Автореферат и диссертация по медицине (14.01.04) на тему:Гиперурикемия как фактор риска поражения органов-мишеней и возможности ее медикаментозной коррекции у больных с метаболическим синдромом.

005537005

На правах рукописи

(Уу

ЧУМАЧЕК Елена Валерьевна

ГИПЕРУРИКЕМИЯ КАК ФАКТОР РИСКА ПОРАЖЕНИЯ

ОРГАНОВ-МИШЕНЕЙ И ВОЗМОЖНОСТИ ЕЕ МЕДИКАМЕНТОЗНОЙ КОРРЕКЦИИ У БОЛЬНЫХ С МЕТАБОЛИЧЕСКИМ СИНДРОМОМ

14.01.04 Внутренние болезни

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

7 НОЯ 2013

Волгоград - 2013

005537005

Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Научный руководитель: Официальные оппоненты:

Ведущая организация:

Защита состоится «

СЗ*

доктор медицинских наук, профессор Недогода Сергей Владимирович Чесникова Анна Ивановна, доктор медицинских наук, профессор, ГБОУ ВПО «Ростовский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения РФ, кафедра внутренних болезней с основами физиотерапии №1, профессор кафедры Лемперт Борис Аркадьевич, доктор медицинских наук, ГБОУ ВПО «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения РФ, кафедра внутренних болезней педиатрического и стоматологического факультетов, ассистент кафедры Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Саратовский государственный медицинский университет имени В. И. Разумовского» Министерства здравоохранения Российской Федерации, г.Саратов

со

2013 г. ГБОУ

часов на заседании ВПО «Волгоградский

диссертационного совета Д 208.008.08 государственный медицинский университет» Минздрава России по адресу: 400131, г. Волгоград, площадь Павших борцов, 1.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГБОУ ВПО «Волгоградский государственный медицинский университет» Минздрава России. Автореферат разослан « »_/Ш&^-еХ?.._2013 г.

Ученый секретарь СЗ'^С^уі^^/^^ диссертационного совета у Магницкая Ольга Валерьевна

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы и степень ее разработанности

В ходе многочисленных исследований (NHANES I, MONICA/KORA , AMORIS, PIUMA, MRFIT, ARIC) накоплены убедительные дашше о тесной взаимосвязи между гиперурикемией (ГУ) и увеличением риска сердечнососудистых осложнений у пациентов с артериальной гипертензией (АГ), метаболическим синдромом (МС), ишемической болезнью сердца, хронической болезнью почек (Hsu CY, et al, 2009; Obermayr R, et al, 2008). Распространенность ГУ в России среди пациентов с сочетанием АГ и МС оценивается разными авторами от 37,8% до 43,6%. К настоящему моменту проведен целый ряд исследований, по результатам которых можно с уверенностью констатировать, что концентрация мочевой кислоты (МК) в крови достоверно коррелирует с большинством компонентов МС, в т.ч. со степенью выраженности ожирения, гиперинсулинемии, триглицеридемии и гликемии - параметрами инсулинорезистентности - ключевого патогенетического звена МС (Nakagawa Т, 2006, Chen L, 2007, Conen D, 2004, Oliveira E, 2013). В условиях инсулинорезистентности избыток МК потенцирует оксидативный стресс и дисфункцию эндотелия, обладает провоспалительным и профиброгенным действием (Obermayr R., 2008, Kanellis J, 2003, Viazzi F., 2006), что в свою очередь ведет к прогрессии атеросклероза и повышению сосудистого поражения органов-мишеней. В Рекомендациях Европейского общества кардиологов и Европейского общества гипертонии по лечению артериальной гипертензии 2013г. сделан особый акцент на ГУ, которая рассматривается как фактор риска снижения почечного кровотока и развития нефросклероза.

Актуальным предстает вопрос назначения терапии пациентам с МС и ГУ. Залогом успешного снижения кардиоваскулярного риска у пациентов с МС является одновремешюе решение нескольких задач: достижение целевого уровня АД, компенсация нарушений липидного и углеводного обмена, защита органов-мишеней. В проведенных ранее исследованиях была выявлена способность некоторых антигипертензивных и гиполипидемических препаратов

благоприятно воздействовать на уровень МК, однако органопротекгивные возможности подобной терапии изучены недостаточно. Остается нерешенным и вопрос о возможности и целесообразности применения для коррекции бессимптомной ГУ у пациентов с МС ингибитора ксантиноксидазы -аллопуринола, рекомендованного для лечения подагры. Проведение сравнительного исследования по влиянию антигипертензивной, гиполипидемической терапии на уровень МК у пациентов с МС, а также оценка их органопротективного потенциала представляется важной научной задачей, решение которой позволит оптимизировать терапию пациентов с МС в условиях реальной клинической практики. Цель исследования

Разработать оптимальный подход к медикаментозной коррекции ГУ и органопротекции у пациентов с МС, предварительно изучив распространенность ГУ и ее связь с поражением органов-мишеней (ПОМ) у пациентов с МС. Задачи исследования

1) Оценить распространенность ГУ у пациентов с МС и АГ.

2) Провести сравнительную оценку состояния органов-мишеней у пациентов с МС, АГ с ГУ и без нарушений уратного обмена и оценить взаимосвязь между повышением уровня МК крови и ПОМ при МС и АГ.

3) Сравнить клиническую эффективность применения лозартана, аторвастатина, их комбинации в достижении целевого АД, кардио-, нефро-и ангиопротекции у пациентов с ГУ и МС.

