Автореферат и диссертация по медицине (14.01.05) на тему:Связь гиперурикемии с клинико-гемодинамическими и лабораторными показателями у больных хронической сердечной недостаточностью. Эффекты аллопуринола

На правах рукописи

Синютина Елена Александровна

СВЯЗЬ ГИПЕРУРИКЕМИИ С КЛИНИКО- ГЕМОДИНАМИЧЕСКИМИ

И ЛАБОРАТОРНЫМИ ПОКАЗАТЕЛЯМИ У БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКОЙ СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТЬЮ. ЭФФЕКТЫ

АЛЛОПУРИНОЛА

14.01.05 - кардиология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

2 5 *ПР 2012

Москва - 2012

005019270

005019270

Работа выполнена на кафедре факультетской терапии медицинского факультета ГОУ ВПО Российского университета дружбы народов

Научный руководитель:

академик РАМН, доктор медицинских наук,

профессор Валентин Сергеевич Моисеев

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор доктор медицинских наук, профессор

Борис Алексеевич Сидоренко Владимир Евгеньевич Дворников

Ведущая организация: ГОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М.Сеченова Минздравсоцразвития России

Зашита состоится 17 мая 2012 г. в 13 часов на заседании Диссертационного совета Д 212.203.18 в Российском университете дружбы народов (117292, г. Москва, ул. Вавилова, д. 61; Городская клиническая больница №64)

С диссертацией можно ознакомиться в Научной библиотеке Российского университета дружбы народов (117198, г. Москва, ул. Миклухо-Маклая, д. б)

Автореферат разослан 17 апреля 2012 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор Гайрат Калуевич Киякбаев

. М- <'

Общая характеристика работы

Актуальность проблемы

Хроническая сердечная недостаточность (ХСН) в настоящее время остается огромной социально значимой проблемой во многих странах мира, в том числе и в России. По данным эпидемиологических исследований, распространенность ХСН в странах Европы и США составляет 1-1,5%. Она увеличивается с возрастом и достигает 10% у пациентов старше 60 лет. Летальность при ХСН остается очень высокой, годичная выживаемость не достигает 50% (Фомин И.Б., Беленков Ю.Н., Мареев В.Ю. 2006).

В настоящее время большое внимание уделяют сочетанию ХСН с гиперурикемией, распространенность которой увеличивается до 31,4% у людей в возрасте от 65 лет и старше (Zhu Y. 2007). Являясь независимым фактором неблагоприятного прогноза при ХСН, гиперурикемия увеличивает сердечно -сосудистую смертность. S. Anker и соавт. показали, что уровень мочевой кислоты более 565 мкмоль/л тесно связан с повышенной смертностью больных с ХСН и служит наиболее сильным предиктором выживаемости в течение 18 месяцев. С повышением уровня мочевой кислоты на 100 мкмоль/л (1,7 г/дл) риск смерти возрастает на 53% (Pascual-Figal D. 2007).

Аналогичные данные представлены в работе других исследователей, в которой уровень мочевой кислоты 487 мкмоль/л или более, был независимым предиктором низкой выживаемости больных с ХСН, наряду с повышенным уровнем натрийуретического пептида, наличием сахарного диабета и высоким функциональным классом сердечной недостаточности (De Groote P. 2007).

В качестве причин гиперурикемии при ХСН обсуждаются, прежде всего, нарушение оксидативного метаболизма, инсулинорезистентность, метаболический синдром, определенную роль в развитии гиперурикемии отводят также почечной дисфункции, гипоксии тканей, возрасту и полу, лечению диуретиками (Pascual-Figal D. 2007, Bettencourt P. 2000, De Groote P. 2007, Alcaino H. 2008). В патогенезе прогрессирования ХСН не меньшее значение имеет повышенная активность ксантиноксидазы (КО) через увеличение оксидативного стресса, эндотелиальную дисфункцию и снижение функции миокарда (Joshua M. Hare; Richard J. Johnson, 2003)

На сегодняшний день нет рекомендаций по лечению гиперурикемии у пациентов ХСН и выбору препаратов для ее коррекции. Исследования последних лет показали, что нормализация уровня мочевой кислоты при ХСН может привести к улучшению качества жизни, переносимости физических нагрузок, повышению сократительной способности сердца, выживаемости. В самом крупном исследовании ОРТ CHF назначение ингибитора КО -оксипуринола в большой дозе не привело к клиническому улучшению у всех пациентов с систолической ХСН, однако у пациентов с гиперурикемией было отмечено достоверное улучшение, которое коррелировало со степенью снижения уровня мочевой кислоты (Joshua M. Hare, Brian Mangal, 2008). Эффекты ингибиторов КО в основном изучались у пациентов с ХСН на фоне систолической дисфункции левого желудочка и наибольшие успехи были

достигнуты при лечении ингибиторами ксантиноксидазы в средних терапевтических дозах (Becker et al. 2005, Jacob George et al.2006).

Устранение гиперурикемии, как правило, требует назначения аллопуринола, применяемого, по данным регистров, не более чем у половины пациентов (Yamamoto Y. 2007). Результаты небольших клинических исследований свидетельствуют о том, что аллопуринол замедляет темп связанного с гиперурикемией прогрессирования хронической болезни почек и уменьшает у этих пациентов риск сердечно - сосудистых осложнений (Goicoechea М. 2010), приводя также к снижению АД (Kanbay М. 2007).

