Я = 0,796, р = 0,002 соответственно), которая выражается уравнениями:

Возраст развития АГ (у женщин) = 38,7 + 0,28 х возраст дебюта РА;

Возраст развития АГ (у мужчин) = 13,4 + 0,82 х возраст дебюта РА.

о ш

я

1" 1 1

; : ^ О

:

• ■■■

: У / о'У

: . :

возраст возникновения РА

32 40 46 50 53 56

возраст возникновения РА

Рис.3. Зависимость возраста развития ИБС от возраста дебюта ревматоидного артрита у женщин (А) и мужчин (Б).

Проведенный анализ лег в основу способа прогноза возраста развития ИБС и АГ у впервые заболевшего РА: так, если РА дебютирует в 40 лет, то у женщины АГ разовьется в 49 лет, а клинические проявления ИБС появятся в 51,6 года, у мужчины АГ разовьется в 46 лет, ИБС - в 47 лет; если РА возник в 45 лет, то АГ у женщины разовьется в 51,3 года, ИБС - в 54,4 года, а у мужчины - АГ - в 50,5 года, ИБС - в 51,3 года.

Пациенты с РА часто не имеют типичных проявлений стенокардии в связи с выраженными болями в суставах, ограничением физических нагрузок, постоянным приемом обезболивающих средств. Предложенная модель прогнозирования возраста клинических проявлений ИБС позволит провести активный поиск признаков сердечно-сосудистой патологии (холтеровское мониторирование ЭКГ, нагрузочные пробы, сцинтиграфия миокарда с технетрилом, дуплексное сканирование брахеоцефальных артерий), своевременно диагностировать кардиоваскулярные заболевания и назначить адекватную антиагрегантную терапию.

Исследование коагуляционного и сосудисто-агрегационного гемостаза У больных ИБС в сочетании с РА выявлено повышение уровня ПТТ, РФМК, ХН-зависимого фибринолиза, фактора Виллебранда, тромбоцитов и снижение уровня АЧТВ по сравнению не только со здоровыми лицами, но и с больными ИБС без РА (табл. 1, 2).

Выявленные изменения свидетельствует об активации системы внутреннего механизма плазменной коагуляции, ускоренном внутрисосудистом свертывании крови, резко выраженной тромбинемии, что наряду с угнетением фибринолитической активности крови ведет к высокому риску тромботических осложнений. Уровень фактора Виллебранда, который является маркером повреждения эндотелия и неблагоприятного прогноза в отношении опасности атеротромбоза, также повышен в исследуемой группе не только по сравнению со здоровыми, но и группой ИБС без РА. Это свидетельствует о влиянии хронического воспаления на гемостаз и более высоком риске тромботических осложнений у больных ИБС с РА по сравнению с пациентами с ИБС без РА.

Таблица 1

Показатели коагуляционного и сосудисто-агрегационного гемостаза

у больных с РА и ИБС и в группе контроля, Ме (Р25; Р75)_'

Показатели РА + ИБС, п = 90 Контроль, п = 26 и Р

АЧТВ, сек 28,0 (26,0; 32,0) 31,0 (28,0; 32,0) 822,5 0,025

ПТТ, % 99,5 (94,0; 105,0) 96,0 (93,0; 100,0) 903,5 0,078

Фибриноген, г/л 3,0 (2,6; 3,6) 2,3 (2,1; 2,6) 437,0 0,000

РФМК, мг/100 мл 7,0(4,0; 10,0) 0,01 (0,00; 4,0) 226,0 0,000

Х11а-зависимый фибринолиз, мин 12,0 (8,0; 19,0) 8,0 (6,0; 9,0) 403,5 0,000

Фактор Виллебранда, % 120,0 (80,0;160,0) 88,5 (74,0; 98,0) 416,5 0,000

Тромбоциты, 109/л 295,0(256,0; 323,0) 233,5 (211,0; 248,0) 296,0 0,000

Таблица 2

Показатели коагуляционного и сосудисто-агрегационного гемостаза у пациентов, страдающих ИБС в зависимости от РА, Ме (Р25; Р75)

