Автореферат и диссертация по медицине (14.01.05) на тему:Структурно-функциональные особенности ремоделирования сосудистого русла у пациентов с артериальной гипертонией

На правах рукописи

ХАИШЕВА Лариса Анатольевна

Структурно-функциональные особенности ремоделирования сосудистого русла у пациентов с артериальной гипертонией

14.01.05 - Кардиология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Ростов-на-Дону - 2013

Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Ростовский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Научный консультант доктор медицинских наук, профессор Шлык Сергей Владимирович Официальные оппоненты

Мартынов Анатолий Иванович - доктор медицинских наук, профессор, академик РАМН, Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Московский государственный медико - стоматологический университет им. А.И. Евдокимова» Министерства здравоохранения Российской Федерации, профессор кафедры госпитальной терапии № 1 лечебного факультета

Глезер Мария Генриховна - доктор медицинских наук, профессор, Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова» Министерства здравоохранения Российской Федерации, профессор кафедры профилактической и неотложной кардиологии факультета послевузовского профессионального образования врачей

Кастанаян Александр Алексианосович - доктор медицинских наук, профессор, Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Ростовский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации, заведующий кафедрой внутренних болезней с основами общей физиотерапии №2 Ведущая организация

Федеральное государственное бюджетное учреждение «Российский кардиологический научно-производственный комплекс» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Защита состоится «14 » мая_2013 г. в « 9 » часов на

заседании диссертационного совета Д 208.082.03. на базе ГБОУ ВПО Рост ГМУ Минздрава России (344022, г. Ростов - на - Дону, пер. Нахичеванский, д. 29)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГБОУ ВПО Рост ГМУ Минздрава России (344022, г. Ростов - на - Дону, пер. Нахичеванский, д.29)

Автореферат разослан «_»_2013 года.

Ученый секретарь диссертационного совета Д 208.082.03. доктор медицинских наук P.A. Беловолова

РОССИЙСКАЯ

ror.v;-\APC.TRF-HHA* ЬИЬЛУЮТГ.КЛ

70 ! 3 ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ДИССЕРТАЦИИ Актуальность темы

Артериальная гипертония (АГ) является ведущим фактором риска и прогрессирования сердечно-сосудистых осложнений, от инфаркта миокарда до кардиальной смерти (Rolande D., 2011; Erbel R., 2012). Однако, снижение риска сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с АГ и достижение целевых уровней артериального давления (АД) остаются недостаточными как в мире, так и в России. (Oganov R., 2011; Yoon S., 2010; Prugger С., 2011). В современных международных и национальных рекомендациях по АГ (ЕОК/ЕОАГ, 2007; ВНОК 2008; 2010) степень сердечно-сосудистого риска пациента определяет срок начала медикаментозной терапии, ее объем, целевой уровень АД, поэтому важно точное выделение пациентов, имеющих высокий/очень высокий риск сердечно-сосудистых осложнений. Для правильной стратификации риска необходимо выявление субклинического поражения органов-мишеней (ПОМ), которое во многом определяется объемом обследования (Мартынов А.И., 2007; 2009; Глезер М.Г., 2012; Cuspidi С., 2006; Leoncini G., 2008).

АГ приводит к структурным и функциональным нарушениям во всех отделах сосудистого русла - от микроциркуляторного звена до аорты. Существует точка зрения, что микрососудистые изменения могут быть вторичными по отношению к устойчивому повышению АД (Ungvari Z.,2004), с другой стороны, существуют доказательства того, что микрососудистые изменения могут быть причиной, а не следствием гипертонии (Кобалава Ж.Д., 2009). Изменения в микроциркуляторном русле (МЦР) способствуют формированию сосудистой резистентности. Гемодинамический фактор повышенного АД, проявляется в виде повреждающего действия потока крови на стенку сосуда, при этом возникает эндотелиальная дисфункция, которая усугубляет возникшие нарушения (Подзолков В.И., 2005; Celermajer D., 1997).

Как признание роли сосудистой стенки в генезе АГ - выявление скорости распространения пульсовой волны (СРПВ) более 12 м/с (критерий поражения органа-мишени - сосуда) был включен вначале в Европейские (2003 г), а затем и Российские рекомендации по диагностике и профилактике АГ (2008 г), но, к сожалению, этот показатель не является единственным оценивающим ригидность, он зависит от возраста и выявляется при поражении крупных сосудов, которое происходит на последних стадиях сосудистого ремоделирования, что определяет интерес к изучению более ранних маркеров артериальной жесткости (McEniery С., 2005; Boutouyrie Р., 2008).

з

Основной точкой приложения сосудистого эндотелиального фактора роста (vascular endothelial growth factor - VEGF) являются эндотелиальные клетки (Ferrara N., 1997). С одной стороны, VEGF необходим для стабильности эндотелия и физиологического неоангиогенеза, с другой стороны, является провоспалительным цитокином, индуцирующим активность эндотелия и играющим важную роль в патологическом ангиогенезе. (Zachary I., 2000; Stannard А., 2007).

Трактовка процессов неоваскуляризации при наличии сердечнососудистой патологии до сих пор неоднозначна (Heiisch А., 2003). Артериогенез лежит в основе развития коллатерального кровоснабжения миокарда и имеет важное прогностическое значение, помогая сохранить функцию сердечной мышцы (Веггу С., 2007), что особенно важно при поражении миокарда у больных с АГ. Однако, возникающая опасность неосвасуляризации, обусловленной процессами ангиогенеза, может привести к внутреннему кровоизлиянию, увеличению липидного ядра и дестабилизации бляшки, осложняющейся разрывом (Ridker Р., 2005; Могепо Р., 2006; Ribatti D., 2008).

Выше изложенное диктует необходимость поиска оптимального алгоритма обследования сосудистого русла, а так же вклада его в развитие ПОМ у пациентов с АГ для стратификации по сердечнососудистому риску.

Цель работы: Изучить структурно-функциональные изменения сосудистого русла у пациентов с артериальной гипертонией в зависимости от наличия поражения органов-мишеней и ассоциированных клинических состояний.

Задачи исследования

1. Изучить изменения уровня факторов ангиогенеза (VEGF и эндостатина) у здоровых лиц и пациентов с АГ в зависимости от наличия поражения органов мишеней, ассоциированных клинических состояний и их взаимосвязь с характеристиками сосудистого русла.

2. Изучить состояние микроциркуляторного русла у здоровых лиц и пациентов с АГ в зависимости от пола, возраста, длительности АГ поражения органов мишеней и наличия ассоциированных клинических состояний, используя высокочастотную ультразвуковую допплерографию.

3. Изучить функциональное состояние микроциркуляторного русла у пациентов с АГ и здоровых людей при проведении пробы с Холодовым воздействием и с реактивной гиперемией.

4. Сопоставить активности фактора фон Виллебранда, как показателя эндотелиальной дисфункции с параметрами ангиогенеза, функциональными параметрами микроциркуляторного русла,

поражением органов-мишеней и ассоциированными клиническими состояниями.

5. Изучить взаимосвязь между жесткостью сосудистой стенки, оцененной по скорости распространения пульсовой волны у пациентов с АГ, с основными показателями сосудистого русла.

6. Проанализировать и выявить основные детерминирующие факторы, влияющие на степень сердечно-сосудистого риска у пациентов с АГ.

7. Разработать алгоритм клинико-диагностических маркеров структурно-функционального ремоделирования у пациентов с АГ.

Научная новизна Установлено патогенетическое значение изменения состояния различных отделов сосудистого русла в зависимости от степени риска у пациентов с артериальной гипертонией:

- впервые в комплексном исследовании, оценивающем состояние различных отделов сосудистого русла, у больных АГ изучены уровни в крови факторов, стимулирующих (УЕОИ) и ингибирующих (эндостатин) ангиогенез. Показано, что вне зависимости от пола, возраста и длительности существования повышенного АД, уровень УЕвИ у больных АГ сопоставим с уровнем у здоровых людей, а уровень эндостатина - значимо более высокий;

- впервые показано, что уровни УЕйР и эндостатина имеют достоверно более высокие значения у пациентов с АГ при наличии ГЛЖ и ассоциированных клинических состояний, в частности у лиц, перенесших ОИМ ;

- впервые установлено, что у пациентов с АГ, вне зависимости от степени риска, происходит нарушение взаимоотношения стимулирующего и ингибирующего факторов ангиогенеза со сдвигом в сторону большего повышения ингибирующих факторов;

- впервые выявлено, что факторы ангиогенеза находятся во взаимосвязи с показателями, характеризующими функцию эндотелия (активность фактора фон Виллебранда), функциональное состояние микроциркуляторного русла (выраженность изменения линейной скорости кровотока при пробе с реактивной гиперемией), а также с жесткостью артерий эластического типа (скорость распространения пульсовой волны) и с величиной пульсового АД;

- впервые у пациентов с АГ , на основе линейных скоростных и объемных гемодинамических характеристик, проведена комплексная оценка состояния микроциркуляторного русла, которое является терминальной структурно-функциональной единицей сердечно-сосудистой системы. Установлены факторы,

5

обладающие наибольшей диагностической значимостью для выявления нарушений состояния микроциркуляции (максимальная систолическая скорость, пульсационный и резистивный индексы);

- установлена взаимосвязь между гемодинамическими параметрами микроциркуляции и выраженностью изменений эндотелиальной функции, жесткости артерий эластического типа, а также с доклиническими параметрами изменения функции почек (с наличием микроальбуминурии и величиной скорости клубочковой фильтрации); уровнем факторов ангиогенеза;

- впервые проведена комплексная функциональная оценка микроциркуляторного русла в ответ на холодовую пробу и пробу с реактивной гиперемией, в зависимости от возраста, пола, длительности заболевания, наличия поражения органов-мишеней и ассоциированных клинических состояний. Показано, что пациенты в возрасте старше 75 лет, а также пациенты с ассоциированными клиническими состояниями имеют полную функциональную дезадаптацию микроциркуляторного русла; Впервые проведен дискриминантый анализ основных

демографических показателей, факторов риска, параметров индивидуального течения АГ и показателей, характеризующих состояние различных уровней сосудистого русла, с целью .установления наиболее важных дискриминирующих признаков в развитии сердечнососудистых осложнений у пациентов с АГ.

Разработана блок-схема этапов сосудистого ремоделирования при АГ, дополнен диагностический алгоритм верификации сосудистых нарушений при АГ.

Практическая значимость

Произведена оптимизация алгоритма комплексной оценки состояния сосудистого русла для раннего выявления субклинического поражения органов-мишеней и более точной стратификации риска сердечно-сосудистых осложнений у больных АГ.