Способностью снижать сывороточную концентрацию мочевой кислоты обладают некоторые блокаторы рецепторов ангиотензина II (Кобалава Ж.Д., 2002, Hoieggen А. 2004, Мухин H.A. 2003), а также статины (аторвастатин, розувастатин), исходя из результатов контролируемых клинических исследований (Athyros V. 2004, Ogata N. 2010) и антагонисты кальция (исрадипин) (Кобалава Ж.Д. 2002).

Целесообразность применения гипоурикемических препаратов у лиц с бессимптомной гиперурикемией для снижения риска сердечно - сосудистых осложнений остается пока спорной.

В настоящее время нет рекомендаций по лечению гиперурикемии у пациентов ХСН, однако в связи с большим количеством сведений об эффективности ингибиторов ксантиноксидазы у больных ХСН, исследования в этом направлении являются актуальными.

Цель исследования

изучить распространенность и выраженность гиперурикемии у пациентов с систолической ХСН, ее связь с клиническими, лабораторными и гемодинамическими параметрами, а также оценить эффекты корригирующей терапии аллопуринолом.

Задачи исследования

1. Проанализировать распространенность гиперурикемии у больных ХСН II-IV ФК по NYHA с систолической дисфункцией левого желудочка (ФВ <45%).

2. Провести сравнительный анализ клинико-демографических, лабораторных и ЭХО-КГ параметров, 6 минутного теста с ходьбой (6МТХ) у больных ХСН в зависимости от наличия гиперурикемии.

3. Оценить динамику сывороточных показателей крови, переносимость физической нагрузки и морфофункционального состояния сердца у больных ХСН и гиперурикемией на фоне терапии аллопуринолом.

4. Сравнить эффективность аллопуринола в дозе 400 мг по динамике маркеров воспаления и структурно- функциональные показатели сердца у пациентов ХСН с симптомной и бессимптомной гиперурикемией.

. Научная новизна

Изучена распространенность гиперурикемии среди больных ХСН II-IV ФК по NYHA и систолической дисфункцией левого желудочка.

Частота гиперурикемии у больных ХСН с систолической дисфункцией левого желудочка повышается с увеличением выраженности ХСН и сердечно -сосудистой коморбидности. С увеличением уровня мочевой кислоты нарастает тяжесть пациентов по клиническим проявлениям и морфофункциональному состоянию сердца, наряду с ухудшением лабораторных показателей неспецифического воспаления и почечной функции.

Добавление аллопуринола в дозе 400 мг в течение 3 месяцев к стандартной терапии больных ХСН с гиперурикемией, по сравнению с больными ХСН получающими только стандартную терапию, сопровождалось увеличением ФВ ЛЖ, снижением уровней BNP и СРБ, и было безопасным в отношении почечной функции.

Впервые продемонстрирована эффективность и безопасность назначения аллопуринола пациентам с ХСН и бессимптомной гиперурикемией.

Практическая значимость

Гиперурикемия при ХСН может рассматриваться в качестве терапевтической цели не только у пациентов с подагрой, но и при бессимптомном повышении мочевой кислоты вследствие положительного влияния терапии аллопуринола на систолическую функцию ЛЖ и уровень BNP у всех пациентов с повышенным уровнем мочевой кислоты. Гиперурикемия должна чаще использоваться для оценки тяжести пациентов с ХСН в виду ухудшения течения сердечно - сосудистых заболеваний на ее фоне.

Назначение урикодепрессивного препарата аллопуринола в средней терапевтической дозе 400 мг в течение 3 месяцев у этой категории больных безопасно и не сопровождается ухудшением почечной функции.

Внедрение в практику

Материалы диссертации, ее выводы и рекомендации используются в учебном процессе и практической деятельности кафедры факультетской терапии РУДН и ГКБ№64 г. Москвы.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Частота гиперурикемии среди пациентов с систолической ХСН II-IV ФК по NYHA составила 60,5%. Симптомная гиперурикемия наблюдалась у 13,6%. У пациентов с гиперурикемией и ХСН достоверно чаще наблюдался III и IV ФК по NYHA, в анамнезе чаще встречался сахарный диабет, ХБП, инфаркт мозга и фибрилляция предсердий.

2. Повышение уровня мочевой кислоты происходит параллельно с нарастанием тяжести ХСН по NYHA, уровню NT-proBNP и ФВ ЛЖ, увеличением СРБ, ухудшением почечной функции и уменьшением дистанции при выполнении 6МТХ.

3. Добавление к стандартной терапии аллопуринола в дозе 400 мг в течение 12 недель у пациентов ХСН и гиперурикемией приводило к снижению уровня мочевой кислоты, уровня BNP, повышению ФВ ЛЖ, по сравнению с пациентами на стандартной терапии. У пациентов с симптомной гиперурикемией, кроме того, улучшались показатели воспаления и почечной функции.

4. Добавление к стандартной терапии аллопуринола в дозе 400 мг в течение 12 недель у пациентов ХСН и бессимптомной гиперурикемией приводило к уменьшению уровня BNP, ДАД, улучшению переносимости физической нагрузки при выполнении 6МТХ, улучшению липидного профиля и почечной функции по сравнению с группой, получающей стандартное лечение.