Показатели ИБС + РА, п = 90 ИБС, п = 48 и Р

АЧТВ, сек 28,0 (26,0; 32,0) 31,0 (29,0; 35,0) 122,0 0,001

ПТТ, % 99,5 (94,0; 105,0) 92,0 (92,0; 96,0) 100,5 0,000

Фибриноген, г/л 3,0 (2,6; 3,6) 2,8 (2,4; 3,6) 164,5 0,215

РФМК,мг/100 мл 7,0 (4,0; 10,0) 3,75 (0,0; 6,5) 105,0 0,000

ХИа-зависимый фибринолиз, мин 12,0 (8,0; 19,0) 9,0 (6,0; 15,0) 121,5 0,042

Тромбоциты, 109/л 275,0(248,0; 324,0) 224,0(180,0; 242,0) 278,0 0,000

Фактор Виллебранда 120,0 (80,0; 160,0) 88,0 (76,0; 103,0) 869,0 0,000

В группе ИБС в сочетании с РА 63 пациента с не принимали АСК. У них по сравнению со здоровыми лицами выявлено увеличение количества тромбоцитов, спонтанной агрегации тромбоцитов, агрегации тромбоцитов с АДФ во всех разведениях (табл. 3).

Таблица 3

Показатели агрегационного гемостаза у больных РА и ИБС, не принимающих АСК, и в группе контроля, Me (Р25; Р75) _

Показатели АСК (-), п = 63 Контроль, п = 26 и Р

Тромбоциты, 109/л 295,0 (256,0; 321,0) 233,5 (211,0; 248,0) 244,5 0,000

Спонтанная агрегация, отн.ед. 1,27(1,10; 1,52) 1,02(0,96; 1,08) 101,0 0,000

Индуцированная АДФ5 мкг/мл агрегация, % 65,0 (60,0; 74,0) 60,0 (55,0; 66,0) 492,0 0,003

Индуцированная АДФ^з мкг/мл агрегация, % 57,0 (37,0; 65,0) 32,5 (28,0; 37,0) 305,5 0,000

Индуцированная адреналином 5 мкг/мл агрегация, % 63,0 (38,0; 70,0) 62,0 (59,0; 67,0) 808,0 0,920

В физиологических условиях наблюдается низкая спонтанная агрегация, которая значительно возрастает при воспалении или сосудистой патологии, и является наиболее информативным маркером активации тромбоцитарного звена гемостаза. В группе больных ИБС и РА выявлено не только увеличение количества тромбоцитов по сравнению со здоровыми лицами, но и их функциональной активности.

Для оценки влияния возраста на показатели системы гемостаза все пациенты были разделены на 2 возрастные группы: моложе и старше 60 лет. Отмечено повышение всех параметров коагуляции у лиц старше 60 лет, но значимым оно было для фактора Виллебранда (и = 682,0, р = 0, 033), что позволяет предположить, что группа больных старшего возраста находится в более опасной ситуации в плане тромботических осложнений. При исследовании показателей гемостаза у мужчин и женщин, страдающих ИБС в сочетании с РА, нам не удалось получить статистически значимых различий.

При сравнении показателей гемостаза в группах больных ИБС с умеренной активностью (ОА828 < 5,1) (п = 20) и высокой активностью РА (ВАБ28 > 5,1) (п = 70), установлено, что в группе с высокой активностью выше уровень фибриногена (и = 445,5, р = 0,011), фактора Виллебранда (и = 458,0, р = 0,049) и более угнетен ХП-зависимый фибринолиз (и = 245,0, р = 0,013) по сравнению с группой с умеренной активностью.

Эффективность ацетилсалициловой кислоты у больных ИБС и РА. У 15 пациентов из 63, не принимавших АСК до поступления, была выявлена гипоагрегация тромбоцитов: все они принимали теноксикам, им не требовалось дополнительное назначение антиагрегантов. Остальным (за исключением 3 больных с эрозивным процессом в желудке) была назначена АСК 100 мг в сутки (п = 45). Через 7-8 дней после назначения АСК наблюдалось достоверное снижение средних значений всех показателей агрегации (табл. 4).

