Средовые и генетические факторы риска развития коронарного атеросклероза у работников локомотивных бригад.

Мурасеева, Елена Владимировна

Диссертации по медицине → Кардиология

Автореферат и диссертация по медицине (14.01.05) на тему:Средовые и генетические факторы риска развития коронарного атеросклероза у работников локомотивных бригад.

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Мурасеева, Елена Владимировна Москва 2011 г.

Ученая степень: кандидата медицинских наук

ВАК РФ: 14.01.05

Автореферат диссертации по медицине на тему Средовые и генетические факторы риска развития коронарного атеросклероза у работников локомотивных бригад.

МУРАСЕЕВА ЕЛЕНА ВЛАДИМИРОВНА

Средовые и генетические факторы риска развития коронарного атеросклероза у работников локомотивных бригад

14.01.05 — кардиология

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва 2010

? 7 ЯН5 2011

4843370

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Российский государственный медицинский университет» и Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Первый Московский государственный медицинский университет

им. И.М. Сеченова»

Научные руководители:

доктор медицинских наук, профессор Атьков Олег Юрьевич

доктор медицинских наук, профессор Горохова Светлана Георгиевна

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Глезер Мария Генриховна

доктор медицинских наук Гурфинкель Юрий Ильич

Ведущая организация: ГОУ ВПО Московский Государственный медико-стоматологический университет Росздрава

Защита диссертации состоится «_»_20_г. в 14.00 часов на

заседании Диссертационного совета Д208.072.08 при ГОУ ВПО РГМУ Росздрава по адресу: 117997, Москва, ул. Островитянова, д.1.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО РГМУ Росздрава по адресу: 117997, Москва, ул. Островитянова, д.1.

Автореферат разослан «_»_20_г.

Ученый секретарь диссертационного совета,

доктор медицинских наук, профессор А.К. Рылова

Актуальность научного исследования

В настоящее время ИБС, в основе которой лежит коронарный атеросклероз, является ведущей причиной заболеваемости и смертности работоспособного населения [Ога-нов Р.Г., 2007; Mathers C.D., 2006]. Согласно концепции факторов риска ИБС и коронарного атеросклероза, вероятность этой патологии увеличивается при наличии у человека артериальной гипертензии, дислшшдемии, табакокурения, сахарного диабета, ожирения, отягощенной по ИБС наследственности (так называемых «традиционных», средовых факторов риска) [Аронов Д.М., 2005; Cooper J.A., 2005]. Кроме того, показано значение ряда дополнительных факторов, ассоциированных с развитием болезни. К таковым относят стрессы и длительное напряжение на рабочем месте, сменную работу (в том числе с ночными сменами), дисбаланс показателя работа/вознаграждение и др. [Tenkanen L., 1997; Sundquist К., 1997; Kuper H., 2003; Zdrenghea D., 2005; Haupt C.M., 2008]. Предполагается влияние профессии на факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний у лиц операторёких профессий, включая работников локомотивных бригад [Цфасман А.З., 2008; Осипова И.В., 2010], что может быть связано с повышением заболеваемости ИБС. А.З. Цфасман (2007), приводя данные об учащении ИБС у работников локомотивных бригад (машинисты и помощники машинистов), подчеркивает важность рассмотрения проблемы ИБС у этой категории пациентов с точки зрения понимания возможностей её прогнозирования с целью повышения безопасности движения на железной дороге. Особое внимание обращено на необходимость установления подходов к определению факторов риска состояний, увеличивающих опасность для движения, а также разработки критериев для выявления лиц, имеющих такие изменения [Атьков О.Ю., 2005].

Исходя из того, что развитие коронарного атеросклероза и ИБС у конкретного больного, как правило, определяется сочетанием известных факторов риска и индивидуальными особенностями организма [Моисеев B.C., 2007; Williams F.M.K., 2004; Kullo I.J., 2007; Luo A.K, 2007], становится значимым поиск маркеров, позволяющих оценить вероятность возникновения заболевания и его прогноз. Современные подходы к прогнозированию включают выявление как средовых, так и генетических факторов, ответственных за развитие болезни. На сегодня предложены различные методы оценки риска развития сердечно-сосудистых событий (например, шкалы SCORE, PROCAM, Framingham), учитывающие определенные средовые факторы, и разработаны методики типирования индивидуального генетического профиля по генам-кандидатам, в отношении которых получены доказательства связи с развитием болезни [Morrison A.C., 2007; Wray N.R., 2007; Amett D.K., 2007; Altshuler D., 2008; Ioannidis J.P.A., 2009]. Выделение определенных

полиморфизмов ДНК генов-кандидатов, связанных с развитием ИБС, создает условия для использования генодиагностики в комплексе лечебно-профилактических мероприятий, в первую очередь, в группах работающих в особых условиях труда и создает предпосылки для оценки вклада профессионального фактора в развитие болезни. Однако внедрение данного подхода требует всестороннего изучения соотношения средовых и генетических факторов с развитием коронарного атеросклероза и ИБС, в том числе с применением современных методов математического анализа С целью более точной стратификации коронарного риска в конкретных профессиональных группах необходима разработка методики оценки риска болезни, учитывающей одновременно средовые и генетические факторы. В связи с этим актуальным является изучение комплекса традиционных средовых факторов риска и полиморфизма генов-кандидатов, связанных с развитием коронарного атеросклероза и ИБС, у работников локомотивных бригад в сравнении с работниками других профессий.

Цель исследования: совершенствование диагностики коронарного атеросклероза и ИБС у работников локомотивных бригад и железнодорожников других профессий на основе изучения традиционных средовых факторов риска и нуклеотидного полиморфизма комплекса генов-кандидатов ИБС.

Задачи исследования:

1. Оценить и сопоставить частоту традиционно рассматриваемых средовых факторов риска ИБС у работников локомотивных бригад и железнодорожников других профессий с коронарным атеросклерозом, верифицированным по данным коронарной ангиографии.

2. Изучить особенности факторов риска при разных клинических вариантах ИБС: безболевой ишемии миокарда, стенокардии напряжения, инфаркте миокарда.

3. Провести генотипирование пациентов — работников локомотивных бригад и в группе сравнения, определив частоты полиморфных вариантов генов-кандидатов ИБС, отвечающих за разные звенья патогенеза заболевания: гена липопротеинлипазы (LIPC-250 и LIPC-5I4), гена синтазы оксида азота (NOS), гена метилентетрагидрофолатредук-тазы (MTHFR), гена ангиотензин-превращающего фермента (АСЕ)), гена ангиотензино-гена (варианты AGT-235 и AGT-174), гена ангиотензиногена II рецептора I типа (ÂGTR), гена активатора плазминогена (PAI-I), генов группы cysteine-rich LIM-only proteins (CRP-1, CRP-2, CRP-3); изучить корреляцию изучаемых генов с коронарным атеросклерозом.

4. Проанализировать структуру комплекса изучаемых средовых и генетических факторов у железнодорожников, включая работников локомотивных бригад, и выделить наиболее значимые факторы, коррелирующие с коронарным атеросклерозом и ИБС.

5. Обосновать количественные показатели индивидуального суммарного коронарного риска, основанные на комплексном анализе средовых и генетических факторов риска.

Научная новизна исследования

Впервые у железнодорожников, включая работников локомотивных бригад, проведен комплексный анализ средовых и генетических факторов развития коронарного атеросклероза и ИБС с использованием широкого набора лабораторно-инструментальных методов обследования, включая коронароангиографию и современные методики геноти-пирования. На основании полученных результатов впервые проведена оценка факторов риска ИБС с учетом клинического варианта ИБС (безболевой ишемии, стенокардии, инфаркта миокарда) и характера поражения коронарных артерий.

Продемонстрировано увеличение риска коронарного атеросклероза в изучаемой когорте мужчин при вариантах полиморфизма генов группы CRP (cysteine-rich LIM-only proteins): GC гена CRP-!, AA и AT гена CRP-2, AA и AG гена CRP-3.

Впервые с применением метода опорных векторов (SVM) проведена классификация признаков, связанных с коронарным атеросклерозом и ИБС, и разработана модель с точностью прогноза 83,9% для коронарного атеросклероза и 92,1% для ИБС; проведена оценка вклада различных факторов в прогностическую модель коронарного атеросклероза и ИБС у пациентов-железнодорожников.

Обоснован набор средовых и генетических признаков, обладающий адекватной информативностью для оценки индивидуального суммарного коронарного риска у железнодорожников, включая работников локомотивных бригад. Предложена методика расчета индивидуального суммарного коронарного риска по комплексу клинико-лабораторных и генетических признаков, определяемых у данной категории пациентов. Впервые определена доля лиц с высоким генетическим риском по изучаемым генам-кандидатам среди работников локомотивных бригад с ИБС.

Практическая значимость исследования

Определена высокая частота безболевой ишемии миокарда у работников локомотивных бригад с ИБС в сравнении с лицами других профессий.

Продемонстрирован ряд полиморфных вариантов генов-кандидатов, ассоциированных с коронарным атеросклерозом у изучаемой категории пациентов.

Разработана прогностическая модель коронарного атеросклероза и ИБС, включающая одновременно средовые и генетические признаки, коррелированные с этой патологией.

Показана возможность использования генетических признаков в оценке риска данного заболевания у пациентов изучаемой профессиональной группы. Разработан алгоритм определения индивидуального суммарного коронарного риска на основе данных клинико-лабораторного обследования и генотипирования.

Результаты настоящего исследования могут служить отправной точкой для разработки «генетического паспорта» работников железнодорожного транспорта, связанных с обеспечением безопасности движения.

Положения, выносимые на защиту:

Существуют различия в частоте выявления традиционных средовых факторов риска коронарного атеросклероза и ИБС у работников локомотивных бригад в сравнении с пациентами других профессий.

В структуре переменных факторов, коррелированных с коронарным атеросклерозом, наибольшим значением обладают: профессия, гены-кандидаты ИБС, показатели ли-пидного обмена, сахарный диабет.

Качество прогностической модели коронарного атеросклероза и ИБС повышается при добавлении обоснованного комплекса генетических маркеров к традиционным сре-довым факторам риска

Основные положения диссертации представлены: на XIII научно-практической международной конференции «Пожилой больной. Качество жизни», Москва, 2008; на II Национальном конгрессе терапевтов, Москва, 2008; на XIV Российском национальном Конгрессе «Человек и его здоровье», Санкт-Петербург, 2009; на научно-практической конференции «Актуальные вопросы железнодорожной медицины», Москва, 2009.

Апробация работы: на совместной научной конференции кафедры инструментальных методов диагностики МБФ РГМУ им. Н.И. Пирогова, кафедры семейной медицины ФППОВ и отдела сердечно-сосудистой хирургии 1 МГМУ им. И.М.Сеченова, кафедры госпитальной хирургии РУДН.

Внедрение результатов исследования. Результаты исследования внедрены в практику работы кардиологического отделения НУЗ ЦКБ №2 им. Н.А. Семашко и НУЗ ЦКБ №6 ОАО «РЖД».

Публикации: по теме диссертации опубликовано 6 научных работ.

Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 179 страницах, состоит из введения, 4 глав, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 328 источников отечественных и зарубежных авторов, содержит 33 таблицы и 12 рисунков.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материал и методы исследования

В исследование включено 373 мужчины с предполагаемым или установленным диагнозом ИБС, госпитализированных в НУЗ Центральная клиническая больница №2 им. H.A. Семашко ОАО «РЖД» с целью уточнения диагноза, проведения коронароангиогра-фии (согласно показаниям, принятым к данному обследованию) и лечения. Исходя из цели работы, по профессиональному фактору были сформированы 2 группы пациентов. Основную, первую, группу составили 159 работников локомотивных бригад (машинисты и помощники машинистов) (средний возраст 46,3 ± 6,4 лет). Во вторую группу (сравнения) включены 214 железнодорожников других профессий (средний возраст 55,3 ± 8,4 лет).

Все обследованные были жителями России, принадлежали к европеоидной расе, не со-

стояли в родстве.

Все пациенты были обследованы по единому алгоритму: сбор анамнеза, физикальный осмотр, лабораторные тесты, включая оценку липидного и углеводного профиля, ЭКГ, ЭКГ-проба с физической нагрузкой на велоэргометре («Siemens — Elema AB», Швеция), суточное мониторирование ЭКГ по Холтер (система «Schiller», Швейцария), эхокардио-графическое и допплер-эхокардиографическое исследование (ультразвуковые системы PHILIPS HDI 5000 и IE33 Philips, США) по стандартной методике, селективная коронаро-ангиография (комплекс Advantx, General Electriks) по методике M. Judkins.

Уровень индивидуального сердечно-сосудистого риска рассчитывали по шкалам SCORE, PROCAM и Framingham.

Генетические исследования были выполнены на базе лаборатории молекулярной генетики человека отдела молекулярной биологии и генетики ФГУ НИИ физико-химической медицины ФМБА России. Нуклеотидные полиморфизмы кандидатных генов анализировали при помощи метода масс-спектрометрического минисеквенирования на времяпро-летных МАЛДИ масс-спектрометрах (MALDI-TOF minisequencing). Перечень изучаемых генов приведен в таблице 1.

Статистическая обработка результатов проводилась с помощью пакета программ Statistica 6, Attestat, BioStaL Определяли средние величины переменных и их ошибки, моду, медиану, для качественных данных — частоты (%). При анализе распределения показателей применяли таблицы сопряженности с определением -¿. Выполняли корреляционный анализ с расчетом коэффициента корреляции Спирмена. Статистически значимыми

7 •

считались отличия при Р < 0,05 (95%-й уровень значимости). Относительный риск (odds ratio, отношение шансов, OLLI) вычисляли по формуле: [A/(A+B)]/[C/(C+D)] с определением доверительного интервала (ДИ). Для анализа структуры признаков использовали метод главных компонент (Principal Component Analysis, РСА). Для классификации признаков применяли метод опорных векторов (Support Vector Machine, SVM) с использованием автоматической подгонки параметров ядра rbf и кросс-валидации. На первом этапе из подготовленной к обработке базы данных формировали обучающую модель, на втором этапе эту модель использовали для предсказания результата на тестовых данных.

Таблица 1

Изучаемые гены-кандидаты

Гены-кандидаты* Хромосомная локализация Полиморфизм, нуклеотидная замена* Функции гена

LIPC-250 15q21-q23 G250A, G/A регуляция уровня триглицеридов

LIPC-514 15q21-q23 C-514T (C-480T), А/С регуляция активности печеночной липазы

AGT-235 Iq42-q43 M235TC/T, т>с регуляция экспрессии ангиотензи-ногена

AGT-174 Iq42-q43 Т174М ОТ, с>т регуляция экспрессии ангиотензи-ногена

АСЕ 17q23.3 ALUI/D (Alu I/O, Ш) регуляция содержания ангиотензин-превращающего фермента

AGTR 3q21-q25 A1166C А/С, А > С регуляция чувствительности рецепторов к ангиотензину II

NOS-3 7q36 326 G298A, G/A регуляция синтеза эндотелиальной синтазы оксида азота (N0)

MTHFR lp36.3 С677Т (ALA222VAL), Т/С регуляция катализа 5,10-метилентетрагидрофолата в 5-метилтетрагидрофолат

SERPINE (PAI-1) 7q21.3-q22 4G(-675)5G, 4G/5G регуляция экспрессии тканевого активатора плазминогена и урокиназы

CRP-1 (CR1P-1) lq32 G/C регуляция дифференциации клеток, в т.ч. в стенке артерий, активности тромбоцитарного фактора роста (РЭСР)

CRP-2 8273 (CR1P-2, ESP-1) I2q21.1 А/Т промотор пролиферации и дедиф-ференциации гладкомышечных клеток сосудов

CRP-3 (MLP, TIP, CMD1M) llpl5.1 G/A регуляция дифференциации и роста клеток, миогенеза

* В скобках приведено альтернативное название.

