Автореферат и диссертация по медицине (14.01.05) на тему:Гипертоническая болезнь у работников локомотивных бригад: клинико-генетический анализ

На правах рукописи

ОБЫДЕННИКОВА ОЛЬГА НИКОЛАЕВНА

ГИПЕРТОНИЧЕСКАЯ БОЛЕЗНЬ У РАБОТНИКОВ ЛОКОМОТИВНЫХ БРИГАД: КЛИНИКО-ГЕНЕТИЧЕСКИЙ АНАЛИЗ

14.01.05 - Кардиология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

2 4 МАЙ 2012

Самара 2012

005045015

Работа выполнена в ГБОУ ВПО «Самарский государственный медицинский университет» Минздравсоцразвития России

Научный руководитель:

Заслуженный деятель науки РФ, доктор медицинских наук, профессор

Официальные оппоненты:

Заслуженный врач РФ, доктор медицинских наук, профессор доктор медицинских наук, профессор

Ведущая организация: ГБОУ ВПО «Саратовский государственный медицинский университет имени В.И. Разумовского»

Защита диссертации состоится « »_2012 года в _ часов на заседании

диссертационного совета Д 208.085.03 при ГБОУ ВПО «Самарский государственный медицинский университет» Минздравсоцразвития России (443079,г. Самара, пр.К.Маркса, 165 «Б»)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГБОУ ВПО «Самарский государственный медицинский университет» Минздравсоцразвития России (443079, г. Самара, ул. Арцыбушевская, 171)

Крюков Николай Николаевич

Кузнецов Геннадий Петрович Зарубина Елена Григорьевна

Автореферат разослан « »_2012 г.

Ученый секретарь диссертационного совета Доктор медицинских наук, профессор

Кельцев В.А.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность исследования

Гипертоническая болезнь (ГБ) является широко распространенным и опасным своими осложнениями сердечно-сосудистым заболеванием, которое поражает людей в самом активном возрасте (Крюков Н.Н., Кельцев В.А., 2006; Кузнецов Г.П., 2007; Чазов Е.И., 2009; Кобалава Ж.Д., 2010; Гапонова Н.И. и соавт., 2011). В России за последние 10 лет распространенность ГБ среди населения практически не изменилась и составляет 39,5% (ВНОК, 2010).

В настоящее время ГБ рассматривается как полигенное заболевание. Так как ренин-ангиотензин-альдостероновая система играет ключевую роль в регуляции уровня АД и поддержании водно-солевого гомеостаза, то основные компоненты именно этой системы, в том числе ангиотензиноген и рецептор 1 типа ангиотензина И, стали первыми объектами при изучении молекулярно-генетических основ ГБ. Во многих странах мира ведется активный поиск генов, которые могли бы участвовать в развитии этого заболевания. Общее число исследованных генов-кандидатов для развития ГБ у человека постоянно увеличивается. Молекулярные дефекты этих генов могут повышать риск развития ГБ в определённых условиях окружающей среды (Маркель A.J1., 2008). По оценкам разных авторов, вклад генетических факторов в формирование уровня артериального давления составляет 30-50% (Линчак P.M., 2000; Шевченко О.В., 2011; Martinez-Aguayo А., 2009; Motawi Т. et al., 2011). Генетические исследования позволяют найти ассоциации, определяющие характер течения болезни, прогнозировать исходы и осложнения заболевания.

Принято считать, что ГБ не только полигенное, но и многофакторное заболевание, которое обусловлено сложным взаимодействием внутренних (генетических) и экзогенных (окружающая среда) факторов (Маркель A.JL, 2008). В этой связи возникает необходимость изучения ассоциаций генов-кандидатов ГБ с учётом известных средовых факторов риска, что позволит не только охарактеризовать особенности молекулярных механизмов заболевания, но и определить причины, провоцирующие возникновение данной патологии.

Работники локомотивных бригад являются группой повышенного риска развития ГБ, что обусловлено профессией, которая сочетает ряд вредных экзогенных факторов (Цфасман А.З., 1992, 1995, 1998, 2000, 2001, 2007). Изучение генов одновременно с модифицируемыми факторами риска развития ГБ (в данном случае стажем работы в локомотивной бригаде) позволяет по-другому взглянуть на стратификацию риска возникновения заболевания.

На сегодняшний день малоизучена роль генов-кандидатов в развитии и прогрессировании ГБ у работников локомотивных бригад. Изложенное выше послужило основанием для проведения данного исследования и определило его цель и задачи.

Цель исследования

Оценить значение полиморфизмов (М235Т и Т174М) гена ангиотензиногена и полиморфизма (А1166С) гена рецептора 1 типа ангиотензина II в становлении, стабилизации и прогнозировании риска развития гипертонической болезни у работников локомотивных бригад.

Задачи исследования:

1. Изучить особенности распределения частот аллелей и генотипов трех полиморфных вариантов генов-кандидатов: Т174М и М235Т гена ангиотензиногена, A1166С гена рецептора 1 типа ангиотензина II у работников локомотивных бригад с ГБ 1-2 степени, в группе контроля и их взаимосвязь с ГБ.

2. Определить зависимость показателей суточного мониторирования артериального давления от изучаемых генов-кандидатов ГБ, выявить влияние ген-генного взаимодействия на степень ночного снижения артериального давления.

3. Установить вклад изучаемых полиморфизмов генов ангиотензиногена и рецептора 1 типа ангиотензина II в процесс сердечного ремоделирования.

4. Создать статистическую модель вероятностного прогнозирования риска развития ГБ II стадии 2 степени с учетом совместной оценки влияния полиморфизма генов ангиотензиногена, рецептора 1 типа ангиотензина II и средовых факторов (стажа работы) на риск возникновения заболевания.

5. Разработать скрининговую методику, позволяющую предположить неблагоприятные показатели суточного профиля систолического артериального давления (non-diper, night-peaker, over-dipper) с помощью генетических маркеров.

Новизна результатов исследования

Проведен комплексный анализ ассоциации полиморфизма генов-кандидатов ангиотензиногена и рецептора 1 типа ангиотензина II с предрасположенностью к ГБ у работников локомотивных бригад. С новых позиций рассматривается взаимосвязь генов-кандидатов ГБ и показателей суточного мониторирования артериального давления. Определены различия степени ночного снижения артериального давления в зависимости от полиморфных маркеров генов ангиотензиногена и рецептора 1 типа ангиотензина II.

Установлены специфические взаимодействия генотип-среда, формирующие предрасположенность к ГБ в популяции работников локомотивных бригад. В результате создана математическая модель расчета относительного риска, свидетельствующая о влиянии стажа работы в локомотивной бригаде, уровня общего холестерина и гена рецептора 1 типа ангиотензина II на повышение степени АГ.

Впервые предложена скрининговая методика, позволяющая предположить неблагоприятные показатели степени ночного снижения систолического артериального давления (non-diper, night-peaker, over-dipper) с помощью стажа работы в локомотивной бригаде, индекса массы тела, полиморфизма Т174М гена

ангиотензиногена и полиморфизма A1166С гена рецептора 1 типа ангиотензина II у работников локомотивных бригад с ГБ.

Практическая значимость работы

Выявленные генетические маркеры, ассоциированные с ГБ, позволят целенаправленно отбирать лиц, нуждающихся в ранней профилактике для предотвращения развития ГБ и ее осложнений. В результате исследования на основе тестирования полиморфных генов ГБ разработана статистическая регрессионная модель вероятностного прогнозирования оценки риска развития ГБ II стадии 2 степени у работников локомотивных бригад. Практическое использование данной модели позволит врачам-генетикам, терапевтам и кардиологам своевременно формировать группу повышенного риска, оптимизировать и индивидуализировать мероприятия по превентивной коррекции риска развития тяжелой степени ГБ. Вероятностное прогнозирование на основе анализа полиморфных генов ангиотензиногена и рецептора первого типа ангиотензина II позволит верифицировать диагноз развития тяжелой степени ГБ на начальных этапах развития болезни, произвести отбор пациентов, нуждающихся в ранних профилактических мероприятиях.

Предложенная скрининговая методика позволит предположить неблагоприятные показатели суточного профиля систолического артериального давления (non-diper, night-peaker, over-dipper) с помощью стажа работы в локомотивной бригаде, индекса массы тела, полиморфизма Т174М гена ангиотензиногена и полиморфизма A1166С гена рецептора 1 типа ангиотензина II у работников локомотивных бригад с ГБ.

Результаты исследования могут быть использованы при проведении специальных курсов по медицинской и клинической генетике, терапии, кардиологии, патофизиологии в вузах медицинского профиля, на курсах повышения квалификации медицинских работников и врачами первичного звена, как на ПРМО, так и в поликлинике.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Полиморфные варианты М235Т и Т174М гена ангиотензиногена, а также А1166С гена рецептора 1 типа ангиотензина II ассоциированы с предрасположенностью к ГБ у работников локомотивных бригад.

2. Показатели суточного мониторирования артериального давления, в том числе степень ночного снижения артериального давления, зависят от изучаемых генов-кандидатов ГБ.

3. Полиморфизм А1166С гена рецептора 1 типа ангиотензина II оказывает влияние на процесс сердечного ремоделирования.

4. Полиморфный вариант А1166С гена рецептора 1 типа ангиотензина II в сочетании с отдельными средовыми факторами (стажем работы в локомотивной бригаде), а также с уровнем общего холестерина является значимым предиктором в

прогнозировании вероятности возникновения развития тяжелой степени ГБ и может использоваться для формирования групп повышенного риска развития заболевания при медико-генетическом консультировании.