Таблица 4

Показатели агрегационного гемостаза до и после назначения АСК, Ме (Р25; Р75) __

Показатели АСК (-), п = 45 АСК (+), п = 45 Т Р

Тромбоциты, 109/л 295,0 (270,0;323,0) 275,5 (254,0; 308,0) 144,0 0,000

Спонтанная агрегация, отн.ед. 1,44(1,15; 1,54) 1,18(1,08; 1,45) 189,5 0,001

Индуцированная АДФ 5 мкг/кл агрегация, % 68,0 (64,0; 76,0) 50,1 (37,0; 59,0) 29,5 0,000

Индуцированная АДФ1>25 мкг/мл агрегация, % 59,0 (47,0; 68,0) 26,0 (20,0; 39,0) 52,0 0,000

Индуцированная адреналином5 мкг/мл агрегация, % 65,0 (60,0; 72,0) 28,0(11,0; 45,0) 9,0 0,000

Однако отмечена вариабельность эффекта АСК у различных пациентов. Всего в исследуемой группе АСК получали 72 человека (до поступления в стационар - 27, во время госпитализации назначена 45 пациентам). Длительность приема АСК не оказывала влияния на уровень адреналин-индуцированной агрегации. На фоне приема АСК адреналин-индуцированная агрегация у 12 пациентов была в пределах нормальных значений (50-70%), у 55 пациентов ниже нормы, у 3 сохранялась гиперагрегация. Для достижения антиагрегантного эффекта адреналин-агрегация должна быть не выше 33%, таким образом, у 43 пациентов, то есть в 59,7% случаев зарегистрирована АСК-чувствительность, у 29 (40,3%) - АСК-резистентность. В группе ИБС без РА АСК была эффективна в 38 случаях из 48, и АСК-резистентность составила 20,8%. Эффективность АСК в группе ИБС в сочетании с РА была хуже, чем у больных ИБС без РА (х2=4,96, р=0,026). Таким образом, активность ревматоидного артрита и прием НПВП ухудшают эффективность АСК в 1,94 раза.

Эффективность АСК у лиц старше 60 лет в 1,2 раза была хуже по сравнению с пациентами моложе 60 лет. Женщины оказались устойчивы к действию АСК в 37,5 %, среди мужчин АСК не была эффективна у каждого второго (рис. 6).

100 .. , -—--- ---—--1—

,, 80 63,6 56,4 62>6 50 -

£ 60 — --- ------

1 ЮТОЙ

13 АСК-резистентность О АСК-чувствительность

Рис. 6. Эффективность АСК у больных ИБС и РА в зависимости от возраста

и пола, %.

АСК была назначена 16 пациентам с умеренной и 56 пациентам с высокой активностью РА. Проведен анализ эффективности АСК на фоне приема неселективных (диклофенака и теноксикама) и селективных НПВП (нимесулида и мелоксикама) при умеренной и высокой активности РА. При умеренной активности РА на фоне приема нНПВП случаев устойчивости к АСК не отмечено, при приеме сНПВП АСК не была эффективна в 7 случаях из 11 (63,6%). При высокой активности - устойчивость к АСК при приеме нНПВП отмечена в 12 случаях из 22 (54,5%), при приеме сНПВП - в 10 из 34 (29,4%) (рис. 9).

63,6 56,4 62,6 50 __

Г В щр щ Щ 1 Шш; ттт

г «

моложе 60 старше 60 женщины мужчины

100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0

100 36,4 45,5 70,6 ....... ^

явн I

Нн БК I

Щ

Л* 23 4 I

: — I

нНПВП сНПВП нНПВП сНПВП

Умеренная активность Высокая активность

[ | АСК-чувствительность Щ АСК-резистентность

Рис. 9. Эффективность АСК на фоне приема неселективных и селективных НПВП в зависимости от активности РА, %.

Следовательно, больным ИБС с умеренной активностью РА для сохранения эффективности АСК следует назначать нНПВП (желательно, с интервалом в 2 часа между приемом АСК и НПВП для исключения блокады рецепторов ЦОГ-1 НПВП), а при высокой - сНПВП.

Влияние НПВП на сосудисто-агрегационный гемостаз. Все пациенты принимали различные НПВП - диклофенак, теноксикам, нимесулид и мелоксикам, группы были сопоставимы по количеству случаев. При анализе показателей агрегации тромбоцитов у больных, принимавших различные НПВП без АСК, оказалось, что мелоксикам, нимесулид и диклофенак не оказывают существенного влияния на агрегацию тромбоцитов, но прием теноксикама вызвал значительное снижение АДФ 1,25-индуцированной и особенно адреналин-индуцированной агрегации тромбоцитов (рис. 4).

X

Рис.4. Сравнительная характеристика АДФ1,25-индуцированной (А) и адреналин-индуцированной (Б) агрегации тромбоцитов на фоне приема диклофенака (1), теноксикама (2), нимесулида (3), мелоксикама (4) (Н = 57,0, р = 0,049 и Н = 63,0, р = 0,0002 соответственно).