Классификацию признаков проводили на число классов к = 2, обозначаемых как (1) и (-1). Применяя пошаговую подгонку путем добавления в модель влияющих параметров,

проводили оценку информативности полученных моделей с определением точности классификатора и расчетом показателей информативности моделей (чувствительность, специфичность, положительная и отрицательная предсказующая ценность, доля ложно положительных результатов).

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ Клинические характеристики и факторы риска у работников локомотивных бригад и в группе сравнения. Основные клинические данные о пациентах в изучаемых группах представлены в таблице 2, их которой видны сходства и различия групп.

Таблица 2

Клиническая характеристика изучаемых групп пациентов

Показатель Группа 1 п = 159 Группа 2 п = 214 Р

Средний возраст, лет 46,27 ± 6,39 55,31 ±8,44 нд

ИБС, в том числе 97 (61,0) 201 (93,9) 0,012

Безболевая ишемия, п (%) 25 (25,7) 8 (3,9) 0,000

Стенокардия, п (%), из них 72 (74,3) 193 (96,1) 0,000

I ФК 24 (33,3) 19(9,8) 0,000

II ФК 34 (47,2) 84 (43,5) нд

III ФК 13(18,1) 66 (34,2) 0,028

IV ФК 1 (1,4) 24 (12,5) нд

Инфаркт миокарда в анамнезе, п (%) 30(19,5) 159 (74,3) 0,006

Артериальная гипертензия, п (%) 126 (79,2) 177 (83,2) нд

Нарушения ритма сердца, п (%) 21 (13,2) 114(53,2) 0,000

Дислипвдемия, п (%) 92 (57,8) 112(52,3) нд

СД 2 типа или нарушение толерант- 22(13,8) 37 (17,3) нд

ности к глюкозе, п (%)

Табакокурение, п (%) 74 (46,5) 83 (38,8) нд

Ожирение (индекс Кетле > 30), п (%) 66(41,5) 58(27,1) 0,005

Отягощенность семейного анамнеза 32(20,1) 47 (21,9) нд

по ИБС, п (%)

Артериальная гипертеизия диагностирована у 79,2% пациентов в 1-й группе и у 83,2% во 2-й, ИБС — у 61,0 и 93,9%, соответственно. Среди работников локомотивных бригад достоверно чаще чем у других выявлялась безболевая ишемия (у 25,7% и 3,9%,

соответственно) и стенокардия напряжения I и II ФК (80,5% и 53,3% от всех пациентов со стенокардией) (р < 0,05). Вероятно, на эти показатели оказывает влияние диссимуля-ция болезни, которую нередко приходится наблюдать среди работников локомотивных бригад, а также особенности выборки пациентов (обследованы преимущественно пациенты-машинисты с подозрением на ИБС для последующей экспертизы профпригодности). Обращает на себя внимание тот факт, что у работников локомотивных бригад инфаркт миокарда чаще возникает в молодом возрасте (в среднем в 42-43 года), тогда как в группе других профессий — преимущественно в возрасте старше 50 лет.

Поражение коронарных артерий при КАТ определено у 97 (61%) работников локомотивных бригад: однососудистое (К1) — у 60 (37,8%) пациентов, двухсосуди-стое (К2) — у 22 (13,8%), многососудистое (КЗ) — у 15 (9,5%). У 62 (38,9%) пациентов атеросклеротическое поражение коронарных артерий не выявлено (КО), у троих обнаружены аномалии развития коронарных артерий в виде «мышечных мостиков». Распределение'пациентов других профессий по степени коронарного атеросклероза иное: К1 — у 51 (23,9%) пациентов, К2 — у 76 (35,5%), КЗ — у 70 (32,7%); отсутствие коронарного атеросклероза (КО) определено у 17 (7,9%) пациентов, в том числе у 6 (2,8%) — «мышечные мостики». Степень поражения коронарных артерий находилась в прямой зависимости от продолжительности анамнеза ИБС (р < 0,05). Достоверной связи между степенью поражения коронарных артерий и тяжестью стенокардии не обнаружено. Статистически достоверные различия между группами по этим характеристикам, заключающиеся в большей доле К1 и, наоборот, меньшей долей К2 и КЗ поражения в 1-й группе, говорят о том, что у работников локомотивных бригад коронарный атеросклероз чаще выявляют на ранних стадиях болезни.

Сравнение групп по факторам риска ИБС выявило существенные отличия работников локомотивных бригад от пациентов других профессий (рис. 1). В группе машинистов табакокурение выявлено у 46,5%, дислипидемия — у 57,8%, сахарный диабет и нарушение толерантности к глюкозе — у 13,8%, семейный анамнез ранних сердечнососудистых заболеваний — у 20,1%, абдоминальное ожирение (индекс Кетле >30) — у 41,5%. В 2-й группе пациентов частота выявления этих факторов сердечно-сосудистого риска была следующей: табакокурение — 38,8%, дислипидемия — 52,3%, сахарный диабет и нарушение толерантности к глюкозе — 17,3%, семейный анамнез ранних сердечнососудистых заболеваний — 21,9%, абдоминальное ожирение — 27,1%. Абдоминальное ожирение и гиперхолестеринемия достоверно чаще выявлялось в группе (р < 0,05). При сопоставлении частоты факторов риска в подгруппах пациентов с коронарным атеро-

склерозом, подтвержденным при КАГ, определялась достоверно большая доля работников локомотивных бригад с абдоминальным ожирением (р = 0,000).

дислипидемия сахарный диабет табакокурение ИМТ>30 отягощенностъ

семейного анамнеза

| □ группа 1 и группа~2~|

Рисунок 1. Частота выявления факторов риска сердечно-сосудистых событий у работников локомотивных бригад и пациентов других профессий с ИБС.

В группе работников локомотивных бригад воздействие сахарного диабета увеличивало риск ИБС (ОШ = 3,31, 95% ДИ от 1,06 до 10,28). При табакокурении шанс развития ИБС возрастал в 1,4 раза, при ожирении — в 1,7 раза. Артериальная гипертензия увеличивала риск ИБС в 1,2. Влияние дислипидемии и отягощенности семейного анамнеза по раннему развитию ИБС у этой категории пациентов неоднозначно.

Одновременно 2 и более факторов риска выявлялось у 128 (80,5%) пациентов 1-й группы и 179 (83,6%) — 2-й группы (р > 0,05). Распределение пациентов по числу одновременно выявляемых факторов риска и тяжести коронарного атеросклероза обнаружило достоверную связь этих переменных в обеих группах: при увеличении числа факторов риска возрастала доля пациентов с К2 и КЗ поражением (в 1-й группе = 10,40, р = 0,03, во 2-й группе х2 = 14,09, р = 0,01).

Сравнительный анализ факторов риска в группах при разных клинических вариантах ИБС (табл. 3) выявил достоверные различия в частоте табакокурения, которое у работников локомотивных бригад чаще обнаруживалось при стенокардии, чем при безболевой ишемии (р = 0,000) и инфаркте миокарда (р = 0,000). Значимых различий долей пациентов с артериальной гипертензией, дислипидемией, сахарным диабетом, ожирением и отягощенным семейным анамнезом при разных формах ИБС не установлено.

Факторы риска у пациентов с разными клиническими вариантами ИБС

Фактор риска ББИМ, п (%) Стенокардия напряжения, п (%) Инфаркт миокарда, п(%) значения Р

Группа 1 Группа 2 Группа 1 Группа 2 Группа 1 Группа 2 Р1-3 Р 3-5 Р 2-4 Р 4-6

п = 25 п = 8 п = 72 п= 193 п = 30 п= 159

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

Артериальная гипертензия 18 (72,0) б (75,0) 60 (83,3) 174 (90,1) 23 (76,6) 133 (83,6) * нд нд нд нд

Дислипидемия 13 (52,0) 7 (96,8) 45 (62,5) 100 (51,8) 16 (53,3) 74 (46,5)" нд нд нд нд

СД 2 типа 2 (8,0) 2 (25,0) 18 (25,0)" 38 (19,7) 6 (20,0) 25 (16,0) нд нд нд нд

Табакокурение 12 (48,0) 5 (17,8) 61 (84,7) 83 (43,1)" 15(50,0) 63 (39,7) 0,000 0,000 нд нд

Ожирение (ин-

декс Кетле >30) 12 (48,0) 1 (12,5) 28 (38,8) 54 (27,9) 14 (47,3) 40 (25,4) * нд нд нд нд

Отягощенность 4(16,0) 3 (37,5) 26 (36,1) 44 (22,8) * 6 (20,0) 35 (22,2) нд нд нд НД

семейного анам-

неза по ИБС

* - р < 0,05 между группой 1 и группой 2; * - р < 0,001 между группой 1 и группой 2.

Изучение традиционных факторов риска в подгруппах с наличием/отсутствием коронарного атеросклероза выявило достоверную корреляционную связь тяжести коронарного атеросклероза (КО — КЗ) с курением (R = 0,222, р = 0,005 в 1-й группе, R = 0,193, р = 0,005 во 2-й группе), артериальной гипертензией (R = 0,344, р = 0,000 в 1-й группе, R = 0,354, р = 0,000 во 2-й группе), отягощенной наследственностью (R = 0,335, р = 0,000 во 1-й группе, R = 0,378, р = 0,000 во 2-й группе), а также показателями ли-пидного спектра (ЛПОНП, ТГ). Тяжесть коронарного атеросклероза (КО — КЗ) была достоверно больше при высоких (> 25,0) значениях ИМТ (х2* 43,88, р = 0,000) и коррелировала с наличием сахарного диабета (R = 0,445, р = 0,000 в 1-й группе, R = 0,304, р = 0,000 во 2-й группе). У пациентов с сахарным диабетом многососудистое КЗ-поражение встречалось в 1,6 раза чаще, чем у лиц без нарушений углеводного обмена

Высокая частота указанных факторов риска сердечно-сосудистых событий, в том числе при безболевой ишемии миокарда, у машинистов требует пристального внимания с точки зрения актуализации содержания медицинских осмотров работников локомотивных бригад. Наряду с коррекцией АД необходим акцент внимания на нормализацию показателей уровня сахара крови, холестерина, ЛПНП, ЛПОНП и тригли-церидов, а также массы тела и на отказ от табакокурения.

При расчете индивидуального суммарного сердечно-сосудистого риска по шкалам SCORE, PROCAM и Framingham были выявлены различия между группами: доля пациентов с низким риском достоверно больше в 1-й группе, с высоким/очень высоким риском — во 2-й группе (табл. 4). Обращает внимание то, что при использовании разных шкал выделяются неравные группы низкого и высокого уровня риска; доли лиц группы умеренного риска в целом одинаковы.

Оценка связи уровня индивидуального сердечно-сосудистого риска с коронарным атеросклерозом выявила достоверную корреляцию показателя риска по шкале SCORE с наличием/отсутствием коронарного атеросклероза (К+/К-) (R = 0,319, р = 0,000 в 1-й группе и R = 0,217, р = 0,001 во 2-й группе) и его тяжестью (КО — КЗ) (R = 0,258, р = 0,001 в 1-й группе). Корреляция показателей риска по шкале PROCAM и по шкале Framingham с коронарньм атеросклерозом (К+/К-) во 2-й группе была более тесной (R = 0,423, р = 0,000 и R = 0,419, р = 0,000, соответственно), но связь с тяжестью поражения (КО - КЗ) в обеих группах пациентов отсутствовала. Таким образом, у работников локомотивных бригад риск, определяемый по шкале SCORE, более полно отражает связь с коронарным атеросклерозом по сравнению с показателями, рассчитываемыми по шкалам PROCAM и Framingham.

Суммарный индивидуальный сердечно-сосудистый риск в изучаемых группах

Суммарный риск Группа 1 (п=159) Группа 2 (п=214) Р

шкала SCORE

0-1% 67 (42,1) 31(14,5) 0,000

2-4% 53 (33,3) 60(28,1) 0,289

5-9% 35(22,1) 70 (32,7) 0,033

> 10% 4(2,5) 53 (24,7) 0,000

шкала PROCAM

< 10% 114(71,7) 87 (40,6) 0,000

10-20% 32(20,1) 60 (28,2) 0,095

> 20% 13 (8,2) 67(31,2) 0,000

шкала Framingham

< 15% 125 (78,6) 88(41,1) 0,000

15-20% 26 (16,3) 62 (28,9) 0,007

20-30% 6(3,9) 25(11,7) 0,012

> 30% 2(1,2) 39(18,3) 0,000

Результаты генетического исследования. Полученные данные о частотах доминантного/рецессивного аллелей исследованных генов L1PC-250, LIPC-514, MTHFR, NOS, АСЕ, AGT-235, AGT-174, AGTR, РА1-1 в изучаемой выборке пациентов совпали с результатами исследований других авторов. Приоритетно установлено, что в когорте мужчин с ИБС характерно носительство следующих аллелей генов группы CRP (cysteine-rich LIM-only proteins): CRP-1 G, CRP-2 T, CRP-3 G. При сравнительном анализе распределения генов-кандидатов ИБС у работников локомотивных бригад и в группе сравнения достоверных различий не выявлено; частоты встречаемости аллелей всех изучаемых генов были схожими.

При изучении взаимосвязи коронарного атеросклероза с генами-кандидатами ИБС определена статистически значимая корреляционная связь изучаемых полиморфизмов генов MTHFR, NOS, АСЕ, AGT-235, AGT-174, AGTR. PAI-I, CRP-1, CRP-2 и CRP-3 с наличием (К+/К-), а также с характером (КО — КЗ) коронарного атеросклероза (табл. 5). Гены LIPC-250 и LIPC-514 ассоциированы только с коронарным атеросклерозом как таковым (К+/К-).

Учитывая распределение аллелей изучаемых генов в подгруппах с коронарным атеросклерозом и без него, были выделены следующие аллели, ассоциированные с коронарным атеросклерозом: G гена LIPC-250, А гена LIPC-514, С гена MTHFR, G гена NOS, D гена АСЕ, С гена AGT-235, С тепа AGT-174, А гена AGTR, 4G гена PAI-I, G гена CRP-I, А гена CRP-2, А гена CRP-3. По-видимому, у обследованных мужчин про-тективными были аллели: А гена LIPC-250, С гена LIPC-514, Т гена NOS, I гена АСЕ, Т гена AGT-235, С гена AGTR, 5G гена РА/, С гена CRP-1, А гена CRP-3.

Генотипы, которые были ассоциированы с увеличением риска коронарного атеросклероза: СС гена MTHFR, GT гена NOS, DD гена АСЕ, СТ и СС гена AGT-235, СС и СТ гена AGT-174, АА и АС гена AGTR, 4G/4G и 4G/5G гена PAI-1, GC гена CRP-I, АА и AT гена CRP-2, АА и AG гена CRP-3. Показатель отношения шансов развития коронарного атеросклероза при носительстве этих полиморфных вариантов генов изменялся в диапазоне от 1,14 до 6,4 в 1-й группе и от 1,11 до 3,58 во 2-й группе пациентов. По совокупности статистических результатов в изученной выборке наиболее значимой была связь коронарного атеросклероза с геном AGT-235. По полиморфизмам A/G гена LIPC-250 и А/С гена LIPC-514 данные противоречивы.

Обнаружено, что аллели/генотипы ряда генов, потенциально неблагоприятных по развитию коронарного атеросклероза, были достоверно связаны с одним или несколькими факторами риска Так, одновременно с дислипидемией и коронарным атеросклерозом был связан аллель G гена NOS, D гена. АСЕ, С гена AGT-235; с повышением ИМТ и коронарным атеросклерозом — аллель А гена LIPC-514; с курением и атеросклерозом — аллель С гена AGT-174 и G гена NOS. С артериальной гипертензией и коронарным атеросклерозом были связаны варианты полиморфизма GT гена NOS, АА гена/1G77?, АА гена CRP-3\ с сахарным диабетом и коронарным атеросклерозом — GT гена NOS, DD гена АСЕ.