4) Оценить клиническую эффективность применения аллопуринола, а также возможность его комбинации с лозартаном и аторвастатином с позиции органопротекции у пациентов с ГУ и МС.

5) Разработать алгоритм дифференцированного применения лозартана, аторвастатина, аллопуринола у пациентов с ГУ и МС.

Научная новизна

Новизна исследования состоит в проведении комплексной сравнительной оценки сосудистой жесткости, функционального состояния почек, геометрии

4

левого желудочка, параметров центральной гемодинамики, эндотелиальной функции, у пациентов с МС, имеющих ГУ и без уратного дисметаболизма.

Установлено, что перевод пациентов с МС и ГУ со стандартной антигипертензивной терапии на лозартан обеспечивает снижение уровня МК крови, достижение целевого уровня САД и ДДЦ, нормализацию центрального аортального давления (ЦАД) и индекса аугментации (ИА), способствует снижению скорости распространения пульсовой волны (СПВ), уменьшению микроальбуминурии (МАУ) и росту скорости клубочковой фильтрации (СКФ).

Показано, что при дополнении антигипертензивной терапии аторвастатином у пациентов с МС и ГУ отмечается снижение уровня МК крови, и ассоциированное с этим улучшение состояния сосудистой стенки (достижение целевого уровня СПВ, снижение ИА), эндотелиальной функции, а также прирост СКФ и уменьшение МАУ.

Выявлено, что добавление аллопурииола к лозартану или аторвастатину у пациентов с бессимптомной ГУ и МС приводит к дополнительному снижению АД, СПВ и ИА, МАУ, улучшению эндотелиальной функции, а также приросту СКФ, но эти комбинации не имеют преимущества по ангио- и нефропротекции перед совместным применением аторвастатина и лозартана.

Установлено, что комбинированная терапия лозартаном и аторвастатином является оптимальной у пациентов с МС и ГУ, т.к. обеспечивает максимальное гипоурикемическое действие, достижение целевого уровня АД, в т.ч. центрального аортального, преодоление ригидности сосудистой стенки артерий эластического и амортизирующего типов, а также наибольшую степень нефропротекции. Теоретическая и практическая значимость работы

По результатам исследования выявлена высокая распространенность ГУ (54,5%) среди пациентов с МС. Установлено, что при ГУ на 30,2% (р<0,05) и 9,3% (р<0,05) выше показатели центрального САД и центрального пульсового АД, на 18,1% (р<0,05) и 42% (р<0,05) СПВ и ИА, на 30,3% (р<0,05) и 14,3% (р<0,05) ИММЛЖ (у мужчин и женщин, соответственно), на

5

31% (р<0,05) уровень ТГ, на 29% (р<0,05) уровень МАУ, СКФ ниже на 29,3% (р<0,05) при сравнении с показателями пациентов с МС, но нормоурикемией.

Доказано, что ГУ у пациентов с МС является весомым фактором риска снижения эластичности артериальной стенки, прогрессирования МАУ, роста сывороточного креатинина, снижения СКФ, формирования ГЛЖ, а также каротидного атеросклероза.

Пациентам с МС и ГУ для снижения сердечно-сосудистого риска в качестве антигипертензивной терапии рекомендуется назначение лозартана, гиполипидемической терапии - аторвастатина, для обеспечения максимального уровня ангио- и нефропротекции - комбинированной терапии лозартан+аторвастатин.

Результаты исследования включены в материал лекций и практических занятий для слушателей факультета постдипломного образования и факультета усовершенствования врачей ГБОУ ВПО ВолгГМУ Минздрава России. Предложенные методы обследования и алгоритм выбора терапии для пациентов с МС и ГУ внедрены в практическую деятельность кардиологического отделения, а также используются в работе врачей-терапевтов и кардиологов поликлиники ГБУЗ ВОКБ№3.

Методологии исследования

Выполнение научной работы состояло из 2 этапов - теоретического и

экспериментального. Теоретический этап исследования посвящен сбору и

анализу литературных данных, свидетельствующих о взаимосвязи между

повышением уровня МК крови и развитием поражения органов-мишеней у

пациентов МС, а также эффективности лозартана и аторвастатина в обеспечении

гипоурикемического и органопротективного действия в изучаемых условиях.

Эмпирический этап выполнен с применением двух базовых гносиологических

методов - научного наблюдения и эксперимента. Задачей научного наблюдения

стало изучение распространенности ГУ среди пациентов с ГУ. В ходе

экспериментального этапа проведена оценка состояния органов-мишеней у

пациентов с МС и ГУ в сравнении с пациентами с МС, но без ГУ, а также

6

сравнение эффективности различных вариантов медикаментозной терапии в изучаемых условиях. Планирование и проведение экспериментальной части исследования было основано на принципах биоэтики и качественной клинической практики. Выводы сделаны на основании результатов, полученных в ходе наблюдений и экспериментов и обработанных методами статистики.

Положения, выносимые на защиту

1. У пациентов с МС повышение уровня МК вызывает снижение эластичности стенки сосудов амортизирующего и резистивного типов, а также неблагоприятное увеличение центрального систолического АД (ЦСАД) и центрального пульсового АД (ЦПД).

2. Гиперурикемия при МС достоверно связана с ростом МАУ, низкой СКФ<60 мл/мин/1,73 м2 и повышением уровня креатинина, увеличением толщины интима-медиа (ТИМ) каротидных артерий>0,9 мм, гипертрофией миокарда левого желудочка (ГЛЖ).