В отличие от диклофенака, нимесулида и мелоксикама, теноксикам оказывал устойчивый антиагрегантный эффект. У пациентов, принимавших теноксикам, агрегатограмма была такой, какая она бывает при приеме АСК

Рис. 5. Адреналин-индуцированная агрегация тромбоцитов при приеме АСК (А) и теноксикама (Б).

Из 22 пациентов, принимавших теноксикам, снижение адреналин-индуцированной агрегации тромбоцитов выявлено у 15 человек, а у семи регистрировалась гиперагрегация тромбоцитов, этим больным, так же как и принимавшим другие НПВП, была назначена АСК. У пациентов, принимавших диклофенак, нимесулид и мелоксикам, АСК вызвала достаточный антиагрегантный эффект. У пациентов с гиперагрегацией тромбоцитов на фоне приема теноксикама АСК не вызывала гипоагрегации (рис. 7), то есть пациенты, устойчивые к антиагрегантному действию теноксикама, также были устойчивы к действию АСК.

Рис.7. Сравнительная характеристика адреналин-индуцированной агрегации тромбоцитов на фоне приема АСК и диклофенака (1), теноксикама (2), нимесулида (3), мелоксикама (4) (Н = 45,0, р = 0,033).

Вероятно, теноксикам, являясь неселективным НПВП, воздействует на те же рецепторы тромбоцитов, что и АСК, оказывая длительное ингибирующее действие на агрегацию, т.е. обладает определенным АСК-подобным эффектом. Если предположить, что гипоагрегация, вызванная теноксикамом, подобна той, что развивается под действием АСК, то число устойчивых к действию теноксикама (равно как на АСК), составляет 27,3 % и сопоставима с уровнем АСК-резистентности на фоне приема другого неселекгивного НПВП -диклофенака (30,0%).

Выявленный АСК-подобный эффект теноксикама позволяет предложить применение этого препарата как альтернативного АСК антиагреганта у пациентов с ИБС и РА, нуждающихся в терапии НПВП и антиагрегантной терапии. Это позволит уменьшить риск лекарственных взаимодействий, побочных эффектов со стороны слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта, неэффективности антиагрегантной терапии, избежать полипрагмазии.

Через год после проведенного анализа агрегация тромбоцитов была исследована у 22 пациентов, которые продолжили прием аспирина. При сравнении показателей агрегации сохранялось снижение адреналин-индуцированной агрегации.

Необходимо отметить, что трое пациентов, у которых год назад теноксикам вызывал гипоагрегацию, прекратили прием в связи с уменьшением болевого синдрома и по нашей рекомендации принимали 100 мг аспирина. У этих пациентов произошло достаточное снижение адреналин-индуцированной агрегации, что подтверждает предположение об АСК-подобном действии теноксикама. Однако в 6 случаях из 22 (27,3%) адреналин-индуцированная агрегация была выше 33%, что свидетельствовало об утрате антиагрегантного эффекта АСК еще у четверти пациентов. В такой ситуации необходима коррекция лечения и назначение других антиагрегантов.

Результаты проведенного исследования позволили нам предложить схему назначения антиагрегантов у больных ИБС в сочетании с РА.

Схема назначения антиагрегантной терапии у больных ишемической болезнью сердца в сочетании с ревматоидным артритом

ВЫВОДЫ:

1. У больных ревматоидным артритом ишемическая болезнь сердца формируется раньше, чем у больных без ревматоидного артрита, что связано с хроническим воспалением: выявлено повышение уровня С-реактивного белка (и = 58,0, р = 0,000), при уменьшении распространенности традиционных факторов кардиоваскулярного риска.

2. Возраст развития клинических проявлений ишемической болезни сердца напрямую коррелирует с возрастом дебюта ревматоидного артрита (г5=0,80, р=0,000...), существует зависимость возраста развития клинических проявлений ишемической болезни сердца от возраста дебюта ревматоидного артрита (Я2 = 0,26; И. = 0,5239, р = 0,000), которая позволяет прогнозировать возраст развития клинических проявлений ишемической болезни сердца у заболевшего ревматоидным артритом.