Предложено использование гемодинамических параметров микроциркуляторного русла и их функциональных изменений при стресс-тестах (холодовом и с реактивной гиперемией), в качестве раннего маркера поражения эндотелия у пациентов с АГ и предиктора развития нарушений функции почек.

Установлено, что изменения величины резистивного и пульсационного индексов микроциркуляторного русла, уровня факторов ангиогенеза, и активности фактора фон Виллебранда, а также пол пациента, позволяют стратифицировать пациентов по степени риска.

Показана возможность использования оценки уровня факторов ангиогенеза и их соотношения для выявления декомпенсации состояния коронарного русла у пациентов с АГ.

Обосновано, что повышенная скорость распространения пульсовой волны по сосудам эластического типа, в сочетании с микроальбуминурией и микроциркуляторными нарушениями свидетельствуют о патологическом прогрессировании сосудистого ремоделирования.

Основные положения, выносимые на защиту

1. У пациентов с АГ высокий уровень факторов ангиогенеза (VEGF и эндостатина) и нарушение их соотношения свидетельствует о декомпенсации коронарного русла. Факторы ангиогенеза находятся во взаимосвязи с активностью фактора фон Виллебранда и ответом микроциркуляторного русла в пробе с реактивной гиперемией.

2. Изменения в микроциркуляторном русле у пациентов с АГ оказываются наиболее ранними и стойкими, а их выраженность ассоциируется с наличием факторов риска, поражением органов-мишеней и ассоциированными клиническими состояниями.

3. Наиболее значимыми дискриминирующими показателями состояния сосудистого русла при АГ являются пульсационный и резистивный индексы микроциркуляторного русла, факторы ангиогенеза, а также пол и возраст, активность фактора фон Виллебранда.

Апробация работы Работа апробирована и рекомендована к защите на совместном заседании кафедры внутренних болезней № 4 факультета повышения квалификации и профессиональной переподготовки специалистов и научно-координационного совета «Научно-организационные основы диагностики и лечения внутренних болезней».

Материалы по теме диссертации доложены на Российских национальных конгрессах кардиологов Москва (2008; 2009; 2010); V Всероссийской научно-практической конференции «Артериальная гипертония и ее осложнения» (Волгоград, 2009); VI Всероссийской научно-практической конференции «Современные технологии в диагностике и лечении артериальной гипертонии», (Москва, 2010); на VII Всероссийской научно-практической конференции «Спорные и нерешенные проблемы диагностики и лечения артериальной гипертонии» (Тюмень, 2011); VIII Всероссийской научно-практической конференции «Артериальная гипертония: от АЛ. Мясникова до наших дней» (Москва, 2012); на III (Москва, 2008); IV (Москва, 2009); VI (Москва, 2011) Всероссийских конференциях «Проблемы женского здоровья и пути их решения»; на III (Ростов-на-Дону, 2004); IV (Сочи, 2005); V(KHCHOBOflCK, 2006); VI (Ростов-на-Дону, 2007); VII (Ростов-на-

Дону, 2008); VIII (Ростов-на-Дону, 2009); IX (Кисловодск, 2010); XI (Ростов-на-Дону, 2012) Съездах кардиологов Юга России; на II (Екатеринбург, 2007); III (Тюмень, 2008) Съездах кардиологов Уральского федерального округа, на II Съезде Приволжского федерального округа (Саратов, 2008).

Публикации по теме диссертации По теме диссертации опубликована 71 научная работа, в том числе 16 статей в журналах, рекомендованных ВАК; получено 4 патента: 2266702 «Способ прогнозирования варианта артериальной гипертонии у пациентов пожилого и старческого возраста»; 2241226 «Способ прогнозирования ИБС у пациентов различных возрастных групп»; 2428105 «Способ прогнозирования сосудистых нарушений у больных с эссенциальной артериальной гипертонией»; 2465831 «Способ оценки эластических свойств стенки общей сонной артерии».

Внедрение результатов работы в практику Результаты исследования используются в работе терапевтических и кардиологических отделений МБУЗ «Городская больница скорой помощи г . Ростова-на-Дону» и ФГБУЗ ЮОМЦ ФМБА России.

Результаты исследования включены в лекции, семинары и практические занятия на кафедре внутренних болезней № 4 факультета повышения квалификации и профессиональной переподготовки специалистов Ростовского государственного медицинского

университета,

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 252 страницах машинописного текста, содержит 37 таблиц, иллюстрирована 80 рисунками. Состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, собственных результатов и их обсуждения, описанных в 5-ти главах, заключения, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы. Указатель литературы включает 363 работы, из них 108 работ отечественных и 255 работ зарубежных авторов.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материал и методы исследования Исследование проведено на базе кафедры внутренних болезней № 4 Ростовского государственного медицинского университета, а именно в «Городской больнице скорой медицинской помощи г. Ростова-на-До ну» с 2004 по 2011 годы.

В соответствии с протоколом исследования, одобренным локальным Этическим комитетом, протокол №12 от 26 апреля 2005 года, в исследование включали пациентов, с гипертонической болезнью, обратившихся за помощью в кардиологические, терапевтические и другие отделения больницы и/или направленных для консультации сотрудниками кафедры внутренних болезней № 4. Все

8

больные, включенные в исследование, ранее не лечились и/или регулярно не принимали антигипертензивную терапию. Все обследования проводились утром до приема препаратов.

В исследование не включали пациентов с симптоматическими гипертензиями; сахарным диабетом; стабильной стенокардией I11-IV ФК по Канадской классификации, перенесших ОИМ в предшествующие 30 дней, имевших хроническую сердечную недостаточность по классификации Нью-Йоркской ассоциации сердца - III-1V ФК с фракцией выброса менее 40%, имевших хронические заболевания внутренних органов в стадии субкомпенсации или декомпенсации, и/или в период обострения; онкологические заболевания; с окклюзирующими заболеваниями артерий конечностей.

Диагноз ИБС устанавливали на основании положительных проб с физической нагрузкой, данных стресс-эхокардиографии, коронарографии или наличия признаков перенесенного ИМ.

В основную группу вошли 369 человек с гипертонической болезнью I—III стадии, АГ 1-3 степени (табл.1). Контрольную группу составили 34 практически здоровых человека (53,4+7,8 года). Все пациенты проходили общепринятое клинико-лабораторное и инструментальное обследование. Кроме того, в соответствии с поставленными задачами пациентам проводили:

1. Оценку ТИМ на ультразвуковом аппарате ATL APOGEE 800 PLUS (США), оснащенном линейным датчиком с фазированной решеткой с частотой 7,0 МГЦ (разрешающая способность 0,01 мм).

2. Для определения исходных показателей микроциркуляции

использовали допплерограф ультразвуковой

компьютеризированный для исследования кровотока ММ-Д-К (Минимакс-допплер-К), ООО СП «Минимакс», г. Санкт-Петербург. После проведения качественной оценки допплерограммы по форме огибающей спектра определяли следующие количественные показатели: Линейные скорости кровотока (см/сек):

• VS - максимальная систолическая скорость по кривой максимальной скорости (огибающей);

• VAS - максимальная систолическая скорость по кривой средней скорости;

• VM - средняя скорость по кривой максимальной скорости;

• VAM - средняя скорость по кривой средней скорости;

Таблица 1

Клинико-демографическая характеристика больных АГ

Показатели Абсолютное число %

Средний возраст, годы 56,84+0,71

Мужчины/женщины 166/203 45/55

Распределение по возоастным группам:

До 44 лет 34/25

45-59 лет 71/81 42,7/39,9

60 - 75 лет 39/73 23,5/36,0

Старше 75 лет 22/24 13,3/11,8

Продолжительность АГ < 10 лет 229 62,1

Продолжительность АГ>10 лет 137 37,1

Клиническое АД мм рт ст 159,1 + 1,48/99,6+0,81

I степень АГ 195 52,8

II степень АГ 122 33,1

III степень АГ 52 14,1

ИСАГ 53 14,4

Факторы риска

Неблагоприятный семейный анамнез 182 49,3

ОХС>5,0 ммоль/л 169 45,8

ХС-ЛПНП >3,0 ммоль/л 154 41,7

ХС-ЛПВП <1,0 ммоль/л для мужчин и 1,2 ммоль/л для женщин 109 29,5

ТГ>1,7 ммоль/л 86 23,2

Курение 130 35,2

Мужчины старше 55 лет 85 14,9(51,2 среди мужчин)

Женщины старше 65 лет 82 22,2(40,4 среди женщин)

ОТ у мужчин >102 см 67 18,1 (40,3 среди мужчин)

ОТ у женщин >88 см 92 24,9(45,3 среди женщин)

Поражение органов-мишеней

ГЛЖ - ЭКГ (индекс Соколова-Лайона) 72 19,5

СРПВ выше 12 см/с 80 21,7

ТИМ более 1мм 66 17,9

МАУ 97 26,3

СКФ <60 мл/мин 31 8,4

Ассогщированные клинические состояния

ИБС 97 26,3

Из них с ОИМ в анамнезе 50 13,6

• УО - конечная диастолическая скорость по кривой максимальной скорости;

• Уакс! - конечная диастолическая скорость по кривой огибающей средней скорости.

• Объемные скорости кровотока (мл/сек):

• (^ат (Уат) - средняя скорость по кривой средней скорости;

• РАБ (Уэб) - максимальная систолическая скорость по кривой средней скорости;

• ОБ (Уб) - максимальная систолическая скорость по кривой максимальной скорости.

• Р1 - индекс пульсации (Гослинга), отражает упруго-эластические свойства артерий;

• Р1 = (Уб - Ус!) / УМ;

• Ш - индекс сопротивления кровотоку дистальнее места измерения (Пурсело).

• ИЛ = (Уб - Ус1) / УБ;

Холодовую пробу проводили с полным погружением кисти на одну минуту в холодную воду с температурой 2-4 С (плавающий лед) и регистрацией изменений кровотока. Процент редукции кожного кровотока ((?%) выражали как (3%сниж=(3исх- С^тт / С?исх х 100, где (}исх - исходный кровоток в коже, С2тт - минимальный кровоток в коже.

Окклюзионпую (манжеточную) пробу (проводили по методике предложенной О.Се1епт^ег (1992).) Определяли объемную и линейную скорости кровотока. Типы реакций:

1. адекватная (повышение линейных скоростных показателей кровотока на 20% от исходного;

2. неадекватная: а недостаточная (прирост линейных скоростных показателей менее 20%); Ь. гиперреактивная (прирост линейных скоростных показателей более 20%)

3.парадоксальная - вазоконстрикция.