5. Неблагоприятные показатели степени ночного снижения систолического артериального давления (non-diper, night-peaker, over-dipper) у работников локомотивных бригад с ГБ возможно предположить с помощью стажа работы в локомотивной бригаде, индекса массы тела, полиморфизма Т174М гена ангиотензиногена и полиморфизма А1166С гена рецептора 1 типа ангиотензина II в виде скрининговой методики.

Внедрение результатов исследования в практику

Определение полиморфизмов М235Т, Т174М гена ангиотензиногена и полиморфизма А1166С гена рецептора 1 типа ангиотензина II внедрены в практическую деятельность кардиологического отделения и Центра артериальной гипертонии НУЗ «Дорожная клиническая больница на станции Самара ОАО «РЖД».

Ряд теоретических положений и практических рекомендаций диссертации включены в лекционный курс транспортной медицины на кафедре внутренних болезней ГБОУ ВПО «СамГМУ» Минздравсоцразвития России.

Апробация работы

Материалы диссертации представлены на Российском национальном конгрессе кардиологов (Москва, 2009, 2010, 2011), IV и VI национальном конгрессе терапевтов (Москва, 2009, 2011), Всероссийском научно-образовательном форуме «Профилактическая кардиология» (Москва, 2010), III съезде кардиологов Приволжского федерального округа «Кардиология ПФО: возможности и перспективы» (Самара, 2010), XVI Всероссийском конгрессе «Экология и здоровье человека» (Самара, 2011), Всероссийской научно-практической (заочной) конференции с международным участием «Аспиранты для науки XXI века» (Киров, 2012).

Основные положения диссертации доложены в виде доклада на Всероссийской научной конференции дипломированных специалистов «Аспирантские чтения — 2010» (Самара, 2010), в виде стендового доклада на Российском национальном конгрессе кардиологов (Москва, 2011).

Апробация диссертации состоялась на совместном заседании кафедр внутренних болезней и факультетской терапии ГБОУ ВПО «Самарский государственный медицинский университет» 4 апреля 2012 года.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 19 печатных работ, в том числе 4 статьи в рецензируемых научных журналах, рекомендованных ВАК Министерства образования и науки РФ.

Объем и структура работы

Диссертация изложена на 140 страницах машинописи, иллюстрирована 45 таблицами, 2 рисунками, 14 диаграммами. Работа состоит из введения, обзора литературы, главы материалов и методов исследования, 3 глав результатов собственных исследований (в том числе рационализаторского предложения), главы обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций, списка литературы. Библиографический указатель включает 245 источников, из них - 157 отечественных и 88 — иностранных авторов.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы исследования

В ходе выполнения работы были обследованы 140 пациентов мужского пола русской национальности. Среди них 100 работников локомотивных бригад с ГБ II стадии и 40 практически здоровых работников железнодорожного транспорта других специальностей, профессиональная деятельность которых не связана с безопасностью движения поездов. Формирование групп больных осуществлялось из числа пациентов Центра артериальной гипертонии, неврологического отделения и поликлиники НУЗ «Дорожная клиническая больница на станции Самара ОАО «РЖД».

Все пациенты были разделены на 3 группы: I группа - группа контроля -работники железнодорожного транспорта, профессиональная деятельность которых не связана с безопасностью движения поездов, с нормальным артериальным давлением (АД) и без заболеваний сердечно-сосудистой системы (40 человек); II группа - работники локомотивных бригад с ГБ 1-й степени (52 человека); III группа - работники локомотивных бригад с ГБ 2-й степени (48 человек). Средний возраст пациентов с ГБ 1 степени составил 45,08±1,34 лет, с ГБ 2 степени - 47,79±0,93лет, а в группе контроля — 42,63±1,53 года. Группы пациентов с ГБ 1 и 2 степени были сопоставимы по длительности заболевания (средняя длительность ГБ 5,17±0,39 лет) и стажу работы (средний стаж 25,9±0,85 лет) в локомотивной бригаде. Для оценки степени артериальной гипертонии (АГ) использовались национальные клинические рекомендации ВНОК (Москва, 2010). АГ 1 степени: систолическое артериальное давление (САД) 140-159 и/или диастолическое артериальное давление (ДАД) 90-99 мм рт. ст.; АГ 2 степени: САД 160-179 и/или ДАД 100-109 мм рт. ст. Диагноз ГБ верифицирован после исключения симптоматических АГ.

Все пациенты прошли тщательное медицинское обследование: сбор жалоб, анамнеза, физикальное обследование, эхокардиографию (ЭхоКГ), суточное мониторирование артериального давления (СМАД), ультразвуковое исследование почек и надпочечников, компьютерную томографию надпочечников по показаниям, ультразвуковое исследование общей сонной артерии и почечных артерий, исследовалось глазное дно. Учитывались результаты биохимического анализа крови (глюкоза, липиды, креатинин), альдостерон и кортизол, микроальбуминурия.

Не включались в исследование лица, имеющие в анамнезе симптоматическую АГ, ишемическую болезнь сердца и сахарный диабет. В исследование не вошли работники локомотивных бригад с АГ 3 степени, так как, учитывая очень высокий сердечно-сосудистый риск у таких пациентов, они были не годны по приказу 796, п. 26 "б" (Приложение №2 приказа №796 от 19 декабря 2005 г.).

Молекулярно-генетические исследования проводились в лаборатории ММУ МСЧ №2 г. Самары. Изучению подвергались образцы капиллярной крови пациентов. Определение аллельных вариантов гена ангиотензиногена AGT (Т174М и М235Т) и рецептора первого типа ангиотензина R1ATII (A1166С) проводилось с помощью аллельспецифической полимеразной цепной реакции, с последующей детекцией методом электрофореза в агарозном геле. Использовались тест системы для диагностики SNP производства НПФ "Литех". Геномная ДНК выделялась с помощью реагента "ДНК-ЭКСПРЕСС-КРОВЬ". В результате давалось заключение: нормальная гомозигота, гетерозигота, мутантная гомозигота.

СМАД проводилось на мониторе торговой марки "BPLab" (Нижний Новгород), позволяющему использовать осциллометрический метод измерения АД. Данный прибор прошел тестирование по протоколу ESH 2001 и рекомендован европейскими экспертами. На основании СМАД рассчитывали следующие показатели: средние значения САД, ДАД за 24 ч (сутки), день и ночь; нагрузку давлением, оцененную по индексу времени как процент величин АД выше пороговых значений 140/90 мм рт. ст. для дня и 120/80 мм рт. ст. для ночи, у здоровых лиц индекс времени АД<25%; вариабельность АД как стандартное отклонение от средней величины для САД днем и ночью на 15 мм рт.ст., для ДАД -14 мм рт.ст. днем и 12 мм рт.ст. ночью. Циркадный суточный ритм АД оценивали по степени ночного снижения АД (СНС АД). СНС АД рассчитывали как разницу между средними величинами САД и ДАД за день и ночь, отнесенную к средним дневным величинам САД и ДАД (в %). За нормальный циркадный суточный ритм АД «dipper» принимали значения степени снижения ночного АД от 10% до 20%. При степени снижения ночного АД менее 10% состояние классифицировали как нарушение циркадного суточного ритма АД «поп-dipper», при АД<0% - «night-peaker». Повышенная степень ночного снижения АД «over-dipper» наблюдалось у пациентов с суточным индексом больше 20%.

Эхо КГ проводилась на аппарате Combison 410 плюс (Австрия) из стандартных доступов с использованием «М» и «В» режимов. Оценивали параметры, характеризующие размеры сердца. Критерием гипертрофии левого желудочка (ГJDK) считали значения ИММЛЖ>125 г/м2 для мужчин. Тип геометрических изменений ЛЖ определяли по соотношению толщины задней стенки левого желудочка (ТЗСЛЖ) и его радиуса (РЛЖ) согласно рекомендациям ВНОК (2010). В соответствии с этим выделяют следующие модели структурно-геометрических изменений ЛЖ: концентрическая ГЛЖ - при ТЗСЛЖ/РЛЖ>0,42 и увеличении

ИММЛЖ; эксцентрическая ГЛЖ - при ТЗСЛЖ/РЛЖ<0,42 и увеличении ИММЛЖ; концентрическое ремоделирование - при ТЗСЛЖ/РЛЖ>0,42 и норме ИММЛЖ.

Исследование магистральных артерий головы проводили методом ультразвукового дуплексного сканирования и на аппарате Philips серии EN Visor (Нидерланды). Дня анализа использовали средние арифметические значения ТКИМ с обеих сторон. При толщине слоя интима-медиа более 0,9 мм констатировали утолщение сосудистой стенки. При выявлении локальных изменений в стенках сосудов, содержащих включения повышенной эхогенности, и/или локального или пролонгированного утолщения стенки сосуда более 1,3 мм либо стеноза более 20% от диаметра, диагностировали атеросклеротические бляшки.

Статистическая обработка проведена с позиций доказательной медицины. Анализ и математическую обработку данных выполняли в среде статистического пакета SPSS 11.5 и SPSS Answer Tree 3.0, использовался пакет Microsoft Excel. В работе представлены число наблюдений (п), среднее арифметическое и его ошибка (М±ш). Критическое значение уровня значимости принимали равным 0,05. Сравнения двух групп больных проводили с помощью критерия t Стьюдента и с помощью критерия Манна-Уитни-Вилкоксона. Сравнения нескольких групп больных выполняли с помощью одно- и двухфакторного дисперсионного анализа. Для категориальных признаков выполняли анализ таблиц сопряженности с расчётом критериях - В случае, когда некоторые доли были малы (менее 10%), применяли критерий %2 в форме максимального правдоподобия. В таблицах сопряженности размерностью 2x2 ориентировались на уровень значимости, полученный точным методом Фишера. В работе применяли различные виды математического моделирования: парная и множественная линейная регрессия, парная и множественная логистическая регрессия, деревья решений. Логистическую регрессию строили по алгоритму Вальда с пошаговым включением или исключением предикторов. По данным моделирования в работе приведены коэффициенты регрессии (6) и их уровни значимости, а также экспоненциальные коэффициенты регрессии (еь)— отношение шансов (ОШ) и доверительные интервалы (ДИ). Деревья решений строили по алгоритму CART (classification and regression tree) с оценочной функцией на основе индекса Джини. Рассчитывали показатели чувствительности, специфичности, прогностической ценности положительного и отрицательного результатов полученных моделей.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Для выявления роли изучаемых генов в качестве генетического маркера развития заболевания, первоначально мы проанализировали частоту встречаемости отдельных вариантов полиморфизма генов AGT и R1ATII в группе контроля и у обследованных нами работников локомотивных бригад с ГБ 1 и 2 степени.