У обследованных пациентов была отмечена высокая частота носительства аллелей/генотипов риска ИБС. Так, генотип риска DD гена АСЕ выявлен у 38,8% работников локомотивных бригад, генотипы риска гена CRP-1 — у 98%, CRP-3 — у 93,2%, LIPC-514 — у 78,6%, PAI-1 — у 78,6%, AGT-235 — у 78%. Во 2-й группе генотип риска гена LIPC-250 выявлен у 75,5%, NOS — у 75,5%, АСЕ — у 76,4%, AGT-235 — у 83,8%. Однако этот результат характеризует только пациентов-мужчин, госпитализируемых в связи с сердечно-сосудистой патологией, и не отражает истинной распространенности генотипа риска у железнодорожников, для определения которой необходимы масштабные исследования.

Связь коронарного атеросклероза с генами-кандидатами ИБС. Значение коэффициента корреляции Спирмена

Признак К+/К- КО —КЗ

Группа 1 Группа 2 Группа 1 Группа 2

И Р Я Р Я Р Я Р

ЫРС-250 0,452 0,000 0,437 0,001 0,394 0,129 0,230 0,091

ИРС-514 0,215 0,114 0,313 0,031 0,199 0,456 0,044 0,748

МТНГК 0,422 0,001 0,282 0,037 0,459 0,074 0,436 0,000

N08 0,472 0,000 0,300 0,026 0,314 0,022 0,465 0,000

АСЕ 0,476 0,000 0,250 0,065 0,316 0,022 0,509 2,000

АвТ-235 0,417 0,002 0,250 0,111 0,486 0,000 0,531 2,000

ЛвТ-] 74 0,476 0,000 0,208 0,065 0,426 0,003 0,506 2,000

АвТЛ 0,309 0,022 0,152 0,268 0,356 0,010 0,503 2,000

РА1 0,273 0,044 0,404 0,000 0,079 0,564 0,283 0,031

СКР-1 0,576 0,000 0,380 0,004 0,636 0,000 0,742 2,000

СКР-2 0,482 0,000 0,339 0,012 0,277 0,051 0,467 0,000

СЯР-З 0,307 0,023 0,091 0,507 0,355 0,008 0,530 2,000

Оценка структуры комплекса факторов риска. При изучении структуры комплекса изучаемых факторов методом главных компонент были выделены основные средовые и генетические значимые переменные, связанные с коронарным атеросклерозом (табл. 6). Это профессия работника локомотивных бригад и гены-кандидаты ИБС (в 1-й компоненте — NOS, АСЕ, AGT-235, AGT-174, AGTR, CRP-1, CRP2, CRP3, во 2-й компоненте — LIP-2, LIP-4, MTHFR, РАГ), показатели липидного профиля (ЛПВП, ЛПОНП, ТГ), нарушений углеводного обмена.

Таблица 6

Значения дисперсии главных компонент, выделенных в общей группе пациентов

Главные компоненты Собственные значения, %

Фактор Переменные общая дисперсия кумулятивная общая дисперсия

F1 Профессия; гены NOS, АСЕ, AGT-235, AGTR, CRP-I, CRP-3 27,81 27,81

F2 Гены LIP-2, LlP-4, MTHFR, PAI 11,99 39,80

F3 ЛПОНП, ТГ 9,80 49,60

F4 Сахарный диабет 6,70 56,30

F5 ХС, ЛПВП, ЛПНП 5,54 61,84

F6 Курение 4,35 66,19

F7 Индекс Кетле 3,99 70,18

F8 Артериальная гипертензия 3,84 74,02

На следующем этапе работы для определения возможности предсказания коронарного атеросклероза и ИБС на основании выделенных клинических и генетических признаков была проведена обработка данных методом опорных векторов (support vector machine, SVM). В результате была получена разделяющая гиперплоскость, классифицирующая признаки. Точность SVM-классификации в тестовой выборке составила 83,9% для коронарного атеросклероза и 92,1% для ИБС, если учитывались все 26 признаков. Сравнение других полученных моделей (табл. 7), полученных с помощью пошаговой подгонки путем добавления в модель влияющих параметров с расчетом показателя точности классификатора, показало, что наиболее адекватной является прогностическая модель коронарного атеросклероза и ИБС, в которую были включены одновременно традиционные факторов риска, показатели липидного спектра крови и генетические маркеры. При этом модели «все изучаемые гены», «Fl», «Fl + Fl, F1 +

F2 + F3» характеризовались равными показателями информативности. Таким образом, минимальный диагностический набор анализируемых генов при обследовании для оценки риска коронарного атеросклероза и ИБС включает гены NOS, АСЕ, AGT-235, AGT-I74, AGTR, CRP-I, CRP3. Точность предсказания ИБС по совокупности выделенных признаков была выше, чем точность предсказания коронарного атеросклероза.

Совокупность клинических данных и результатов генотипирования дают основания выделить как минимум два сценария развития сердечно-сосудистой патологии у изучаемой категории пациентов. Первый предполагает взаимодействие средовых и генетических факторов, создающих ситуацию высокого индивидуального риска сердечно-сосудистых заболеваний (артериальная гипертензия, коронарный атеросклероз, инфаркт миокарда и др.). В этом случае физиологическая адаптация к стрессам, физическому перенапряжению ограничена, и развитие сердечно-сосудистой патологии вполне закономерно. Возраст, в котором дебютирует болезнь, зависит, по всей видимости, от индивидуального суммарного коронарного риска, а также интенсивности и повторяемости воздействия стресса. Другой сценарий рассматривает вероятность возникновения сердечно-сосудистого заболевания при низком индивидуальном коронарном риске. У этой категории лиц можно предполагать высокую физиологическую адаптацию организма к стрессам, физическому напряжению и другим неблагоприятным условиям с точки зрения вероятности развития сердечно-сосудистых событий. Тем не менее, они не могут быть исключены полностью. Причиной таких событий, по-видимому, будут выступать экстремальные, в том числе и профессиональные, факторы, приводящие к срыву адаптации.

Рассмотрение возникновения сердечно-сосудистой патологии с одновременным воздействием средовых и генетических факторов нацеливает на разработку нового подхода к оценке факторов риска, который наряду с традиционным клинико-лабораторным обследованием предполагает генотипирование по генам-кандидатам ИБС. Исходя из этого, был проведен поиск оптимальной методики расчета индивидуального генетического риска (ИГР). Рассматривали разные варианты количественной оценки риска по генетическим данным: 1) кодирование либо генотипа риска как «да — 1, нет — 0», либо аллеля риска как «гомозиготы по аллелям риска — 1, гетерозиго-ты — 0, гомозиготы по протективным аллелям — (-1)»- При этом включали в расчет разное число генов (либо все изучаемые гены, либо гены 1-й главной компоненты).

Таблица 7

Показатели информативности при различных прогностических моделях коронарного атеросклероза и ИБС

Признаки коронарный атеросклероз ИБС

АСС, % TPR, % SPC, % PPV, % NPV, % FDR, % АСС, % TPR, % SPC, % PPV, % NPV, % FDR, %

Все признаки 83,93 80,65 88,00 89,29 78,57 10,71 92,11 94,44 90,00 89,47 94,74 10,53

Все изучаемые гены 71,43 65,79 83,33 89,29 53,57 10,71 81,58 75,00 92,86 94,74 68,42 5,26

Все негенетические признаки 82,14 78,14 87,50 89,29 75,00 10,71 86,84 85,00 88,89 89,47 84,21 10,53

Р1 78,57 76,67 80,77 82,14 75,00 17,86 81,58 75,00 92,86 94,74 68,42 5,26

Р1+Р2 78,57 76,67 80,77 82,14 75,00 17,86 81,58 75,00 92,86 94,74 68,42 5,26

П+Р2+Р3 78,57 76,67 80,77 82,14 75,00 17,86 81,58 75,00 92,86 94,74 68,42 5,26

П+Р2+Р3+Р4 78,57 76,67 80,77 82,14 75,00 17,86 81,58 77,27 87,50 89,47 73,68 10,53

Р1+Р2+Р3+Р4+Р5 78,57 76,67 80,77 82,14 75,00 17,86 73,68 69,57 80,00 84,21 63,16 15,79

Р1+Г2+Р3+К4+Р5+Р6 78,57 76,67 80,77 82,14 75,00 17,86 84,21 84,21 84,21 84,21 84,21 15,79

Р1+Р2+Р3+Р4+Р5+Р6+Р7 78,57 76,67 80,77 82,14 75,00 17,86 81,58 80,00 83,33 84,21 78,95 15,79

Р1+Р2+Р3+Р4+Р5+Р6+Б7+Р8 78,57 76,67 80,77 82,14 75,00 17,86 78,95 76,19 82,35 84,21 73,68 15,79

Примечания: F,— главная компонента, TPR — чувствительность, SPC — специфичность, АСС — точность, PPV — положительная

•'предсказующая ценность, NPV — отрицательная предсказующая ценность, FDR — доля ложно положительных результатов.

Наилучшие значения коэффициента корреляции (R = 0,49, р = 0,000) были определены при использовании методики расчета генетического риска, учитывающей гены 1-й главной компоненты (NOS, АСЕ, AGT-235, AGT-174, AGTR, CRP-1) и кодировании генотипа риска (1), отсутствие генотипа риска (0).

На основании полученных результатов разработан следующий алгоритм определения индекса индивидуального суммарного коронарного риска:

I этап — определение факторов риска и оценка риска по шкале SCORE;

II этап — определение полиморфизма комплекса генов (NOS, ACE, AGT-235, AGT-174, AGTR, CRP-I, CRP-3) и кодировка (присвоение баллов) полиморфизмов генов;

III этап — расчет индекса индивидуального генетического риска по формуле:

ИГР = 1Гр, (1), i =t

где ИГР — индекс индивидуального генетического риска (в баллах), Гр — балл, присваиваемый генотипу риска (да — 1, нет — 0), k > 1.

IV этап — расчет индекса индивидуального суммарного коронарного риска (ИСКР) по формуле: ИСКР = ИГр + 8с (2),

где ИСКР — индекс индивидуального суммарного коронарного риска (в баллах), ИГР — индекс индивидуального генетического риска (в баллах), Sc — значение риска по шкале SCORE (в баллах).

Как показал корреляционный анализ, индекс индивидуального суммарного коронарного риска, рассчитанный согласно этому алгоритму, достоверно связан с наличием коронарного атеросклероза и ИБС. Среднее значение ИСКР у работников локо- | мотивных бригад составило 8,12 (95% ДИ 6,96 — 9,27), мода — 7. Значения ИСКР < 3 (низкий риск) были определены у 10% этих пациентов, ИСКР в диапазоне 4 — 8 (средний риск) — у 54% и ИСКР > 9 (высокий риск) — у 36% пациентов (рис. 2).

10%

S3 и меньше 04 — 8 □ 9 и больше

Рисунок 2. Распределение работников локомотивных бригад по значениям индекса индивидуального суммарного коронарного риска (ИСКР).

В соответствии с изложенным, предложена стратегия определения риска коронарного атеросклероза и ИБС у работников локомотивных бригад, включающая три блока обследования:

1. клинический, в ходе которого определяют традиционные факторы риска (артериальная гипертензия, курение, ожирение, отягощенный по раннему развитию ИБС семейный анамнез, условия труда и т.д.);

2. лабораторно-инструментальный, результаты которого позволяют выявить дисли-пидемию, гипергликемию и нарушение толерантности к глюкозе;

3. генотипирование по основным генам-кандидатам развития сердечно-сосудистой патологии (минимально — гены NOS, АСЕ, AGT-235, AGT-174, AGTR, CRP-I).

При высоком индексе генетического риска, являющимся опережающим маркером коронарного атеросклероза и ИБС, необходимы целенаправленные мероприятия по первичной или вторичной профилактике, которые направлены на снижение вероятности как самого заболевания, так и его осложнений и замедление прогрессирования этих патологических процессов.

ВЫВОДЫ

1. У 80,5% работников локомотивных бригад и 83,6% железнодорожников других профессий с коронарным атеросклерозом, верифицированным по данным коронарной ангиографии, определяется > 2 средовых факторов риска. Повышение ИМТ (индекс Кетле > 30,0) и гиперхолестеринемия достоверно чаще выявляются в группе работников локомотивных бригад.

2. При безболевой ишемии миокарда и стенокардии напряжения у работников локомотивных бригад частота выявления артериальной гипертензии, дислипидемии, сахарного диабета, а также характер поражения коронарных артерий существенно не различаются. Табакокурение обнаруживается чаще при стенокардии по сравнению с безболевой ишемией (соответственно, у 75,4 и 47,6%, р < 0,05).

3. Обнаружена статистически значимая прямая корреляционная связь коронарного атеросклероза и изученных полиморфизмов генов LIPC-250, LIPC-514, MTHFR, NOS, АСЕ, AGT-235, AGT-174, AGTR, PAI-1, CRP-I, CRP-2, CRP-3. Выделены аллели и генотипы риска коронарного атеросклероза, для которых значения ОШ >1,1.

4. В структуре переменных факторов, коррелированных с коронарньм атеросклерозом, наибольшими собственными значениями общей дисперсии обладают: профессия, гены-кандидаты, показатели липидного обмена и сахарный диабет. Прогностическая

модель, в которую включены одновременно средовые и генетические факторы, является наиболее адекватной для оценки риска коронарного атеросклероза и ИБС (точность классификации методом SVM — 83,9 и 92,1%, чувствительность — 80,7 и 94,4%, специфичность — 88,0 и 90,0%, соответственно).

5. Высокий и очень высокий индивидуальный сердечно-сосудистый риск (по шкале SCORE) определен у 24,5%, высокий генетический риск по комплексу изученных генов — у 32%, высокий суммарный коронарный риск по клинико-лабораторным и генетическим признакам — у 36% обследованных работников локомотивных бригад. Обнаружена статистически значимая прямая корреляционная связь уровня суммарного коронарного риска с наличием и характером коронарного атеросклероза, ИБС у этой категории пациентов.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для повышения точности оценки индивидуального риска коронарного атеросклероза и ИБС целесообразно проводить генотипирование комплекса полиморфных вариантов генов-кандидатов ИБС с последующим расчетом генетического и суммарного индекса коронарного риска заболевания по разработанному алгоритму. Выявление генотипа, ассоциированного с развитием коронарного атеросклероза, необходимо оценивать с точки зрения проведения мероприятий по профилактике ИБС.

2. При медицинских осмотрах работников локомотивных бригад следует оценивать все традиционные средовые факторы риска ИБС и наряду с артериальной гипертензи-ей акцентировать внимание на выявление дислипидемии с определением показателей липидного профиля, курения, повышения ИМТ.

3. При разработке прогностической модели коронарного атеросклероза и ИБС следует учитывать одновременно средовые и генетические признаки, коррелированные с этой патологией. Для получения модели с наиболее адекватными аналитическими характеристиками целесообразно использовать метод опорных векторов (SVM) и пошаговый регрессионный анализ с добавлением в модель влияющих параметров.

Список работ, опубликованных по теме диссертации:

1. Горохова С. Г., Атаманова М А, Мурасеева Е В. Оценка показателей обмена железа у больных с коронарным атеросклерозом и сахарным диабетом 2 типа // Клиническая медицина, 2007, №11, с. 50-54.

2. Горохова С. Г., Мурасеева Е. В., Горохов В. Д. Риск инфаркта миокарда, применение статинов и полиморфизм генов РЛ1 и СИР у больных с атеросклерозом коронарных артерий, определенным при коронароангиографии. // Сборник материалов 3 Национального конгресса терапевтов, 2008 с. 56.