3. Назначение лозартана 100 мг/сут способствует уменьшению уровня МК крови на 23,2% (р<0,05), обеспечивает снижение периферического САД на 16,1% (р<0,05) и ДАД на 12,4% (р<0,05), ЦСАД на 23,7% (р<0,05), улучшение эластических свойств артериальной стенки (снижение ИА на 29,8%) (р<0,05).

4. Применение аторвастатина 40 мг/сут обеспечивает снижение ригидности артериальной стенки сосудов эластического типа (СПВ -23,8%) (р<0,05), на фоне уменьшения уровня МК (-21,5%) (р<0,05).

5. Совместное применение лозартана и аторвастатина при ГУ и МС в наибольшей степени обеспечивает достижение целевых уровней МК и АД, в т.ч. центрального САД и ПД, обладает максимальным ангио- и нефропротективпым действием.

6. Применение аллопуринола, как в монотерапии, так и в сочетании с лозартаном, аторвастатином при МС не имеет преимуществ перед комбинацией лозартан + аторвастатин, т.к. не обеспечивает должный

контроль центрального систолического и пульсового АД, индекса

аугментации, СПВ, достижения целевого уровня МАУ и СКФ. Степень достоверности и апробация результатов

Достоверность полученных результатов обеспечена использованием достаточного числа наблюдений, формированием однородных по клинико-демографическим характеристикам групп наблюдения, сравнения и контроля, использованием современных методов лабораторных и инструментальных исследований, а также методов статистической обработки данных. Полученные данные полностью согласуются с опубликованными ранее результатами исследований со сходными целями и задачами.

Материалы диссертации были представлены в виде докладов и обсуждены на 68-й открытой научно-практической конференции молодых ученых и студентов с международным участием, посвященной 75-летию ВолГМУ (Волгоград, 2010), Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (2012 г). По теме диссертации опубликовано 8 статей, отражающих основное содержание работы, в том числе 7 в журналах, рекомендованных ВАК РФ для опубликования основных материалов диссертационных исследований.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Объем материала и методы исследования

В основу работы положены наблюдения и исследования, выполненные на кафедре терапии и эндокринологии ФУВ (зав.кафедрой - профессор C.B. Недогода) в период с 2009 по 2012г. Критериями включения в исследование были: возраст от 18 до 65 лет; асимпгоматическая гиперурикемия (уровень МК крови >420 мкмоль/л у мужчин и >360 мкмоль/л у женщин); наличие МС согласно Рекомендациям ВНОК 2009г.; подписанное информированное согласие; отсутствие противопоказаний к применяемым в ходе исследования препаратам.

В соответствии с критериями включения была сформирована основная группа исследования, включившая 220 пациентов с МС и ГУ (65 мужчин и 155 женщин), средний возраст которых 62,2± 11,1 года. В группу сравнения вошли

184 пациента (50 мужчин и 134 женщины) с МС и нормальными показателями

8

уровня МК крови, средний возраст которых 63,2±10,0 года. Тридцать здоровых лиц (9 мужчин и 21 женщина, средний возраст 37,4±5,1 года) без ССЗ и МС были отнесены к группе контроля. Основная группа пациентов и группа сравнения были однородны по демографическим и таким клиническим показателям, как длительность и степень АГ, частота встречаемости СД 2 типа. Всем пациентам было проведено физикалыюе обследование, измерение АД, СМАД, биохимический анализ крови (креатанин, глюкоза, общий холестерин, лилидный спектр, МК), анализ мочи на МАУ, ЭКГ в 12 отведениях, определение СПВ на каротидно-феморалыюм участке неинвазивным методом, аппланационная тонометрия с помощью аппарата ЗрИу^осог®, Айог (с определением ЦСАД, ЦОД, ИА, используя генерализованную функцию преобразования), ЭхоКГ (с определением ИММЛЖ, толщины МЖП, ЗСЛЖ, ФВ), УЗДГ брахиоцефальных артерии с измерением ТИМ сонной артерии, а также ПЗВД для оценки эндотелий-зависимой вазодилатации - с помощью технологии еТгаскищ. ПОМ определено по критериям, указанным в Рекомендациях ВНОК по диагностике и лечению АГ (2010г., 4го пересмотра).

Оценка эффективности терапии произведена в условиях открытого, проспективного, в параллельных группах, сравнительного исследования, продолжительность которого составила 24 недели. Рандомизация проводилась методом конвертов. Пациенты с МС, ГУ были распределены на 6 групп. Группы достоверно не отличались по половозрастному составу и клиническим характеристикам. Исходно все пациенты находились на стандартной антигипертензивной терапии. Пациентам первой группы (40 человек) был назначен лозартан (Лориста®, «КИКА») ЮОмг/сут вместо исходной антигипертензивпой терапии. Пациенты второй группы (40 человек) принимали аторвастатин 40 мг/сутки (Липтонорм®, «Фармстандарт ОАО») и исходную антигипертензивную терапию. В третьей группе 40 пациентов принимали комбинированную терапию лозартан ЮОмг/суН-аторвастатин 40 мг/сут. В четвертой группе (40 человек) к исходной антигипертензивпой терапии был добавлен аллопуринол ЗООмг/сут (Аллопуринол-ЭГИС®, «КО 15

9

РЬагшасеийсак»). Пятая группа сформирована из 30 пациентов, которым произведена замена исходно назначенного антигипертензивного препарата на лозартан 100 мг/сут, и добавлен аллопуринол 300 мг/сут. В шестой группе 30 пациентов помимо антигипертензивной терапии получали аллопуринол 300 мг/сут и аторвастатин 40 мг/сут.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

По результатам исследования ГУ обнаружена у 54,5% обследованных пациентов с МС. Была выявлена закономерность между ростом содержания МК и увеличением у пациентов числа компонентов МС (от 3 компонентов при значении МК крови 432,13 мкмоль/л до 6 при уровне МК 479,1 мкмоль/л). Среди пациентов с МС и ГУ чаще выявляется ожирение 2 и 3 степени (рисунок 1), а также больше ОТ (103,3 см против 99,5 см в группе сравнения). При этом ОТ значимо коррелирует с уровнем МК крови у женщин (1=0,58, р<0,005).