В нашем исследовании по полиморфизму М235Т гена АвТ в группе контроля неизмененный ген выявился у 22 (55%) пациентов, генотип М235Т выявился у 9 (22,5%) обследуемых, генотип Т235Т - также у 9 (22,5%) обследуемых пациентов. Среди 100 обследуемых пациентов с ГБ гены распределились следующим образом: генотип Т235Т был обнаружен у 27 (27%) больных, генотип М235Т - у 57 (57%) больных, генотип М235М имел место у 16 (16%) человек. Частота встречаемости мутантного гена АОТ увеличивалась с увеличением степени ГБ. Частота встречаемости неизмененного гена уменьшалась с увеличением степени ГБ. Однако различия у работников локомотивных бригад с ГБ 1 и 2 степени были не достоверны (р>0,05; р=0,342). Данные представлены на рисунке 1.

70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0%

р=0,001

р=0,003

ж

7Ж

т

р<0,001

1X0.001

1

□ Неизмененный ген

□ Гетерозиготы

□ Гомозиготы мугантные

Лок. с АГ 1 ст.

Лок. с АГ 2 ст.

Контроль

Рис. 1 Распределение генотипов по полиморфизму М235Т гена ангиотензиногена в зависимости от степени ГБ в изучаемых группах

Мутантный ген встречался у 45% обследуемых из группы контроля и у 84% больных ГБ работников локомотивных бригад (р<0,001). Для выявления вероятности влияния полиморфизма М235Т гена АБТ на развитие ГБ, было проведено вычисление относительного риска между группой больных ГБ и контрольной группой, где 011= 1,95 с доверительным интервалом (ДИ) от 1,33 до 2,87. Полученные данные указывают на наличие ассоциации полиморфизма М235Т гена АвТ с развитием заболевания у больных ГБ работников локомотивных бригад. Данный результат позволяет предположить, что у обследованных лиц из группы контроля полиморфизм М235Т гена АвТ ассоциирован с возможным фактором риска развития ГБ в будущем.

По полиморфизму Т174М гена АСТ в группе контроля неизмененный ген выявился у 36 (90%) пациентов, генотип Т174М обнаружен у 4 (10%) обследуемых, генотип М174М не встречался. Среди 100 обследуемых пациентов с ГБ гены распределились следующим образом: генотип М174М выявился у 7 (7%) больных, генотип Т174М - у 38 (38%)больных, генотип М235М имел место у 55 (55%) человек. Оказалось, что частота встречаемости гомозиготных носителей мутантного аллеля гена АСТ увеличивалась с увеличением степени АГ. Частота встречаемости неизмененного гена уменьшалась с увеличением степени ГБ. Однако различия в группе работников локомотивных бригад с ГБ 1 и 2 степени были не достоверны (р>0,05; р=0,882). Данные представлены на рисунке 2.

100% 80% 60% 40% 20% 0%

р<0,001

р<0,001

р=0,002

ш

р=0,003

Контроль

Лок. с АГ1 ст.

Лок. с АГ 2 ст.

□ Неизмененный ген

а Гетерозиготы

ЕЭ Гомозиготы мугантные

Рис. 2. Распределение генотипов но полиморфизму Т174М гена ангиотензиногена в зависимости от степени ГБ в изучаемых группах

Мутантный ген встречался у 10% обследуемых из группы контроля и у 45% больных ГБ работников локомотивных бригад (р<0,001). Для выявления вероятности влияния полиморфизма Т174М гена АСТ на развитие ГБ, было проведено вычисление относительного риска между группой больных ГБ и контрольной группой, где СЖ=1,52 с ДИ от 1,26 до 1,83. Т.е. риск развития ГБ увеличивается в 1,52 раза при наличии хотя бы одного мутантного аллеля по сравнению с его отсутствием. Полученные данные указывают на наличие ассоциации полиморфизма Т174М гена АСТ с развитием заболевания у больных ГБ работников локомотивных бригад.

В нашем исследовании по полиморфизму А1166С гена К1 ЛТП в группе контроля неизмененный ген выявился у 31 (77,5%) пациента, генотип А1166С выявился у 8 (20%) обследуемых, генотип С1166С - у 1 (2,5%) пациента. Среди 100 обследуемых с ГБ: генотип С1166С выявился у 11 (11%) больных, генотип А1166С -у 35 (35%) больных, генотип А1166А имел место у 54 (54%) человек. Из таблицы видно, что частота встречаемости мутантного гена ШАТП увеличивалась с увеличением степени ГБ, а неизмененного гена, наоборот, уменьшалась с увеличением степени ГБ. Различия оказались достоверны (р<0,05; р=0,017). Данные представлены на рисунке 3.

90% 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0%

р<0,001

-■ ,

р=0,005

р=0,009

□ Неизмененный ген

СГетерозиготы

□ Гомозиготы мугантные

Контроль

Лок. с АГ 1 ст.

Лок. с АГ 2 ст.

Рис. 3. Распределение генотипов по полиморфизму А1166С гена Ш ангиотензина II в зависимости от степени ГБ в изучаемых группах

Мутантный ген встречался у 22,50% обследуемых из группы контроля и у 46% больных ГБ работников локомотивных бригад (р<0,001). <Ж=1,32 с ДИ от 1,08 до

1,61. Полученные данные указывают на наличие ассоциации полиморфизма 1166С гена R1ATII с развитием заболевания у больных ГБ работников локомотивных бригад. Данный результат позволяет предположить о том, что у обследованных лиц из группы контроля полиморфизм AI 166С гена Rl АТИ ассоциирован с возможным фактором риска развития ГБ в будущем.

Мы провели оценку средних показателей СМАД у работников локомотивных бригад с ГБ в зависимости от состояния гена AGT по полиморфизму М235Т. При сравнении суточного индекса АД по САД и ДАД получены статистически значимые различия (р=0,007 и р=0,017 соответственно) у гетеро- и гомозигот. У гетерозигот суточный индекс составил 8,82±1,00, у гомозигот 4,81±1,31 в %. Дневное среднее САД у гетерозигот (140,14±2,01 мм рт.ст.) было достоверно выше, чем у пациентов с неизмененным (132,69±2,70 мм рт.ст.) геном (р=0,047). При сравнении ИВ САД днем между пациентами с неизмененным геном (20,06±2,44 мм рт.ст.) и мутантными гомо- (39,30±3,92 мм рт.ст.) и гетерозиготами (36,44±2,90 мм рт.ст.) по М235Т получены статистически значимые различия (р=0,001 и р=0,004 соответственно). Получены достоверные различия ночных показателей среднего САД, вариабельности САД между гомозиготами 137,41±4,34 мм рт.ст, 12,11±0,57 мм рт.ст. соответственно и неизмененным геном 122,13±3,03 мм рт.ст., 9,94±0,67 мм рт.ст. соответственно (р=0,011 и р=0,028 соответственно). При сравнении ночного ИВ САД между гетерозиготами (49,93±4,11 мм рт.ст.), гомозиготами (54,96±6,00 мм рт.ст.) и неизмененным геном (28,00±5,36 мм рт.ст.) уровень значимости составил р=0,007 и р=0,005 соответственно. .

Нами была проведена оценка изменений АД в ночное время (таблица 1, таблица 2).

Таблица 1

Частота встречаемости суточного профиля систолического АД в зависимости от состояния полиморфизма М235Т

Суточный профиль систолического АД Неизмененный ген (n=16) Гетерозигота (п=57) Гомозигота муг. (п=27)

Абс. % Абс. % Абс. %

over dipper - - 4 7,02% 1 3,70%

dipper 8* 50,00% 20** 35,09% 4»** 14,81%

поп dipper 5 31,25% 27 47,37% 13 48,15%

night peaker 3 18,75% 6** 10,53% 9** 33,33%

Примечание: * - статистически значимые различия (р<0,05) между группой пациентов с неизмененным геном и мутантными гомо- или гетерозиготами; ** - статистически значимые различия (р<0,05) между мутантными гомо- и гетерозиготами; *** - статистически значимые различия (р<0,05) и между группой пациентов с неизмененным геном, и между мутантными гомо-и гетерозиготами.

Оказалось, что доля найтпикеров статистически значимо чаще встречалась у гомозигот по сравнению с гетерозиготами (р=0,012). Доля дипперов планомерно

падает в зависимости от генотипа (р=0,013). Кроме того, дипперы статистически значимо чаще встречались при неизмененном гене, чем у гетерозигот (р=0,046). Наглядно данные таблицы представлены на рис. 4.