3. Исследование скорости распространения пульсовой волны (СРПВ) проводилось с помощью аппаратного комплекса "ПолиСпектр" фирмы Нейрософт" (г. Иваново) классическим методом определения СРПВ при помощи синхронной регистрации сфигмограмм сонной, лучевой и бедренной артерий. Проводили анализ:

• СРПВ по артериям мышечного типа (См) [м/с],

• СРПВ по артериям эластического типа (Сэ) [м/с],

• соотношение СРПВ по артериям мышечного типа к СРПВ по артериям эластического типа (См/Сэ),

• модуль упругости сосудов мышечного типа (Ем) [1000 * дин/см2],

• модуль упругости сосудов эластического типа (Еэ) [1000 * дин/см:],

• эластическое сопротивление артериальной системы (коэффициент эластичности по Франку) (Ео) [1000 * дин/см].

4. Мнкроальбуминурию оценивали с помощью тест-полосок Микраль-Тест II для иммунологического полуколичественного определения микроальбуминурии до 100 мг/л (Roche Diagnostics GmbH).

5. Активность фактора фон Виллебранда (п=100): в

центрифугированной плазме определяли методом прямого количественного фермент-связанного иммуносорбентного химического анализа (Axis-Shield Diagnostic Limited, Bnited Kingom). Результата автоматически рассчитывался прибором относительно калибровочной кривой. Нормальная область значений фактора Виллебранда в 95% случаев определялась в пределах 50-150%.

6. Определение эндостатина и уровня фактора роста сосудистого эндотелия (VEGF-A) (п=100): выполнялось методом количественного иммуноферментного сэндвич-анализа при помощи набора реактивов Quantikine производства «R&D Systems», Великобритания. После добавления стоп-реактива химическая реакция прекращается и производится количественная цветовая оценка для всех лунок планшета (измерение оптической плотности лабораторным анализатором для ИФА с длиной волны 450-600 нм). Определяемые концентрация и чувствительность: 01500 пг/мл и от 5 пг/мл для VEGF, 0-10 нг/мл и от 0,063 нг/мл для эндостатина соответственно.

Статистическая обработка проводилась при помощи прикладного пакета программ Statistica 6.0 и MatLab. Вычисляли основные статистические характеристики: среднее (М), ошибка среднего (т) и стандартное отклонение (SD), при этом статистические данные представляли в виде М±т. Для всех переменных проводился тестирование с использованием критериев нормальности Шапиро-Уилка. При непараметрическом распределении группы сравнивали с использованием критерия Крускалла-Уоллиса. Достоверность различий между группами по количественным признакам оценивалась при помощи t-критерия Стьюдента (в случае нормального распределения) и критерия Вилкоксона-Манна-Уитни (в случае распределений, отличных от нормального). Достоверность различий по качественным признакам устанавливалась с использованием критерия Фишера. Для принятия

решения о том, какие переменные различают (дискриминируют) две или более совокупности (группы) использовали дискриминантный анализ. Для оценки взаимосвязи между показателями проводился линейный регрессионный анализ по Пирсону. При непараметрическом распределении данных рассчитывался коэффициент ранговой корреляции Спирмена. Для выявления многомерных зависимостей между различными признаками использовались процедуры многофакторного пошагового регрессионного анализа. Различия средних величин и корреляционные связи считались достоверными при уровне значимости р<0,05. (Гланц С., 1999; Халафян A.A., 2007)

Результаты исследования и их обсуждение Изучение факторов ангиогенеза показало, что в среднем по группе пациентов с АГ уровень VEGF (196,0+17,2 пг/мл, колебания значения от 22,0 до 834,1 пг/мл) значимо не отличался от уровня, определенного у здоровых людей (176,78+14,34 пг/мл, колебания от 56,2 до 303,1 пг/мл). Уровень же эндостатина (С-терминального фрагмента коллагена типа XVIII) при АГ практически в 3 раза превышал средние значения здоровых (313,73±13,34 и 97,42+7,25, при р<0,05, соответственно) и имел существенно больший разброс значений, чем у здоровых лиц (соответственно от 80,50 до 396,50 нг/мл и от 36,78 до 148,05 нг/мл)

Однако у пациентов, имеющих сочетание ИБС с АГ, особенно перенесших ОИМ в анамнезе, уровень VEGF и эндостатина был значительно более высоким, чем у пациентов с неосложненным течением АГ (табл. 2).

Таблица 2

Уровень VEGF и эндостатина, активности vWF у пациентов в

зависимости от наличия ассоциированных клинических состояний

Показатели^-'"' ^^ Группы Больные АГ (п=28) Больные АГ и ИБС (п=22) Больные АГ и ИБС с ОИМ в анамнезе (п=32) Р

VEGF, пг/мл 142,15±16,89 192,98±30,78 242,15±33,30& 0,1184

Эндостатин, нг/мл 287,05±23,06 239,20±21,77л 385,22±16,25&Л 0,00001

vWF, % 89,51+11,67 140,82+14,85* л 175,64+14,78* 0,014

Примечание. Наличие достоверного (р <0,05) различия (тест Манн-Уитнн) * - по сравнению с группой АГ без ИБС, л - по сравнению с группой без ОИМ в анамнезе Р - наличие достоверности для тренда (тест Краскелла-Уоллиса)

Известно, что экспрессия VEGF увеличивается во время патологического ангиогенеза (ишемия миокарда, прогрессирование атеросклеротические бляшки и т.д.) (Капланская И.Б., 2005; Марченко Ж.С., 2005; Dole V., 2007), а повышенный уровень VEGF может

свидетельствовать о критическом поражении коронарного русла, и у больных, с установленной ИБС, рассматриваться как маркер показания к реваскуляризации. (Kucukardali Y., 2008). Важно отметить, что у пациентов с АГ практически вне зависимости от наличия АКС наблюдается изменение соотношения между уровнем факторов стимулирующих и ингибирующих ангиогенез в сторону увеличения степени ингибирующих факторов (от 0,494 при АГ до 0,82 при АГ и ИБС, и 0,628 при АГ и ОИМ в анамнезе).

Уровень VEGF был достоверно более высоким у пациентов, имеющих ГЛЖ, по сравнению с лицами, не имевшими ГЛЖ. Это согласуется с результатами других исследований свидетельствующих о том, что рост капилляров в сердце может происходить при регулярных физических тренировках, при высотной болезни, при повышенной ЧСС, т.е. при любых состояниях, ведущих к гипертрофии мышцы. (Tomanek R., 1994; Drovak Н., 1995; Li J., 1997; Zheng W., 1999). He выявлено существенных различий в повышении VEGF и эндостатина в зависимости от наличия или отсутствия поражения других органов-мишеней (табл.3).

Таблица 3

Уровень VEGF и эндостатина, активность vWF в крови у

пациентов с АГ в зависимости от наличия поражения о рганов-мишеней

Показатели VEGF, пг/мл Эндостатин, нг/мл vWF, %

ГЛЖ Да 218,23±12,76* 281,12±23,18 125,91 + 16,17

Нет 131,15±18,22 245,31 ±21,75 143,11 + 12,92

МАУ Да 147,91±10,92 243,25±15,63 165,16+9,81*

Нет 171,88±18,18 279,14±19,19 114,72+10,08

ХБП Да 161,71±22, 5 281,31± 16,73 169,96+8,93*

Нет 139,86±21,08 311,28± 14,28 121,48+13,14

ТИМ Да 142,98± 17,61 263,82±17,66 151,08+12,13*

Нет 168,89±14,37 308,73±18,48 102,17+13,43

Примечание. Наличие достоверного (р <0,05) различия между пациентами с наличием или отсутствием ПОМ (тест Манн-Уитни)

При проведении корреляционного анализа выявлена обратная статистически значимая зависимость между уровнем VEGF и эндостатином (г= -0,336, р <0,05), однако, данная связь получена только для пациентов с АГ и ОИМ в анамнезе, среди других обследованных с АГ она не прослеживается. Очевидно, при развитии АГ начинаются процессы, при которых нарушается соотношение между стимулирующими и ингибирующими факторами ангиогенеза (повышение эндостатина при нормальном уровне VEGF), а после ОИМ они достигают максимальных проявлений.

Важно, что была получена прямая статистически значимая связь у пациентов с АГ между эндостатином и классическими факторами риска развития атеротромботических заболеваний, такими как: ОХС (г=0,269, р<0,05), более сильная связь с ЛПНП (г=0,378, р<0,05), и обратная связь средней силы с ЛПВП (г=-0,480, р<0,05). Уровень же VEGF, напротив, находился в обратной взаимосвязи с ЛПНП (г=-0,180, р<0,05).

Это совпадает с данными о том, что ГХС увеличивает экспрессию эндостатина (Pogorzelska-Dyrbus J., 1999) и подавляет стимулирующее действие VEGF (Sueishi К., 2007), а также по данным ангиографии замедляет артериогенез (Folkman J., 1992). В связи с этим высокий уровень эндостатина, вероятно, может свидетельствовать о неблагоприятно прогнозе при ИБС, так как он подавляет формирование коллатерального русла (Sandhofer А., 2009).

VEGF, действуя на сосудистый эндотелий, обеспечивает его стабильность, а так же способствует пролиферации, миграции и формированию тубул эндотелиальных клеток (Losordo D., 2004).

Полученные данные свидетельствуют, что не только у пациентов с ИБС, но и при АГ соотношение между процессами индукции и торможения ангиогенеза нарушены, ингибирующие влияния преобладают, особенно при сохраняющейся дислипидемии.

Изучение фактора фон Виллебранда

В среднем по группе обследованных пациентов с АГ значения vWF не превышали верхнюю границу нормы для данного показателя, однако активность его у пациентов с АГ была, в 2 раза выше, чем у здоровых обследованных лиц(151,50 ±11,59% и 76,28±4,48%, р<0,05, соответственно).

Необходимо отметить, что наши пациенты при наличии АКС также имели достоверно более высокие значения vWF (140,82+14,8%), при наличии в анамнезе ОИМ активность vWF была в 2 раза выше (175,6±14,8%) по сравнению с пациентами без АКС (89,5±11,7%) (табл.2).

У обследованных пациентов с АГ выявлена взаимосвязь между активностью vWF и наличием микроальбуминурии (г =0,462, р<0,05), с ТИМ (г=0,473, р<0,05), а также с факторами, неблагоприятно влияющими на эндотелий - ОХС (г=0,559, р<0,05), ЛПНП (г=0,621, р<0,05).