иМС+ГУ * МС 6« ГУ

Ожнраяю! су Ожлроак 2 сг Ожц>снне 3 ст Изб, масса тедз

Рис. 1. Частота выявления различной степени ожирения у пациентов с ГУ и в группе сравнения

Примечание: *- р<0,05 при сравнении 2 групп.

У пациентов с МС и ГУ уровни ОХ, ЛПНП и, особенно, ТГ достоверно выше, чем в группе сравнения (на 8; 7,8 и 31%, соответственно, р<0,05) и на 35,7%, 46% и 32,4%, чем в группе контроля (р<0,05) (рисунок 2).

8

5 б

л

| 4

I 2

О

■ МСнГУ ®МСб« ГУ а Гр. контроля

ЛПНП

ТГ

Рис. 2. Сравнительная оценка показателей липидного обмена у пациентов с МС и ГУ, с МС и нормоурикемией и в группе контроля

Примечание: * - р<0,05 при сравнении 3 групп.

Дислипидемия 11В типа чаще встречается среди мужчин с ГУ и МС (70,3% против 49,3% среди женщин), а дислипидемия На типа - среди женщин (49,3% против 27% среди мужчин). Обнаружена прямая корреляционная связи между уровнем МК и ОХС (г=0,48; 1=0,55 для женщин, г=0,47 для мужчин, р<0,05), уровнем МК и ТГ (г=0,58; г=0,65 для женщин; г=0,54 для мужчин, р<0,05).

Пациенты с МС и ГУ достоверно не отличались по данным СМАД от группы сравнения. Показатели вариабельности САД и ДАД, а также нагрузки повышенным САД и ДАД сопоставимы в группах пациентов с МС, но значительно выше по сравнению со здоровыми лицами (рисунок 3,4,5).

»МС и ГУ

«МСб«ГУ

0 л...яяшшш.^.....рммяня ; .ямшящ 1 яяштш—яштшш....„-.шншш..... «Гр.кошродя

САД су т ДАДсут САД дин. ДАД день САДночь ДАДночь

Рис. 3. Сравнительная оценка данных СМАД у пациентов с МС и ГУ, с МС и нормоурикемней и в группе контроля

Примечание: * - р<0,05 при сопоставлении с группой контроля.

ВСАДсут ВДЛДсутВСАДдень ВДАД ВСАД ВДЛД

день ночь ночь

« МС н ГУ & МС С>е> ГУ в Гр.К0Н1рОЛЯ

Рис. 4. Сравнительная оценка показателей вариабельности САД и ДАД у пациентов с МС и ГУ, с нормоурикемней и группы контроля

Примечание: * - р<0,05 при сопоставлении с группой контроля.

IВСАД сугИВДАД сут 1ТВСЛД День

ШСАД 1ГОДАД ночь ночь

85 МО н ГУ «МСоеэГУ «Гр кошроля

Рис. 5. Сравнительная оценка нагрузки повышенным САД и ДАД у пациентов с МС и ГУ, с МС и нормоурикемней, в группе контроля

Примечание: * - р<0,05 при сопоставлении с группой контроля.

Несмотря на отсутствие различий периферического АД между группами пациентов с МС, установлено, что при ГУ достоверно хуже показатели центральной гемодинамики: ЦСАД выше на 30,2%, ЦП на 9,3%, чем в группе сравнения и на 33,3% и 51,5%(р<0,05), чем в группе контроля (р<0,05) (рисунок 6).

Рис. 6. Оценка параметров центрального аортального лавления у пациентов с МС с ГУ и без нее, в группе контроля

Примечание: р<0,05 при сопоставлении с группой контроля (*) и группой сравнения(**).

Установлено, что большинство пациентов с ГУ имеют различные признаки ренальной дисфункции. У 88% пациентов обнаружена МАУ, у 85,7% - СКФ <60 мл/мин/1,73м . В среднем показатель МАУ у пациентов с ГУ выше на 29%, чем в группе сравнения, причем для мужчин это различие составляет 2,72 раза. У мужчин с МС и ГУ СКФ ниже на 36,8%, а уровень креатинина выше на 14,4%, чем в группе сравнения, у женщин - на 26,3% и 3,9%, соответственно (рисунок 7). Проведенный корреляционный анализ подтверждает значимость повышения уровня МК для нарастания уровня креатинина крови и снижения СКФ (г=0,66, р<0,05) и появления МАУ (г=0,78, р<0,05), особенно у женщин (г=0,84, р<0,05).

«ШО+ГУ «МС 0« ГУ ® Гр контроля

Рис. 7. Сравни тельная оценка функционального состоянии ночек у пациентов с МС и ГУ, МС без ГУ и в группе контроля

Примечание: р<0,05 при сопоставлении с группой контроля (*) и группой сравнения(**).