5. В обеих группах аллопуринол хорошо переносился и оказывал влияние на морфофункциональные и лабораторные показатели.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 2 научные работы: 1 научная работа в издании, рекомендованным ВАК Минобрнауки РФ.

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 100 страницах машинописного текста и состоит из введения, 4 глав (литературный обзор, материалы и методы, результаты исследования, обсуждения). В тексте содержится 18 таблиц, 15 рисунков. Список литературы содержит 122 источника: 26- на русском, 96 - на иностранных языках.

Содержание работы Общая характеристика больных

Работа выполнена на базе терапевтических и кардиологических отделений ГКБ№64 г. Москвы и состоит из 3 частей. В первой части работы был проведен ретроспективный анализ историй болезни 215 пациентов со стабильным течением ХСН и систолической дисфункцией левого желудочка, которые были разделены на две группы в зависимости от наличия ГУ. Основными причинами развития ХСН были артериальная гипертензия у 194 (90,2%) и ИБС у 150 (69,8%) пациентов. У 86 (40%) пациентов имела место фибрилляция предсердий. 47 (21,9%) пациентов страдали СД 2 типа.

На момент исследования пациенты получали стандартную терапию ХСН, включающую иАПФ - 194 (90,2%), бета-блокаторы - 177 (82,3%), антиагреганты - 193 (89,8%), при необходимости диуретики, сердечные гликозиды - 72 (33,5%). Клинико-демографическая характеристика больных представлена в таблице №1.

Таблица №1. Клинико-демографическая характеристика пациентов с ХСН и систолической дисфункцией левого желудочка (п=215).

Показатели Значения (п=215)

Пол муж, п(%) 130 (60,5)

Возраст, лет 67,3±9,2

ИМТ, кг/м2 27,6±4,4

Курение. п(%) 65 (30.2)

АГ, п (%) 194 (90,2)

ФП, п (%) 86 (40)

СД, п (%) 47 (21,9)

ХБГ1, п(%) 96 (44,7)

II ФК по NYHA, п (%) 41 (19,1)

III ФК по NYHA, п (%) 133(61,9)

IV ФК по NYHA, п (%) 41(19,1)

ФВ ЛЖ, % 34,1 [30;38,7]

Длительность ХСН, лет 3,4 [1,0;5,0]

Мочевая кислота, мкмоль/л 453 [360;545]

Креатинин, мкмоль/л 113 [90; 118]

Мочевина, ммоль/л 8,6 [6,0; 10,2]

СКФ, мл/мин/1,73 м2 60 [48,2;71,3]

СРБ, мг/дл 7,2 [6,8;10]

Натрий, ммоль/л 141 [139;144]

Калий, ммоль/л 4,7 [4,3;5,1]

Холестерин, ммоль/л 5,1 ± 1,3

Примечание: данные представлены Ме [25%; 75% процентили] - медиана при неправильном распределении признаков; M±SD - среднее значение и стандартное отклонение при нормальном распределении.

Средний возраст пациентов составил 67,3±9,2 лет, преобладали мужчины 60,5%, больные с III ФК ХСН (61,9%), реже встречался II ФК и IV ФК (19,1%), средняя ФВ ЛЖ составила 34,1 [30;38,7] %. У 44,7% пациентов была выявлена ХБП. Средний уровень мочевой кислоты - 453 [360;545] мкмоль/л.

Во второй части работы 46 пациентов с ГУ и стабильным течением ХСН и систолической дисфункцией были разделены на две группы: 1 группа -принимающие аллопуринол в дозе 400 мг/сутки, 2 - группа контроля. Клинико-демографическая характеристика пациентов представлена в таблице №2. Таблица №2. Клинико-демографическая характеристика пациентов (п=46).

Параметр Результат (п=46)

Пол, муж (%) 36 (78,3)

Возраст, лет 65,0 ± 11,1

ИМТ, кг/м2 33,1 ±6,9

Курение, п(%) 10(21,7)

Алкоголь, п (%) 16 (34,8)

ИМ, п(%) 22 (47,8)

АГ, п(%) 44 (95,7)

ФП, п(%) 24 (52,2)

СД 2 типа, п(%) 22 (47,8)

НФК по КУНА, п (%) 6(13)

ШФК по ЫУНЛ, п(%) 34 (74)

1УФК по КУНА, п(%) 6(13)

ФВ ЛЖ, % 37,5 [30;43]

Длительность ХСН, лет 3,6 [1,0;5,0]

Мочевая кислота, мкмоль/л 603 [555;645]

Креатинин, мкмоль/л 132 [103;163]

СКФ, мл/мин/1.73 м2 . 50,8 [39,4;57,9]

СРБ, мг/дл 6,8 [2,5;8,7]

Калий, ммоль/л 4,5 [4,0;4,9]

Натрий, ммоль/л

142 [139;145]

В изучаемой группе преобладали пациенты III ФК ХСН по NYHA (74%) со средней ФВ ЛЖ - 37,5 [30;43]%. Средний уровень мочевой кислоты составил -603 [555;645] мкмоль/л, средний уровень креатинина - 132 [ 103; 163] мкмоль/л, средняя СКФмом) - 50,8 [39,4;57,9] мл/мин/1.73 м2, средний уровень СРБ- 6,8 [2,5;8,7] мг/дл.

У 24 пациентов с ГУ проводилась терапия аллопуринолом в течение 12 недель, группа получавшая только стандартную терапию ХСН была группой контроля.