При наличии поражения органов-мишеней, содержание vWF в крови у больных АГ было выше, чем у пациентов без поражения органов - мишеней (Pedrinelli R., Lip G.Y.H., 1997; 1999). При АГ кровеносные сосуды подвергаются воздействию высокого АД, однако, основные осложнения - инсульт и инфаркт миокарда - носят тромботический, а не геморрагический характер (Lip G.Y.H., 2000).

is

Требуют обсуждения и дальнейшего изучения полученная нами взаимосвязь между активностью vWF и гемотакритом (г=0,282 (р<0,05)). Активность vWF у больных АГ не была ассоциирована с клинико-биохимическими параметрами, что согласуется с результатами A.D. Blann и соавторов (2002). В проспективном исследовании, проведенном Lip G.Y.H. с соавт. (2002) пациенты с АГ, при наличии сердечно-сосудистых событий, имели более высокие значения vWF.

Нами получена статистическая значимая связь средней силы между VEGF и активностью фактора фон Виллебранда (г = 0,531; при р <0,00001), а так же отрицательная взаимосвязь фактора фон Виллебранда с уровнем эндостатина (r=-0,264, р <0,03). Ранее была показана связь дисфункции эндотелия (Ishii H., 1996) с повышением синтеза сосудистого эндотелиального фактора роста VEGF (Williams В., 1997), что в конечном итоге приводит к снижению продукции оксида азота (Kuboki К., 2000).

Важно, что величина пульсового АД, которая в какой то мере может быть объяснена жесткостью артерий эластического типа, прямо коррелирует с активностью vWF (г =0,378, р<0,05), а также с VEGF (г = 0,290, р <0,05) и эндостатином (г = -0,298, р <0,05). При этом степень выявленной корреляции, между пульсовым АД и vWF, становится более выраженной при наличии АКС у пациентов с АГ (г =0,713, р<0,05), что еще раз подтверждает результаты крупномасштабных исследований показавших, что пульсовое АД является более сильным предиктором сердечно-сосудистого риска, чем систолическое и диастолическое АД (Perry M., 1995; Franklin S., 1997).

Изучение состояния мкроциркуляторного русла

В своих работах B.Folkow впервые показал роль структурных изменений, происходящих в сосудистой стенке, преимущественно в артериолах и капиллярах, которые приводят к повышению общего периферического сопротивления у пациентов с АГ (Boudier S., 1999; Folkow В., 1992; 2000). Основная причина, которая ведет к повышению периферического сопротивления - изменение свойств сосуда -сосудистое ремоделирование. Термин "ремоделирование" подразумевает комплекс изменений сосудистой стенки, возникающий на различных уровнях - от макроскопического до микроскопического (Maisch В., 2006).

Гемодинамические показатели МЦР у пациентов с АГ, по сравнению со здоровыми, показали, что линейные скорости кровотока, оцененные по кривой средней скорости у пациентов с АГ были сопоставимы со здоровыми людьми, а линейные скорости кровотока по кривой максимальной скорости у больных с ГБ превышают таковые у здоровых (табл.4).

Vs - максимальная систолическая скорость по кривой максимальной скорости имеет у наших пациентов самые высокие значения по сравнению с другими линейными скоростями, так как является наибольшей линейной скоростью движения частиц крови в момент их максимального ускорения, т.е. в систолу этот показатель существенно изменяется в зависимости от диаметра сосуда (Чернух A.M., 1984; Власов Т.Д., 2002; Сидоров В.В., 2003).

Таблица 4

Исходная характеристика и показатели микроциркуляторного русла у

пациентов с АГ и относительно здоровых добровольцев

Показатели^-"''' Больные с АГ Относительно здоровые

^^Группы (п=146) добровольцы(п=34)

Возраст, гды 66,1±5,8 53,4±7,8*

САД мм рт ст 167,17±7,86 126,13±6,24*

ДАД мм рт ст 96,51±3,82 79,47±4,32*

Максимальные линейные скорости кровотока по кривой средней скорости

Vas, см/с 0,54±0,04 0,46±0,15

Vam, см/с 0,02±0,01 0,01 ±0,004

Vakd, см/с 0,01 ±0,01 0,01±0,01

Максимальные линейные скорости кровотока по кривой максимальной

скорости

Vs, см/с 11 Д9±0,58 7,77±0,76*

Vm, см/с 3,46±0,13 2,11±0,45*

Vd, см/с 1,21 ±0,07 0,42±0,14*

Объемные скорости кровотока

Qas, мл/с/смЗ, 0,26 ±0,01 0,23 ±0,04

Qam, мл/с/смЗ 0,01 ±0,01 0,005±0,002

Qs, мл/с/смЗ 5,31±0,27 3,69±0,01*

PI 3Г23±0,19 7,46±0,69*

RI 0,90±0,01 0,96±0,01

Примечание. * - наличие достоверного (р<0,05) различия показателей у пациентов с АГ по сравнению со здоровыми лицами.

Индексы Гослинга (Р1) и Пурсело (Ш) показывают состояние МЦР, его тонус, что позволяет говорить о величине периферического сопротивления (Бранько В.В., 1999; Козлов Н.К., 2000). Индекс Пурсело был сопоставим среди пациентов с АГ и относительно здоровых добровольцев, а индекс Гослинга (Р1) был в 2 раза выше среди больных с АГ.

Нами проведен анализ в зависимости от пола, возраста и поражения почек, который показал, что пульсационный индекс имеет тендерные различия, и больше у женщин по сравнению с мужчинами

(3,87±0,17 и 3,05±0,21 р<0,05). Развитие и прогрессирование АГ в постменопаузе, связано с гормональными нарушениями, снижением прогестерона и эстрогенов, при сохраняющемся нормальном уровне тестостерона. (Глезер М.Г., 2006; 2008; 2009; Ong К., 2008). Это влечет за собой нарушения в структуре и функции сосудов, проявляющиеся повышением их тонуса и способствующее прогрессированию АГ (Глезер М.Г., 2008; О'Меага Е„ 2007; Angeli F., 2011). Начальные проявления этого процесса выявляются в МЦР при сопоставимых линейных скоростях кровотока (Vs 11,1973±0,64796 и 11,3611 ±0,47084, р>0,05 соответственно), повышением упруго-эластических свойств, что особенно важно для прогноза АГ у женщин.

Упруго-эластические свойства, согласно пульсационному индексу (PI) также были повышены у обследованных пациентов старше 75 лет (3,42±0,17) и при наличии АКС (4,01±0,61). Индекс периферического сопротивления (RI) был снижен при длительном течении АГ (0,909006±0,01) и при АКС в анамнезе (0,70±0,01), т.е. у этих больных на фоне повышения упруго-эластических свойств МЦР происходит снижение периферического сопротивления.

Снижение резистивного индекса и увеличение пульсационного можно рассматривать как маркеры декомпенсации МЦР, позволяющие судить о ремоделировании сосудистого русла (Куприянов В.В., 1975; Власов Т.Д., 2002; Dull О., 2002). В подтверждение этому нами получена корреляционная взаимосвязь между PI и СРПВ по сосудам эластического типа (г =0,485 (р<0,05)).

Необходимо отметить, что между состоянием МЦР и классическими факторами риска имеется четкая взаимосвязь. Так, установлена положительная корреляция между Vs и курением (г = 0,378, р < 0,05), ИМТ (г = 0,338, р<0,05), возрастом (г = 0,194, р < 0,05), САД (г = 0,424, р < 0,05), ДАД (г =0,319, р < 0,05), ПАД (г = 0,369, р < 0,05).

При проведении корреляционных взаимосвязей получена взаимосвязь между уровнем креатинина (г =0,592 (р<0,05))и СКФ(г =-0,481 (р<0,05)). с линейной скоростью кровотока.

В нашей работе больные с субклиническим поражением почек в сравнении с пациентами без нарушения функции почек, помимо более высоких линейных скоростей кровотока в МЦР были старше, имели более высокий ИМТ, САД, ДАД и ПАД, а так же большую длительность АГ. Наши данные согласуются с более ранними результатами о взаимосвязи между сердечно-сосудистыми факторами риска и ухудшением почечной функции (Мухин Н.А., 2003; 2004; Foster

М., 2007) и могут быть применимы для выявления пациентов с субклиническим поражением почек (табл.5).

Таблица 5

Клинико-лабораторная и микроциркуляторная характеристика _пациентов с АГ, в зависимости от уровня СКФ _

Показатели СКФ > 60 мл/мин (N=115) СКФ < 60 мл/мин (N=31) Р

Возраст, годы 50,5±1,9 57,8±1,5 0,005

ИМТ кг/м2 26,04±0,7 31,6±2,02 0,002

Масса тела, кг 73,5641±2,3 85,9167±5,9 0,497

Курение,% 22,6% (33 человек) 6,5 (2 человека) 0,024

САД, мм рт.ст 165,34±4,15 180,0±6,2 0,000070

ДАД, мм.рт.ст 88,2±2,7 99,2±4,3 0,045

II АД, мм.рт.ст. 66,8±2,7 80,7±4,7 0,000062

Длительное ть АГ, г 8,7±1,03 13,6±1,9 0,049

Креатинин, ммоль/л 0,10±0,005 0,81 ±0,02 0,000000

МАУ, мг/л 56,45±11,34 (31 - 26,9%) 184,31±8,5 (16-51,6%) 0,00000

ТИМ, мм 0,95±0,01 1,3±0,01 0,0004

ГЛЖ 24(20,8%) (38,7%) 0,08

СРПВ >12 см/с 29 (25,2%) 18(51,8%) 0,04

ОХС, ммоль/л 1,71±0,086 1,83±0,11 0,439

Vas, см/с 0,51 ±0,03 0,58±0,09 0,501

Vam, см/с 0,016±0,003 0,017±0,007 0,914

Vakd, см/с 0,015±0,008 -0,0078±0,02 0,327

Vs, см/с 9,42±0,51 14,93±1,12 0,000066

Vm, см/с 3,18±0,16 3,08±0,26 0,793

Vd, см/с 0,96±0,07 1,42±0,12 0,021316

С)аз,мл/с/смЗ, 0,24±0,02 0,27±0,04 0,510

С?ат,мл/с/смЗ 0,0075±0,002 0,0081±0,0037 0,895

<35,мл/с/см3 4,4457±0,24 7,03± 0,53 0,000075

PI 3,81±0,57 4,56±0,28 0,583

RI 0,91 ±0,007 0,92±0,010 0,816

Примечание. Тест Манн-Уитни сравнение между двумя группами

Результаты проведенного корреляционного анализа показали наличие взаимосвязей между экскрецией альбумина с мочой и активностью фактора Виллебранда (г =0,463 (р<0,05) и СРПВ по сосудам эластического типа (г =0,394 (р<0,05)). Нами получен патент на

изобретение, позволяющий прогнозировать сосудистые изменения у больных с артериальной гипертонией, на основании определения повышенного уровня фактора Виллебранда в крови и наличия МАУ (патент № 2428105 от 10.09.2011 г). Наличие связи МАУ с поражением органов-мишеней подтверждена и другими исследователями (Мухина H.A., 2008; Wachteil К., 2002; Lieb W., 2006; Volpe М„ 2008).