В ходе исследования установлено, что среди пациентов с ГУ вдвое чаще встречается ГЛЖ, чем в группе сравнения: 80% против 42,9%, соответственно. У мужчин с ГУ ИММЛЖ на 30,3% больше (р<0,05), чем в группе контроля и на 14,8% (р<0,05), чем в группе сравнения. У женщин это соотношение представлено как 14,3% и 25,2% (р<0,05) (рисунок 8).

■ МСиГУ а МО oes ГУ и Гу.контроля

Рис. 8. Сравни дельная оценка ИММЛЖ у пациентов с МС и ГУ, МС и без ГУ и группы контроля

Примечание: р<0,05 при сопоставлении с группой контроля (*) и группой сравнения (**).

Концентрическая ГЛЖ чаще встречается среди женщин с ГУ (47,1% против 29,4% эксцентрического типа ГЛЖ), эксцентрический тип ГЛЖ более распространен у мужчин с ГУ (42,8% против 28,6% концентрического типа). Концентрическое ремоделирование среди мужчин и женщин с ГУ выявлено со сходной частотой: 28,6% и 23,5%, соответственно. У пациенток группы сравнения концентрического типа ГЛЖ не было выявлено ни в одном случае, но в 2 раза чаще, чем эксцентрическая ГЛЖ, встречалось концентрическое ремоделирование миокарда левого желудочка (50% против 23,5%). В группе сравнения среди мужчин в 2,4 раза чаще обнаружено концентрическое ремоделирование миокарда левого желудочка (70% против 28,6%) и отсутствие эксцентрической ГЛЖ. Только у мужчин была выявлена достоверная взаимосвязь между уровнем МК и ИММЛЖ (г=0,61, р<0,05), у женщин она отсутствовала (г=0,08, р<0,05).

У 91,3% пациентов с ГУ отмечено увеличение ТИМ сонных артерий; в среднем ТИМ больше на 23%, чем в группе сравнения и на 25,7%, чем в группе контроля. Для мужчин с ГУ как в возрасте <55 лет, так и >65 лет, отмечены сходные величины ТИМ (1,12±0,08 мм и 1,14±0,091 мм, соответственно). У женщин с ГУ старше 60 лет ТИМ в среднем на 6,2% больше по сравнению с показателями в возрастной группе моложе 55 лет (1,126±0,061 мм против 1,06±0,055 мм, соответственно). При корреляционном анализе выявлена

13

достоверная ассоциация между уровнем МК и ТИМ каротидной артерии у пациентов старше 60 лет (г=0,67 у мужчин; г=0,72 у женщин).

У 65,8% пациентов с ГУ обнаружены признаки ухудшения эластических свойств артериальной стенки сосудов амортизирующего и резистивного типов. В этой группе пациентов СПВ на 18,1% выше, чем в группе сравнения, и на 47,9%, чем в группе контроля; ИА выше на 42% и 75,3%, соответственно (р<0,05). У мужчин величина СПВ больше, чем у женщин, при тендерном сравнении с пациентами без ГУ (13,58 м/с против 11,04 м/с и 12,71 м/с против 11,03 м/с). Кроме того, у 85% пациентов с ГУ присутствуют признаки эндотелиальной дисфункции. ПЗВД плечевой артерии у них на 39,5% меньше, чем в группе сравнения и в 2,18 раза, чем в группе контроля (рисунок 9).

Рис. 9. Сравнительная оценка показателей ригидности артериальной стенки и эндотелиальной функции у пациентов с МС с ГУ и без нее, и в группе контроля

Примечание: р<0,05 при сопоставлении с группой контроля(*) и группой сравнения(**).

Обнаружена достоверная прямая связь между уровнем МК и СПВ (1=0,74),

более значимая по силе, чем ассоциация СПВ с уровнем ОХС (г=0,37), ЛПНП

(г=0,32), ИМТ (г=0,3), САД (г=0,29). С уровнем МК крови также достоверно

связаны показатель прироста диаметра плечевой артерии (г=-0,68) и индекс

аугментации (г=0,54).

Влияние различных вариантов исследуемой терапии на уровень МК крови

Замена антигипертензивной терапии у пациентов с ГУ лозартаном, а также добавление к исходной гипотензивной терапии аторвасгатина, обеспечивает снижение уровня МК крови, сопоставимое с действием аллопуринола (23,2%, 21,5% против 28,9%, соответственно), (р<0,05). Гипоурикемический эффект лозартана и аторвастатина увеличивается в сочетании с аллопуринолом на 8,5% и 8,7% (р<0,05), соответственно, в то

14

время как «резерв» гипоурикемического действия аллопуринола возрастает при его сочетании с лозартаном на 5,8% (р<0,05), с аторвастатином на 1,3% (р<0,05). Максимальный гипоурикемический эффект наблюдался при исходно назначенной комбинированной терапии агорвастатином+лозартаном у пациентов с ГУ и МС (-35,3%) (р<0,05) (рисунок 10).

У ^ Лоз Атор Ло*| аторв Алл Л<таял Аторв+аял

5 а т в

< 5 5Г -20';» И 1

шш * * 1 1

вк * * *

Рис. 10. Динамика уровня МК крови при различных вариантах терапии

Примечание:* - р<0,05 при сравнении с исходным уровнем.