Критерии включения: ХСН II-IV ФК по NYHA, ФВ ЛЖ < 45%, стандартная терапия ХСН, наличие ГУ (уровень мочевой кислоты у мужчин > 420 мкмоль/л, у женщин- >360 мкмоль/л), не получающие корригирующую терапию урикодепрессивными препаратами и НПВП, подписавшие информированное согласие. Пациенты находились на подобранном лечении, были клинически стабильны и находились в эуволемическом состоянии (стабильный вес, отсутствие отеков) в течение минимум 1 месяца.

Не включались в исследование пациенты со СКФ <30 мл/мин/1.73 м2 , креатинином >200 мкмоль/л, с обострением подагры, онкопатологией, хроническими заболеваниями печени, тяжелой сопутствующей патологией.

24 пациента получали урикодепрессивный препарат (аллопуринол) в дозе 400 мг в сутки в течение 12 недель. 12 пациентов в группе контроля не получали аллопуринол.

В третьей части работы 46 пациентов с ГУ, стабильным течением ХСН и систолической дисфункцией были разделены на 2 группы в зависимости от наличия симптомов ГУ (анамнез подагры с суставным синдромом).

Пациентам выполнялся лабораторный анализ крови (определение уровня креатинина, мочевины, СКФ, СРБ, липидного профиля, BNP), оценка 6МТХ, выполнялась ЭХО-КГ.

Методы обследования пациентов

Методы обследования пациентов включали (п=215): клиническое (сбор анамнеза, жалоб, физическое обследование, измерение роста, массы тела, клиническое «офисное» измерение АД, определение ФК ХСН), лабораторное обследование, включающее общий (число эритроцитов, лейкоцитов, нейтрофилов, тромбоцитов, гемоглобин, гематокрит, MCV) и биохимический (креатинин, электролиты, общий холестерин, ЛПВП, ЛПНП, триглицериды, мочевая кислота, СРБ, мочевина, ACT, AJIT, глюкоза) анализы крови, общий анализ мочи. Скорость клубочковой фильтрации рассчитывалась по формуле MDRD. Всем пациентам проводилось трансторакальное Эхо-КГ исследование на аппарате VIVID 7 (General Electrics, США) с оценкой размер левого предсердия (ЛП), конечно - диастолического (КДР) и конечно- систолического (КСР) размеров левого желудочка, толщины задней стенки левого желудочка (ТЗСЛЖ) и межжелудочковой перегородки (ТМЖП), ФВ ЛЖ (модифицированный метод Simpson), регургитации клапанов. Массу миокарда ЛЖ определяли по формуле (Devereux R.B. et al.,1986) =1,04*([ТЗСЛЖ+ТМЖП+КДР]3-КДР3)-1Э,6. ИММЛЖ рассчитывался как отношение массы миокарда ЛЖ к площади поверхности тела. ИММЛЖ > 125 г/м2 для мужчин и >110 г/м2 для женщин принимали за гипертрофию ЛЖ (ГЛЖ). Исходя из полученных данных рассчитывались ИМТ = вес (кг)/ рост (м2).

У 67 пациентов измерялся уровень NT-proBNP в обработанной гепарином пробе крови с помощью твердофазного хемилюминесцентного иммуноферментного анализа на анализаторе IMMULITE 1000 (в пг/мл).

В основной группе в дополнение к рутинным методам обследования проводилось определение уровня BNP иммуноферментным анализом. Кровь забиралась натощак минимум через 12 ч после последнего приема пищи в утренние часы по стандартной методике.

Проводилось Эхо-КГ исследование с определением систолической и диастолической функции ЛЖ (п=215). Диастолическая дисфункция (п=58) оценивалась по скорости трансмитрального кровотока в фазу позднего наполнения (Аб см/сек), времени замедления (DT, мсек) и по изоволюмическому времени расслабления (IVRT, мсек).

Пациентам до начала терапии аллопуринолом и через 12 недель проводился 6 минутный тест с ходьбой (6МТХ). 6МТХ по методике, разработанной американским торакальным обществом, проводился в коридоре длиной 50 м, стены которого были разлинованы по I метру. Определялось расстояние, которое пациент может пройти за 6 минут в максимально возможном для себя темпе с включением длительности всех остановок по причине одышки, усталости, слабости, приступа стенокардии и т.д. Критериями прекращения теста были появление: резко выраженной одышки, слабости, боли в ногах, приступа стенокардии, головокружения (ATS statement: guidelines for the six-minute walk test, 2002)

Статистическая обработка данных проводилась с помощью пакета программ «Statistica 6.0», Statsoft (США). При выборе метода сравнения данных учитывалась нормальность распределения признака в подгруппах с учетом критерия Колмогорова-Смирнова. При неправильном распределении

признаков для описания использовалась медиана, а также 25% и 75% процентили, при нормальном распределении - среднее значение и стандартное отклонение (М±80). Достоверность различий оценивали по Ькритерию Стьюдента для зависимых и независимых групп, при неравномерности распределения использовали непараметрические критерии Вилкоксона и Манн-Уитни. Проверка гипотез о различиях между независимыми группами по качественным бинарным признакам проводилась с использованием таблиц сопряженности и критерия %2, (вычисленного по методу Пирсона), а при малом числе наблюдений - с помощью точного критерия Фишера Для выявления многомерных зависимостей между признаками использовался многофакторный пошаговый регрессионный анализ, в анализ включались переменные, для которых значения критерия статистической значимости при однофакторном анализе составляли <0,05.