^dipper □ non dipper Onight peaker ■ over dipper

Норма Гетерозигота Гомозигота

Рис.4. Распределение суточного профиля систолического АД в зависимости от состояния полиморфизма М235Т гена АСТ

Таблица 2

Частота встречаемости суточного профиля диастолического АД в зависимости от состояния полиморфизма М235Т

Суточный профиль диастолического АД Неизмененный ген (п=16) Гетерозиготи (n=57) Гомозиготы мут. (п=27)

Абс. % Абс. % Абс. %

over dipper - - 3 5,3% 1 3,7%

dipper 8* 50% 25** 43,8% з*** 11,1%

non dipper 4* 25% 23** 40,4% 19*** 70,4%

night peaker 4 25% 6 10,5% 4 14,8%

примечание. - - статистически значимые различия (р<1),05) между группой пациентов с неизмененным геном и мутантними гомо- или гетерозиготами; ** - статистически значимые различия (р<0,05) между мутантными гомо- и гетерозиготами; *** - статистически значимые различия (р<0,05) и между группой пациентов с неизмененным геном, и между мутантными гомо-и гетерозиготами.

Частота встречаемости дипперов достоверно меньше у гомозигот по сравнению с гетерозиготами (р=0,003), а также достоверно больше у пациентов с неизмененным геном по сравнению с мутантными гомозиготами по М235Т (р=0,005). Частота встречаемости нондипперов достоверно больше у гомозигот по сравнению с гетерозиготами (р=0,010), достоверно меньше у пациентов с неизмененным геном по сравнению с мутантными гомозиготами по М235Т (р=0,004). Наглядно данные таблицы представлены на рис.5. 80% -60% -

40% 20% о%

ЇЩ

— щ

á

і

£1 dipper

□ non dipper

□ night peaker ■ over dipper

Норма

Гетерозигота

Рис.5. Распределение суточного профиля диастолического АД в зависимости от состояния полиморфизма М235Т гена AGT

По данным ЭхоКГ у работников локомотивных бригад с ГБ в зависимости от состояния полиморфизма М235Т гена АСТ статистически значимых различий между показателями обнаружено не было.

Мы провели оценку средних показателей СМАД у работников локомотивных бригад с ГБ в зависимости от состояния гена АСТ по полиморфизму Т174М. При сравнении суточного индекса АД по САД и ДАД получены статистически значимые различия (р=0,001) у пациентов с неизмененным геном и гетерозигот. При сравнении среднего ДАД днем получены достоверные различия (р=0,028) между пациентами с неизмененным геном и гетерозиготами по М235Т. При сравнении ночных показателей среднего САД, среднего ДАД, ИВ ДАД и вариабельности САД получены достоверные различия между гетерозиготным состоянием и неизмененным геном (р<0,05). Нами была проведена оценка изменений АД в ночное время (таблица 3, таблица 4).

Таблица 3

Частота встречаемости суточного профиля систолического АД в зависимости от состояния полиморфизма Т174М

Суточный профиль систолического АД Неизмененный ген (n=55) Гетерозигота (п=38) Гомозиготы мут. (п=7)

Абс. % Абс. % Абс. %

over dipper 3 5,45% 1 2,63% 1 14,29%

dipper 28* 50,9 Г/о 4* 10,53% - -

поп dipper 17* 30,91% 24* 63,16% 4 57,14%

night peaker 7 12,73% 9 23,68% 2 28,57%

Примечание: * - статистически значимые различия (р<0,05) между группой пациентов с неизмененным геном и мутантними гомо- или гетерозиготами; ** - статистически значимые различия (р<0,05) между мутантными гомо- и гетерозиготами; *** - статистически значимые различия (р<0,05) и между группой пациентов с неизмененным геном, и между мутантными гомо-и гетерозиготами.

Оказалось, частота встречаемости дипперов планомерно падает в зависимости от генотипа. Так, у пациентов с неизмененным геном дипперы встречались в 50,91% случаев, что достоверно чаще, чем у гетерозигот (р<0,001), у мутантных гомозигот дипперы не встречались вовсе. Кроме того, нондипперы статистически значимо чаще встречались у гетерозигот, чем у пациентов с неизмененным геном АЄТ по полиморфизму ТІ 74М (р=0,002). Наглядно данные таблицы представлены на рис.6.

□ dipper

□ nort dipper

□ night peaker

■ over dipper

Норма

Гетерозигота

Рис.6. Распределение суточного профиля систолического АД в зависимости от состояния полиморфизма Т174М гена АСТ

Таблица 4

Частота встречаемости суточного профиля диастолического АД в зависимости от состояния полиморфизма Т174М

Суточный профиль диастолического АД Неизмененный ген (n=55) Гетерозиготы (п=38) Гомозиготы мут. (п=7)

Абс. % Абс. % Абс. %

over dipper 2 3,6% 1 2,6% 1 14,3%

dipper ЗО* 54,6% 5* 13,2% 1* 14,3%

поп dipper 17* 30,9% 26* 68,4% 3 42,8%

night peaker 6 10,9% 6 15,8% 2 28,6%

статистически значимые различия (р<0,05) между группой пациентов с неизмененным геном и мутантными гомо- или гетерозиготами; ** - статистически значимые различия (р<0,05) между мутантными гомо- и гетерозиготами; *** - статистически значимые различия (р<0,05) и между группой пациентов с неизмененным геном, и между мутантными гомо-и гетерозиготами.

Частота встречаемости дипперов достоверно меньше у гомозигот по сравнению с группой неизмененного гена АСТ по полиморфизму Т174М (р=0,045), а также достоверно меньше у гетерозигот по сравнению с неизмененным геном (р<0,001). Частота встречаемости нондипперов достоверно меньше у пациентов с неизмененным геном по сравнению с гетерозиготами по Т174М (р<0,001). Наглядно данные таблицы представлены на рис.7.

□ dipper

Enon dipper

□ night peaker

■ over dipper

Норма

Гетерозигота

Рис7. Распределение суточного профиля диастолического АД в зависимости от состояния полиморфизма Т174М гена АСТ

При изучении показателей ЭхоКГ у работников локомотивных бригад с ГБ в зависимости от состояния полиморфизма Т174М гена ЛОТ были обнаружены статистически значимые различия по ФВ между гомо- и гетерозиготами (р=0,027), а также по ОТ ЗСЛЖ между гетерозиготами и пациентами, имеющими неизмененный ген АСТ по полиморфизму Т174М (р=0,040).

Мы провели оценку показателей СМАД у работников локомотивных бригад с ГБ в зависимости от состояния гена АТПШ по полиморфизму А1166С. Как видно из таблицы, при сравнении суточного индекса АД по САД получены статистически значимые различия (р=0,032) у пациентов с неизмененным геном (8,96±0,92 в %) и гетерозигот (5,09±1,55 в %). При сравнении среднего САД и ДАД днем получены достоверные различия (р=0,006 и р=0,002 соответственно) между пациентами с неизмененным геном и гетерозиготами по А1166С. При сравнении вариабельности

САД и ДАД днем выявились достоверные различия (р=0,026 и р=0,035 соответственно) между группой пациентов с неизмененным геном и гетерзиготами, а также достоверные различия (р=0,003) при сравнении вариабельности САД днем между группой пациентов с неизмененным геном и гомозиготами. Были получены достоверные различия при сравнении ночных показателей СМАД: среднего САД и ДАД (р<0,001) между группой с нормальным геном и гетерозиготами; среднего ДАД (р=0,049) между гетеро- и гомозиготами; ИВ САД и ДАД (р=0,005 и р=0,007 соответственно) между группой с нормальным геном и гетерозиготами; вариабельности ДАД между гомозиготами и группой с неизмененным геном (р=0,030), а также между гомо- и гетерозиготами (р=0,019).

Нами была проведена частота встречаемости различных вариантов суточного профиля в ночное время (таблица 5, таблица 6).

Таблица 5

Частота встречаемости суточного профиля систолического АД в

Суточный профиль систолического АД Неизмененный ген (n=54) Гетерозиготы (п=35) Гомозиготы мут. (п=11)

Абс. % Абс. % Абс. %

over dipper 3 5,5% 1 2,8% 1 9,1%

dipper 20 37% 8 22,9% 5 45,4%

поп dipper 25 46,3% 18 51,4% 2 18,2%

night peaker 6 11,2% 8 22,9% 3 27,3%

увеличивается с 1 по 3 группы. Однако статистически достоверных различий по частоте встречаемости суточного профиля систолического АД в зависимости от состояния полиморфизма А1166С гена АТИШ в таблице не выявлено.

Таблица 6

Частота встречаемости суточного профиля диастолического АД в зависимости от состояния полиморфизма А1166С гена АТНШ

Суточный профиль диастолического АД Неизмененный ген (n=54) Гетерозиготы (п=35) Гомозиготы мут. (п=11)

Абс. % Абс. % Абс. %

over dipper 3 5,5% - - 1 9,1%

dipper 22 40,7% 10 28,6% 4 36,4%

поп dipper 21 39% 20 57,1% 5 45,4%

night peaker 8 14,8% 5 14,3% 1 9,1%

профиля диастолического АД в зависимости от состояния полиморфизма А1166С гена АТПШ в таблице не выявлено.

При сравнении показателей ЭхоКГ у работников локомотивных бригад с ГБ в зависимости от состояния полиморфизма А1166С гена АТНШ были обнаружены статистически значимые различия между пациентами с неизмененным геном АТПШ и мутантными гомозиготами по этому гену. Сюда относились следующие показатели: ЛП (р=0,038), ЛЖ КДР (р=0, 001), ФВ (р=0,024), ЗСЛЖ в диастолу (Р<0,001), МЖП в диастолу (р<0,001), ИММЛЖ (р<0,001), относительная толщина ЗСЛЖ (р=0, 003). Кроме того, были обнаружены статистически значимые различия между гомо- и гетерозиготами у следующих показателей ЭхоКГ: ЛЖ КДР (р=0,007), ФВ (р=0,033), ЗСЛЖ в диастолу (р=0,001), МЖП в диастолу (р=0,002), ИММЛЖ (р<0,001), ОТ ЗСЛЖ (р=0,038).