Для оценки общего функционального состояния МЦР, определения механизмов регуляции тканевого кровотока, оценки адаптационных резервов, применяют функциональные пробы, что позволяет выявить наличие нарушений в МЦР, проследить их патогенетические особенности (Крупаткин А.И., 2002; 2004; Du Buf-Vereijken P.W.G., 1997). Относительно здоровые добровольцы имеют нормальную реакцию МЦР, как в ответ на холодовое воздействие (рис.1), так и в ответ на пробу с реактивной гиперемией (рис.2), а у пациентов с АГ - данная реакция нарушена и проявляется она в виде медленного и неадекватного ответа МЦР в ответ на раздражители.

Qm, %

1 мин 3 мин 5 мин

Рис. 1 Динамика кожного кровотока при проведении непрямой холодовой пробы у здоровых лиц и пациентов с АГ

При проведении функциональных проб, у пациентов с АГ старше 75 лет (рис.3, 4), а также с АКС (рис.5,6) выявлена полная дезадаптация МЦР, которая проявляется парадоксальной реакцией в ответ на внешние воздействия .

— Здоровые -Ф Больные АГ

Рис. 2 Динамика линейной скорости кровотока при проведении пробы с РГу здоровых лиц и пациентов с АГ

ам%

Возраст свыше 75 лет

Рис. 3 Динамика кожного кровотока при проведении непрямой холодовой пробы у пациентов с АГ в зависимости от возраста пациентов

УМ %

---а—- Возраст до 60 лет

-♦- Возраст 60-75 лет

--— Возраст свыше 75 лет

Рис. 4 Динамика линейной скорости кровотока при проведении пробы с РГ пациентов с АГ в зависимости от возраста

ОМ (%) Холодовая проба

---■---только АГ

-•-АГ+ИБС

— 4--АГ + ОКС

Рис. 5 Динамика кожного кровотока при проведении непрямой холодовой пробы у пациентов с АГ в зависимости от наличия АКС

пациентов

---■---только АГ

-•- АГ+ИБС

- -4- - АГ + ОКС

Рис. 6 Динамика линейной скорости кровотока при проведении пробы с РГ у пациентов с АГ в зависимости от наличия АКС Больные, страдающие АГ более 10 лет, а также имеющие субклиническое поражение функции почек, имеют нарушенную, т.е. недостаточную реакцию МЦР в ответ на функциональные пробы. В ответ на холодовое воздействие у пациентов с нормальной СКФ на 1-ой минуте происходит незначительная вазоконстрикция - в среднем по группе объемная скорость кровотока снижается на 1,7%, а далее наблюдается вазодилатация и повышение скорости кровотока до 20,8% от исходных значений, однако к 5-ой минуте (по сравнению с исходными значениями и 3-ей минутой) кровоток продолжает нарастать. Пациенты, которые имеют сниженную СКФ в ответ на холодовое воздействие ведут себя по-другому: у них наблюдалось незначительное увеличение кровотока, которое достоверно не отличалось от исходных значений до начала пробы и было достоверно ниже, чем у пациентов с нормальной СКФ.

При проведении пробы с РГ пациенты с нормальной СКФ имели адекватный прирост скорости кровотока в ответ на РГ: в среднем по группе 20,6%, однако к 5-ой минуте им не удавалось восстановить кровоток до исходных значений. Среди пациентов с низкой СКФ реакция МЦР в ответ на пробу была недостаточной 9,6%, с быстрым снижением кровотока до исходных значений.

Тендерных отличий в ответ на функциональные пробы нами выявлено не было. Известно, что нарушения микроциркуляции тесно связаны с процессами ремоделирования периферических сосудов, повреждение эндотелия физиологически не может происходить

23

длительное время и в конечном итоге приводит к изменению сосудистого тонуса, повышению жесткости сосуда и ремоделированию сосудистого русла. (Маколкин В.И., 2004; Меаише Б., 2001; 81юка\уа Т., 2005; \Villum-Hansen Т., 2006).

Изучение скорости распространения пульсовой волны

Пациенты с АГ имеют достоверно более высокие значения СРПВ по сосудам эластического типа (9,48+0,18 и 7,28+0,64 см\с, р<0,05), причем количество человек у которых СРПВ>12м\с среди гипертоников составляет 80 человек (21,7%). Активный мышечный компонент (См\Сэ) (1,64+0,42 иО,84+0,08, р<0,05) и модуль упругости по сосудам эластического типа (Еэ) (15,12+2,76 и 11,05+1,19, р<0,05) также были выше у пациентов с АГ. Скорость распространения пульсовой волны по сосудам мышечного типа (См) (7,71+0,49 и 6,29+0,22, р>0,05), модуль упругости сосудов мышечного типа (Ем) (7,92+1,25 и5,55+1,19, 1000 * дин/см2, р>0,05) и эластическое сопротивление артериальной системы (коэффициент эластичности по Франку) (Ео) были сопоставимы между больными с АГ и относительно здоровыми (1329,89+31,94 и 1351,03+73,72 1000 * дин/см2 , р >0,05)

У женщин в возрасте до 60 лет в 81 % случаев регистрируется нормальная СРПВ по Сэ, по сравнению с мужчинами такого же возраста у которых норма встречается только в 35,9% случаев (р<0,05). СРПВ по сосудам эластического типа была достоверно меньше у пациентов в возрасте до 60 лет по сравнению с больными, более старшего возраста, причем такая ситуация наблюдалась как у мужчин, так и у женщин (табл 6). СРПВ по сосудам эластического типа напрямую зависит от возраста (г =0,476 (р<0,05)) и уровня ПАД (г =0,312 (р<0,05)). Нами получено, что с возрастом нарастает и сила взаимосвязи между этими показателями, причем на силу взаимосвязи не влияет наличие АКС и длительность заболевания, а так же пол пациентов.

Дискриминантный анализ - метод статистического анализа, позволяющий выделить (дискриминировать) признаки, в наибольшей степени ответственные за различия между группами. Первоначально в статистическую модель были взяты следующие показатели, как наиболее значимые в плане развития сердечно-сосудистых осложнений, либо лежащие в основе стратификации по степени риска у пациентов с АГ, а именно: пол, возраст, ИМТ, курение, длительность АГ, активность фактора фон Виллебранда, уровень факторов ангиогенеза и все показатели, характеризующие МЦР и СРПВ. Далее был применен пошаговый анализ, при котором были исключены наименее значимые переменные.

Таблица 6

СРПВ у пациентов с АГ разного пола и возраста

Показа-/ тел и / /Группы Мужчины (п=16б) Женщины (п=203)

До 60 лет (п=105) 60-75 лет (п=39) Старше 75 лет (п=22) До 60 лет (п= 106) 60-75 лет (п=73) Старше 75 лет (п=24) Р (тест Краскелла-Уоллиса

Возраст, годы 46,8 ±2,16 66,5 ±0,99 76,0 ±0,92 53,1 ±2,16 64,4 ±1,25 77,20 ±0,81 Мужчины 0,0005

Женщины 0,0001

Сэ, м/с 10,23 ±0,37 12,01 ±0,48 + 13,03 ±0,32 & 7,11 ±0,49 9,23 ±0,39 * 12,48 ±0,72& Мужчины 0,27

Женщины 0,006

См, м/с 8,45 ±0,38 8,74 ±0,53 9,17 ±0,46 8,63 ±0,72 8,57 ±0,42 9,28 ±0,51 Мужчины 0,23

Женщнны 0,67

См/Се 0,83 ±0,05 0,79 ±0,11 * 0,74 ±0,12 0,97 ±0,12 0,81 ±0,08 * 0,71 ±0,08 & Мужчины 0,33

Женщины 0,04

Примечания. Тест Манн-Уитни сравнение между двумя группами сопоставимыми по возрасту, но разными по полу. Тест Краскелла-Уоллиса сравнение между тремя возрастными группами одного пола.

Наличие достоверного (р < 0,05) различия у людей разного пола * - между 1 и 2 группами, & - между 1 и 3 группами, л - между 2 и 3 группами.

В результате проведенного анализа были выделены 8 показателей, ответственных за дифференциацию групп, которые могут быть объединены следующим образом: демографические показатели - пол, возраст; факторы риска - ИМТ, курение, длительность АГ; показатели ангиогенеза - УЕОР, эндостатин и показатели МЦР - Р1, Я1, Угп. На рисунке 7 видно, что применение данного анализа к группе показателей в когорте обследуемых пациентов с АГ позволило разделить исследуемых больных между собой (корень 1 - горизонтальная шкала и корень 2 - определенные условные баллы, определяемые линейной комбинацией показателей в группах с коэффициентами рассчитываемых в статистической модели). В дальнейшем мы применили канонический анализ, чтобы увидеть, как выбранные переменные разделяют совокупности, вычислили действительную дискриминантную функцию.

..................!.................. я я ■

■ ■

о о О Я о О 00 он

о °

о Ъ О

■4 -3 -2 -1 0 1 2 3 4 ♦ £~з:з

Кор. 1

Рис. 7 Графическое отображение результатов дискриминантного

анализа

В таблице 7 приведены корни для каждой дискриминантной функции и кумулятивная доля объясненной дисперсии, накопленной каждой функцией. 1 колонка - это значение коэффициента модели, которые характеризуют разделение групп по 1 корню (по горизонтали) (рис. 7), 2 колонка соответственно по вертикали.

Таблица 7

Корни дискриминантных функций_

Показатели Корень 1 Корень 2

Пол 0,367 -0,778

Возраст -0,062 0,435

ИМТ -0,297 -0,180

Курение -0,046 -0,300

Длительность АГ 0,238 0,324

УЕвР -0,631 -0,066

Эндостатин -0,843 -0,220

УМ 0,0338 -0,247

Р! 0,629 0,307

т -0,923 0,203

Фактор фон Виллебранда 0,45 0,32

Сэ 0,04 0,12

Значение коэффициентов и их знак определяют степень влияния на дифференциацию между группами и направление их действия. Как видно из анализа таблицы (чем больше значение, тем больше дискриминирующая мощность), наиболее важными является резистивный индекс, уровень эндостатина и УЕОР, пол пациента, пульсационный индекс, а так же активность фактора фон Виллебранда. Матрица классификации, сравнивающая наблюдаемые группы и прогнозируемые модели приведена в таблице 8.