Результаты исследования

По нашим данным частота ГУ среди пациентов со стабильным течением ХСН и систолической дисфункцией левого желудочка была выявлена у 130 больных, что составила 60,5%.

В зависимости от наличия ГУ был проведен сравнительный анализ пациентов по клинико-демографическим и лабораторным показателям (п=215) (таб. №3).

Таблица №3. Клинико-демографическая характеристика пациентов ХСН с систолической дисфункцией в зависимости от наличия ГУ (п=215). _

Параметр Без гиперурикемии п=85 (39,5%) С гиперурикемией п=130 (60,5%) Р

Пол муж,п (%) 62 (73) 68 (52,3) 0,01

Возраст, лет 66,4 ± 9,5 67,9 ± 9,0 NS

ИМТ, кг/м2 27,0 ±4,2 27,9 ±4,7 NS

Курение, п (%) 34 (40) 31 (23,8) 0.01

ИМ, п (%) 59 (69,4) 91 (70) NS

АГ, п (%) 78 (91,8) 116(89,2) NS

ФП, п (%) 27(31,8) 59 (45,4) 0,04

СД 2 типа, п (%) 12(14.1) 35 (27) 0,03

Инфаркт мозга, п (%) 0(0) 11(8,5) 0,006

ХБП,п(%) 23 (27,1) 73 (56,2) 0,00

ФК ХСН по NYHA

II, п (%) 23 (27,1) 15(11,5) 0,00

III, п (%) 51 (60) 82 (63,1) NS

IV, п (%) 8 (9,4) 33 (25,4) 0,003

ФВ ЛЖ, % 35 [30;39] 33,4 [30; 38] NS

ГЛЖ, п(%) 45 (53) 74 (57) NS

ИММЛЖ, г/м2 180 [134; 213] 173[136;202] NS

Длительность ХСН, лет 3,2 [1,8;4,0] 3,6 [1,0;5,0] NS

САД, мм рт ст 131 ± 12,7 132,1 ± 15 NS

ДАД, мм рт ст 80 ± 8,9 80 ±8,5 NS

Примечание: данные представлены Ме [25%; 75% процентили] - при неправильном распределении признаков; M±SD - при нормальном распределении, NS - отсутствие достоверных различий.

Из приведенной таблицы следует, что группы были по возрасту (р>0,05), ИМТ (р>0,05), наличию АГ (р>0,05),'им (р>0,05), ФВ ЛЖ (р>0,05), III ФК ХСН по NYHA (р>0,05), ИММЛЖ (р>0,05), длительности ХСН (р>0,05), показателям САД и ДАД (р>0,05) на момент проведения исследования. Анализ выявил различия в группах по полу больных (р=0,01), факту курения (р=0,01), наличию в анамнезе ФП (р=0,04), СД 2 типа (р=0,03), инфаркта мозга (р=0,006) и ХБП (р<0,001), атакже по II (р<0,001) и IV (р= 0,003) ФК ХСН по NYHA.

Частота выявления ГУ зависела от ФК ХСН (у пациентов с III ФК 61,7% (р=0,04) и IV ФК по NYHA 83% (р<0,001) в сравнении со II ФК 43,1%) (рис.1).

С увеличением тяжести ХСН по ФК NYHA наблюдается достоверное увеличение частоты гиперурикемии и показателей уровня мочевой кислоты (рис.1, 2).

ФКХСН

(п=41)

(п=133:

(п=41)

мкмоль/л

р<0,001

(п=41) (п=133) (п=41) хсн

Рис.1. Частота выявления ГУ в зависимости от ФК ХСН по NYHA (п=215).

Рис.2. Взаимосвязь уровня МК и ФК ХСН по NYHA (п=215).

Выявлена достоверная обратная связь между частотой ГУ и значениями ОТ-ргоВ№ (Я=-0,28, р=0,02).

Показатели мочевой кислоты имели отрицательную корреляционную связь с ФВ ЛЖ (Я=-0,14; р=0,04) (рис.3).

МК.мкмоль/л

Рис. 3. Корреляционная связь уровня мочевой кислоты с ФВ ЛЖ (п=215).

(п=33) (п=108) (п=44) (п=30)

Частота ГУ достоверно увеличивалась между ФВ <25% и ФВ>40% (р=0,008), между ФВ <25% и ФВ ЛЖ 35-40% (р=0:01), ФВ ЛЖ 25-35% и ФВ ЛЖ >40% (р=0,008), а также ФВ ЛЖ 25-35% и ФВ ЛЖ 35-40% (р=0,05)(рис.4).

В группе пациентов с ГУ отмечались достоверно более высокие значения креатинина (р<0,001), мочевины (р<0.001), СРБ (р<0,001) и более низкий уровень СКФмбяо (р<0,001) по сравнению с группой получающей стандартную терапию (рис.5).

140 120 100 80 60 40 20 0

А * sk -?-

i—шя

шш

Креатинин, мкмоль/л Мочевина, ммоль/л СКФ,мл/мин/1.73м2

□ Без ГУ ЕЭ ГУ

-3

—

СРВ, мг/дл

Рис. 5. Лабораторные показатели в зависимости от наличия ГУ(п=215). Примечание:***р<0,001

У пациентов с ГУ достоверно более высокий уровень NT-proBNP (р=0,02)и низкий уровень дистанции по 6 MTX (р<0,001) по сравнению с пациентами без ГУ (рис.6).