Влияние различных режимов исследуемой терапии на АД и показатели СМАД

При терапии лозартаном, аторвастатином снижение САД составило 16,1% и 8,4% (р<0,05), ДАД - 12,4% и 7,3% (р<0,05), соответственно, по данным «офисных» измерений. Наибольшим гипотензивным потенциалом обладает комбинированная терапия лозартан+аторвастатин (-19,5% САД и -14,3% ДАД, р<0,05). Добавление аллопуринола к исходной антигипертензивной терапии обеспечивает дополнительный гипотензивный эффект: - 7,2% САД, -5,1% ДАД (р<0,05). Добавление аллопуринола к лозартану позволило добиться снижения ДАД еще на 5,7% в сравнении с монотерапией лозартаном (р<0,05) (рисунок 11).

Лоз Аторв Лоз+Аторв Алл Лап-Алл Аторв+Аял

Рис. 11. Динамика «офисного» АД при различных вариантах терапии

Примечание: * - р<0,05 при с исходным уровнем.

Подобные закономерности выявлены при анализе показателей СМАД. Снижение среднесуточных показателей САД и ДАД на комбинированной терапии лозартан+аторвастатин составило 21,9% и 15,3% (р<0,05), с достижением целевых уровней у 83% пациентов. У 49% пациентов ИВ САД в течение суток стал целевым, ИВ ДАД - у 86%, целевые ИВ САД и ДАД в дневные часы были достигнуты у 42,5% пациентов; в ночные часы - у 21,5% и 23,4% пациентов (рисунок 12).

Среднедневн Среднедневн Среднаночн Срсджиочн СреднесутСАД СреднесутДАД САД ДАД САД ДАД

-2Я4> 1..................*...................-..................-........-...................................................................................................................................-.............................................-........—

» Лоздртан « Аюрвас ганш ш Лотарган+аторвас шш

«\;noiivpia!v-ri ей Ло^>тэ»*-адл<>пу'рш<>л -;t Агор ьмч ;tnu t' ;t'i:K>t iy pi aioi

Рис. 12. Сравнительная оценка динамики данных СМАД при различных вариантах терапии

Примечание: * - р<0,05 по сравнению с исходным уровнем.

Однако изолированное достижение целевого уровня АД и МК крови не может считаться успешно решенной клинической задачей, поскольку, согласно современным концепциям, коррекция эндотелиальной дисфункции и ригидности артериальной стенки у пациентов высокого риска должна быть обязательной частью фармакотерапевтического воздействия (Laurent S.,2006; Williams В., 2006, Sutton-Tyrrell К., 2005).

Влияние различных вариантов исследуемой терапии на показатели

ЦАД

Лозартан обладает преимуществом в гипотензивной терапии у пациентов с ГУ и МС, поскольку заменяя традиционную антигипертензивную терапию, обеспечивает уменьшение ЦСАД на 23,7%, ЦПД на 14,2% (р<0,05). Добавление аторвастатина к стандартной гипотензивной терапии также

позитивно влияет на показатели ЦАД: -3,8% ЦСАД и -4,2% ЦПД (р<0,05). Сочетание аллопуринола с лозартаном и аллопуринола с аторвастатином позволяет добиться снижения ЦСАД на 24,6% и 6,8%, ЦПД на 16,6% и 5,5 (р<0,05), соответственно. Комбинированная терапия лозарган+аторвастатин имеет лишь незначительное преимущество в отношении показателей ЦАД (26,1% ЦСАД, -19,4% ЦПД, р<0,05 ) перед монотерапией лозартаном (рисунок 13).

ЦСАД. ммрі.ст. ЦПД. мм.рі.сі

т..................................мммгамт

ІІШ * В 1 '3 * Шш

-20»-» і-

«40*1 ----—---:-------------------------------

•Лочартаи э Аторвастатнн в Яо-яртан+аторвастатин

■ Аячопуриноя_____________ в Лочартан^алдопурииол « Аторвастаттм-алвопууинол

Рис. 13. Динамика ЦАД при различных вариантах терапии

Примечание: * - р<0,05 по сравнению с исходным уровнем.

Влияние различных вариантов исследуемой терапии на показатели эластичности артериальной стенки амортизирующих и резистивных сосудов

Максимальный ангиопротективный эффект в отношении амортизирующих сосудов в режиме монотерапии оказывает агорвастатин, обеспечивая снижение СПВ на 24% (р<0,05). Причем ангиопротективный эффект в значительный степени опосредован гипоурикемическим действием: корреляционная связь между снижением МК и СПВ больше, чем между уровнем ОХС, ЛПНП, САД и СПВ (г=0,68 против 1=0,34, г=0,36 и г=0,23, соответственно). Снижение СПВ на фоне терапии лозартаном составляет 15,7% (р<0,05), аллопуринолом 6,3% (р<0,05). Применение лозартана представляется предпочтительным с позиции благоприятного влияния на ригидность стенки резистивных сосудов: снижение ИА на 29,9% (р<0,05). Это больше, чем при применении аторвастатина (-4,8%, р<0,05) или аллопуринола (-2,8%, р<0,05), и сравнимо с комбинацией с аллопуринолом (-30,3%, р<0,05). Однако, наилучшей в отношении ангиопротекции как амортизирующих, так и резистивных сосудов представляется комбинированная терапия

17

лозартан+аторвастатин (-30,3% СПБ и -34,1% ИА, р<0,05), имеющая преимущества также перед комбинациями аторвастатин+аллопуринол (-28% СПВ и -6% ИА, р<0,05) и лозартан+аллопуринол (-22% СПВ и -30,3% ИА, р<0,05) (рисунок 14).

-20ЧЬ -30% -40».»

■ Лоз

а Аторв ■Лоз+Атор

■ Аля »Лоз+Аал

« Аторв і Апл

СПВ

Рис. 14. Сравнительная оценка динамики эластических свойств стенки артерий амортизирующего и резисгивного типов при различных вариантах терапии

Примечание: * - р<0,05 по сравнению с исходным уровнем.