Таблица 8

Матрица классификации__

Предсказанные Группы % Группа 1 (АГ) Группа 2 (Аги ИБС) Группа 3 (Аги ОИМ в анамнезе)

Группа 1 (АГ) 100,0 49 0 0

Группа 2 (АГ±ИБС) 74,5 9 35 3

Группа 3 ( АГ±ОИМ в анамнезе) 94,0 2 1 47

Всего 91,46 49 47 50

Наиболее хорошо дифференцируются пациенты с АГ (1 группа) и пациенты с АГ и ОИМ в анамнезе (3 группа) (100% и 94%), пациенты с АГ и ИБС занимают промежуточное положение и часть пациентов модели приписывает либо к 1 группе (9 пациентов) либо к 3 группе - 3 пациента.

На рисунке 7 видно, что пациенты с АГ и пациенты с АГ и ОИМ в анамнезе пространственно разделены именно по горизонтали и наиболее значимые показателями в этом случае являются УБвР, эндостатин, Р1, Я1. С другой стороны, пациенты с АГ и ИБС дифференцируется от двух других по вертикали (корень 2), и показатели ответственные за это - пол, возраст, курение. Хотя судя по матрице классификации, все эти показатели значительно менее надежны для отделения этой группы от двух других и надежно отделить 2 группу от двух других затруднительно.

На основании проведенных нами исследования мы можем представить этапы сосудистого ремоделирования у пациентов с АГ следующим образом (рис.8)

В нормальных условиях сосудистый эндотелий поддерживает нетромбогенную и невоспалительную поверхность. (Ьозогс1о О., 2004). Физиологические функции УЕОР зависят от его уровня. В эксперименте

было получено, что только низкие уровни VEGF обладают защитными свойствами (Zachary I., 2000; Tsutsumi Y., 2005). При повышении АД происходит дисфункция эндотелия, одновременно дестабилизирующая ангиогенез, что вносит свой вклад в нарушение нормального функционирования МЦР, что влечет за собой разрежение капилляров и повышение общего периферического сопротивления. Длительное время данный процесс продолжаться не может и происходит компенсаторная перестройка сосуда «ремоделирование», сопровождающееся повышением отраженной волны и как следствие повышением жесткости сосудистой стенки. (Jankowski Р., 2008; Wang К., 2009).

Изменения сосудистой стенки при АГ существенно опережают клинические проявления, что определяет серьезные трудности для ранней диагностики и прогноза. (Кочкина М.В., 2005; Карпов P.C., 2005; Кобалава Ж.Д., 2005; 2009). Таким образом, с учетом полученных данных можно представить следующие клинико-диагностические маркеры структурно-функционального ремоделирования у пациентов с АГ. ( рис.9).

^ДД. в большей степени ПАД

Ф

Дисфункция Эндотелия

А11 RtKWTIi ф> нищ Фм ¿.f-üvl-JJ

Повреждение МЦР

ААО»У

'ein

......................Ж................ 1 !

Аагиргежу Ж .iL !

шш

ф 1 VEGF | Эедэотвт**

Ж

Повышение ригидности артерий

эту»

к "S

Повышен m отржглнной

капилляров волны

Рис. 8 Патогенетические аспекты сосудистого ремоделирования у пациентов с АГ

в бол ьшей степени ПАД

Оказывает влияние на все характеристики сосудистого русла

налкч** МАУ.

повыа«Н1М ТИМ, н«руа>*н»м

фунщионАпьны* проб В МЦР

Су&КЛМ Н КЧ4С ГО* лораж*ни« лоч*к, иапичи* ¿.КС

Повышен при поражении коронарного русла, при Г/1 Ж, Может служить как маркер поражения-сердца или наличия

Ч/КЗР ишемии в организме.

Повившим

:«*сткосгм

сосудов можно

ржссматривжть

как гон*чный этап

сосудистого

ре и с д *• л и ро ва и кя

Рис. 9 Клинико-диагностические маркеры структурно- функционального ремоделирования у пациентов с АГ

Полученные нами данные позволят дополнить диагностический алгоритм сосудистых нарушений при АГ. С целью более раннего выявления субклинического поражения органов-мишеней, рассматривать повышение факторов ангиогенеза, как маркер поражения коронарного русла; нарушение ответа МЦР на функциональные пробы, как маркер поражения эндотелия. Одновременное наличие МАУ, предиктора поражения почек, и повышение СРПВ по сосудам эластического типа, как конченый этап сосудистого ремоделирования, клинически проявляющийся сочетанным поражением органов-мишеней.

Выводы

1. Артериальная гипертония приводит к активации процессов ангиогенеза, что проявляется повышением эндостатина (р<0,05), Одновременное повышение УЕйР и эндостатина свидетельствует о коронарной патологии при АГ .

2. У больных с АГ выявленные нарушения в микроциркуляторном русле имеют самостоятельное диагностические значения для идентификации больных с субклиническим поражением органов-мишеней. Максимальные линейные скорости кровотока, характеризующие кровоток в микроциркуляторном русле, имеют большее значение для выявления патологии МЦР, чем средние линейные скорости кровотока.

3. Повышение пульсационного индекса и одновременное снижении резистивного индекса являются маркерами декомпенсации МЦР, свидетельствующими о выраженном ремоделировании в системе микроциркуляции.

4. Функциональная оценка МЦР, после воздействия раздражителей извне, позволяет выявить скрытые нарушения в МЦР, а парадоксальная реакция МЦР наблюдается у пациентов, уже имевших изменения сосудистого русла при АКС и зависит от возраста. Сочетание высоких скоростей кровотока в МЦР с неадекватной реакцией в ответ на холодовую пробу и пробу с реактивной гиперемией является предиктором субклинического поражения почек.

5. Микроальбуминурия является интегрирующим показателем поражения органов-мишеней и ремоделирования сосудистого русла, имеет связь с активностью фактора фон Виллебранда, при сочетании с высокой линейной скоростью кровотока в МЦР является предиктором субклинического поражения почек, а при одновременном сочетании с СРПВ>12м\с свидетельствует о поражении сосудистой стенки.

6. Возраст пациентов и длительность АГ оказывают влияние на МЦР и СРПВ и не влияют на ангиогенез и активность фактора фон Виллебранда.

7. Наиболее значимыми дискриминирующими показателями состояния сосудистого русла у пациентов с АГ по силе значимости являются резистивный индекс (-0,92); эндостатин (-0,84), пол (-0,78), УЕОР (-0,63), пульсационный индекс (0,63), фактор фон Виллебранда (0,45), возраст (0,44), длительность АГ(0,24).

8. Установлена взаимосвязь между пульсовым АД и уровнем факторов ангиогенеза, активностью фактора фон Виллебранда, максимальной линейной скоростью кровотока в МЦР и СРПВ по сосудам эластического типа у пациентов с АГ.

Практические рекомендации

1. С целью выявления субклинического поражения сердечной мышцы и коронарного русла целесообразно использовать определение уровня факторов ангиогенеза. При выявлении высоких уровней факторов ангиогенеза (УЕвИ и эндостатин), рекомендуется проводить исследование коронарного русла, с последующим решением вопроса о тактике лечения.

2. С целью оценки общего функционального состояния МЦР у пациентов с АГ целесообразно при изучении МЦР проведение холодовой пробы и пробы с РГ, при выявлении нарушений необходимо проводить лечебные мероприятия, направленные на коррекцию МЦР и дисфункцию эндотелия (блокаторы РААС, статины)

3. Оптимальный алгоритм выявления поражения органов-мишеней с целью стратификации больных АГ по риску развития сердечнососудистых осложнений и определения потенциальных терапевтических целей должен начинаться с оценки микроальбуминурии, с последующей оценкой микроциркуляторного русла.

4. Выявление СРПВ>12 м/с, наличия МАУ и выявления повышения активности фактора фон Виллебранда свидетельствуют о ремоделировании сосудистой системы.

5. При достижении целевых значений АД необходимо в первую очередь добиваться нормализации пульсового АД, являющегося важным фактором риска сосудистого ремоделирования у пациентов с АГ.

Список работ опубликованных по теме диссертации

1. Хаишева JI.A., Кательницкая Л.И., Иванченко Д.Н., Джагессар Р.К., Кициева A.A., Лужецкая И.В. Способ прогнозирования варианта артериальной гипертонии у пациентов пожилого и старческого возраста // Патент № 2266702 Рос.Федерация опубл 18.11.2003.

2. Хаишева Л.А., Кательницкая Л.И., Дзагессар Рабиндранат, Кациева A.A. Способ прогнозирования ИБС у пациентов различных возрастных групп // Патент № 2241226 Рос.Федерация опубл 19.08.2003.

3. Хаишева Л.А., Кательницкая Л.И. Особенности течения артериальной гипертонии и пути ее коррекции у геронтов // Материалы Третьего Съезда кардиологов ЮФО. - Ростов-на-Дону. -2004.-С. 161 - 163.

4. Хаишева Л.А., Кательницкая Л.И., Зимина Л.В. Сосудодвигательная функция эндотелия при артериальной гипертонии - есть ли связь с возрастом // Приложение 2 к журналу «Кардиоваскулярная терапия и профилактика». Материалы Российского национального конгресса кардиологов. - Томск. - 2004. - С. 214.

5. Хаишева Л.А. Генетические аспекты артериальной гипертонии. Обзор литературы // Материалы четвертого Съезда кардиологов ЮФО. - Сочи. - 2005. - С. 314 - 325.

6. Хаишева Л.А., Кательницкая Л.И. Сосудодвигательная функция эндотелия при артериальной гипертонии - есть ли связь с возрастом // Материалы четвертого Съезда кардиологов ЮФО. - Сочи. - 2005. -С. 325 -327.

7. Хаишева Л.А., Плескачев С.А., Рябов A.A., Кательницкая Л.И. Особенности артериальной гипертонии у больных пожилого и

старческого возраста // Материалы четвертого Съезда кардиологов ЮФО. - Сочи. - 2005. - С. 327 - 328.

8. Хаишева Л.А., Кательницкая Л.И., Плескачев С.А., Мационис А.Э., Повилайтите П.Э. Функция эндотелия артериальных сосудов у пациентов с ишемической болезнью сердца и артериальной гипертонией: роль ИАПФ в коррекции дисфункции эндотелия // Кардиоваскулярная терапия и профилактика №4 (2). -2005. - С. 154 - 155.

9. Хаишева Л.А., Кательницкая Л.И., Плескачев С.А. Влияние эналаприла на функцию эндотелия у больных артериальной гипертонией в разных возрастных группах // Российский кардиологический журнал - №6.- 2005. - С. 71 - 76.