3. Мурасеева Е. В., Горохова С. Г., Барабанова Е. А, Генерозов Э. В. Сахарный диабет и полиморфизм ассоциации генов у больных с атеросклерозом коронарных артерий. // Антибиотики и химиотерапия, 2009, т. 54, выпуск 3-4, с. 142-143.

4. Горохова С. Г., Шабалина Е. Г., Мурасеева Е. В., Попова Е. Ю. Оценка влияния разных режимов ЭКС на кардиоваскулярный риск у пациентов с артериальной гипертонией и нарушениями ритма сердца // Вестник Санкт-Петербургской академии им. И.И. Мечникова, 2009, №2/1, с. 236-237.

5. Горохова С. Г., Мурасеева Е. В. Средовые и генетические факторы в развитии артериальной гипертензии и поражения коронарных артерий у работников локомотивных бригад. // Железнодорожная медицина, 2009, №13-14, с.50-54.

6. Мурасеева Е.В., Горохова С.Г., Морошкина С.Ю., Генерозов Э.В. Изучение структуры средовых и генетических факторов, влияющих на развитие коронарного атеросклероза и ИБС, у железнодорожников. // Железнодорожная медицина, 2010, №15-16. с.48-57.

Оглавление диссертации Мурасеева, Елена Владимировна :: 2011 :: Москва

Список сокращений 4

Введение 6

Глава 1. Профессиональные аспекты ИБС и коронарного 11-42 атеросклероза у работников железнодорожного транспорта (обзор литературы)

1.1. ИБС и коронарный атеросклероз у работников 11-15 железнодорожного транспорта

1.2. Средовые факторы риска ИБС и коронарного атеросклероза 15

1.3. Взаимосвязь коронарного атеросклероза с генетическими 24-36 факторами

1.4. Структура и классификация факторов риска коронарного 37-38 атеросклероза и ИБС

1.5. Определение индивидуального суммарного сердечно- 39-41 сосудистого риска

Глава 2. Материалы и методы исследования 43

Глава 3. Характеристика средовых и генетических факторов риска 52-113 развития коронарного атеросклероза у работников локомотивных бригад (результаты собственных исследований)

3.1. Общая характеристика пациентов, включенных в исследование. 52

3.2. Анализ традиционных средовых факторов риска ИБС в 63-79 изучаемых группах пациентов

3.3 Результаты медико-генетического исследования 80

3.4. Оценка связи факторов риска ИБС и коронарного 87-96 атеросклероза с полиморфизмом аллелей генов-кандидатов ИБС

3.5. Оценка структуры средовых и генетических факторов риска 97-100 коронарного атеросклероза и ИБС в изучаемых группах

3.6. Оценка индивидуального генетического и суммарного риска 101-108 ИБС у работников локомотивных бригад

ЧЙ4 <К

3.7 Прогностическая модель оценки риска коронарного 109-113 атеросклероза и ИБС на основании клинико-генетических признаков

Глава 4. Соотношение средовых и генетических факторов риска 114-138 коронарного атеросклероза и ИБС у работников локомотивных бригад (обсуждение результатов исследования)

Выводы

Введение диссертации по теме "Кардиология", Мурасеева, Елена Владимировна, автореферат

Актуальность проблемы

В настоящее время ИБС, в основе которой лежит коронарный атеросклероз, является ведущей причиной заболеваемости и смертности работоспособного населения [Оганов Р.Г. 2002, Mathers C.D. 2006]. Согласно концепции факторов риска ИБС и коронарного атеросклероза, вероятность этой патологии увеличивается при наличии у человека артериальной гипертензии, дислипидемии, табакокурения, сахарного диабета, ожирения, отягощенной по ИБС наследственности (так называемых «традиционных», средовых факторов риска) [Аронов Д.М. 2005, Cooper J.A. 2005]. Кроме того, показано значение ряда дополнительных факторов, ассоциированных с развитием болезни. К таковым относят стрессы и длительное напряжение на рабочем месте, сменную работу (в том числе с ночными сменами), дисбаланс показателя работа/вознаграждение и др. [Tenkanen L. 1997, Sundquist К. 1997, Kuper Н. 2003, Zdrenghea D. 2005, Haupt C.M. 2008]. Предполагается влияние профессии на факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний у лиц операторских профессий, включая работников локомотивных бригад [Цфасман А.З. 2008, Осипова И.В. 2010], что может быть связано с повышением заболеваемости ИБС. А.З. Цфасман (2007), приводя данные об учащении ИБС у работников локомотивных бригад (машинисты и помощники машинистов), подчеркивает важность рассмотрения проблемы ИБС у этой категории пациентов с точки зрения понимания возможностей её прогнозирования с целью повышения безопасности движения на железной дороге. Однако особенности средовых факторов риска ИБС у работников локомотивных бригад, с точки зрения взаимосвязи с характером поражения коронарных артерий остаются не изученными. Особое внимание обращено на необходимость установления подходов к определению факторов риска состояний, увеличивающих опасность для движения, а также разработки критериев для выявления лиц, имеющих такие изменения [Атьков О.Ю. 2005].

Исходя из того, что развитие коронарного атеросклероза и ИБС у конкретного больного, как правило, определяется сочетанием известных факторов риска и индивидуальными, в том числе генетическими, особенностями организма [Моисеев B.C. 2007, Williams F.M.K. 2004, Kullo I.J. 2007, Samani N.J. и соавт., 2007, Jayasinghe S.R. 2009], становится значимым поиск маркеров, позволяющих оценить вероятность возникновения заболевания. Современные подходы к изучению патологических процессов включают выявление как средовых, так и генетических факторов, ответственных за развитие патологического процесса. Для оценки риска возникновения болезни применяют типирование генетического профиля по кандидатным генам, в отношении которых на сегодня получены доказательства связи с её развитием [Morrison A.C. и соавт. 2007, Wray N.R. и соавт. 2007, Altshuler D. 2008, Ioannidis J.P.A. 2009]. Выделение определенных полиморфизмов ДНК генов-кандидатов, связанных с развитием ИБС, создает условия для использования генодиагностики в комплексе лечебно-профилактических мероприятий, в первую очередь, в группах работающих в особых условиях труда и создает предпосылки для оценки вклада профессионального фактора в развитие болезни. Однако внедрение данного подхода требует всестороннего изучения соотношения средовых и генетических факторов риска ИБС в конкретных профессиональных группах. В связи с этим актуальным является изучение комплекса традиционных средовых факторов риска и' полиморфизма генов-кандидатов, связанных с развитием коронарного атеросклероза и ИБС, у работников локомотивных бригад в сравнении с работниками других профессий.

Задачи исследования:

Оценить и сопоставить частоту традиционно рассматриваемых средовых факторов риска ИБС у работников локомотивных бригад и железнодорожников других профессий с коронарным атеросклерозом, верифицированным по данным коронарной ангиографии.

Изучить особенности факторов риска при разных клинических вариантах ИБС: безболевой ишемии миокарда, стенокардии напряжения, инфаркте миокарда. Провести генотипирование пациентов — работников локомотивных бригад и в группе сравнения, определив частоты полиморфных вариантов генов-кандидатов ИБС, отвечающих за разные звенья патогенеза заболевания: гена липопротеинлипазы (LIPC-250 и LIPC-514), гена синтазы оксида азота (NOS), гена метилентетрагидрофолатредуктазы (MTHFR), гена ангиотензин-превращающего фермента (АСЕ)), гена ангиотензиногена (варианты AGT-235 и AGT-174), гена ангиотензиногена II рецептора I типа (AGTR), гена активатора плазминогена (PAI-1), генов группы cysteine-rich LIM-only proteins (CRP-1, CRP-2, CRP-3); изучить корреляцию изучаемых генов с коронарным атеросклерозом.

Проанализировать структуру комплекса изучаемых средовых и генетических факторов у железнодорожников, включая работников локомотивных бригад, и выделить наиболее значимые факторы, коррелирующие с коронарным атеросклерозом и ИБС.

Обосновать количественные показатели индивидуального суммарного коронарного риска, основанные на комплексном анализе средовых и генетических факторов риска.

Научная новизна исследования

Впервые у железнодорожников, включая работников локомотивных бригад, проведен комплексный анализ средовых и генетических факторов развития коронарного атеросклероза и ИБС с использованием широкого набора лабораторно-инструментальных методов обследования, включая коронароангиографию и современные методики генотипирования. На основании полученных результатов впервые проведена оценка факторов риска ИБС с учетом клинического варианта ИБС (безболевой ишемии, стенокардии, инфаркта миокарда) и характера поражения коронарных артерий. Продемонстрировано увеличение риска коронарного атеросклероза в изучаемой когорте мужчин при вариантах полиморфизма генов группы CRP cysteine-rich LIM-only proteins): GC гена CRP-1, AA и AT гена CRP-2, AA и AG гена CRP-3.

Практическая значимость исследования

Получены данные о частоте факторов риска сердечно-сосудистых событий и определена доля лиц с высоким индивидуальным суммарным коронарным риском у работников локомотивных бригад с ИБС. Определена высокая частота безболевой ишемии миокарда у работников локомотивных бригад с ИБС в сравнении с лицами других профессий. Продемонстрирован ряд полиморфных вариантов генов-кандидатов, ассоциированных с коронарным атеросклерозом у изучаемой категории I пациентов.

Показана возможность использования генетических признаков в оценке риска данного заболевания у пациентов изучаемой профессиональной группы.

Разработан алгоритм определения индивидуального суммарного коронарного риска на основе данных клинико-лабораторного обследования и генотипирования.

Положения, выносимые на защиту:

В структуре переменных факторов, коррелированных с коронарным атеросклерозом, наибольшим значением обладают: профессия, гены-кандидаты ИБС, показатели липидного обмена, сахарный диабет. Качество прогностической модели коронарного атеросклероза и ИБС повышается при добавлении обоснованного комплекса генетических маркеров к традиционным средовым факторам риска.

Внедрение результатов исследования. Результаты исследования внедрены в практику работы кардиологического отделения НУЗ ЦКБ №2 им. Н.А. Семашко и НУЗ ЦКБ №6 ОАО «РЖД». Публикации: по теме диссертации опубликовано 6 научных работ.

Заключение диссертационного исследования на тему "Средовые и генетические факторы риска развития коронарного атеросклероза у работников локомотивных бригад."

выводы

3. Обнаружена статистически значимая прямая корреляционная связь коронарного атеросклероза и изученных полиморфизмов генов LIPC-250, LIPC-514, MTHFR, NOS, АСЕ, AGT-235, AGT-174, AGTR, PAI-1, CRP-1, CRP-2, CRP-3. Выделены аллели и генотипы риска коронарного атеросклероза, для которых значения ОШ >1,1.

4. В структуре переменных факторов, коррелированных с коронарным атеросклерозом, наибольшими собственными значениями общей дисперсии обладают: профессия, гены-кандидаты, показатели липидного обмена и сахарный диабет. Прогностическая модель, в которую включены одновременно средовые и генетические факторы, является наиболее адекватной для оценки риска коронарного атеросклероза и ИБС (точность классификации методом SVM — 83,9 и 92,1%, чувствительность — 80,7 и 94,4%, специфичность — 88,0 и 90,0%, соответственно).

139 прямая корреляционная связь уровня суммарного коронарного риска с наличием и характером коронарного атеросклероза, ИБС у этой категории пациентов.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для повышения точности оценки индивидуального риска коронарного атеросклероза и ИБС целесообразно проводить генотипирование комплекса полиморфных вариантов генов-кандидатов ИБС с последующим расчетом генетического и суммарного индекса коронарного' риска заболевания по разработанному алгоритму. Выявление генотипа, ассоциированного с развитием коронарного атеросклероза, необходимо оценивать с точки зрения проведения мероприятий по профилактике ИБС.

2. При медицинских осмотрах работников локомотивных бригад следует оценивать все традиционные средовые факторы риска ИБС и наряду с артериальной гипертензией акцентировать внимание на выявление дислипидемии с определением показателей липидного профиля, курения, повышения ИМТ.

3. При разработке прогностической модели коронарного атеросклероза и ИБС следует учитывать одновременно средовые и генетические признаки, коррелированные с этой патологией. Для получения модели с наиболее адекватными аналитическими характеристиками целесообразно использовать метод опорных векторов (БУМ) и пошаговый регрессионный анализ с добавлением в модель влияющих параметров.

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2011 года, Мурасеева, Елена Владимировна

1. Акимова Е. В., Гафаров В. В., Гакова Е. И. с соавт. Некоторые поведенческие факторы риска развития сердечно-сосудистых заболеваний у мужчин средних возрастных групп // Терапевтический архив. 2009. - №1. -С.56.

2. Акчурин Р.С., Галяутдинов Д.М., Мершин К.В., Ширяев А.А. Операции коронарного шунтирования у больных сахарным диабетом // Consilium Medicum. 2007. - Т.02. - № 2. - С.57-66.

3. Аметов А.С., Демидова Т.Ю., Целиковская А.Л. Ожирение и сердечнососудистые заболевания // Терапевтический архив. 2001. - Т.73. - №8. -С.66-69.

4. Антонова И.В. Сахарный диабет и нарушения мозгового кровообращения // Медицинские новости. 2004. - №7. - С.51-53.

5. Аракелянц А.А., Горохова С.Г., Старостина Е.Г. Суточное мониторирование артериального давления. Особенности у больных сахарным диабетом и артериальной гипертонией // Ньюдиамед 2006. ISBN:5 - 88107 -059-3.-С. 51.

6. Аронов Д.М., Лупанов В.П. Лечение больных стабильной стенокардией // Consilium medicum. 2005. - № 5 (7). - С.368.

7. Аронов Д.М., Зайцев В.П. Методика оценки качества жизни больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями // Кардиология. 2002. - N5. - С.92-95.

8. Атьков О.Ю., Цфасман А.З. История железнодорожной медицины // Железнодорожная медицина. 2004.-е. 128.

9. Баевский P.M., Берсенева А.П. Оценка адаптационных возможностей организма и риска развития заболеваний. М.: Медицина, 1997. - 236 с.

10. Балаболкин М.И., Клебанова Е.М., Креминская В.М. Современные вопросы классификации, диагностики и критерии компенсации сахарного диабета // Качество жизни. Медицина. 2003. - № 1. - С. 10-15.

11. Балуда В.П., Балуда М.В., Деянов И.И. Профилактика тромбозов. -Саратов: Изд-во Саратовского унта, 1992.-е. 176.

12. Белова JI.A., Белов A.A., Кухарчук В.В., Оглоблина О.Г. Процессы модификации липопротеинов, физиологическая и патогенетическая роль модифицированных лиопротеинов // Вопросы медицинской химии. 2000. -№ 1. - С.15-18.

13. Бондарь Т.П., Козинец Г.И. Лабораторно-клиническая диагностика сахарного диабета и его осложнений. М: Медицинское информационное агентство, 2003.-88 с.

14. Бузиашвили Ю.И., Асымбекова Э.У., Бурдули Н.М. и др. Нагрузочные и функциональные пробы в кардиологии. Практическое руководство. М.: Издательство НЦССХ им. А.Н. Бакулева РАМН, 2001.-56 с.

15. Веселовская Н.Г. Неинвазивный маркер кардиоваскулярного риска при метаболическом синдроме: Автореф. дис. канд. мед. наук: 14.00.06. -Барнаул, 2008. 21с.

16. Воевода М.И., Максимов В.Н., Малютина С.К. Семейный анамнез и его связь с сердечно-сосудистыми заболеваниями в мужской популяции Новосибирска (программа ВОЗ MONICA) // Бюллетень СО РАМН. 2006. -№4 (122). - С.56-62.