В таблице 7 представлена частота встречаемости различных видов ГЛЖ и концентрического ремоделирования в зависимости от состояния полиморфизма АПббСгенаАТИЮ.

Таблица 7

Варианты ремоделирования левого желудочка у пациентов в зависимости от

Заключение ЭхоКГ Неизмененный ген (п=54) Гетерозигота (п=35) Гомозиготы мут. (п=П)

Абс. % Абс. % Абс. %

Нормальная геометрия ЛЖ 44* 81,48% 26** 74,29% 1*** 9,09%

Концентрическое ремоделирование 2 3,70% - - - -

Эксцентрическая ГЛЖ 5* 9,26% 6** 17,14% 10*** 90,91%

Концентрическая ГЛЖ 3 5,56% 3 8,57%' - -

неизмененным геном и мутантными гомо- или гетерозиготами; ** - статистически значимые различия (р<0,05) между мутантными гомо- и гетерозиготами; *** - статистически значимые различия (р<0,05) и между группой пациентов с неизмененным геном, и между мутантными гомо-и гетерозиготами.

Частота встречаемости нормальной геометрии ЛЖ уменьшалась в группах с 81,48% в группе с неизмененным геном, до 74,29% и 9,09% у гетеро- и гомозигот соответственно. Статистически значимыми по нормальной геометрии ЛЖ оказались различия между группой пациентов с неизмененным геном и гомозиготами (р<0,001), а также между гомо- и гетерозиготами (р<0,001). Кроме того, отмечено увеличение частоты встречаемости эксцентрической ГЛЖ с 9,26% в группе с неизмененным геном до 17,14% и 90,91% у гетеро- и гомозигот соответственно. Так, статистически значимые различия получены по эксцентрической ГЛЖ между группой пациентов с неизмененным геном и гомозиготами (р<0,001), а также между гомо- и гетерозиготами (р<0,001). Наглядно данные 7-ой таблицы представлены на рис.8.

120% 100% 80% 60% 40% 20% 0%

■ Концентрическая ГЛЖ

ED Эксцентрическая ГЛЖ

ЕЗ Концентрическое ре моделирование

□ Нормальная геометрия

Норма Гетерозиготы Гомозиготы

Рис. 8. Частота встречаемости различных типов геометрии ЛЖ в исследуемых группах

Наличие ген-генных взаимодействий значительно осложняет понимание картины формирования ГБ. В таблице 8 представлено распределение частот генотипов генов ЛОТ, АТИШ и их взаимодействия в зависимости от различных показателей суточного профиля САД.

Таблица 8

Распределение генотипов генов АвТ и АТНШ в зависимости от суточного

Суточный профиль САД Аллель A A1166C гена ATIIR1 Аллель С А1166С гена ATIIR1

Аллель T Т174М гена AGT Аллель М Т174М гена AGT Аллель Т Т174М гена AGT Аллель М Т174М гена AGT

Абс. % Абс. % Абс. % Абс. %

over dipper 1 3,6% 2 7,7% 2 7,4% - -

dipper 16 57,1% 4 15,4% 12 44,4% - -

поп dipper 10 35,7% 15 57,7% 7 26% 13 68,4%

night peaker 1 3,6% 5 19,2% 6 22,2% 6 31,6%

При анализе показателей суточного профиля САД были выявлены статистически достоверные различия (р=0,011) для данных, находящихся в зоне аллеля А гена АТНШ. Кроме того, были выявлены статистически достоверные различия (р=0,002) для данных, находящихся в зоне аллеля С гена АТНШ.

Аллель А+Т Аллель А+М Аллель С+Т Аллель С+М

Рис. 9. Распределение генотипов генов АвТ н АТНШ в зависимости от суточного

профиля САД

По данным двухфакторного дисперсионного анализа, был обнаружен статистически значимый эффект с учетом взаимодействия аллелей двух генов: гена ATIIR1 (р=0,027) и гена AGT (р=0,009). Т.е. мутантный аллель С гена ATIIR1 в сочетании с мутантным аллелем М полиморфизма Т174М гена AGT оказывают неблагоприятное влияние на показатели суточного профиля САД.

Логистическая модель прогнозирования степени тяжести АГ у работников локомотивных бригад с ГБ. Анализ данных выполняли в среде статистического пакета SPSS 11.5 и SPSS Answer Tree 3.0. Моделирование методом логистической регрессии мы проводили по алгоритму Вальда, который состоит в том, что на каждом шаге в модель включается или исключается какая-то независимая переменная. В качестве зависимой переменной была взята степень тяжести АГ. В список потенциальных независимых переменных были включены: возраст, курение, наследственность, атеросклероз, стеноз, стаж, индекс массы тела (ИМТ), холестерин (ХЛ), триглицериды, полиморфизм М235Т гена AGT, полиморфизм Т174М гена AGT и полиморфизм А1166С гена ATIIR1. В результате работы пошагового алгоритма отобраны 3 переменных: стаж работы в локомотивной бригаде, уровень общего холестерина и ген ATIIR1. Установлено, что для выявленных предикторов отношения шансов неблагоприятного состояния (АГ II стадии 2 степени) равны: для стажа ОШ= 1,064 (95% ДИ 1,001-1,132); для холестерина ОШ=3,493 (95% ДИ 1,9486,265), для гена ATIIR1 0111=3,672 (95% ДИ 1,373-9,822).

Таблица 9

Коэффициент регрессии,b Уровень значимости коэффициента регрессии,р Экспоненциальн ый коэффициент регрессии, е® (ОШ) 95,0% доверительный интервал для еь

Стаж 0,062 0,048 1,064 1,001 - 1,132

Холестерин 1,251 <0,001 3,493 1,948 - 6,265

Ген ATI1R1 1,301 0,010 3,672 1,373-9,822

Constant -9,164 <0,001 <0,001 -

следующий вид:

Р _ -9,164 + 0,062*Стаж+1,251'ХЛ+1,30\ТенАТіт 1 -р

, или

In -

1 -р

= -9,16 + 0,062 X Стаж +1,251 х ХЛ +1,301 х ГенАТІІШ

Гдер- вероятность развития артериальной гипертонии II стадии 2 степени.

Аналитические характеристики метода, полученные по данным обследования лиц с верифицированной ГБ следующие: чувствительность — доля наблюдений с

истинно-положительным результатом среди всех больных = 38/48x100% = 79,2%; специфичность — доля наблюдений с истинно-отрицательным результатом среди здоровых =37/52x100% = 71,2%; прогностическая ценность положительного результата теста (наличия 2 степени) — доля наблюдений с истинно-положительным результатом среди всех лиц с положительным значением теста, (т.е. с предсказанной 2 степенью) = 38/53x100% = 71,7%; прогностическая ценность отрицательного результата теста (т.е. отсутствие 2 степени) — доля наблюдений с истинно-отрицательным результатом среди всех лиц с отрицательным результатом, (т.е. предсказанным отсутствием 2 степени) = 37/47x100% = 78,7%.

Диагностический алгоритм, чувствительность (79,2%) и прогностическая ценность отрицательного результата (78,7%) которого достаточно высоки, позволяет использовать данную модель в диагностических целях.

Скрининговая методика прогнозирования степени ночного снижения САД в зависимости от стажа работы, факторов риска и генов. Группу исследуемых составили 100 работников локомотивных бригад с ГБ. Скрининговую программу высчитывал компьютер методом максимального правдоподобия (рис. 10).

В список потенциальных факторов влияния на степень ночного снижения АД были включены: стаж работы в локомотивной бригаде, курение, наследственность, объем талии, ИМТ, полиморфизм М235Т гена AGT, полиморфизм Т174М гена AGT и полиморфизм А1166С гена ATIIR1. В конечном итоге в модель вошли стаж работы, ИМТ, полиморфизм Т174М гена AGT и ген ATIIR1. Обращает внимание тот факт, что в модель скрининговой программы не вошел полиморфизм М235Т.

Изначально все 100 работников локомотивных бригад с ГБ подразделялись на 2 группы по степени снижения ночного систолического АД: 1) «dipper» (п=32), куда относились пациенты с нормальной степенью снижения ночного АД; 2) не «dipper» (п=68), куда относились «non-dipper» (пациенты с недостаточной степенью снижения ночного АД), «over-dipper» (пациенты с чрезмерным падением ночного АД) и «night-peaker» (с устойчивым повышением ночного АД).

На первой ступени скрининговой программы компьютер предложил выявление полиморфизма Т174М гена AGT. Далее, если выявлен дикий аллель гена AGT, то было предложено вычисление ИМТ. При наличии ИМТ<32,5 «dipper» встречались чаще, а не «dipper» достоверно реже (р=0,040), чем при ИМТ >32,5. Если же выявлен мутантный аллель гена AGT по полиморфизму Т174М, то компьютером было предложено диагностировать ген ATIIR1. При наличии мутантного аллеля гена ATIIR1 пациенты с ночным снижением «dipper» не встречались, зато доля всех остальных вариантов снижения ночного давления составила 100%. При наличии дикого аллеля ATIIR1 компьютер предложил деление по ИМТ и на конечной стадии по стажу работы в локомотивной бригаде. Если на этой стадии стаж работы составлял > 22 лет, то доля пациентов с патологическим снижением АД ночью составляла 100%.