В режиме монотерапии максимальный результат в улучшении эндотелиальной функции достигнут при назначении аторвастатина: 41,8% прироста диаметра плечевой артерии (р<0,05) (рисунок 15). Корреляционная связь между изменением основного параметра ПЗВД и уровнем мочевой кислоты достоверна (г=-0,51). Лозартан и аллопуринол значительно уступают в снижении эндотелиальной дисфункции - увеличение диаметра плечевой артерии при ПЗВД на 15,2% и 29,4% (р<0,05), соответственно. Наибольший прирост диаметра плечевой артерии при ПЗВД (на 61,3%, р<0,05) зарегистрирован на терапии лозартан+аторвастатин, при этом у 77% пациентов отмечается преодоление эндотелиальной дисфункции.

10С!о

*

Э 50« о

Ьь)

О

0%

■ Ло'з

и Агоре

■ Лоз+Аторв и Алл

• Лоз+Алл

■ Аторв+Адл

Рис. 15. Динамика ЭЗВД артерий - ПЗВД ПА при различных вариантах терапии

Примечание: * - р<0,05 по сравнению с исходным уровнем.

Влияние различных вариантов терапии на функциональное состояние почек

Как при терапии лозартаном, так и аторвастатином улучшается функциональное состояние почек: снижается уровень креатинина (на 8,8% и 9,1%, р<0,05) и возрастает СКФ (на 13,3 и 11,5%, р<0,05, соответственно), что

18

достоверно связано со снижением уровня МК (г=-0,54). Максимальную нефропротекцию обеспечивает терапия лозартан+аторвастагин: прирост СКФ на 18,4% (р<0,05) с достижением целевого уровня СКФ у 20% пациентов, а также снижение МАУ на 32,7% (р<0,05), с достижением целевого уровня у 72% пациентов (рисунок 16).

МАУ

СКФ

Креаишин крови

и Доз • Аюрв в Лоз+атерв в АЛЛ ■ Лоз+атш л Аюрв+алд

Рис. 16. Сравнительная оценка динамики функционального состояния почек при различных вариантах терапии

Примечание: * - р<0,05 по сравнению с исходным уровнем.

Таким образом, максимальный гипотензивный, гиполипидемический, гипоурикемический, ангио- и нефропротекторный эффекты обеспечивает комбинированная терапия лозартан+аторвастатин, а комбинированная терапия на основе аллопуринола не имеет преимуществ у пациентов с МС и ГУ. На основании полученных данных предложен следующий алгоритм рациональной фармакотерапии при ГУ и МС (рисунок 17).

Т ЦСАД, ТЦПД

1 ступень

оценка параметров центральной гемодинамикиг артериальной жесткости, У_эндотелиальной функции

ТСПВ, ТИА, |АРМО

Лозартан 100 мг/сут

Аторвастатин 40 мг/сут

2 ступень

Целевой уровень СПВ, ЦСАД, ЦПД, ИА

МК крови

< 360 мкмоль/л - ж

< 420 мкмоль/л - м

I МАУ

|СКФ

| Креатинина крови

/ нет

Лозартан 100 мг/сут + Аторвастатин 40 мг/сут

Рис. 17. Алгоритм выбора медикаментозной терапии при ГУ и МС

19

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Выводы

1. У пациентов с МС и АГ в 54,5% случаев обнаруживается бессимптомная ГУ.

2. ГУ при МС достоверно связана с уровнем МАУ, особенно у женщин, низкой СКФ (менее 60 мл/мин/1,73м2) и повышением уровня креатинина, увеличением ТИМ каротидных артерий более 0,9 мм, ИММЛЖ у мужчин, а также дислипидемией.

3. С повышением уровня МК связано ухудшение упруго-эластических свойств стенки артерий амортизирующего и резистивного типа (СПВ и ИА у пациентов с ГУ выше на 18,1% и 42%, соответственно, р<0,05).

4. Терапия лозартаном 100 мг/сут способствует достоверному снижению уровня МК крови на 23,2%, что приводит к улучшению эластических свойств артериальной стенки (снижение СПВ на 15,7%, индекса аугментации на 9,8% р<0,05), ЭЗВД (на 15,2%, р<0,05), а также снижению МАУ (на 13,3% р<0,05) и приросту СКФ (на 13,3%, р<0,05).

5. Аторвастатин 40 мг/сут в дополнение к антигипертензивной терапии вызывает достоверное уменьшение уровня МК на 21,5%, что обеспечивает снижение ригидности артериальной стенки сосудов эластического и резистивного типа (СПВ на 23,8%, р<0,05; индекса аугментации на 4,8%, р<0,05), улучшение ЭЗВД (на 41,8%, р<0,05), снижение МАУ (на 10%, р<0,05) и прирост СКФ (на 16,5%, р<0,05).

6. Сочетание аллопуринола как с лозартаном, так и аторвастатином приводит к дополнительному снижению МК крови, улучшению эластических свойств артериальной стенки и показателей центрального АД, а также ренальной функции, но не имеет преимуществ перед комбинацией лозартан + аторвастатин.

Практические рекомендации

1. У пациентов с МС необходимо определять уровень МК крови. При выявлении ГУ целесообразно проводить тщательную оценку состояния органов-мишеней, в т.ч. упруго-эластических свойств артериальной стенки (с определением СПВ на каротидно-феморальном участке) и показателей центрального аортального давления.