10. Хаишева Л.А., Плескачев С.А., Кательницкая Л.И., Редькин A.B. Влияние эналаприла на скорость пульсовой волны у больных артериальной гипертонией // Материалы V Съезда кардиологов ЮФО. - Кисловодск. - 2006. - С. 253 - 254.

11. Хаишева Л.А., Кательницкая Л.И., Глова С.Е., Плескачев С.А. Влияние экологической обстановки на формирование сердечнососудистой патологии у жителей г. Ростова-на-Дону // Материалы V Съезда кардиологов ЮФО. - Кисловодск. - 2006. - С. 152 - 153.

12. Хаишева Л.А., Кательницкая Л.И., Глова С.Е., Плескачев С.А. Скрининг поведенческих факторов риска хронических неинфекционных заболеваний и сердечно-сосудистой патологии у жителей г. Ростова-на-Дону // Материалы V Съезда кардиологов ЮФО. - Кисловодск. - 2006. - С. 153 - 154.

13. Хаишева Л.А., Кательницкая Л.И., Плескачев С.А. Особенности течения артериальной гипертензии в пожилом возрасте и пути ее коррекции // Кардиоваскулярная терапия и профилактика №5 (6). -2006. - С. 17 - 22.

14. Хаишева Л.А., Кательницкая Л.И. Функция эндотелия у больных артериальной гипертонией. Учебное пособие для врачей // Москва.-2006.-48 с.

15. Хаишева Л.А. Влияние эналаприла на функцию эндотелия у больных ишемической болезнью сердца // Рациональная фармакотерапия в кардиологии №4. - 2006. - С. 30 - 35.

16. Хаишева Л.А., Кательницкая Л.И., Глова С.Е. Изучение вклада экологической обстановки в формировании жесткости сосудистой стенки патологии у жителей г. Ростова-на-Дону // II Съезд кардиологов Уральского федерального округа. Материалы съезда. -Екатеринбург. - 2007. - С. 126 - 127.

17. Хаишева Л.А., Кательницкая Л.И., Глова С.Е. Особенности жесткости сосудистой стенки при гипертонической болезни // II Съезд кардиологов Уральского федерального округа. Материалы съезда. - Екатеринбург. - 2007. - С. 127 - 128.

18. Хаишева Л.А., Кательницкая Л.И., Глова С.Е. Жесткость и эластичность сосудистой стенки при артериальной гипертонии с учетом возрастных и половых особенностей // «теоретические и практические аспекты артериальной гипертонии» - III Всероссийская научно-практическая конференция. - Казань. - 2007. -С.41.

19. Хаишева JI.A., Кательницкая Л.И., Шальнова С.А., Глова С.Е. Экологический стресс и его вклад в формирование гипертонической болезни и хронического обструктивного бронхита у жителей г. Ростова-на-Дону // Рациональная фармакотерапия в кардиологии №2.- 2007. - С. 31 - 37.

20. Хаишева Л.А., Кательницкая Л.И., Ахвердиева М.К., Плескачев С.А. Реализация Федеральной целевой программы «Профилактика и лечение артериальной гипертонии и ее осложнений в РФ»: Фокус на Южный федеральный округ // Материалы VI Съезда кардиологов ЮФО. - Ростов-на-Дону. - 2007. - С. 24 - 53.

21. Хаишева Л.А., Кательницкая Л.И., Ахвердиева М.К., Глова С.Е. «Паспорт здоровья» и профилактика хронических неинфекционных заболеваний // ГОУ ВПО РостГМУ Росздрава. -Ростов-на-Дону. - 2007. - 192 с.

22. Хаишева Л.А., Кательницкая Л.И., Глова С.Е. Суммарный сердечно-сосудистый риск у больных гипертонической болезнью: возможности ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента // Рациональная фармакотерапия в кардиологии №5. - 2007. - С. 9 - 14.

23. Хаишева Л.А. Жесткость и эластичность сосудов у больных гипертонической болезнью с учетом возрастных и половых особенностей // Кардиоваскулярная терапия и профилактика 6 (5). — 2007.-С. 325 -326.

24. Хаишева Л.А., Кательницкая Л.И., Глова С.Е., Суслова Л.В. Экологический стресс и его роль в формировании гипертонической болезни // Кардиоваскулярная терапия и профилактика 6 (5). — 2007.-С. 136- 137.

25. Хаишева Л.А., Кательницкая Л.И., Кициева A.A. Дисфункция эндотелия при ишемической болезни сердца у геронтологических больных // Кардиоваскулярная терапия и профилактика №3. -Москва. - 2007. - С. 19.

26. Хаишева Л.А., Кательницкая Л.И. Влияние возраста и пола на жесткость сосудистой стенки у пациентов с гипертонической болезнью II Материалы II Всероссийской конференции «Проблемы женского здоровья и пути их решения». - Москва. - 2008. - С. 21 -22.

27. Хаишева Л.А., Кательницкая Л.И. Тендерные особенности клинического течения и лечения больных артериальной гипертонией // Рациональная фармакотерапия в кардиологии №1.-2008.-С. 76-80.

28. Хаишева JI.A., Кательницкая Л.И. Микроальбуминурия как фактор прогноза сердечно-сосудистых осложнений и маркер эффективности терапии у пациентов с артериальной гипертонией // Рациональная фармакотерапия в кардиологии №1.-2008.-С. 51-55.

29. Хаишева Л.А., Кательницкая Л.И., Глова С.Е. Изучение вклада факторов риска в распространенность гипертонической болезни у жителей г. Ростова-на-Дону // Материалы III Съезда кардиологов Уральского федерального округа. - Тюмень. -2008. - С. 23 - 24.

30. Хаишева Л.А., Кательницкая Л.И. От короткодействующего нифедипина к амлодипину и фиксированным комбинациям. Проблема в свете современных рекомендаций по лечению артериальной гипертонии // Рациональная фармакотерапия в кардиологии №2. -2008. - С. 76 -80.

31. Хаишева Л.А., Кательницкая Л.И., Глова С.Е. Влияние экологического стресса на функцию эндотелия сосудистой стенки у пациентов с гипертонической болезнью // Материалы VII Съезда кардиологов ЮФО. - Ростов-на-Дону. -2008. - С. 134 - 135.

32. Хаишева Л.А., Кательницкая Л.И. Тендерные особенности клинического течения больных с гипертонической болезнью: фокус на сосуды // Кардиоваскулярная терапия и профилактика 7 (6) Приложение 1.-2008.-С. 173.

33. Хаишева Л.А., Кательницкая Л.И., Глова С.Е. Патология сосудистой стенки у пациентов с артериальной гипертонией: жесткость сосудов и микроальбуминурия // Кардиоваскулярная терапия и профилактика 7 (6) Приложение 1.- 2008. - С. 389.

34. Хаишева Л.А., Кательницкая Л.И. Существуют ли тендерные и возрастные особенности патологии сосудов и гемостаза у пациентов с артериальной гипертонией // Проблемы женского здоровья №4, том 3. Материалы III Всероссийской конференции «Проблемы

женского здоровья и пути их решения». - Москва. - 2008. - С. 66 -67.

35. Хаишева Л.А., Шлык C.B., Быковская Т.Ю., Самохина Л.Ю. Тендерные особенности фармакоэкономики артериальной гипертонии в Ростовской области // Проблемы женского здоровья №4, том 3. Материалы III Всероссийской конференции «Проблемы женского здоровья и пути их решения». - Москва. - 2008. - С. 74.

36. Хаишева Л.А., Быковская Т.Ю., Шлык C.B., Самохина Л.Ю. Фармакоэкономический анализ лечения артериальной гипертонии в Ростовской области // Материалы 8 Съезда кардиологов ЮФО. -Ростов-на-Дону. - 2008. - С. 35 - 37.

37. Хаишева Л.А., Кательницкая Л.И., Глова С.Е. Возрастные изменения сосудистой стенки у пациентов с артериальной гипертонией // Материалы 8 Съезда кардиологов ЮФО. - Ростов-на-Дону. - 2008. - С. 116-117.

38. Хаишева Л.А., Глова С.Е., Самохина Л.Ю., Гончарова О.Н. Характер микроциркуляторного кровотока и состояние сосудистой стенки у пациентов с артериальной гипертонией // Материалы 8 Съезда кардиологов ЮФО. - Ростов-на-Дону. - 2008. - С. 205 - 206.

39. Хаишева Л.А., Кательницкая Л.И., Самохина Л.Ю., Глова С.Е. Тендерные и возрастные особенности сосудистой стенки у пациентов с арт ериальной гипертонией, изучение фактора Виллебранда и пульсовой волны // Кардиоваскулярная терапия и профилактика №8 (2).- 2009. - С. 334 - 335.

40. Хаишева Л.А., Кательницкая Л.И., Глова С.Е., Хоролец Е.В. Фактор Виллебранда как маркер повреждения сосудистой стенки у пациентов с артериальной гипертонией в возрастном аспекте // Тезисы конференции «Артериальная гипертония и ее осложнения». - Волгоград. - 2009. - С. 22 - 23.

41. Хаишева Л.А., Быковская Т.Ю., Самохина Л.Ю. Некоторые фармакоэкономические аспекты лечения артериальной гипертензии // Тезисы конференции «Артериальная гипертония и ее осложнения». - Волгоград. - 2009. - С. 56.

42. Хаишева Л.А., Глова С.Е., Гончарова О.В., Линник A.C. Артериальная гипертония - фактор риска или индикатор риска? Роль микроциркуляторного русла и сосудистой стенки в генезе данной патологии // Тезисы VIII Юбилейной Российской научной конференции с международным участием «Реабилитация и вторичная профилактика в кардиологии». - Москва. - 2009. - С. 220 -221.

43. Хаишева Л.А., Шлык C.B., Быковская Т.Ю., Самохина Л.Ю. Первичная профилактика при артериальной гипертонии: еще раз о фармакоэкономическом анализе // Тезисы VIII Юбилейной Российской научной конференции с международным участием «Реабилитация и вторичная профилактика в кардиологии». -Москва. - 2009. - С. 232 - 233.

44. Хаишева Л.А. Оценка эффективности и безопасности применения фиксированной комбинации лизинопрнла и гндрохлортиазида с целью коррекции сосудистых изменений у пациентов с артериальной гнпертонней // Рациональная фармакотерапия в кардиологии №2.- 2009. — С. 27 - 32.

45. Хаишева Л.А., Шлык C.B., Быковская Т.Ю. Клинико-экономический анализ эффективности лечения артериальной гипертонии 1-2 степени // Рациональная фармакотерапия в кардиологии №4. - 2009. - С. 45 - 50.