17. Воронько O.E., Кобалава Ж.Д., Моисеев C.B. и др. Полиморфный минисателлит ecNOS4a/4b в гене эндотелиальной NO-синтазы и сердечнососудистые заболевания // Молекулярная биология. 2000. - Т.34. - №5. -С.875-878.

18. Воронцов К.В. Машинное обучение (курс лекций) http://www.machinelearning.ru/

19. Ганелина И.Е. Геокосмофизические факторы риска и здоровье сотрудников Иркутского научного центра СО РАН // Проблемы анализа риска. 2004. - Т.7. - № 2. - С. 18-21.

20. Гематологический анализатор СА 620. Boule Medonic АВ. Инструкция по эксплуатации. А/О Юнимед.

21. Глезер М.Г., Бойко Н.В., Абилъдинова А.Ж., Соболев К.Э. Факторы риска у московской популяции больных с артериальной гипертонией // Российский кардиологический журнал. 2002. - №6. - С.20-24.

22. Гузов И.И. Новая генетика (геномика) в профилактике осложнений беременности. http//cir.msk.ru31.

23. Гутникова О.В. К вопросу о состоянии профессиональной патологии // Железнодорожная медицина. 2008. - №12. - С.36-38.

24. Давыдовский И.В. Проблема причинности в медицине (этиология). М., Государственное издательство медицинской литературы, 1962.-176с.

25. Данилов Н.М., Горгадзе Т.Т., Чазова И.Е. Методы исследования коронарных артерий. Показания к проведению коронарной артериографии // Consilium medicum. Болезни сердца и сосудов. 2006. - Т. 1. - №1. - С.5-7.

26. Дедов И.И., Александров А.А. Диабетическое сердце: Causa Magna // Сердце: журнал для практикующих врачей. 2004. - Т.З. - №1. - С.5-8.

27. Дедов И.И. Диабет как фактор риска сердечно-сосудистых заболеваний // Сердечная недостаточность. 2003. - Т.4. - №1. - С.12-18.

28. Демографический ежегодник России. М., Росстат, 2008. 551 с.

29. Джеймс Р. Соуэрс, Мелвин А.Лестер. Диабет и сердечно-сосудистые заболевания // Международный Медицинский Журнал. 1999. - № 11-12. -С. 15-21.

30. Доборджгинидзе Л.М., Грацианский Н.А. Дислипидемии: липиды и липопротеины, метаболизм и участие в атерогенезе // Российский медицинский журнал. 2000. - Т.8. - №8. - С.269-275.

31. Жариков О.Г., Литвин А.А., Ковалёв В.А. Экспертные системы в медицине // Медицинские новости. 2008. - №10. - С. 15-18.

32. Зальцман А.Г., Антропова О.Н., Борисова Л.В. с соавт. Распространенность факторов риска и поражения органов-мишеней при стресс-индуцированной артериальной гипертонии у работников локомотивных бригад // Железнодорожная медицина. 2005. - №9-10. С. 23-27.

33. Измеров Н.Ф. Сегодня и завтра медицины труда // Медицина труда и промышленная экология. 2003. - №5. - С. 1-6.

34. Измеров Н.Ф., Тихонова Г.И., Яковлева Т.П. Современная медико-географическая ситуация в России // Медицина труда и промышленная экология. 2005. - №5. - С.1-8.

35. Изможерова Н.В. Кардиоваскулярный риск у женщин в климактерическом периоде. Автореф. дисс. . доктора мед. наук. Екатеринбург, 2007. 137с.

36. Ильина Т.В., Гутникова О.В., Любченко Г.И., Чижова Т.А. Уровень холестерина у работающих машинистов локомотивов // Железнодорожная медицина. 2003. - №5. - С.33-37.

37. Информационная система по генетически значимым полиморфизмам генома человека, http://www.genepassport.ru/base. PolymorphismID=191

38. Исследование BEAUTIFUL шаг вперед на пути дальнейшего снижения риска сердечно-сосудистых событий у пациентов с ИБС // Врач. -2008.-№ 12.-С.40-41.

39. Кирпичников А.Б. Влияние относительной гиподинамии в процессе труда на функциональное состояние организма машинистов локомотивов. Автореф. дисс. канд. мед. наук. М., 1980. - 25 с.

40. Кобалава Ж.Д., Котовская Ю.Г., Хирманов В.Н. Артериальное давление в исследовательской и клинической практике. М.: Реафарм, 2004. 384с.

41. Константинов В. В., Осипова О. Н., Кривошапкин В. Г., Иванов К. И. Связь ишемической болезни сердца и факторов риска среди водителей автотранспорта (по материалам одномоментного исследования) // Кардиология. 2001. - №5. - С. 13—17.

42. Концепция развития здравоохранения Открытого Акционерного Общества "Российские Железные Дороги" на период до 2010 года. http://www.innovbusiness.ru/pravo/DocumShow ОоситГО 118753.html

43. Котовская Ю.В., Кобалава Ж.Д., Сергеева Т.В. и др. Полиморфизм генов ренин-ангиотензиновой системы и гена эндотелиальной №>синтазы и макрососудистые осложнения при сахарном диабете типа 2 // Артериальная гипертензия. 2002. - №4. - С.43-50.

44. Копина О.С., Суслова Е.А., Заикин Е.В. Популяционное исследование психосоциального стресса как фактора риска сердечнососудистых заболеваний // Кардиология. 1996. - №3. - С.53-56.

45. Крахмелец Т.В., Кулишова Т.В., Ефремушкин Г.Г. Распространенность основных факторов риска у больных артериальной гипертонией I и II степени // Паллиативная медицина и реабилитация. 2005. - № 2. - С.40-41.

46. Кузнецова С.М. Средовые и генетические факторы феномена группового долгожительства // Мед. газета «Здоровье Украины». 2003. -№71.

47. Лазебник Л.Б., Гайнулин Ш.М., Дроздов В.Н. и др.Факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний у трудоспособного населения г. Москвы // Сердце. 2007. - Т.б. - №1. - С.38-41.

48. Леонов В.П. Основные понятия ROC-анализа. Биометрика. www.biometrica.tomsk.ru/ROC-analysis.pdf.

49. Лишманов Ю.Б. Черепанов Ц.И. Радионуклидная диагностика для практических врачей. Томск: Издательство: STT, 2004. С.55-74.

50. Мазур H.A. Внезапная смерть больных ишемической болезнью сердцаМ.: Медицина, 1985. С.64-72.

51. Мамедов М.Н., Киселева Н.В., Оганов Р.Г. Тканевая инсулинорезистентность: степень выраженности и взаимосвязь с факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний // Русский Медицинский Журнал. -2000. №1. - С. 19-23.

52. Мандельштам М. Ю., Васильев В. Б. Моногенные гиперхолестеринемии: новые гены, новые мишени для лечения Генетика 2008, т. 44 №10, С. 1309-1316

53. Мандельштам М.Ю., Голубков В.И., Гайцхоки B.C. и др. Молекулярная генетика семейной гиперхолестеринемии: современное состояние вопроса в России // Тихоокеанский медицинский журнал. 2002. -N1(8). - С.10-11.

54. Мартынчик Е.А., Константинов В.В., Тимофеева Т.Н. и др. Распространенность ИБС и факторов риска среди ликвидаторов аварии на ЧАЭС и мужчин неорганизованного населения г. Москвы // Профилактика заболеваний и укрепление здоровья. 2002. - №2. - С.8 - 13.

55. Масик A.A., Алакаев P.P., Антошевская Л.И. Стратификация риска сердечно-сосудистых осложнений артериальной гипертензии у работников локомотивных бригад // Железнодорожная медицина. 2005. - №9. - С. 10201022.

56. Медико-демографические показатели Российской Федерации 2006 год//Статистические материалы. М. - 2007. - С. 188.

57. Минушкина JI. О. Генетические факторы при гипертонической болезни: связь с особенностями течения, развитием осложнений, эффективностью терапии. Автореферат дисс. . докт. мед. наук, 2008.

58. Минушкина JI.O., Затейщиков A.A., Хотченкова Н.В. и др. Активность ренин-альдостероновой системы и особенности структуры и функции миокарда левого желудочка у больных артериальной гипертонией//Кардиология 2000. - Т.40. - № 9. - С.23-26.

59. Михалец В.В. Специализированная компьютерная система диагностики сосудов на основе допплерографического исследования www.masters.donntu.edu.ua/2007/kita/mikhalets/

60. Моисеев В. С. Генетические факторы и сердечно-сосудистый риск // Клиническая фармакология и терапия. 2007. - Т. 16. - №3. - С. 18-20.

61. Моисеев B.C., Кобалава Ж.Д., Котовская Ю.В. и др. Клинико-генетические аспекты гипотензивного ответа и обратного развития гипертрофии левого желудочка у больных артериальной гипертонией // Терапевтический архив. 2002. - Т.74. - №10. - С.30-37.

62. Моисеев B.C., Кобалава Ж.Д., Терещенко С.Н. и др. Периндоприл в лечении сердечной недостаточности при различном генотипе АПФ // Клиническая фармакология и терапия. 2000. - №4. - С.22-25.

63. Моисеев B.C., Ивлева А.Я., Кобалава Ж.Д. Гипертония, сахарный диабет, атеросклероз клинические проявления метаболического синдрома X. // Вестник Российской академии медицинских наук. - 1995. - №5. - С. 15-8.

64. Морозова Е.П. Факторы риска и этапы выявления внутренней патологии у работников железнодорожного транспорта. Автореф. дис. канд. мед. наук. Нижний Новгород, 1996. - 24с.

65. Мустафина O.E., Насибулин Т.Р. Ассоциация полиморфизма Т174М гена ангиотензиногена с эссенциальной гипертензией в России и татар в Башкиртостане. и др. // Молекулярная биология. 2002. - Т.36. - №4. - С.599-604.

66. Назаренко Г.И., Гущина H.H., Клейменова Е.Б. Изучение генетических маркеров и традиционных факторов риска развития ишемической болезни сердца// Российские Медицинские Вести. 2009.- T.XIV. - №1 - С.41-48.

67. Национальные клинические рекомендации. Диагностика и лечение стабильной стенокардии. Материалы Российского национального конгресса кардиологов. М: 2008. С.62.

68. Оганов Р.Г., Калинина A.M., Шальнова С.А. и соавт. Новый способ оценки индивидуального сердечно-сосудистого суммарного риска для населения России // Кардиология. 2008. - №5. - С.87-91.

69. Оганов Р.Г., Калинина A.M., Поздняков Ю.М. Профилактическая кардиология. М.: Издательство Медиа, 2007. 213 с.

70. Оганов Р.Г., Калинина A.M. Современные стратегии профилактики и лечения сердечно-сосудистых заболеваний // Кардиология. 2007. - №12. -С.4-9.

71. Оганов Р.Г. Руководство по медицинской профилактике. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2007.- С.3-7.

72. Оганов Р. Г., Масленникова Г. Я., Шальнова С. А., Деев А. Д. Значение контроля факторов риска для профилактики хронических неинфекционных заболеваний // Профилактика заболеваний и укрепление здоровья. 2005. - №6. - С.22-25.

73. Оганов Р.Г. Профилактика сердечно-сосудистых заболеваний: возможности практического здравоохранения // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2002. - № 1. - С.5-9.

74. Оганов Р.Г. Концепция факторов риска как основа профилактики сердечно-сосудистых заболеваний // Врач. 2001. - №7. - С.3-6.

75. Оганов Р.Г., Деев А.Д., Шальнова С.А. и др. Артериальная гипертония и ее вклад в смертность от сердечно-сосудистых заболеваний // Профессиональные заболевания и укрепление здоровья. 2001. - №.4. -С.11-15.

76. Осипова И.В., Борисова JI.B., Голдобина O.A. Особенности психологического статуса у машинистов и помощников машинистов со стресс-индуцированной артериальной гипертонией // Железнодорожная медицина. 2010. - №9-10. - С.43-49.

77. Осипова И.В., Антропова О.Н., Воробьева E.H. с соавт. Оценка суммарного риска у лиц, чья профессия связана со стрессом // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2008. - №7 (6). - С. 33-37.

78. Осипова И.В., Воробьева E.H., Симонова Г.И. и др. Метаболический синдром. Взаимосвязь с коронарным риском. Диагностика. Профилактика. Учебно-методическое пособие. Барнаул, 2005. - 48 с.

79. Осипова И.В., Борисова Л.В., Зальцман А.Г. и др. Выявление и лечение стресс-индуцированной артериальной гипертонии как профилактика внезапной сердечной смерти у машинистов локомотивов // Железнодорожная медицина. 2003-2004. - №6-7. - С.94-95.

80. Панченко Е.П. Ишемическая болезнь сердца и сахарный диабет -коварный тандем // Сердце: журнал для практикующих врачей. 2004. - Т.З. - №1(13). - С.9-12.

81. Перова Н.В., Мамедов М.Н., Метельская В.А. Кластер факторов высокого риска сердечно-сосудистых заболеваний: метаболический синдром // Международный Медицинский Журнал. 1999. - №2. - С.21-24.

82. Подзолков В.И., Маколкин В.И., Напалков Д.А. Предикторы возникновения основных факторов сердечно-сосудистого риска у больных с метаболическим синдромом // Атмосфера. Кардиология. 2003. - № 4. - С.3-9.

83. Покровский В.И. Современные проблемы экологически и профессионально обусловленных заболеваний // Медицина труда и промышленная экология. 2003. - №1. - С.2-6.

84. Померанцев А. Метод • главных компонент. http://www.chemometrics.ru/materials/textbooks/pca.htm

85. Прусаков В.М., Прусакова М.В. Анализ динамики риска заболеваний от воздействия факторов окружающей среды // Гигиена и санитария. 2006. - № 1. - С.45-48.

86. Райков А.Н., Кошечкин В.А., Соколова М.А., Халфен Э.Ш. Липиды крови как фактор реализации наслественной предрасположенности к ИБС // Кардиология. 1989. - № 6. - С.14-19.

87. Рекомендации по снижению общего риска развития заболеваний и осложнений у женщин // Проблемы женского здоровья. 2009. - Т.4 - № 3. -С.51-82.

88. Российская энциклопедия по медицине труда./Под ред. Н.Ф. Измерова -М.-.2005.- 627с

89. Рязанов А.С. Клинико-генетические аспекты развития гипертрофии миокарда левого желудочка // Российский кардиологический журнал. 2003. - №2. - С.28-19.

90. Сергеева Т.С., Кобалава Ж.Д., Моисеев B.C. и др. Генетические аспекты гипертонии // Врач. 2000. - №2. - С.3-4.

91. Сулимов В.А., Маколкин В.И. Чреспищеводная электрическая стимуляция сердца. М.: Медицина, 2001. С.36-43.

92. Сусеков A.B. Инсулиннезависимый сахарный диабет как фактор риска атеросклероза и его осложнений // Атмосфера. Кардиология. 2003. - №5. -С. 18-21.

93. Терещенко С.Н., Голубев A.B. Клинические аспекты поражения сердца при сахарном диабете // Кардиология. 2003. -№11.- С. 106-110.

94. Терещенко С.Н., Кобалава Ж.Д., Моисеев B.C. и др. Структурно-функциональное состояние сердца и эффективность ингибитора АПФ периндоприла у больных сердечной недостаточностью в зависимости от полиморфизма гена АПФ // Кардиология. 2000. - №1. - С.35-37.

95. Тимофеева Т.Н., Жуковский Г.С., Халтаев Н.Г. и др. Особенности эпидемиологической характеристики ишемической болезни сердца у научных работников // Терапевтический архив. 1987. - №1. - С.29-33.

96. Третьяков В.Е., Генерозов Э.В., Говорун В.М. Генетическая паспортизация населения новая технология профилактики и реабилитации в медицине // Эстетическая медицина. - 2008. - Т.7. - №2. - С. 165-180.