метров

пг/мл

400 350 300 250 200 150 100

358 ***

298

Wim ШШк Шй тШ Шт §в 1Ш§

-

□ Без ГУ

□ ГУ

1943

шт ШШж щжШ, Шв W» шшт

*

Рис.6. Сравнение 6МТХ и 1ЧТ-ргоВ№ в зависимости от наличия ГУ (п=67).

Примечание: *** р<0,001, * р=0,02.

Средний уровень СКФ.чокэ У пациентов с ХСН составил 60 [48,2; 71,3] мл/мин/1.73м2. Стойкое снижение СКФ < 60 мл/мин/1,73м2 выявлено у 44,7% (96) пациентов. При снижении СКФ частота ГУ увеличивалась, достигая 77% при СКФ<30 мл/мин/1.73м2 (рис.7).

Показатели СКФ прямо коррелировали со значениями мочевой кислоты (К=0,37; р<0,001).

CK<t>MDRD мл/мин/1.73м2

054 20% 40% 60% 80%

Рис 7. Частота выявления ГУ в зависимости от уровня СКФМояо(п=215)

24 пациента из группы получали терапию аллопуринолом, 22 составили группу контроля. Был проведен сравнительный анализ группы аллопуринола и группы контроля по клинико-демографическим показателям. Группы были сопоставимы по тяжести ХСН (таб.4).

Таблица №4. Клинико-демографическая характеристика группы аллопуринола и группы контроля (п=46)___

Параметр Группа аллопуринола (п=24) Группа контроля (п=22) Р

Пол, муж п(%) 16(66,7) 20(90,9) 0,05

Возраст, лет 64,3±11,4 65,7±10,9 0,7

ИМТ, кг/м2 32,6±6,5 33,6±7,3 0,7

Курение, п(%) 2(8,3) 8(36,4) 0,02

Алкоголь, п(%) 8(33.3) 8(36,4) 0,8

ИМ, п(%) 6(25) 10(45,5) 0,2

АГ, п(%) 22(91,7) 22(100) 0,1

ФП, п(%) 14(58,3) 10(45,5) 0,4

СД 2 типа, п(%) 14(58,3) 8(36,4) 0,1

II ФК NYHA, п(%) 6(25) 0(0) 0,008

III ФК NYHA, п(%) 14(58,3) 20(90,9) 0,3

IV ФК NYHA, п(%) 4(16,7) 2(27,3) 0,1

ФВ ЛЖ, % 36,6[30;43] 38,5[36;43] 0,5

Длительность ХСН, лет 4,4[2,5;5,5] 2,6[1,0;5,0] 0,02

САД. мм рт. ст. 129,8±15,7 136,4 ±14,7 0,3

ДАД, мм рт. ст. 79±12,1 87,3±12,4 0,004

Креатинин, мкмоль/л 119[98,5;141] 136[И2;170] 0.08

Мочевина, ммоль/л 10,3 [7,7; 12,6] 13,3 [7,7; 17] 0,3

СКФ, мл/мин/1.73м2 54,1 [45;61] 48 [37;58] 0.08

СРБ, мг/дл 5,03[2,0;8,0] 8,6[3,1;10] 0,09

Мочевая кислота, мкмоль/л 589,4[526;637] 618[579; 645] 0,2

ВЫР, пг/мл 710[604;860] 703 [650;827] 0,5

На фоне терапии аллопуринолом отмечалось достоверное увеличение пациентов II ФК ХСН по ЫУНА (р<0,03) (рис.8).

■ До лечения □ Через 12 недель

Рис. 8, Динамика ФК ХСН по ¡\УНА на фоне терапии аллопуринолом (п=24).

Примечание: *р<0,05

В группе с симптомной ГУ достоверно к концу 12 недели повысился уровень СКФ по МБЯЭ (р=0,03), снизился уровень воспалительного маркера (р=0,03), достоверных результатов по уровню креатинина и мочевины не получено по сравнению с группой контроля (рис.9).

142

— ¡122 К'/уул уууу/у. УУ/УУ Хууу/ ЪГУ^У. УУУУУЬ чШ шШ. УУУУУУ/ УУ/УУУ, >'■ ■" •••■ у/у/У/ У/Ш

— * . 54

Ш-

— ш * Я 1.1,7

' ' 8,Ь I 1ет 1 П21

Креатинин, Мочевина, СКФ, СРБ, мг/дл

мкмоль/л ммольУл мл/мин/1,73м2

|р Группа контроля 0 Алпопуринол

Рис, 9. Динамика лабораторных показателей на фоне терапии аллопуринолом и группой контроля у пациентов с симптомной ГУ (п=24).

Примечание:* р=0,03

На фоне терапии аллопуринолом у пациентов с симптомной ГУ наблюдалось достоверное повышение фракции выброса (р=0,03) и снижение уровня ДАД (р=0,03) (рис.10).

мм рт.ст

%

*

50

ШШ

Яр

/13

1

□ Группа

контроля ЕЗАллопуринол

Рис.10. Динамика ЭХО-КГ показателей и уровня ДАД у пациентов с симптомной ГУ на фоне терапии аллопуринолом в сравнении с группой контроля (п=24).