46. Хаишева Л.А., Разумовский И.В., Алимхаджиев А.А., Шлык C.B. Оценка факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний жителей Ростова-на-Дону и области при скрининговом исследовании // Материалы IX Съезда кардиологов Юга России «Современные проблемы и нерешенные вопросы сердечнососудистой патологии». - Ростов-на-Дону. - 2010. - С. 101 - 102.

47. Хаишева Л.А., Глова С.Е., Илюхин А.П., Гончарова О.Н., Шлык C.B. Изучение факторов, влияющих на сосудистую стенку у пациентов с артериальной гипертензией // Материалы IX Съезда кардиологов Юга России «Современные проблемы и нерешенные вопросы сердечно-сосудистой патологии». - Ростов-на-Дону. - 2010. -С. 142-143.

48. Хаишева Л.А., Шлык C.B., Гарина И.А., Линник А.С., Гончарова О.Н. Изменения микроциркуляторного русла у пациентов с артериальной гипертензией в зависимости от длительности заболевания // Материалы IX Съезда кардиологов Юга России «Современные проблемы и нерешенные вопросы сердечнососудистой патологии». - Ростов-на-Дону. - 2010. - С. 144 - 145.

49. Хаишева Л.А., Плескачев А.С. Роль сосудистого фактора роста эндотелия (VEGF) и эндостатина в оценке эндотелиальной дисфункции и ремоделирования сосудистой стенки у больных артериальной гипертензией // Материалы IX Съезда кардиологов Юга России «Современные проблемы и нерешенные вопросы сердечно-сосудистой патологии». - Ростов-на-Дону. - 2010. - С. 145 - 146.

50. Хаишева Л.А., Гарина И.А., Гончарова О.Н., Шлык C.B. Изучение жесткости сосудистой стенки, характеристик микроциркуляторного русла у пациентов с артериальной гипертонией // Материалы тезисов VI Всероссийской научно-практической конференции «Современные технологии в диагностике и лечении артериальной гипертонии». - Москва. -2010. -С. 12.

51. Хаишева Л.А., Быковская Т.Ю., Глова С.Е., Шлык C.B. Скрининг факторов риска развития сердечно-сосудистых заболеваний у жителей г. Ростова-на-До ну // Материалы тезисов VI Всероссийской научно-практической конференции «Современные технологии в диагностике и лечении артериальной гипертонии». -Москва.-2010.-С. 6.

52. Хаишева Л.А., Шлык C.B., Гарина И.А., Линник A.C. Влияние длительности артериальной гипертензии на микроциркуляторное русло // Материалы Российского национального конгресса кардиологов 5-7 октября 2010г. Приложение к журналу «Кардиоваскулярная терапия и профилактика». - 2010. - С. 342.

53. Хаишева Л.А., Быковская Т.Ю., Разумовский И.В., Алимхаджиев A.A., Шлык C.B. Факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний при скрининговом обследовании населения Ростова-на-Дону и области // Материалы Российского национального конгресса кардиологов 5-7 октября 2010г. Приложение к журналу «Кардиоваскулярная терапия и профилактика». - 2010. - С. 341 -342.

54. Хаишева Л.А., Хоролец Е.В., Шлык C.B. Эндотелиальная дисфункция у пациентов с острым инфарктом миокарда имеющих подъем сегмента ST на ЭКГ при острой сердечной недостаточности // Материалы Российского национального конгресса кардиологов 5-7 октября 2010г. Приложение к журналу «Кардиоваскулярная терапия и профилактика». - 2010. - С. 347.

55. Хаишева Л.А., Глова С.Е., Шлык C.B., Плескачев A.C., Гончарова О.Н., Бакулова В.Б., Олонцева Е.В., Карташева Н.В. Изменения сосудистого русла при артериальной гипертонии в зависимости от длительности заболевания // Материалы тезисов. Всероссийская научно-практическая конференция «Инновации в кардиологии». - Москва. - 2011. - С. 35.

56. Хаишева Л.А., Глова С.Е., Шлык C.B., Плескачев A.C., Гончарова О.Н., Сагакова Г.А., Комолова Е.С. Изучение влияния на сосудистую стенку свободнорадикальных процессов, функции эндотелия у пациентов с артериальной гипертензией // Материалы

тезисов. Всероссийская научно-практическая конференция «Инновации в кардиологии». - Москва. - 2011. - С. 30.

57. Хаишева Л.А., Шлык C.B. Особенности сосудистого русла у пациентов с ишемической болезнью сердца и артериальной гипертонией. Место антитромбоцитарной терапии // Рациональная фармакотерапия в кардиологии №7 (4). - 2011. -С. 437-441.

58. Хаишева Л.А., Шлык C.B., Быковская Т.Ю., Гончарова О.Н. Возможности медикаментозной коррекции сосудистых нарушений у пациентов с артериальной гипертензией // Российский кардиологический журнал №5. - 2010. - С. 35 - 41.

59. Хаишева JI.A., Шлык C.B., Глова С.Е., Самохина Л.Е. Способ прогнозирования сосудистых нарушений у больных с эссенциальной артериальной гипертонией // J1.A., Шлык C.B., Глова С.Е., Самохина J1.E. Способ оценки эластических свойств стенки обшей сонной артерии // Патент 2428105 Рос.Федерация опубл 27.10.2009.

60. Хаишева J1.A., Плескачев A.C., Шлык C.B. Структурно-функциональное повреждение сосудистой стенки при артериальной гипертонии // Кубанский научный медицинский вестник №6 (129). - Краснодар. - 2011. - С. 173 - 178.

61. Хаишева Л.А., Макаренко Е.С., Затонский С.А., Харахашян A.B., Шлык C.B., Плескачев A.C. Способ оценки эластических свойств стенки общей сонной артерии// Патент № 2 465 831 Рос. Федерация опубл. 29.06.2011.

62. Хаишева Л.А., Шлык C.B., Плескачев A.C., Макаренко Е.С. Сосудистое ремоделирование при артериальной гипертонии: особенности ангиогенеза // Клиницист №1. - 2012. - С. 26 - 30.

63. Хаишева Л.А., Плескачев A.C., Шлык C.B. Ремоделирование сосудистой стенки - фокус на жесткость сосудов у пациентов с артериальной гипертонией // Кубанский научный медицинский вестник №1 (130). - Краснодар. - 2012. -С. 172- 177.

64. Хаишева Л.А., Шлык C.B., Порохня Е.В., Нахрацкая О.И. Сравнительная характеристика стоимости лечения больных гипертонической болезнью в сочетании с ишемической болезнью сердца и без нее // Журнал фундаментальной медицины и биологии №2. - Ростов-на-Дону. - 2012. - С. 40 - 43.

65. Хаишева Л.А., Шлык C.B., Плескачев A.C. Особенности ангиогенеза у пациентов с артериальной гипертензией // Материалы XI съезда кардиологов Юга России: «Приоритетные задачи

современной кардиологии и пути их решения». - Ростов-на-Дону. -

2012.-С. 174.

66. Хаишева JT.A., Гончарова О.Н., Гарина И.А., Разумовский И.В. Микроциркуляторное русло у пациентов с артериальной гипертонией // Материалы XI съезда кардиологов Юга России: «Приоритетные задачи современной кардиологии и пути их решения». - Ростов-на-Дону. - 2012. - С. 175.

67. Хаишева J1.A., Шлык C.B., Плескачев A.C., Ростова Г.В., Рыжкова Е.С. Структурно-функциональное ремоделирование сосудистой стенки при артериальной гипертонии // Тезисы конференции «Артериальная гипертония: от А.Л. Мясникова до наших дней». - Москва. - 2012. - С. 34 - 35.

68. Хаишева Л.А., Шлык С.В..Гончарова О.Н., Плескачев A.C., Ростова Г.В., Рыжкова Е.С. Ремоделирование сосудистой стенки -фокус на жесткость сосудов у пациентов с артериальной гипертонией // Тезисы конференции «Артериальная гипертония: от А.Л. Мясникова до наших дней». - Москва. - 2012. - С. 37.

69. Хаишева JI.A., Быковская Т.Ю., Шлык C.B. Микроциркуляторное русло у пациентов с артериальной гипертонией: особенности изменений в зависимости от пола пациента // Проблемы женского здоровья. - 2012. - С. 35 - 40.

70. Хаишева Л.А., Гарина И.А., Шлык C.B. Изучение тендерных взаимосвязей микроциркуляторного русла у пациентов с артериальной гипертензией с клинико-лабораторными показателями // Материалы VII Всероссийской конференции «Проблемы женского здоровья и пути их решения». - Москва. - 2013. - С. 67 - 68.

71. Хаишева Л.А., Гарина И.А., Шлык C.B. Изучение показателей микроциркуляторного русла при воздействии функциональных проб у пациентов с артериальной гипертензией и относительно здоровых добровольцев // Материалы VII Всероссийской конференции «Проблемы женского здоровья и пути их решения». - Москва. -

2013.-С. 68 -69.

Список сокращений

АГ Артериальная гипертензия

АД Артериальное давление

АО Абдоминальное ожирение

ДАД Диастолическое артериальное давление

ИМТ Индекс массы тела

САД Систолическое артериальное давление

ссо Сердечно-сосудистые осложнения

хс-лпвп Холестерин липопротеидов высокой плотности

чсс Частота сокращений сердца

пом Поражение органов-мишеней

МЦР Микроциркуляторное русло

СРПВ Скорость распространения пульсовой волны

УЕвР Сосудистый эндотелиальный фактор роста

ГБ Гипертоническая болезнь

ФК Функциональный класс

ИБС Ишемическая болезнь сердца

оке Острый коронарный синдром

МАУ Микроальбуминурия

СКФ Скорость клубочковой фильтрации

ХБП Хроническая болезнь почек

ПАД Пульсовое артериальное давление

ГЛЖ Гипертрофия левого желудочка

ТИМ Толщина интима-медиа

ОХС Общий холестерин

ОТ Объем талии

ХС-ЛПНП Холестерин липопротеидов низкой плотности

ГХС Гиперхолестеринемия

у\¥Р Фактор фон Виллебранда

АКС Ассоциированные клинические состояния

РГ Реактивная гиперемия

Р1 Пульсационный индекс (индекс Гослинга)

Я1 Резистивный индекс (индекс Пурсело)

РААС Ренин ангиотензин альдостероновая система

ФЭ Функция эндотелия

ДЭ Дисфункция эндотелия

Печать цифровая. Бумага офсетная. Гарнитура «Тайме». Формат 60x84/16. Объем 1,7 уч.-изд.-л. Заказ N9 2981. Тираж 100 экз. Отпечатано в КМЦ «КОПИЦЕНТР» 344006, г. Ростов-на-Дону, ул. Суворова, 19, тел. 247-34-88

1 з - í ь 5 4 S

2012342939

2012342939