97. Турашвили Г.А. Экспертная оценка влияния некоторых факторов на возникновение и развитие гипертонической болезни // Советская медицина. -1978. №1. - С.149-150.

98. Уринский A.M. Структура факторов риска, поражений органов-мишеней и метаболических изменений у больных артериальнойгипертензией в различных возрастных группах. Автореферат диссканд.мед наук. М., 2008. 117с.

99. Федеральный Закон "Об обязательном социальном страховании от несчастных случаев на производстве и профессиональных заболеваний" // Российская газета. 21.05.10. - №109. - С. 15-17.

100. Харлап М.С., Горюнова JI.E., Тимофеева A.B. и соавт. Анализ экспрессии генов в миокарде ушка правого предсердия у пациентов с фибрилляцией предсердий методом к ДНК транскрипционных матриц // Кардиология. 2008. - №9. - С.34-42.

101. Цфасман А.З., Алпаев Д.В. Циркадная ритмика артериального давления при измененном суточном ритме жизни (работе в ночное время). М.: Репроцентр, 2010.-92с.

102. Цфасман А.З., Гутникова О.В., Ильина Т.В. Профессиональные аспекты гипертонической болезни. М.: Репроцентр,2008. 94с.

103. Цфасман А.З. Профессиональная кардиология М.: Репроцентр, 2007. -с. 68.

104. Цфасман А.З., Атькова Е.О., Гутникова О.В. Антигипертензивные препараты и психофизиологические качества водителей. М.: МЦНМО, 2005.-С.165.

105. Цфасман А.З., Атьков О.Ю. История железнодорожной медицины. М.: Репроцентр, 2004. 416с.

106. Цфасман А.З. Внезапная сердечная смерть // Железнодорожная медицина. 2002. - №3. - С.9-40.

107. Цфасман А.З., Вильк М.Ф. Медицинское обеспечение безопасности движения поездов. М.:РАПС, Изд. 2-ое 1997. - 294с.

108. Чирейкин JI.B., Тожиев М.С., Шестов Д.Б. и др. Распространенность артериальной гипертензии среди мужского организованного инеорганизованного населения по данным кардиологического скрининга // Кардиология. 1995. - №3. - С.10-12.

109. Чистяков Д.А., Кобалава Ж.Д., Моисеев C.B. и др. Полиморфизм гена сосудистого рецептора ангиотензина II и сердечно-сосудистые заболевания // Терапевтический архив. 2000. - Т.72. - №4. - С.27-30.

110. Чубукова И.A. Data Mining. — M.: БИНОМ. Лаборатория знаний, 2008.

111. Шальнова С. А. Эпидемиология артериальной гипертонии. В кн.: Чазов Е. И., Чазова И. Е. (ред.) Руководство по артериальной гипертонии. М., Медиа Медика; 2005,-с. 55, 79-95.

112. Шальнова С.А., Вихирева О.В. Оценка суммарного риска сердечнососудистых заболеваний. Комментарии к европейским рекомендациям по профилактике сердечно-сосудистых заболеваний // Рациональная фармакотерапия в кардиологии. 2005. - №3. - С.54-55.

113. Шальнова С.А. Факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний и показатели ожидаемой продолжительности жизни населения России (по результатам обследования национальной представительной выборки). Автореф. дис.д-ра мед наук. М., 1999. 134с.

114. Шальнова С.А., Деев А.Д., Карпов Ю.А. Артериальная гипертония и ишемическая болезнь сердца в реальной практике врача-кардиолога //Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2006. - №1. - С.73-80.

115. Юпатов Г.И., Марченко А.А. Распространенность дислипидемий у работников крупного железнодорожного узла // Железнодорожная медицина. 2003. - №5. - С.25-32.

116. Явися A.M., Троицкая А.Ю. О медицинском отборе машинистов локомотивов для работы «в одно лицо» // Железнодорожная медицина. -2002.-№3.-C.3-7.

117. Agabiti-Rosei Е., Muiesan M.L. Influence of АСЕ inhibition on left ventricular hypertrophy // J Clin Pract Suppl. 1996. - Vol.84. - P. 17-22. Review. PMID: 8994997 PubMed - indexed for MEDLINE.

118. Alegria J.R., Herrmann J., Holmes D.R. Jr. et al. Myocardial bridging // Eur Heart J. 2005. - Vol.26(12). - P.l 159-1168.

119. Allison J.S., Heo J., Iskandrian A.E. Artificial neural network modeling of stress single-photon emission computed tomographic imaging for detecting extensive coronary artery disease // Am J Cardiol. 2005. - Vol.95. - P. 178-181.

120. Altshuler D., Cargill M., Ireland J. et al. Characterization of SNPs in coding regions of humane genes // Nature Genet. -2008. Vol. 22(3). - P.231-238.

121. Amant C., Bauters C., Bodart J.C. et al. Cholesteryl ester transfer protein D allele of the angiotensin I-converting enzyme is a major risk factor for restenosis after coronary stenting // Circulation. 1997. - Vol.96(l). - P.56-60.

122. American Heart Association. Heart disease and stroke statistics-2004 update. Dallas, TX: 2003.

123. ARIC (Atherosclerosis Risk in Communities) Atherosclerosis Risk in Communities Study // N Engl J Med. 2000. - Vol.342. - P.905-912.

124. Asmar R., Vol S., Pannier B. et al. High blood pressure and cardiovascular risk factors in France // J Hypertens. 2001. - №19. - P. 1727-1732.

125. Baillot R.G., Joanisse D.R., Stevens L.M. Recent evolution in demographic and clinical characteristics and in-hospital morbidity in patients undergoing coronary surgery // Can J Surg. 2009. - Vol.52(5). - P.394-400.

126. Balta G., Altay C., Gurgey A. PAI-1 gene 4G/5G genotype: A risk factor for thrombosis in vessels of internal organs // Am J Hematol. 2002. - Vol.71(2). -P.89-93. 12353306., Турция.

127. Barbir M., Wile D., Trayner I., Aber V.R., Thompson G.R. High prevalence of hypertriglyceridaemia and apolipopro-tein abnormalities in coronary artery disease // Br. Heart J. 1988 - Vol.60. - P.397-403.

128. Barrett-Connor E. Sex difference in coronary heart disease // Circulation 1997.-Vol.95.-P.252-264.

129. Batalla A., Alvarez R., Reguero J.R. et al. Angiotensin-converting enzyme and angiotensin II type I receptor gene polymorphisms: association with early coronary disease. XX Congress of the European society of Cardiology. 2003. -Abstract; 440.

130. Belkic K., Savic C., Theorell T. et al. Mechanisms of cardiac risk among professional drivers // Scand J Work Environ Health. 1994. - Vol.20(2). - P.73-86.

131. Berg K. Twin studies of coronary heart disease and its risk factors // Acta Genet. Med. Gemell. 1984. - Vol.33. - P.349-361.

132. Berger J.S., Jordan C.O., Lloyd-Jones D. Screening for cardiovascular risk in asymptomatic patients // J Am Coll Cardiol. 2010. - Vol.55(12). - P.1169-1177.

133. Blum A., Blum N. Coronary artery disease: Are men and women created equal? // Gend Med. 2009. - Vol.6(3). - P.410-418.

134. Bonnardeaux A., Nadaud S., Charru A. et al. Lack of evidence for linkage of the endothelial cell nitric oxide synthase gene to essential hypertension // Circulation. 1995. - Vol.91(l). - P.96-102.

135. Bonnardeaux A., Davies E., Jeynemaiter X. et al. Angiotensin II receptor gene polymorphism in human essential hypertension // Hypertension. 1994. -Vol.24. - P.63-69.

136. Bonnardeaux A., Tiret L., Poirier O. et al. Synergistic effects on angiotensin-converting enzyme and angiotensin II receptor gene polymorphism on risk of myocardial infarction//Lancet. 1994. - Vol.344. - P.910-913.

137. Bosma H., Marmot M.G., Hemingway H., et al. Low job control and risk of coronary heart disease in the Whitehall II (prospective cohort) study // BMJ. -1997. -Vol.314. -P.558-565.

138. Boushey C.J., Beresford S.A., Omenn G.S., Motulsky A.G. A quantitative assessment of plasma homocysteine as a risk factor for vascular disease. Probable benefits of increasing folic acid intakes // J Am Med Assocn. 1995. - Vol.274. -P. 1049-1057.

139. Brewer H.B. HDL: A molecular view of the «classic» antiatherogenic lipoprotein // Hypertension. 1999. - Vol.2 (2). - P.143-171.

140. Brown E.T., Fuller G.M. Detection of a complex that associates with the b-fibrinogen G-455-A polymorphism // Blood. 1998. - Vol.92. - P.3286—3293.

141. Byun S.J., Jang M.K., Jeoung N.H., Park Y.B. Differentially expressed genes in cultured aortic smooth muscle cells by cholesterol-loading // Mol Cells. -1998. Dec 31. - Vol.8(6). - P.657-662.

142. Carlson L.A., Holmquist L., Nilsson-Ehle P. Deficiency of hepatic lipase activity in post-heparin plasma in familial hypertriglyceridaemia // Acta Med. Scand. 1987. - Vol.219. - P.435-447.

143. Castelli W.P., Garrison R.J., Kannel W.B. et al. Incidence of coronary heart disease and lipoprotein cholesterol levels // JAMA. 1986. - Vol.256. - P.2835-2838.

144. Celentano A., Mancicni F.P., Crivaro M. et al. Cardiovascular risk factors, angiotensin-converting enzyme gene I/D polymorphism, and left ventricular mass // Circulation. 1997. - Vol.95. - P.2358-2367.

145. Celermajer D.S., Sieveking D.P., Woo K.S. et al. Chinese herbs Danshen and Gegen modulate key early atherogenic events in vitro // Int J Cardiol. 2005. -Vol.20. - №105(1). - P.40-45. PubMed PMID: 16207543.

146. Chandola T., Britton A., Brunner E. et al. Work stress and coronary heart disease: what are the mechanisms? // Eur Heart J. 2008. - Vol.29(5). - P.640-648.

147. Chang D.F., Belaguli N.S., Chang J., Schwartz R.J. LIM-only protein, CRP2, switched on smooth muscle gene activity in adult cardiac myocytes // Proc Natl Acad Sci USA.- 2007. Vol.l04(l). - P.157-162.

148. Chen C.C., Shiu L.J., Li Y.L. et al. Shift work and arteriosclerosis risk in professional bus drivers // Ann Epidemiol. 2010. - Vol.20(l). - P.60-66.

149. Chen P.C., Chen W.J., Hsiao C.K. A new regularized least squares support vector regression for gene selection // BMC Bioinformatics. 2009. - Vol.3. - P.10-44.

150. Clément K., Viguerie N., Poitou C. et al. Weight loss regulates inflammation-related genes in white adipose tissue of obese subjects // FASEB J. -2004. Vol. 18(14). - P.1657-1669.

151. Colak M.C., Colak C., Kocatiirk H. et al. Predicting coronary artery disease using different artificial neural network models // Anadolu Kardiyol Derg. 2008. -Vol.8(4). - P.249-254.

152. Conroy R.M., Pyorala K., Fitzgerald A.P. Estimation of ten-year risk of fatal cardiovascular disease in Europe: the SCORE project // Eur Heart J. 2003. -Vol.24(ll). - P.987-1003.

153. Cooper J.A., Blair S.N., Goodyear N.N., Gibbons L.W. Physical fitness and incidence of hypertension in healthy normotensive men and women // JAMA. 2005. Vol.252. - P487-490.

154. Daly C.A., Hildebrandt P., Ferrari R. et al. EUROPA investigators. Adverse prognosis associated with the metabolic syndrome in established coronary artery disease: data from the EUROPA trial // Heart. 2007. - Vol.93(l 1). - P.1406-1411.

155. DAmore S., Mora S. Gender-specific prediction of cardiac disease: importance of risk factors and exercise variables // Cardiol Rev. 2006. -Vol. 14(6). - P.281-285.

156. Dawson S., Hamsten A., Humphries S. Genetic variation at the plasminogen activator-1 locus is associated with altered levels of plasma plasminogen activator inhibitor-1 activity // Arterioscler Thromb. 1991. - Vol.11. - P.183-190.

157. Deeb S.S., Peng R. Structure of the human lipoprotein lipase gene // Biochemistry. 1989. - Vol.28. - P.4131-4135.

158. Deuster P.A., Montgomery L.C., Gilstad D.R. et al. Health and fitness profiles of male military officers // Military medicine. 1987. - Vol. 152(6). -P.290-293.

159. Dorn J.M. Effects of changes in atrioventricular gradient and contractility on left ventricular filling in human diastolic cardiac dysfunction // Am. Heart J. -1997. Vol. 132(6). - P.l 179-1188.

160. Dubey A.K. Using rough sets, neural networks, and logistic regression to predict compliance with cholesterol guidelines goals in patients with coronary artery disease // AMIA Ann Symp Proc. 2003. - P.834.

161. Durrington P.N., Ishola M., Hunt L., Arrol S. Apolipoproteins(a), A1 and B and parental history in men with early onset ischaemic heart disease // Lancet. -1988.- Vol.2. -P.1070-1073.

162. Eichler K., Puhan M.A., Bachmann L.M. Prediction of first coronary events with the Framingham score: a systematic review //Am Heart J. 2007. -Vol. 153(5). - P.722-731.

163. Empana J.P., Ducimetiere P., Arveiler D. et al. PRIME Study Group. Are the Framingham and PROCAM coronary heart disease risk functions applicable to different European populations? The PRIME Study // Eur Heart J. 2003. -Vol.24(21). - P.1903-1911.

164. Erriksson P., Kallin B., van"t Hooft F.M. et al. Allele-specific increase in basal transcription of plasminogen-activator inhibitor 1 gene is associate with myocardial infarction // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1995. - Vol.92. - P. 18511855.

165. European guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice. Third joint Task Force of European and other societies on cardiovascular disease prevention in clinical practice // Eur Heart J. 2003. - Vol.24. - P. 1601— 1619.

166. Evans A.E., Poirier O., Kee F. et al. Polymorphisms of the angiotensin-converting-enzyme gene in subjects who die from coronary heart disease // The Quarterly journal of medicine. 1994. - Vol.87(4). - P.211-214.

167. Fan H., Li S., Gu W. et al. Association between angiotensin II type I receptor gene and human essential hypertension //Chung Hua I Hsueh I Chuan Hsueh Tsa Chin. 1998. - Vol.10. - №15(2). - P. 101-103.

168. Ferencak G., Pasalic D., Grskovic B., Cheng S. et al. Lipoprotein lipase gene polymorphisms in Croatian patients with coronary artery disease // Clin Chem Lab Med. 2003. - Vol.41 (4). - P.541-546.

169. Ferrari M., Mudra H., Grip L. et al. OPTICUS ACE Substudy. Angiotensin-converting enzyme insertion/deletion polymorphism does not influence the restenosis rate after coronary stent implantation // Cardiology. 2002. - Vol.97(l). - P.29-36.

170. Fomicheva E.V., Gukova S.P., Larionova-Vasina V.I. et al. Gene-gene interaction in the RAS system in the predisposition to myocardial infarction in elder population of St. Petersburg (Russia) // Mol Genet Metab. 2000. -Vol.69(l). - P.76-80.

171. Ford E.S., Capewell S. Coronary heart disease mortality among young adults in the U.S. from 1980 through 2002: concealed leveling of mortality rates // J Am Coll Cardiol. 2007. - Vol.50. - P.2128-2132.

172. Franco R.F. A second genetic polymorphism in methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR) associated with decreased enzyme activity // Mol.Genet.Metab. 1998. - Vol.64. - P.169-172.