Примечание: *р=0,03

В группе с бессимптомной ГУ отмечалось достоверное снижение уровня креатинина (р=0,01), холестерина (р<0,001), триглицеридов (р<0,001), ЛПНП (р<0,001) (рис.11).

6 4

1 1=7771_

5,74,9

I У777Х

У

У

о Группа контроля шАллопуринол

1,81,4 3,42,7

Рис.11. Динамика лабораторных показателей на фоне терапии аллопуринолом и группой контроля у пациентов с бессимптомной ГУ (11=22).

Примечание:** * р< 0,001; *р=0,01

У пациентов с бессимптомной ГУ достоверно повышалась дистанция при выполнении 6МТХ (р<0,001) в сравнении с контрольной группой (рис.12).

метров

410 405 400 395 390 385 380 375

405

ШР

-- :fc sk и

385 ||||1

и —

□ Группа контроля

□ Аллопуринол

Рис.12.Динамика 6МТХ на фоне терапии аллопуринолом у пациентов с бессимптомной ГУ в сравнении с контрольной группой.

Примечание: ***р<0,001

При проведении сравнительной характеристики между симптомной и бессимптомной ГУ по уровню BNP, достоверно в обеих группах отмечалось снижение BNP (рис. 13.14).

пг/мл

300 200

4Jb

— * * * Рис.13. У пациентов с

□ Группа

контроля симптомной ГУ (р<0,0001)

__ V//A □ Аллопуринол

ш Примечание: ***р<0,001

ж

450 400 350 300 250 200 150 100

пг/мл

406-

□ Группа контроля

□ Аллопуринол

Рис.14. У пациентов с бессимптомной ГУ (р=0,005) Примечание: ***р<0,001

Таким образом, с повышением уровня мочевой кислоты пациенты ХСН становятся тяжелее по основным клиническим, лабораторным и морфофункциональным показателям. При лечении пациентов ХСН и ГУ

аллопуринолом отмечается не только снижение урикемии и улучшение клинических проявлений подагры, но и уменьшение выраженности сердечной недостаточности.

Выводы

1. У пациентов с систолической ХСН гиперурикемия была выявлена у 60,5% больных, у 13,6% из них имелись клинические проявления подагры. Среди больных ХСН с гиперурикемией достоверно чаще встречались пациенты с высоким ФК ХСН по NYHA, сахарным диабетом, ХБП, инфарктом мозга и фибрилляцией предсердий.

2. У пациентов с систолической ХСН повышение уровня мочевой кислоты ассоциировалось с нарастанием тяжести ХСН по NYHA, уровню NT-proBNP и ФВ ЛЖ, снижением переносимости физической нагрузки по 6 минутному тесту с ходьбой, а также с увеличением активности воспаления и ухудшением функции почек.

3. У пациентов с систолической ХСН и гиперурикемией добавление к стандартной терапии аллопуринола в дозе 400 мг в течение 3 месяцев снижало уровень мочевой кислоты на 50% (р<0,001) и приводило к достоверному увеличению ФВ ЛЖ, количеству пациентов с более низким ФК ХСН, снижению уровня BNP при сравнении с группой, получающей только стандартное лечение. В подгруппе с симптомной гиперурикемией, кроме того, наблюдалось снижение СРБ и ДАД, и увеличение СКФ.

4. У пациентов с систолической ХСН и бессимптомной гиперурикемией при назначении аллопуринола отмечалось достоверное уменьшение уровня BNP, увеличение пройденной дистанции при 6 минутном тесте с ходьбой, улучшение липидного профиля, по сравнению с группой, не получающей аллопуринол.

5. Эффективность аллопуринола по влиянию на морфофункциональные и лабораторные показатели была сопоставима у пациентов ХСН с симптомной и бессимптомной гиперурикемией. Терапия аллопуринолом характеризовалась хорошей переносимостью и безопасностью у этой категории пациентов.

Практические рекомендации

1. У пациентов с ХСН рекомендуется определение уровня мочевой кислоты, с целью выявления гиперурикемии.

2. У пациентов с ХСН и симптомной гиперурикемией назначение ингибитора ксантиноксидазы необходимо не только для улучшения симптомов подагры, но и для оптимизации лечения пациентов ХСН. Аллопуринол в дозе 400 мг может быть рекомендован для лечения этой группы больных в виду его хорошей переносимости и отсутствия побочных эффектов.

3. В отдельных случаях, у пациентов с ХСН и бессимптомной гиперурикемией аллопуринол может быть назначен в дозе 400 мг в течение месяцев, при этом целесообразна более частая оценка динамики уровня мочевой кислоты, ФВ ЛЖ и BNP для решения вопроса о продолжительности этой терапии.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Александрия, Л.Г. Связь гиперурикемии с клинико- гемодинамическими и лабораторными показателями у больных хронической сердечной недостаточностью / Л.Г. Александрия, Е.А. Синютина, Карлуш П. Жерману, B.C. Моисеев // Клиническая фармакология и терапия - 2011,- №4,- С. 41-45.

2. Александрия, Л.Г. Клинико- гемодинамический и лабораторный профиль у пациентов с декомпенсацией хронической сердечной недостаточности гиперурикемией/ Л.Г. Александрия, Е.А. Синютина, B.C. Моисеев //Сборник тезисов по сердечной недостаточности-2010.-У конгресс.- С.30.