Т174М нормальный "Диппер 28 51% Пат. СНС АД 27 49% Всего 55 человек

СУТ. ИНДЕКС

"Диппер" 32 32% Пат. СНС АД 68 68% Всего 100 человек

ИМТ < 32.5 кг/м2

"Диппер" 27 57% Пат. СНС АД 20 43% Всего 47 человек

ИМТ >32.5 кг/м2 "Диппер" 1 12,5% Пат. СНС АД 7 87,5% Всего 8 человек

Т174М мутантный "Диппер" 4 9% Пат. СНС АД 41 91% Всего 45 человек

А1166С норм.

"Диппер" 4 15% Пат. СНС АД 22 85% Всего 26 человек

А1166С мутант.

"Диппер" 0 0% Пат. СНС АД 19 19% Всего 19 человек

ИМТ <28 кг/м2

"Диппер" 3 37,5% Пат. СНС АД 5 62,5% Всего 8 человек

ИМТ > 28 кг/м2

"Диппер" 1 5,6% Пат. СНС АД 17 94,4% Всего 18 человек

Стаж работы < 22 лет "Диппер" 1 20% Пат. СНС АД 4 80% . Всего 5 человек

Стаж работы > 22 лет "Диппер" 0 0% Пат. СНС АД 13 100% Всего 13 человек

Рис. 10. Скрипинговая методика прогнозирования неблагоприятных показателей суточного профиля САД в зависимости от стажа работы, факторов риска и генов

Аналитические характеристики метода, полученные по данным обследования лиц с верифицированной ГБ следующие: чувствительность = 70,6%; специфичность = 8,44%; прогностическая ценность положительного результата теста (наличия НЕ dipper) = 90,6%; прогностическая ценность отрицательного результата теста (т.е. dipper) = 57,4%.

Диагностический алгоритм, чувствительность которого достаточно высока (70,6%), может быть рекомендован для скрининговых исследований, поскольку он хорошо выявляет лиц с наличием патологического суточного профиля САД.

ВЫВОДЫ

1. Среди больных ГБ частота встречаемости гетерозигот (A1166С) гена ATIIR1 достоверно возрастала по мере увеличения степени АГ (23,1% и 47,9% у пациентов с ГБ 1 и 2 степени соответственно), а частота встречаемости неизмененного гена ATIIR1, наоборот, достоверно уменьшалась (67,3%, и 39,6% у пациентов с ГБ 1 и 2 степени соответственно).

ГБ у работников локомотивных бригад ассоциирована с мутантным аллелем Т полиморфизма М235Т, мутантным аллелем М полиморфизма Т174М гена AGT и мутантным аллелем С по A1166С гена ATIIR1.

2. У гетерозигот по полиморфизму М235Т по сравнению с неизмененным геном встречались достоверно наиболее высокие показатели ср. САД днем, у гомозигот по сравнению с гетерозиготами отмечались достоверно наиболее высокие показатели ср. САД ночью. У гетерозигот по полиморфизму Т174М гена AGT и по полиморфизму А1166С гена ATIIR1 по сравнению с неизмененным геном встречались достоверно более высокие показатели ср. САД, ср. ДАД днем и ночью.

Установлен синергизм ген-генного взаимодействия мутантного аллеля С гена ATIIR1 и мутантного аллеля М полиморфизма Т174М гена AGT в отношении неблагоприятного влияния на показатели суточного профиля САД (non-dipper, night-peaker, over-dipper).

3. Установлен вклад полиморфизма A1166С гена ATIIR1 в процесс сердечного ремоделирования. Нормальная геометрия ЛЖ достоверно реже встречалась у гомозигот по сравнению с гетерозиготами и неизмененным геном. Эксцентрическая ГЛЖ,. наоборот, встречалась достоверно чаще у гомозигот по сравнению с гетерозиготами и группой контроля.

4. Созданная в результате расчета относительного риска математическая модель, свидетельствует о влиянии стажа работы в локомотивной бригаде, уровня общего холестерина и гена ATIIR1 на повышение степени АГ.

5. Разработана скрининговая методика, которая позволяет предположить неблагоприятные показатели суточного профиля САД (non-diper, night-peaker, over-dipper) с помощью стажа работы в локомотивной бригаде, ИМТ, полиморфизмов Т174М гена AGT и А1166С гена ATIIR1 у работников локомотивных бригад с ГБ.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1.При проведении диспансеризации работников железнодорожного транспорта для формирования группы риска развития ГБ рекомендуется выявление полиморфизмов М235Т, Т174М гена AGT и полиморфизма A1166С гена ATIIR1. У лиц с вышеперечисленными полиморфизмами целесообразно проведение первично-профилактических мероприятий с целью предотвращения развития гипертонической болезни и ее осложнений.

2. При медико-генетическом консультировании работников локомотивных бригад по ГБ с целью оценки вероятности развития тяжелой степени болезни рекомендуется использовать приемы математического прогнозирования и учитывать комплекс диагностически ценных признаков, установленных в ходе логистического регрессионного анализа, а именно: стаж работы в локомотивной бригаде, уровень общего холестерина и полиморфизм A1166С гена ATIIR1.

3. Рекомендуется использовать предложенную скрининговую методику, которая позволяет предположить неблагоприятные показатели суточного профиля САД (non-diper, night-peaker, over-dipper) с помощью стажа работы в локомотивной бригаде, ИМТ, полиморфизма Т174М гена AGT и полиморфизма А1166С гена ATIIR1 у работников локомотивных бригад с ГБ.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Крюков, Н.Н. Изучение полиморфизмов генов ангиотензиногена и рецептора первого типа ангиотензина у работников локомотивных бригад с гипертонической болезнью / Н.Н. Крюков, О.Н. Обыденникова, Г.И. Киселева, С.А. Шавкунов // Российский национальный конгресс кардиологов. Материалы конгресса. -Москва, 2009. - С. 195-196.

2. Крюков, Н.Н. Влияние полиморфизмов генов ангиотензиногена и рецептора первого типа ангиотензина у работников локомотивных бригад на развитие артериальной гипертензии / Н.Н. Крюков, О.Н. Обыденникова, Г.И. Киселева, С.А. Шавкунов // IV национальный конгресс терапевтов. Сборник материалов. -Москва, 2009. - С. 135.

3. Обыденникова, О.Н. Роль генетических факторов в развитии гипертонической болезни у работников локомотивных бригад / О.Н. Обыденникова, Н.Н. Крюков, Г.И. Киселева, С.А. Шавкунов // Всероссийский научно-образовательный форум «Профилактическая кардиология 2010». Материалы форума. - Москва, 2010. - С. 90.

4. Крюков, Н.Н. Влияние генетических факторов на развитие артериальной гипертонии у работников локомотивных бригад / Н.Н. Крюков, Г.И. Киселева, О.Н. Обыденникова, Г.Ю. Васильева // Российский национальный конгресс кардиологов. Материалы конгресса. - Москва, 2010. - С. 171-172.

5. Обыденникова, О.Н. Роль полиморфизмов гена ангиотензиногена и рецептора первого типа ангиотензина II в развитии гипертонической болезни у

работников локомотивных бригад / О.Н. Обыденникова, H.H. Крюков, Г.И. Киселева, Т.А. Жук // III съезд кардиологов Приволжского Федерального округа «Кардиология ПФО: возможности и перспективы». Сборник материалов. - Самара, 2010.-С. 52-53.

6. Обыденникова, О.Н. Влияние генетических факторов на развитие гипертонической болезни у работников локомотивных бригад / О.Н. Обыденникова // Аспирантские чтения - 2010. Материалы докладов Всероссийской конференции «Молодые ученые - медицине». — Самара, 2010. - С. 84-86.

7. Обыденникова, О.Н. Молекулярно-генетические факторы гипертонической болезни у работников локомотивных бригад / О.Н. Обыденникова / Аспирантский вестник Поволжья. - Самара, 2010. - №7-8. - С. 37-40.

8. Обыденникова, О.Н. Исследование роли полиморфизма М235Т гена ангиотензиногена в развитии гипертонической болезни у работников локомотивных бригад / О.Н. Обыденникова / Аспирантский вестник Поволжья. — Самара, 2011. - №1-2. - С. 37-40.

9. Обыденникова, О.Н. Роль полиморфизма М235Т гена ангиотензиногена в развитии гипертонической болезни у работников локомотивных бригад / О.Н. Обыденникова, H.H. Крюков // Российский национальный конгресс кардиологов. Материалы конгресса. - Москва, 2011. - С. 223-224.

10. Обыденникова, О.Н. Молекулярно-генетический анализ полиморфизма генов-кандидатов гипертонической болезни у представителей высокострессовой профессии / О.Н. Обыденникова, Г.И. Киселева II Российский национальный конгресс кардиологов. Материалы конгресса. — Москва, 2011. - С. 223.

11. Обыденникова, О.Н. Взаимосвязь степени артериальной гипертонии и количества полиморфизмов генов у работников локомотивных бригад / О.Н. Обыденникова, Г.Ю. Васильева // Российский национальный конгресс кардиологов. Материалы конгресса. — Москва, 2011. - С. 224-225.

12. Обыденникова, О.Н. Частота встречаемости различных комбинаций генов у больных гипертонической болезнью работников локомотивных бригад / О.Н. Обыденникова, H.H. Крюков, Г.И. Киселева // VI национальный конгресс терапевтов. Сборник материалов. — Москва, 2011. - С. 157.

13. Обыденникова, О.Н. Распределение вариантов полиморфизма генов у работников локомотивных бригад с учетом стадии и степени артериальной гипертонии / О.Н. Обыденникова, H.H. Крюков // VI национальный конгресс терапевтов. Сборник материалов. - Москва, 2011. - С. 157.

14. Обыденникова, О.Н. Влияние генетических факторов на течение артериальной гипертонии у работников локомотивных бригад / О.Н. Обыденникова, H.H. Крюков, Г.И. Киселева, С.А. Шавкунов И Известия Самарского научного центра Российской академии наук. — Самара, 2011. — Т. 13, № 1 (7). - С. 1788-1791.