173. Freitas A.I., Mendon?a I., Brion M. et al. RAS gene polymorphisms, classical risk factors and the advent of coronary artery disease in the Portuguese population // BMC Cardiovasc Disord. 2008. - Vol.17. - P.8-15.

174. Fujioka Y., Ishikawa Y. Remnant lipoproteins as strong key particles to atherogenesis // J Atheroscler Thromb. 2009. - Vol.l6(3). - P.145-154.

175. Funahashi T., Lindsay R.S., Hanson R.L. et al. Adiponectin and development of type 2 diabetes in the Pima Indian population // Lancet 2002. -Vol.360. P.57-58.

176. Furruck S., Malik M. Renin-angiotensin system: genes to bedside // Am. Heart. J. 1997. - Vol.134. - №3. - P.514-527.

177. Gabriela C., Perez-Alvarado, Colleen Miles et al. Structure of the carboxy-terminal LIM domain from the cysteine rich protein CRP // Nature Structural Biology. 1994. - Vol.1. - P.388 - 398.

178. Galanis D.J., Harris T., Sharp D.S., Petrovitch H. Relative weight, weight change, and risk of coronary heart disease in the Honolulu Heart Program // Am J Epidemiol. 1998. - Vol.15. - №147(4). - P.379-386.

179. GeneCards human gene database, http://www.genecards.org/

180. Gibbons G. Vasculoprotective and Cardioprotective Mechanisms of Angiotensin-Convertasing Enzyme Inhibition: the homeostatic balance between angiotensin II and nitric oxide // Clin Cardiol. 1997. - Vol.20. - P. 18-25.

181. Goh V.H., Tong T.Y., Mok H.P., Said B. Differential impact of aging and gender on lipid and lipoprotein profiles in a cohort of healthy Chinese Singaporeans // Asian J Androl. 2007. - Vol.9(6). - P.787-794.

182. Greenlund K.J., Kiefe C.I., Giles W.H., Liu K. Associations of job strain and occupation with subclinical atherosclerosis: The CARDIA Study // Ann Epidemiol. 2010. - Vol.20(5). - P.323-331.

183. Guo S.W. Gene-environment interaction and the mapping of complex traits: some statistical models and their implications // Hum Hered. 2000. - Vol.50(5). -P.286-303.

184. Gutterman D.D. Silent myocardial ischemia // Circ J. 2009. - Vol.73(5). -P.785-797.

185. Guttormsen A.B., Ueland P.M., Nesthus I. et al. Determinants and vitamin responsiveness of intermediate hyperhomocysteinemia (> or = 40 micromol/liter) // The Hordaland Homocysteine Study. 1996. - Vol.98(9). - P.2174-2183.

186. Haglund S., Lindqvist M. et al. Pyrosequencing of TPMT alleles in a general Swedish population and in patients with inflammatory bowel disease // Clin. -1987. Vol.4.-P.288-295.

187. Harald K., Pajunen P., Jousilahti P. et al. Modifiable risk factors have an impact on socio-economic differences in coronary heart disease events // Scand Cardiovasc J. 2006. - Vol.40(2). - P.87-95.

188. Haupt C.M., Alte D., Dörr M. et al. The relation of exposure to shift work with atherosclerosis and myocardial infarction in a general population // Atherosclerosis. 2008. - Vol.201(l). - P.205-211.

189. Hauser E.R., Crossman D.C., Granger C.B. et al. A genomewide scan for early-onset coronary artery disease in 438 families: the GENECARD Study // Am J Hum Genet. 2004. - Vol.75(3). - P.436-447.

190. Hense H.W., Schulte H., Lowel H. et al. Framingham risk function overestimates risk of coronary heart disease in men and women from Germany -results from the MONICA Augsburg and the PROCAM cohorts // Eur Heart J. -2003. Vol.24.-P.937-945.

191. Hingorani A.D., Liang C.F., Fatibene J. et al. A common variant of the endothelial nitric oxide synthase (Glu298~>Asp) is a major risk factor for coronary artery disease in the UK // Circulation. 1999. - Vol. 100(14). - P. 15151520.

192. Hippisley-Cox J., Coupland C., Brindle P. et al. Derivation and validation of QRISK, a new cardiovascular disease risk score for the United Kingdom: prospective open cohort study // BMJ. 2007. - Vol.335. - P.136.

193. Hokanson J.E., Cheng S., Snell-Bergeon J.K. et al. A common promoter polymorphism in the hepatic lipase gene (LIPC-480C>T) is associated with an increase in coronary calcification in type 1 diabetes // Diabetes. 2002. -Vol.51(4). - P.1208-1213.

194. Hongzong S., Tao W., Xiaojun Y. et al. Support vector machines classification for discriminating coronary heart disease patients from non-coronary heart disease // West Indian Med J. 2007. - Vol.56(5). - P.451-457.

195. Hulley S.B., Rosenman R.H., Bawol R.D., Brand R.J. Epidemiology as a guide to clinical decisions. The association between triglyceride and coronary heart disease//N. Engl. J. Med. 1980. - Vol.302. - P.1383-1389.

196. Humphries S.E., Talmud P.J., Hawe E. et al. Apolipoprotein E4 and coronary heart disease in middle-aged men who smoke: a prospective study // Lancet. 2001. - Vol.358(9276). - P. 115-119.

197. Huisman M., Kunst A.E., Bopp M. et al. Educational inequalities in cause-specific mortality in middle-aged and older men and women in eight western European populations // Lancet. 2005. - Vol.365(9458). - P.493-500.

198. Hyder J.A., Allison M.A., Wong N. et al. Association of coronary artery and aortic calcium with lumbar bone density: the MESA Abdominal Aortic Calcium Study // Am J Epidemiol. 2009. - Vol. 169(2). - P. 186-194.

199. Iacoviello L., Di Castelnuovo A., de Knijff P. et al. Polymorphisms in the coagulation factor VII gene and the risk of myocardial infarction // N Engl I Med. -1998.-Vol.338.-P.79-85.

200. Ioannidis J . P .A. Personalized Genetic Prediction: Too Li, mited, Too Expensive, or Too Soon? //Ann. Intern. Med. 2009. - Vol. 150. - P .139-141.

201. Iso H., Naito Y., Sato S. et al. Serum triglycerides and risk of coronary heart disease among Japanese men and women // Am J Epidemiol. 2001. - Vol .153(5).-P.490-499.

202. Iwai N., Shimoike H., Nakamura Y. et al. The 4G/5G polymorphism of the plasminogen activator inhibitor gene is associated with the time course of progression to acute coronary syndromes // Atherosclerosis. 1998. - V.136.-№1.-P.109-114.

203. Iwai N., Ohmichi N., Nakamura Y., Kinoshita M. DD genotype of the angiotensin-converting enzyme gene is a risk factor for left ventricular hypertrophy // Circulation. 1994. - Vol .90 (6). - P.2622-2628.

204. Jayasinghe S.R., Mishra A., Van Daal A., Kwan E. Genetics and cardiovascular disease: Design and development of a DNA biobank // Exp Clin Cardiol. 2009. - Vol. 14(3). - P.33-37.

205. Jönsson D. Revealing the cost of Type II diabetes in Europe // Diabetologia. 2002. - Vol.45(7). - P.5-12.

206. Johnson K.M., Dowe D.A., Brink J.A. Traditional Clinical Risk Assessment Tools Do Not Accurately Predict Coronary Atherosclerotic Plaque Burden: A CT Angiography Study // Amer J Roentgen. 2009. - Vol.192. - P.235-243.

207. Jones A., Dhamrait S.S., Payne J.R. et al. Genetic variants of angiotensin II receptors and cardiovascular risk in hypertension // Hypertension. 2003. -Vol.42(4). - P.500-506.

208. Jönsson D., Rosengren A., Dotevall A. et al. Job control, job demands and social support at work in relation to cardiovascular risk factors in MONICA 1995, Göteborg//J Cardiovasc Risk. 1999. - Vol.6(6). - 379-385.

209. Jousilahti P., Vartiainen E., Puska P. Sex, age, cardiovascular risk factors, and coronary heart disease: a prospective follow-up study of 14 786 middle-aged men and women in Finland // Circulation. 1999. - Vol.99. - P. 1165-1172.

210. Kalin M.F., Zumoff B. Sex hormones and coronary disease: a review of the clinical studies // Steroids. 1990. - Vol.55. - P.330-352.

211. Kang M.A., Jeoung N.H., Kim J.Y. et al. Up-regulation of skeletal muscle LIM protein 1 gene by 25-hydroxycholesterol may mediate morphological changes of rat aortic smooth muscle cells // Life Sci. 2007. - Vol.80(5). - P.460-467.

212. Kannel W., McGee D., Castelli W. Latest perspectives on cigarette smoking and cardiovascular disease: the Framingham Study // J Card Rehabil. 1984. -Vol.4.- P.267-277.

213. Kannel W.B. Fifty years of Framingham study contributions to understanding hyper tension // J Hum Hypertens. 2000. - №14. - C.83-90.

214. Kannel W.B., Dawber T.R., Stokes J. Factors of risk in the development of coronary heart disease // Ann. Intern. Med. 1961. - Vol .5. - P.33-50.

215. Kathiresan S., Melander O., Anevski D. et al. Polymorphisms associated with cholesterol and risk of cardiovascular events // N Engl J Med. 2008. -Vol.358.-P. 1240-1249.

216. Katsuda Y., Asano A., Murase Y. et al. Association of genetic variation of the adiponectin gene with body fat distribution and carotid atherosclerosis in Japanese obese subjects 11J Atheroscler Thromb. 2007. - Vol. 14(1). - P. 19-26.

217. Khot U. N., Khot M.B., Bajzer C.T. et al. Prevalence of Conventional Risk Factors in Patients With Coronary Heart Disease // JAMA. 2003. - Vol.290(7). -P.898-904.

218. Kivimaki M., Virtanen M., Elovainio M. Work stress in the etiology of coronary heart disease—a meta-analysis // Scand J Work Environ Health. 2006. -Vol.32(6).-P.431-442.

219. Kyriacou E., Pattichis M. S., Pattichis C. S. et al. Classification of atherosclerotic carotid plaques using morphological analysis on ultrasound images // Applied Intelligence. 2009. - Vol.30. - Issue 1. - P.3-23.

220. Klerk M., Verhoef P., Clarke R., Schouten E.G. MTHFR 677C->T polymorphism and risk of coronary heart isease: a meta-analysis. MTHFR Studies Collaboration Group // JAMA. 2002. - Vol. 288(16).- P.2023-2031.

221. Knoll R. et al. Assessment of multiple displacement amplification for polymorphism discovery and haplotype determination at a highly polymorphic locus, MC1R// Hum Mutat. 2005. - Vol.26. - P.145-152.

222. Knudson J.D., Dick G.M., Tune J.D. Adipokines and coronary vasomotor dysfunction // Exp Biol Med (Maywood). 2007. - Vol.232(6). - P.727-736.

223. Kohler H.P., Grant P.J. Plasminogen-activator inhibitor type 1 and coronary artery disease // Engl J Med. 2000. - Vol.342. - P.1792-1801.

224. Kullo I J. et al. Aortic Pulse Wave Velocity Is Associated with the Presence and Quantity of Coronary Artery Calcium: A Community Based Study // Hypertension. 2006. - Vol.47. - P. 174-179.

225. Kuper H., Marmot M. Job strain, job demands, decision latitude, and risk of coronary heart disease within the Whitehall II study // J Epidemiol Community Health. 2003. - Vol.57. - P. 147-153.

226. Kurosaka K., Daida H. et al. Characteristics of coronary heart disease in Japanese taxi drivers as determined by coronary angiographic analyses // Ind Health. 2000. - Vol.38(l).- P.15-23.

227. Lee C.R., North K.E., Bray M.S. et al. NOS3 polymorphisms, cigarette smoking, and cardiovascular disease risk: the Atherosclerosis Risk in Communities study//Pharmacogenet Genomics. 2006.- Vol.l6(12). - P.891-899.

228. Leeson C.P., Hingorani A.D., Mullen M.J. et al. Glu298Asp endothelial nitric oxide synthase gene polymorphism interacts with environmental and dietary factors to influence endothelial function // Circulation research. 2002. -Vol.90(ll).-P.l 153-1158.

229. Lesage S., Velho G., Vionnet N. et al. Genetic studies of the renin-angiotensin system in arterial hypertension associated with non-insulin-dependent diabetes mellitus // J Hypertens. 1997. - Vol.15. - P.601-606.

230. Levy D., Kannel W.B. Search for answers to ethnic disparities in cardiovascular risk // Lancet. 2000. - Vol.356. - P.266-267.

231. Lin N.T., Lee M.J., Lee R.P. et al. Analysis of endothelial nitric oxide synthase gene polymorphisms with cardiovascular diseases in eastern Taiwan // The Chinese journal of physiology. 2008. - Vol.51(l). - P. 42-47.

232. Liu Q., Sung A.H., Qiao M. et al. Comparison of feature selection and classification for MALDI-MS data // BMC Genomics. 2009. - Vol.7. - P.10.

233. Lloyd-Jones D.M., Leip E.P., Larson M.G. et al. Prediction of lifetime risk for cardiovascular disease by risk factor burden at 50 years of age // Circulation. -2006.- Vol.113. P.791-798.

234. Lynch J., Davey Smith G., Harper S. Explaining the social gradient in coronary heart disease: comparing relative and absolute risk approaches // J Epidemiol Community Health. 2006. - Vol.60(5). - P.436-441.

235. Manrique-Garcia E., Sidorchuk A., Moradi T. Socioeconomic position and incidence of acute myocardial infarction: a meta-analysis // J Epidemiol Community Health. 2010. - Vol.14. - P.18-23.

236. Margaglione M., Cappucci G., Colaizzo D. et al. The PAI-1 gene locus 4G/5G polymorphism is associated with a family history of coronary artery disease //Arterioscler Thromb Vase Biol. 1998. - Vol. 18(2). - P. 152-156.

237. Martin M.J., Hulley S.B., Browner W.S. et al. Serum cholesterol, blood pressure and mortality: implications from a cohort of 361662 men. Lancet. -1986. -Vol.1. -P.933-936.

238. Marques F.Z., Campain A.E., Morris B.J. Meta-analysis of genome-wide gene expression differences in onset and maintenance phases of genetic hypertension // Hypertension. 2010. - Vol .56(2). - P.319-324.

239. Mathers C .D., Lopez A.D., Ezzati M. et al. Global and regional burden of disease and risk factors, 2001: systematic analysis of population health data. -Lancet. 2006. - Vol.367(3524). - P.1747-1757.

240. MacCallum P.K., Markers of Melgani F., Bazi Y. Classification of electrocardiogram signals with support vector machines and particle swarm optimization // IEEE Trans Inf Technol Biomed. 2008. - Vol. 12(5). - P.667-677.

241. Mina R., Casolin A. National standard for health assessment of rail safety workers: the first year // Med J. 2007. - Vol. 187(7). - P.394-397.

242. Mikkelsson J., Perola M., Wartiovaara U. et al. Plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1) 4G/5G polymorphism, coronary thrombosis, and myocardial infaction in middle-aged Finnish men who suddenly // Thromb Haemost. 2000. -Vol.84. - P.78-82.

243. Mohapatra B., Jimenez S., Lin J.H. et al. Mutations in the muscle LIM protein and alpha-actinin-2 genes in dilated cardiomyopathy and endocardial fibroelastosis // Mol Genet Metab. 2005. - Vol.84(4). - P.374-375.

244. Mokdad A.H., Ford E.S., Bowman B.A. et al. Prevalence of obesity, diabetes, and obesity-related health risk factors, 2001 // JAMA. 2003. - Vol.289. -P.76-79.

245. Morka J., Drozdz J., Morka A. Factors affecting the progression of atherosclerosis in the coronary arteries // Kardiol Pol. 2007. - Vol.65(11). -P.1307-1311.