3. Синютина, Е.А. Поражение печени у больного, длительно принимающего аплопуринол и креатин/ Е.А. Синютина, И.В. Гармаш, Т.Б. Дмитрова//Внутренняя медицина в клинических наблюдениях-2009.-№8.-С.Ю6-109.

Синютина Елена Александровна (Российская Федерация) Связь гиперурикемии с клинико - гемодинамическими и лабораторными показателями у больных хронической сердечной недостаточностью.

Эффекты аллопуринола.

Цель исследования: изучить распространенность и выраженность ГУ у пациентов с систолической ХСН, её влияние на клинические, лабораторные и гемодинамические параметры, а также оценить эффекты корригирующей терапии аллопуринолом.

Проведен ретроспективный анализ 215 историй болезни пациентов с ХСН II-IV ФК по NYHA и систолической дисфункцией (ФВ<45%) для оценки распространенности ГУ и сравнения больных в зависимости от наличия ГУ по клинико-демографическим и лабораторным показателям. ГУ была выявлена у 60,5% пациентов с систолической ХСН. В этой группе чаще встречались ФП, СД, инфаркт мозга и ХБП. У пациентов с ГУ были достоверно более высокие уровни креатинина, мочевины, СРБ и более низкая СКФ по MDRD. С повышением уровня мочевой кислоты нарастала тяжесть ХСН по NYHA, уровню NT-proBNP и ФВ ЛЖ, ухудшалась переносимость физической нагрузки по 6 минутному тесту с ходьбой.

У 24 больных с ГУ к стандартной терапии ХСН был добавлен аллопуринол. На фоне аллопуринола в дозе 400 мг в течение 12 недель достоверное снижение уровня мочевой кислоты сопровождалось увеличением количества пациентов с II ФК ХСН, повышением ФВ ЛЖ и снижением BNP. У пациентов с бессимптомной ГУ кроме того отмечалось достоверно увеличение дистанции при 6МТХ, снижение холестерина, триглицеридов, ЛПНП и креатинина. У пациентов с симптомной ГУ дополнительно отмечено достоверное снижение СРБ и повышение СКФ по MDRD. Серьезных нежелательных явлений в группе терапии аллопуринолом отмечено не было, все пациенты ХСН и ГУ хорошо переносили лечение.

Sinyutina Elena Alexandrovna (Russian Federation).

Relationship between hyperuricemia and clinical - hemodynamic and laboratory parameters in patients with chronic heart failure. The effects of allopurinol.

Objective is to study the prevalence and severity of hyperuricemia in patients with systolic heart failure and its impact on clinical, laboratory and hemodynamic parameters, and to assess the effects of corrective therapy with allopurinol.

A retrospective analysis of 215 case reports of patients with CHF II-IV NYHA class and systolic dysfunction (EF <45%) to estimate the incidence of hyperuricemia and comparison of patients according to clinical, demographic and laboratory parameters, depending on the availability of hyperuricemia. Hyperuricemia was detected in 60.5% of patients with systolic heart failure. There were more often atrial fibrillation, diabetes mellitus, cerebral infarction and chronic kidney disease in group with hyperuricemia Patients with hyperuricemia were significantly higher levels of creatinine, urea, CRP. and lower GFR by MDRD. With an increase in uric acid levels of increasing severity of CHF NYHA, the level ofNT-proBNP and LVEF. worsening exercise tolerance in six minute walk test with.

In 24 patients with hyperuricemia to standard therapy of CHF has been added to allopurinol. Against the background of allopurinol 400 mg for 12 weeks significantly decreased the level of uric acid associated with an increased number of patients with class II heart failure, increased left ventricular ejection fraction and reduce the BNP. In patients with asymptomatic hyperuricemia also a significant increase in the distance 6MTW, lowering cholesterol, triglycerides, cholesterol and creatinine. In patients with symptomatic hyperuricemia in addition, a significant reduction of CRP and increased GFR by MDRD. No serious adverse events in the allopurinol treated group were observed, all patients with CHF and well tolerated treatment for PG.

Список сокращений

АГ - артериальная гипертония ГЛЖ - гипертрофия левого желудочка ГУ - гиперурикемия

ДАД - диастолическое артериальное давление

иАПФ - ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента

ИБС - ишемическая болезнь сердца

ИМ - инфаркт миокарда

ИММЛЖ - индекс массы миокарда левого желудочка ИМТ - индекс массы тела КО- ксантиноксидаза ЛЖ - левый желудочек

ОНМК - острое нарушение мозгового кровообращения

САД - систолическое артериальное давление

СД - сахарный диабет

СКФ - скорость клубочковой фильтрации

СРБ - С-реактивный белок

ФВ - фракция выброса

ФК - функциональный класс

ФП - фибрилляция предсердий

ХБП - хроническая болезнь почек

ХСН - хроническая сердечная недостаточность

6МТХ - бминутный тест с ходьбой

NT-proBNP - N-концевой предшественник мозгового натрий-

уретического пептида

NS - отсутствие достоверных различий

NYHA - New York Heart Association

НПВП- нестероидные противовоспалительные препараты

Подписано в печать: 16.04.12

Объем: 1,5 усл.п.л. Тираж: 100 экз. Заказ № 761 Отпечатано в типографии «Реглет» 119526, г. Москва, ул. Бауманская д.ЗЗ (495) 979-96-99; www.reglet.ni