15. Обыденникова, О.Н. Влияние полиморфизмов генов ангиотензиногена и ангиотензина на течение артериальной гипертонии у работников локомотивных бригад / О.Н. Обыденникова, H.H. Крюков // II Евразийский конгресс кардиологов. Сборник тезисов. - Минск, 2011. - №5 (18). - С. 199.

16. Обыденникова, О.Н. Влияние полиморфизма гена рецептора первого типа ангиотензина на суточный индекс артериального давления у работников локомотивных бригад / О.Н. Обыденникова, H.H. Крюков, Г.И. Киселева // II Евразийский конгресс кардиологов. Сборник тезисов. - Минск, 2011. - №5 (18). - С. 200.

17. Обыденникова, О.Н. Изучение суточного индекса артериального давления в зависимости от полиморфизма Т174М гена ангиотензиногена / О.Н. Обыденникова / Материалы Всероссийской научно-практической (заочной) конференции с международным участием «Аспиранты для науки XXI века», посвященной 25-летию Кировской ГМА. -Киров, 2012. - С.17-18.

18. Обыденникова, О.Н. Влияние полиморфизмов гена ангиотензиногена на развитие гипертонической болезни / О.Н. Обыденникова / VIII Всероссийский конгресс «Артериальная гипертония: от A.JI. Мясникова до наших дней». Раздел генетика и фармакогенетика, клеточные технологии. Материалы конгресса. — Москва,2012.-С. 88.

19. Обыденникова, О.Н. Влияние стажа работы на тяжесть течения гипертонической болезни у работников локомотивных бригад / О.Н. Обыденникова / Аспирантский вестник Поволжья. - Самара, 2012. -№1-2. - С. 41-43.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И ОБОЗНАЧЕНИЙ

АГ - артериальная гипертония АД - артериальное давление АйТ - ангиотензиноген АТП - ангиотензин II

Вар. САД и ДАД - вариабельность систолического и диастолического АД

ГБ - гипертоническая болезнь

ГЛЖ - гипертрофия левого желудочка

ДАД - диастолическое артериальное давление

ДИ — доверительный интервал

ДС БЦС - дуплексное сканирование сосудов брахиоцефального ствола ИВ - индекс времени

ИММЛЖ - индексированная масса миокарда левого желудочка

ЛП - левое предсердие

МЖП - межжелудочковая перегородка

ОЯ — относительный риск

ОТ ЗСЛЖ - относительная толщина задней стенки левого желудочка

ОШ — отношение шансов

ПРМО — предрейсовые медицинские осмотры

РААС - ренин-ангиотензин-альдостероновая система

РЛЖ - радиус левого желудочка

Ш АТП - рецептор 1-го типа ангиотензина II

САД - систолическое артериальное давление

ССЗ - сердечно-сосудистые заболевания ,

СМАД - суточное мониторирование артериального давления

СНС АД - степень ночного снижения артериального давления

ТЗСЛЖ - толщина задней стенки левого желудочка

ТКИМ ОСА - толщина комплекса интима-медиа общих сонных артерий

ФВ — фракция выброса

ХЛ - холестерин

ЭхоКГ — эхокардиография

Подписано в печать 27.04.2012 Формат 60x84/16. Бумага офсетная. Печать оперативная. Объем 1,0 усл. печ. л. Тираж 50 экз. Заказ № 855.

Отпечатано в типографии ООО «Офорт». 443080, г. Самара, ул. Революционная, 70, литера П. Тел.: 372-00-56,372-00-57,932-00-50. E-mail: ofort-samara@mail.ru.

Артериальная гипертония (АГ) является одним из самых распространенных хронических неинфекционных заболеваний и главной проблемой современной медицины. По данным эпидемиологических исследований, в России более 40 миллионов людей страдают этой патологией (Оганов Р.Г., Погосова Г.В., 2007).

АГ определяет высокую частоту развития сердечно-сосудистых осложнений, инвалидизации и смертности лиц трудоспособного возраста (Крюков Н.Н., Кельцев В.А., 2006; Кузнецов, Г.П., 2007; Чазова И.Е., Ратова Л.Г., 2009; Кобалава Ж.Д. и соавт., 2010; Mancia G. et al., 2009). Многочисленные работы свидетельствуют о том, что наличие АГ значительно ухудшает прогноз жизни, является одним из основных факторов риска возникновения ишемической болезни сердца (ИБС) и других ССЗ атеросклеротического происхождения (Моисеев B.C., Кобалава Ж.Д., 2002; Чазова И.Е., 2009; Гапонова Н.И. и соавт., 2011).

Многие факторы риска тесно связаны с условиями трудовой деятельности. Это, так называемые, поведенческие факторы риска, к которым относятся курение, стресс, избыточная масса тела (Kuriyama S. et al., 2004; Chandola Т. et al., 2006). Рабочее место обладает большим потенциалом как среда формирования здорового образа жизни и профилактики ССЗ у трудоспособного населения (Калинина A.M. и соавт., 2010). Замедлить развитие заболевания возможно при условии изменения образа жизни и модификации некоторых факторов риска как до, так и после выявления клинических симптомов (Оганов Р.Г., 2009). Кроме того, в результате проведения активных профилактических мероприятий, основанных на знании распространенности фаткоров риска среди населения, возможно снижение заболеваемости АГ и ССЗ (Гайнуллин Ш.М. и соавт., 2006).

Работники локомотивных бригад - группа повышенного риска развития гипертонической болезни (ГБ). Это обусловлено высоко стрессовой профессией, которая сочетает ряд вредных экзогенных факторов, а, кроме того, приводит к изменению пищевого поведения, курению, злоупотреблению алкоголем (Цфасман А.З., 2007). Актуальность изучаемой проблемы связана с постоянным ростом заболеваемости ГБ и увеличением её роли в медицинском обеспечении безопасности движения поездов. Несмотря на изобилие антигипертензивных средств и многообразие немедикаментозных подходов к лечению ГБ, вопросы профилактики и лечения ГБ не решены полностью и не произошло существенного улучшения прогноза для жизни и предупреждения развития серьезных осложнений (Карпов Ю.А., 2010; Кобалава Ж.Д., Котовская Ю.В., 2011). ГБ создает угрозу безопасности движения на железной дороге, а профессиональный отбор работников локомотивных бригад не ставит своей целью прогнозирование возможного риска развития заболевания (Борисова Л.В., 2006).

В настоящее время ГБ рассматривается как полигенное заболевание. При этом роль генетических детерминант принадлежит мутациям целого ряда генов, создающих неустойчивость системы кровообращения к гипертензиогенным факторам (Линчак P.M., 2000; Шевченко О.В., 2011; Kivinen К., 2007; Martinez-Aguayo А., 2009). Молекулярные дефекты этих генов могут увеличивать риск развития ГБ в определённых условиях окружающей среды. Однако присутствие их не является обязательным для развития болезни, в то время как отсутствие не гарантирует отсутствия заболевания (Нефедова Ю.Б., 1999; Маркель А.Л., 2008).

На сегодняшний день недостаточно изучена роль генов-кандидатов в развитии и прогрессировании ГБ у работников локомотивных бригад. Изложенное выше послужило основанием для проведения данного исследования и определило его цель и задачи.

Цель исследования: оценить значение полиморфизмов (М235Т и Т174М) гена ангиотензиногена и полиморфизма (А1166С) гена рецептора 1 типа ангиотензина II в становлении, стабилизации и прогнозировании риска развития гипертонической болезни у работников локомотивных бригад.

Задачи исследования:

1. Изучить особенности распределения частот аллелей и генотипов трех полиморфных вариантов генов-кандидатов: Т174М и М235Т гена AGT, A1166С гена AGTR1 у работников локомотивных бригад с ГБ 1-2 степени, в группе контроля и их взаимосвязь с ГБ.

2. Определить зависимость показателей СМАД от изучаемых генов-кандидатов ГБ, выявить влияние ген-генного взаимодействия на степень ночного снижения артериального давления (СНС АД).

3. Установить вклад изучаемых полиморфизмов генов AGT и ATIIR1 в процесс сердечного ремоделирования.

4. Создать статистическую модель вероятностного прогнозирования риска развития тяжелой степени АГ с учетом совместной оценки влияния полиморфизма генов AGT, R1ATII и средовых факторов (стажа работы) на риск возникновения заболевания.

5. Разработать скрининговую методику, позволяющую предположить неблагоприятные показатели суточного профиля САД (non-diper, night-peaker, over-dipper) с помощью генетических маркеров.

Научная новизна

Проведен комплексный анализ ассоциации полиморфизма генов-кандидатов ангиотензиногена и рецептора 1 типа ангиотензина II с предрасположенностью к ГБ у работников локомотивных бригад. С новых позиций рассматривается взаимосвязь генов-кандидатов ГБ и показателей суточного мониторирования артериального давления. Определены различия степени ночного снижения артериального давления в зависимости от полиморфных маркеров генов ангиотензиногена и рецептора 1 типа ангиотензина II.

Установлены специфические взаимодействия генотип-среда, формирующие предрасположенность к ГБ у работников локомотивных бригад. В результате создана математическая модель расчета относительного риска, свидетельствующая о влиянии стажа работы в локомотивной бригаде, уровня общего холестерина и гена рецептора 1 типа ангиотензина II на повышение степени АГ.

Впервые предложена скрининговая методика, позволяющая предположить неблагоприятные показатели степени ночного снижения систолического артериального давления (non-diper, night-peaker, over-dipper) с помощью стажа работы в локомотивной бригаде, индекса массы тела, полиморфизма Т174М гена ангиотензиногена и полиморфизма А1166С гена рецептора 1 типа ангиотензина II у работников локомотивных бригад с ГБ.