246. Morrison A.C., Bare L.A., Chambless L.E. et al. Prediction of coronary heart disease risk using a genetic risk score: the Atherosclerosis Risk in Communities Study // Am J Epidemiol. 2007. - Vol. 166(1). - P.28-35.

247. Muller-Nordhorn J., Binting S., Willich S.N. An update on regional variation in cardiovascular mortality within Europe // Eur Heart J. 200.8. - Vol.29. - P.1316-1326.

248. Myocardial Infarction Genetics Consortium Genome-wide association of early-onset myocardial infarction with single nucleotide polymorphisms and copy number variants //Nat Genet. 2009. - Vol.41. - P.334-341.

249. Nadaut S., Soubrier F., Seances C.R. Molecular biology and genetics of ON synthases // Soc. Biol. Fil. 1995. - Vol. 189(6). - P. 1025-1038.

250. Nasir K., Michos E.D., Blumenthal R.S. et al. Coronary artery calcification and family history of premature coronary heart disease: sibling history is more strongly associated than parental history // Circulation. 2004. - Vol.110(15).-P.2150-2156.

251. Niemiec P., Zak I., Wita K. The M235T polymorphism of the AGT gene modifies the risk of coronary artery disease associated with the presence of hypercholesterolemia // Eur J Epidemiol. 2008. - Vol.23(5). - P.349-354.

252. Obelenis V., Gedgáudiene D., Vasilavicius P. Working conditions and health of the employees of public bus and trolleybus transport in Lithuania // Medicina (Kaunas).- 2002. Vol.39(ll).- P.1103-1109.

253. O'Neill S.M., Rubinstein W.S., Wang C. et al. 4th; Family Healthware Impact Trial group. Familial risk for common diseases in primary care: the Family Healthware Impact Trial // Am J Prev Med.- 2009.- Vol.36(6). P.506-514.

254. Pastinen T., Perola M., Niini P. et al. Array-based multiplex analysis of candidate genes reveals two independent and additive genetic risk factors for myocardial infarction in the Finnish population // Hum Mol Genet. 1998.-Vol.7(9). - P.1453-1462.

255. Paynter N.P., Chasman D.I., Paré G. et al. Association between a literature-based genetic risk score and cardiovascular events in women // JAMA. 2010. -Vol.303(7). - P.631-637.

256. Pepine C.J. Silent myocardial ischemia: Definition, magnitude, and scope of the problem // Cardiology Clinics.- 1986. Vol.4. - P.577 - 581.

257. Petrelli A., Gnavi R., Marinacci C., Costa G. Socioeconomic inequalities in coronary heart disease in Italy: a multilevel population-based study // Soc Sci Med. 2006. - Vol.63(2). - P.446-456.

258. Piros S., Karlehagen S., Wilhelmsen L. Risk factors for myocardial infarction among Swedish railway engine drivers during 10 years follow-up // J Cardiovasc Risk. 2000. - Vol.7(5).- P.395-400.

259. Puttonen S., Harma M., Hublin C. Shift work and cardiovascular disease -pathways from circadian stress to morbidity // Scand J Work Environ Health. -2010. -Vol.36. -P.96-108.

260. Puttonen S., Kivimaki M., Elovainio M. et al. Shift work in young adults and carotid artery intima-media thickness: The Cardiovascular Risk in Young Finns study // Atherosclerosis. 2009. - Vol.205(2). - P.608-613.

261. Redi S., Lang T., Lauwers-cances V. et al. Job constraints and arterial hypertension: different effects in men and women: the IHPAF II case control study //JOEM. 2005. - Vol.62. - P.711-717.

262. Ren X., Hu A., Liu L. et al. ACE Gene I /D Polymorphism Relation to Hypertension in Chinese Han People. Brazil Rio de Janeiro: World Congress of Cardiology, 13th, 1998. 1651 p.

263. Ridker P.M., Paynter N.P., Cook N.R. et al. C-reactive protein and parental history improve global cardiovascular risk prediction: the Reynolds Risk Score for men // Circulation. 2008. - Vol.118. - P.2243-2251.

264. Ridker P.M., Buring J.E., Rifai N., Cook N.R. Development and validation of improved algorithms for the assessment of global cardiovascular risk in women: the Reynolds Risk Score // JAMA. 2007. - Vol.297. - P.611-619.

265. Rigat B.J. An insertion/deletion polymorphism in the angiotensin I-converting enzyme gene accounting for half the variance of serum enzyme levels // Clin Invest. 1990. - Vol.86(4).- P.1343-1346.

266. Rodríguez T., Malvezzi M., Levi F., Negri E. et al. Trends in mortality from coronary heart and cerebrovascular diseases in the Americas: 1970-2000 // Heart. -2006. Vol.92. - P.453-460.

267. Romero-Corral A., Montari V.M., Somers V.K. et al. Association of bodyweight with total mortality and with cardiovascular events in coronary artery disease: a systematic review of cohort studies // Lancet. 2006. - Vol.368. - P.666-678.

268. Romero T., Romero C.X. Stagnant in cardiovascular prevention: alarming trends and persistent socioeconomic obstacles // Rev Esp Cardiol. 2010. -Vol.63(ll). - P.1340-1348.

269. Rosengren A., Anderson K., Wilhelmsen L. Risk of coronary heart disease in middle-aged male bus and tram drivers compared to men in other occupations: a prospective study // Int J Epidemiol. 1991.- Vol.20(l). - P.82-87.

270. Rosvall M., Chaix B., Merlo J. et al. Contribution of main causes of death to social inequalities in mortality in the whole population of Scania, Sweden // BMC Public Health. 2006. - Vol.28. - P.6-79.

271. Sagave J.F., Moser M., Ehler E. et al. Targeted disruption of the mouse Csrp2 gene encoding the cysteine- and glycine-rich LIM domain protein CRP2 result in subtle alteration of cardiac ultrastructure // BMC Dev Biol. 2008. -Vol.8.- P.80.

272. Samani N.J., Smith P.D., Steeds R., Channer K. Constitutive endothelial nitric oxide synthase polymorphism and risk of myocardial infarction // Congress of the European society of Cardiology. 2007. - Abstract: 2063.

273. Sánchez-Chaparro M.A., Román-García J., Calvo-Bonacho E. et al. Prevalence of cardiovascular risk factors in the Spanish working population // Rev Esp Cardiol. 2006. - №59(5). - P.421-430.

274. Sartori M.T., Vettor R., Girolami A. et al. Role of the 4G/5G polymorphism of Pal-l gene promoter on Pal-l levels in obese patients: influence of fat distribution and insulin-resistance // Thromb Haemost. 2001. - Vol.86(5).~ P.l 161-1169.

275. Savage P.J. Cardiovascular complications of diabetes mellitus: what we know and what we know and what we need to know about their prevention // Ann Intern Med. 1996. - Vol.124. - P.123-126.

276. Sawada T., Kishimoto T., Osaki Y. et al. Relation of the Glu298Asp polymorphism of the nitric oxide synthase gene to hypertension and serum cholesterol in Japanese workers // American journal of preventive medicine. -2008. Vol.47(2). - P. 167-171.

277. Schaefer E.J. Clinical, biochemical and genetic features in family disorders of HDL deficiency // Atheriosclerosis. 1984. - Vol.4. - P.303-332.

278. Scheuner M.T., Setodji C.M., Pankow J.S. et al. Relation of familial patterns of coronary heart disease, stroke, and diabetes to subclinical atherosclerosis: The Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis // Genet Med. 2008. - Vol. 10(12). - P.879-887.

279. Scheuner M.T., Whitworth W.C., Khoury M.J. et al. Expanding the definition of a positive family history for early-onset coronary heart disease // Genet Med. 2006. - Vol.8(8).- P.491-501.

280. Schulte P.A., Wagner G.R., Ostry A. Work, obesity, and occupational safety and health // Am J Public Health.- 2007. 97(3). - P.428-436.

281. Schunkert H., Hense H.W., Holmer S.R. et al. Association between a deletion polymorphism of the angiotensin-converting enzyme gene and left ventricular hypertrophy // N Eng J Med. 1994. - Vol.330. - P.1634-1638.

282. Scott J.A., Aziz K., Yasuda T., Gewirtz H. Integration of clinical and imaging data to predict the presence of coronary artery disease with the use of neural networks // Coron Artery Dis. 2004. - Vol.15. - P.427-434.

283. Sethi A.A., Nordestgaard B.G., Granholdt M.L. et al. Angiotensinogen single nucleotide polymorphisms, elevated blood pressure, and risk of cardiovascular disease // Hypertension. 2003. - Vol.41(6). - P. 1202-1211.

284. Sierra-Johnson J., Lopez-Jimenez F. Utility of different lipid measures to predict coronary heart disease//JAMA.- 2008.- Vol.299(l). P.35-36.

285. Simons L.A., Friedlander Y., Simons J., Kark J.D. Familial aggregation of coronary heart disease: parttial mediation by HDL? // Atheriosclerosis.- 1988. -Vol.69(2-3). P.268-285.

286. Sobstyl J., Dzida G., Puzniak A., Hanzlik J. Angiotensin-converting enzyme gene insertion/deletion polymorphism in Polish patients with myocardial infarction // Ann Univ Mariae Curie Sklodowska. 2002. - Vol.57(2). - P.21-28.

287. Somers V.K., Korinek J., Sierra-Johnson J. et al. Update in prevention of atherosclerotic heart disease: management of major cardiovascular risk factors // Rev Invest Clin. 2006. Vol.58(3). - P.237-244.

288. Souza B.F., Carvalho A.P. Gene selection based on multi-class support vector machines and genetic algorithms // Genet Mol Res. 2005. - Vol.4(3). -P.599-607.

289. Staessen J.A., .Wang J.G., Ginocchio G. et al. The deletion/insertion polymorphism of the angiotensin converting enzyme gene and cardiovascular-renal risk//JHypertens. 1997. - Vol.15.- P.1579-1592.

290. Stamler J., Vaccaro O., Neaton J.D., Wentworth D. Diabetes, other risk factors and 12-year cardiovascular mortality for men screened in Multiple Risk Factor Intervention Trial // Diabetes Care. 1993. - Vol.16. - P.434-444.

291. Steiner G., Schwartz L., Shumak S., Poapst M. The association of increased levels of intermediate density lipoproteins with smoking and with coronary heart disease//Circulation. 1987.- Vol.75.- P.124-130.

292. Sundquist K., Johansson S., Qvist J., Sundquis J. Does occupational social class predict coronary heart disease over 6 years of follow-up in the Helsinki Heart Study // Scand, J. Work Environ. Health. 1997. - Vol.23(4). - P.257-265.

293. Takami S., Katsuya T., Rakugi H. Angiotensin II type 1 receptor gene polymorphism is associated with increase of left ventricular mass but not with hypertension // Am J Hypertens 1998.- Vol.11. P.316-321.

294. Tenkanen L., Sjoblom T., Kalimo R. et al. Shift work, occupation and coronary heart disease over6 years of follow-up in the Helsinki Heart Study // Scand. J .Work Environ. Health. 1997. - Vol.23(4). - P.257-265.

295. Tetsuya Fusazaki, Kenji Nakai, Atsushi Ohira et al. The significance of the angiotensin II type 1 receptor gene polymorphism in myocardial infarction in the Japanese. XX Congress of the European society of Cardiology. 1998. - P. 1636.

296. Thaha M., Gohda T., Tomino Y. et al. Association of endothelial nitric oxide synthase Glu298Asp polymorphism with end-stage renal disease // Clinical nephrology. 2008. - Vol.70(2). - P.144-154.

297. Tham C.K., Heng C.K., Chin W.C. Predicting risk of coronary artery disease from DNA microarray-based genotyping using neural networks and other statistical analysis tool // J Bioinform Comput Biol. 2003. - Vol.1. - P.521-539.

298. Thameem F., Voruganti V.S., He X. et al. Genetic variants in the renin-angiotensin system genes are associated with cardiovascular-renal-related risk factors in Mexican Americans // Human genetics. 2008. - Vol. 124(5). - P.557-559.

299. Trojani M., Palmieri L., Vanuzzo D. Occupational and leisure time physical activity: trend in the Italian population // G Ital Cardiol (Rome). 2006. - Vol.7(7). - P.487-497.

300. Walch K., Kolbus A., Hefler-Frischmuth K. Polymorphisms of the endothelial nitric oxide synthase gene in premenopausal women with polycystic ovary syndrome // Maturitas. 2008. - Vol.65 (1). - P.l-10.

301. Wallace H.M. A model of gene-gene and gene-environment interactions and its implications for targeting environmental interventions by genotype // Theor Biol Med Model. 2006. - Vol.9. - P.3-35.

302. Wang W.Y., Zee R.Y., Morris B.J. Association of angiotensin II type 1 receptor gene polymorphism with essential hypertension // Clin Genet. 1997. -Vol.51(1). - P.31-34.

303. Waters D., Craven T.E. Prognostic significance of progression of coronary atherosclerosis // Circulation. 1993. - Vol.87. - P. 1067-1075.

304. Williams F.M., Cherkas L.F., Spector T.D. et al. A common genetic factor underlies hypertension and other cardiovascular disorders // BMC Cardiovasc Disord. 2004. - Vol.4(l). - P.20-26.

305. Wilson P.W.F., Castelli W.P., Kannel W.B. Coronary risk prediction in adults (the Framingham Heart Study) // Am. J. Cardiol. 1987. - Vol.59. - P.91-94.

306. WHO. Cardiovascular diseases, www. who. int/mediacentre/factsheets/fs317/en/print.html

307. Woo J., Ho S., Donnan S. et al. Association of a Polymorphism in the (33-Adrenergic-Receptor Gene with Features of the Insulin Resistance Syndrome in Finns II J Cardiovascular Surg. 1988. - Vol.29. - P.560-562.

308. Woodward M., Tunstall-Pedoe H. Adding social deprivation and family history to cardiovascular risk assessment: the ASSIGN score from the Scottish Heart Health Extended Cohort (SHHEC) // Heart 2007. Vol.93. - P. 172- 176.

309. Wray N.R., Goddard M.E., Visscher P.M. Prediction of individual genetic risk of complex disease 11 Curr Opin Genet Dev. 2008. - Vol. 18(3). - P.257-263.

310. Wu F.C.W., Eckardstein A. Androgens and coronary artery disease // Endocrine Reviews. 2003. - Vol.24(2). - P.183-217.

311. Xiang K., Zheng T., Sun D., Li J. The relationship between an-giotensin II type 1 receptor gene and coronary heart disease, hypertension and diabetes mellitus in Chinese // Hsueh Tsa Chin. 1998. - Vol.15. - P. 19-21.

312. Yu Y.H., Ginsberg H.N. Adipocyte signaling and lipid homeostasis: sequelae of insulin-resistant adipose tissue // Circ Res. 2005. - Vol.96(10).-P. 1042-1052.

313. Zdrenghea D., Poanta L., Gaita D. Cardiovascular risk factors and risk behaviors in railway workers. Professional stress and cardiovascular risk // Rom J Intern Med. 2005. - Vol.43(l-2).- P.49-59.

314. Zedda N., Onnis E., Angius A. et al. Does a genetic predisposition for infarction expansion exist? Evaluation of genetic polymorphisms of the renin-angiotensin system // Cardiologia. 1997. - Vol.42. - P.281-285.

315. Zimmet P., McCarty D., De Courten M. The global epidemiology of non-insulin-dependent diabetes mellitus and the metabolic syndrome // J Diabet Complicat. 1997. - Vol.11. - P.60-68.

316. Zaman M.M., Choudhury S.R., Islam M.S. et al. Non-biochemical risk factors for cardiovascular disease in general clinic-based rural population of Bangladesh // J Epidemiol. 2004. - №14(2). - C.63-68. J