3. Существует активация коагуляционного и сосудисто-тромбоцитарного гемостаза у больных ишемической болезнью сердца в сочетании с ревматоидным артритом по сравнению с больными ишемической болезнью сердца без ревматоидного артрита, характеризующаяся увеличением уровня РФМК (и = 105,0, р = 0,000), ПТТ (и = 105,0, р = 0,000), фактора Виллебранда (и = 869,0, р = 0,000), количества тромбоцитов (и = 275,0, р = 0,000), уменьшением уровня активированного частичного тромбопластинового времени (и = 122,0, р = 0,001), угнетением Х11-зависимого фибринолиза (и = 121,5, р = 0,042).

4. Устойчивость к антиагрегантному действию ацетилсалициловой кислоты встречается у больных ишемической болезнью сердца и ревматоидным артритом в 40,3% случаев, у больных ишемической болезнью сердца без ревматоидного артрита - в 20,8% случаев (х2=4,96, р=0,026). АСК-резистентность наиболее выражена у мужчин с ишемической болезнью сердца и ревматоидным артритом - в 50,0% случаев, а также у больных ишемической болезнью сердца в сочетании с ревматоидным артритом старше 60 лет — в 43,6% случаев.

5. Устойчивость к ацетилсалициловой кислоте у больных ишемической болезнью сердца и ревматоидным артритом зависит от активности ревматоидного артрита и селективности нестероидных противовоспалительных препаратов: при умеренной активности заболевания АСК-резистентность у больных, принимающих неселективные НПВП составляет 0%, селективные — 36,4%; при высокой активности ревматоидного артрита у больных, принимающих неселективные НПВП - 45,5%, селективные НПВП - 29,4%. Выявленное различие определяет выбор НПВП с позиций эффективности АСК и профилактики кардиоваскулярного риска.

6. Нестероидный противовоспалительный препарат теноксикам в отличие от других нестероидных противовоспалительных препаратов вызывает значимое снижение адреналин-индуцированной агрегации тромбоцитов, сопоставимое с эффектом ацетилсалициловой кислоты. Назначение теноксикама позволяет оптимизировать терапию больных ишемической болезнью сердца в сочетании с ревматоидным артритом, уменьшить риск

побочных эффектов препаратов, лекарственных взаимодействий, избежать полипрагмазии.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для профилактики сердечно-сосудистых заболеваний у пациента с ревматоидным артритом необходимо проводить активную противовоспалительную терапию для достижения ремиссии или минимальной активности ревматоидного артрита и коррекцию традиционных факторов риска (нормализация массы тела, отказ от курения, адекватная терапия АГ).

2. У пациента с РА следует рассчитать возраст развития проявлений ИБС и АГ по формулам:

Возраст развития АГ (у женщин) = 38,7 + 0,28 х возраст дебюта РА Возраст развития АГ (у мужчин) = 13,4 + 0,82 х возраст дебюта РА Возраст развития ИБС (у женщин) = 29,2 + 0,56 х возраст дебюта РА Возраст развития ИБС (у мужчин) = 11,4 + 0,89 х возраст дебюта РА, активно осуществлять поиск признаков сердечно-сосудистой патологии (холтеровское мониторирование ЭКГ, нагрузочные пробы, сцинтиграфия миокарда с технетрилом, дуплексное сканирование брахеоцефальных артерий) для своевременного назначения антиагрегантной терапии.

3. Назначение НПВП и АСК больным ИБС в сочетании с РА должно осуществляться дифференцированно в зависимости от активности РА: -низкая активность - низкие дозы АСК без назначения НПВП;

умеренная активность — теноксикам или низкие дозы ацетилсалициловой кислоты + неселективные НПВП короткого действия (с интервалом приема в 2 часа);

- высокая активность - теноксикам или низкие дозы ацетилсалициловой кислоты + селективные НПВП.

4. Больным ишемической болезнью сердца и ревматоидным артритом необходимо исследовать спонтанную и индуцированную (АДФ, адреналин) агрегацию тромбоцитов с целью контроля эффективности АСК. При недостаточном антиагрегантном эффекте ацетилсалициловой кислоты необходима коррекция антиагрегантной терапии для эффективного снижения риска сердечно-сосудистых осложнений.

СПИСОК ПЕЧАТНЫХ РАБОТ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Кропотина Т.В. Состояние системы гемостаза у больных, страдающих ревматоидным артритом в сочетании с ишемической болезнью сердца, на фоне приема базисных и нестероидных противовоспалительных средств / Т.В. Кропотина, H.A. Морова, И.Л Файль // Материалы II Всероссийского конгресса ревматологов России. - Москва. -2011.-С. 35.