2. В качестве оптимальной терапии для пациентов с МС и ГУ, имеющих признаки ПОМ, в т.ч. повышение показателей ригидности артериальной стенки, следует рассматривать комбинацию лозартан 100 мг/сут + аторвастатин 40 мг/сут.

Перспективы дальнейшей разработки темы

Одним из направлений следует считать изучение возможной прогностической роли гиперурикемии в развитии у пациентов с МС таких кардиоваскулярных событий, как сердечная недостаточность (СН) и ИБС. Патогенетическую роль избытка МК в развитии СН и ИБС у больных с МС следует рассматривать не только с позиции развития оксидативного стресса и эндотелиальной дисфункции, но и индукции воспалительного процесса. Возможная роль ГУ как предиктора тяжелых кардиоваскулярных событий при МС может стать новой терапевтической мишенью, что позволит оптимизировать тактику ведения пациентов с МС в условиях реальпой клинической практики.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

Работы в изданиях, рекомендованных ВАК РФ

1.Возможности коррекции гиперурикемии лозартаном при метаболическом синдроме и артериальной гипертензии / С.В.Недогода, Е.В.Чумачек, А.А. Ледяева, В.В.Цома // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2011. -№6. - С.24-29.

2.Возможности коррекции гиперурикемии лозартаном у пациентов с артериальной гипертензией и подагрой / С.В.Недогода, A.A. Ледяева, Е.В.Чумачек, В.В.Цома // Системные гипертензии. - 2011.- № 4. - С.64-68.

3. Сосудистая жесткость и скорость распространения пульсовой волны как плацдарм и мишень для фармакотерапии / С.В.Недогода, Т.А.Чаляби, И.Н.Барыкина, А.А.Ледяева, Г.Г.Мазина, Е.В.Чумачек, В.В.Цома,

A.С.Саласюк, А.В.Сабанов, П.А.Бакумов // Вестник Волгоградского государственного медицинского университета. - 2012. - № 1. - С. 113-116.

4. Возможности лозартана в ангиопротекции при гиперурикемии у пациентов с артериальной гипертензией / С.В.Недогода, А.А.Ледяева, Е.В.Чумачек,

B.В.Цома, А.С.Саласюк // Системные гипертензии. - 2012. - № 4. - С. 16-21.

5. Центральное давление в аорте как мишень для антигипертензивной терапии / С.В.Недогода, А.А.Ледяева, Е.В.Чумачек, И.Н.Барыкина // Фарматека. - 2011. - № 20. - С.30-37.

6. Сравнительная эффективность периндоприла и лозартана у пациентов с артериальной гипертензией и ожирением / С.В.Недогода, А.А.Ледяева, Е.В.Чумачек, В.В.Цома, Г.Г.Мазина, А.С.Саласюк, И.Н.Барыкина // Российский кардиологический журнал. - 2012. - № 1. - С.63-69.

7. Возможности коррекции гиперурикемии аторвастатином при метаболическом синдроме / С.В.Недогода, Е.В.Чумачек, А.А.Ледяева, В.В.Цома, А.С.Саласюк // СагсНоСоматика. - 2012. - № 3. - С.93-97.

Другие публикации по теме диссертации

8. Randomized trial of perindopril, enalapril, losartan and telmisartan in overweight or obese patients with hypertension / S. Nedogoda, A.Ledyaeva, E.Chumachek, V.Tsoma, G.Mazina, A.Salasyuk, l.Barykina // Clin Drug Investig. - 2013. - № 33. - P.553-561.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АГ — артериальная гипертензия АД - артериальное давление ГЛЖ- гипертрофия миокарда левого желудочка ГУ - гиперурикемия

ДАД — диастолическое артериальное давление ЗСЛЖ — задняя стенка левого желудочка ИА - индекс аугментации

ИВДАД - индекс времени диастолического артериального давления

ИВСАД — индекс времени систолического артериального давления

ИММЛЖ - индекс массы миокарда левого желудочка

ЛПВП — липопротеиды высокой плотности

ЛПНП — липопротеиды низкой плотности

МАУ — микроальбуминурия

МЖП — межжелудочковая перегородка

МК — мочевая кислота

МС - метаболический синдром

ОХ - общий холестерин

ОТ — объем талии

ПЗВД — поток-зависимая вазодилатация

ПОМ — поражение органов-мишеней

САД - систолическое артериальное давление

СКФ - скорость клубочковой фильтрации

СМАД - суточное мониторирование артериального давления

СПВ - скорость распространения пульсовой волны

СРБ - С-реактивный белок

ТГ — триглицериды

ТИМ - толщина интима-медиа сонной артерии УЗДГ — ультразвуковая допплерография

Чумачек Елена Валерьевна

ГИПЕРУРИКЕМИИ КАК ФАКТОР РИСКА ПОРАЖЕНИЯ ОРГАНОВ-МИШЕНЕЙ И ВОЗМОЖНОСТИ ЕЕ МЕДИКАМЕНТОЗНОЙ КОРРЕКЦИИ У БОЛЬНЫХ С МЕТАБОЛИЧЕСКИМ СИНДРОМОМ

14.01.04 Внутренние болезни

Автореферат диссертации па соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Подписано в печать 30.10. 2013 Формат 60x84/16. Тираж 100 экз. Бумага офс. Уч.-печ. л. 1,0. Заказ ЛЪ

Волгоградский государственный медицинский университет. 400131, Волгоград, пл. Павших борцов, 1.

Издательство ВолгГМУ. 400006, Волгоград, ул. Дзержинского, 45.