Практическая значимость

Выявленные генетические маркеры, ассоциированные с ГБ, позволят целенаправленно отбирать лиц, нуждающихся в ранней профилактике для предотвращения развития ГБ и ее осложнений.

В результате исследования на основе тестирования полиморфных генов ГБ разработана статистическая регрессионная модель вероятностного прогнозирования оценки риска развития ГБ II стадии 2 степени у работников локомотивных бригад. Практическое использование данной модели позволит врачам-генетикам, терапевтам и кардиологам своевременно формировать группу повышенного риска, оптимизировать и индивидуализировать мероприятия по превентивной коррекции риска развития АГ 2 степени. Вероятностное прогнозирование на основе анализа полиморфных генов ангиотензиногена и рецептора первого типа ангиотензина II позволит верифицировать диагноз развития II стадии 2 степени ГБ на начальных этапах развития болезни, произвести отбор пациентов, нуждающихся в ранних профилактических мероприятиях.

Предложенная скрининговая методика позволит предположить неблагоприятные показатели суточного профиля систолического артериального давления (non-diper, night-peaker, over-dipper) с помощью стажа работы в локомотивной бригаде, индекса массы тела, полиморфизма Т174М гена ангиотензиногена и полиморфизма А1166С гена рецептора 1 типа ангиотензина II у работников локомотивных бригад с ГБ.

Результаты исследования могут быть использованы при проведении специальных курсов по медицинской генетике, терапии, кардиологии, патофизиологии в вузах медицинского профиля, на курсах повышения квалификации медицинских работников и врачами первичного звена, как на предрейсовых медицинских осмотрах (ПРМО), так и в поликлинике.

Положения, выносимые на защиту

1. Полиморфные варианты М235Т и Т174М гена AGT, а также А1166С гена ATIIR1 ассоциированы с предрасположенностью к ГБ у работников локомотивных бригад.

2. Показатели СМАД, в том числе СНС АД, зависят от изучаемых генов-кандидатов ГБ.

3. Полиморфизм А1166С гена ATIIR1 оказывает влияние на процесс сердечного ремоделирования

4. Полиморфный вариант А1166С гена ATIIR1 в сочетании с отдельными средовыми факторами (стажем работы в локомотивной бригаде), а также с уровнем общего холестерина является значимым предиктором в прогнозировании вероятности возникновения развития тяжелой степени ГБ и может использоваться для формирования групп повышенного риска развития заболевания при медико-генетическом консультировании.

5. Неблагоприятные показатели степени ночного снижения САД (non-diper, night-peaker, over-dipper) у работников локомотивных бригад с ГБ возможно предположить с помощью стажа работы в локомотивной бригаде, ИМТ, полиморфизма Т174М гена AGT и полиморфизма A1166С гена ATIIR1 в виде скрининговой программы.

Внедрение

Определение полиморфизмов М235Т, Т174М гена ангиотензиногена и полиморфизма А1166С гена рецептора 1 типа ангиотензина II внедрены в практическую деятельность кардиологического отделения и Центра артериальной гипертонии НУЗ «Дорожная клиническая больница на станции Самара ОАО «РЖД».

Ряд теоретических положений и практических рекомендаций диссертации включены в лекционный курс транспортной медицины на кафедре внутренних болезней Государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Самарский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения и социального развития России.

Апробация работы

Материалы диссертации представлены на Российском национальном конгрессе кардиологов (Москва, 2009, 2010, 2011), IV и VI национальном конгрессе терапевтов (Москва, 2009, 2011), Всероссийском научно-образовательном форуме «Профилактическая кардиология» (Москва, 2010), III съезде кардиологов Приволжского федерального округа «Кардиология ПФО: возможности и перспективы» (Самара, 2010), XVI Всероссийском конгрессе «Экология и здоровье человека» (Самара, 2011), Всероссийской научно-практической (заочной) конференции с международным участием «Аспиранты для науки XXI века» (Киров, 2012).

Основные положения диссертации доложены в виде доклада на Всероссийской научной конференции дипломированных специалистов «Аспирантские чтения - 2010» (Самара, 2010), в виде стендового доклада на Российском национальном конгрессе кардиологов (Москва, 2011).

Оформлено рационализаторское предложение «Методика прогнозирования степени ночного снижения систолического артериального давления (САД) у работников локомотивных бригад (рационализаторское удостоверение №193 от 1 марта 2012г.).

Апробация диссертации состоялась на совместном заседании кафедр внутренних болезней и факультетской терапии ГБОУ ВПО «Самарский государственный медицинский университет» 4 апреля 2012 года, протокол апробации №9.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 20 печатных работ, в том числе 4 статьи в резензируемых научных журналах, рекомендованных ВАК Министерства образования и науки РФ (Аспирантский вестник Поволжья, Самара, 2010, 2011, 2012 гг; Известия Самарского научного центра Российской академии наук, Самара, 2011 г.).

Объем и структура работы

Диссертация изложена на 140 страницах машинописи, иллюстрирована 45 таблицами, 2 рисунками, 14 диаграммами. Работа состоит из введения, обзора литературы, главы материалов и методов исследования, 3 глав результатов собственных исследований, главы обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Библиографический указатель включает 245 источников, из них - 157 отечественных и 88 - иностранных авторов.

ВЫВОДЫ

1. Среди больных ГБ частота встречаемости гетерозигот (А1166С) гена ATIIR1 достоверно (р<0,05; р=0,009) возрастала по мере увеличения степени АГ (23,1% и 47,9% у пациентов с ГБ 1 и 2 степени соответственно), а частота встречаемости неизмененного гена ATIIR1, наоборот, достоверно (р<0,05; р=0,005) уменьшалась (67,3%, и 39,6% у пациентов с ГБ 1 и 2 степени соответственно).

ГБ у работников локомотивных бригад ассоциирована с мутантным аллелем Т полиморфизма М235Т, мутантным аллелем М полиморфизма Т174М гена AGT и мутантным аллелем С по A1166С гена ATIIR1.

2. У гетерозигот по полиморфизму М235Т по сравнению с неизмененным геном встречались достоверно (р=0,047) наиболее высокие показатели ср. САД днем, у гомозигот по сравнению с гетерозиготами отмечались достоверно (р=0,011) наиболее высокие показатели ср. САД ночью.

У гетерозигот по полиморфизму Т174М по сравнению с неизмененным геном встречались достоверно более высокие показатели ср. ДДД днем (р=0, 028), ср. САД и ср. ДАД ночью (р=0,027 и р=0,001 соответственно).

У гетерозигот по полиморфизму А1166С гена ATIIR1 по сравнению с неизмененным геном встречались достоверно более высокие показатели ср. САД и ДАД днем (р=0,006 и р=0,002 соответственно) и ср. САД и ДАД ночью (р<0,001).

Установлен синергизм ген-генного взаимодействия мутантного аллеля С гена ATIIR1 и мутантного аллеля М полиморфизма Т174М гена AGT в отношении неблагоприятного влияния на показатели суточного профиля САД (non-dipper, night-peaker), т.е. патологические варианты суточного профиля САД (non-diper, night-peaker) встречаются чаще (68,4% и 31,6% соответственно) при сочетании мутантных аллелей этих двух генов.

При ген-генном взаимодействии мутантного аллеля С гена ATIIR1 с мутантным аллелем М полиморфизма Т174М гена AGT влияние на показатели суточного профиля ДАД не усиливается.

3. Установлен вклад полиморфизма А1166С гена ATIIR1 в процесс сердечного ремоделирования. Нормальная геометрия ЛЖ достоверно реже встречалась у гомозигот (9,09%) по сравнению с гетерозиготами (74,29%) и неизмененным геном (81,48%). Эксцентрическая ГЛЖ, наоборот, встречалась достоверно чаще у гомозигот (90,91%) по сравнению с гетерозиготами (17,14%) и группой контроля (9,26%).

Полиморфизмы гена AGT не оказывали влияния на сердечное ремоделирование.

4. Предложена в результате расчета относительного риска математическая модель, свидетельствующая о влиянии стажа работы в локомотивной бригаде, уровня общего холестерина и гена ATIIR1 на повышение степени АГ.

5. Разработана скрининговая методика, которая позволяет предположить неблагоприятные показатели суточного профиля САД (non-diper, night-peaker, over-dipper) с помощью стажа работы в локомотивной бригаде, ИМТ, полиморфизма Т174М гена AGT и полиморфизма А1166С гена ATIIR1 у работников локомотивных бригад с ГБ.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. При проведении диспансеризации работников железнодорожного транспорта для формирования группы риска развития ГБ рекомендуется выявление полиморфизмов М235Т, Т174М гена AGT и полиморфизма А1166С гена ATIIR1. У лиц с вышеперечисленными полиморфизмами целесообразно проведение первично-профилактических мероприятий с целью предотвращения развития гипертонической болезни и ее осложнений.

2. При медико-генетическом консультировании работников локомотивных бригад по ГБ с целью оценки вероятности развития тяжелой степени болезни рекомендуется использовать приемы математического прогнозирования и учитывать комплекс диагностически ценных признаков, установленных в ходе логистического регрессионного анализа, а именно: стаж работы в локомотивной бригаде, уровень общего холестерина и полиморфизм A1166С гена ATIIR1.

3. Рекомендуется использовать предложенную скрининговую методику, которая позволяет предположить неблагоприятные показатели суточного профиля САД (non-diper, night-peaker, over-dipper) с помощью стажа работы в локомотивной бригаде, ИМТ, полиморфизма Т174М гена AGT и полиморфизма А1166С гена ATIIR1 у работников локомотивных бригад с ГБ.