2. Морова H.A. Особенности гемостаза у больных, страдающих ИБС в сочетании с ревматоидным артритом / H.A. Морова, Т.В. Кропотина, В.Н. Цеханович, И.Л. Файль // Материалы Всероссийской конференции с международным участием

«Противоречия современной кардиологии: спорные нерешенные вопросы». - Самара. -

2012.-С. 209-210.

3. Морова H.A. Проблемы антиагрегатной терапии у больных с коморбидным сочетанием ИБС и ревматоидного артрита / H.A. Морова, Т.В. Кропотина, И.Л. Файль И Материалы Российского национального конгресса кардиологов «Интеграция знаний в кардиологии». - Москва. -2012. С. 314-315.

4. Кропотина Т.В. Оптимизация антиагрегантной терапии у больных с ревматоидным артритом и ишемической болезнью сердца, получающих нестероидные противовоспалительные средства / Т.В. Кропотина, H.A. Морова, И.Л. Файль, С.С. Бунова//Научно-практическая ревматология.-2012. -№4.-С. 28-33.

5. Кропотина Т.В. Система гемостаза у больных, страдающих ревматоидным артритом в сочетании с ИБС на фоне терапии нестероидными противовоспалительными препаратами и аспирином / Т.В. Кропотина, H.A. Морова // Сибирский медицинский журнал. Иркутск. - 2012. - № 5. - С. 36-38.

6. Кропотина Т.В. Система гемостаза у больных ревматоидным артритом в сочетании с ИБС в различных возрастных группах / Т.В. Кропотина, H.A. Морова // Материалы VII Всероссийской конференции «Ревматология в реальной клинической практике». -Владимир. - 2012. - С. 28.

7. Кропотина Т.В. Эффективность аспирина у больных с ревматоидным артритом и ишемической болезнью сердца, получающих нестероидные противовоспалительные средства / Т.В. Кропотина, H.A. Морова // Российский кардиологический журнал. -

2013. - Т.100, № 2 - С. 69-74.

8. Возможность применения перфузионной сцинтиграфии миокарда для диагностики ишемической болезни сердца у больных ревматоидным артритом / Кропотина Т.В., Морова H.A., Газуева А.Р., Воробьева И.А., Чикина О.В. // Материалы VI съезда ревматологов России.— Москва.-2013. - С. 83.

9. Кропотина Т.В. Коагуляционный и сосудисто-тромбоцитарный гемостаз у пожилых пациентов с ревматоидным артритом в сочетании с ишемической болезнью сердца / Т.В. Кропотина, H.A. Морова // Клиническая геронтология. - 2013. - Т.19, № 1-2-С. 8-11.

10. Кропотина Т.В. Факторы риска и прогнозирование развития сердечно-сосудистых заболеваний у больных ревматоидным артритом / Т.В. Кропотина, H.A. Морова, Ж.В. Гудинова, Н.С. Кокухина // Сибирский медицинский журнал. Иркутск. - 2013. - № 3. - С. 72-76.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

артериальная гипертензия ацетилсалициловая кислота

активированное частичное тромбоплатиновое время ишемическая болезнь сердца инфаркт миокарда

неселективные нестероидные противовоспалительные препараты нестероидные противовоспалительные препараты острое нарушение мозгового кровообращения протромбиновый тест ревматоидный артрит

растворимые фибрин-мономерные комплексы спонтанная агрегация тромбоцитов

селективные нестероидные противовоспалительные препараты сердечно-сосудистые осложнения транзигорная ишемическая атака функциональный класс

АГ-АСК-АЧТВ -ИБС-ИМ-нНПВП-

нпвп-онмк-

ПТТ-РА-РФМК-САТ-сНПВП-

ссо-

ТИА-ФК-

На правах рукописи

Кропотина Татьяна Владимировна

Ишемическая болезнь сердца у больных ревматоидным артритом: особенности показателей гемостаза и оптимизация антиагрегантной терапии

14.01.04 - внутренние болезни

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Омск 2013

Подписано в печать 10.07.2013 Формат 60x84/16 Бумага офсетная Пл. - 1,0 Способ печати - оперативный Тираж 100

Издательско-полиграфический центр ОмГМА 644050, г. Омск, пр. Мира, 30, тел. 60-59-08