Автореферат и диссертация по медицине (14.01.05) на тему:Сравнительная оценка клинической и фармакоэкономической эффективности лечения артериальной гипертензии у больных с метаболическим синдромом фиксированными и нефиксированными комбинациями препаратов

На правах рукописи

Гришпкун Галина Георгиевна

СРАВНИТЕЛЬНАЯ ОЦЕНКА КЛИНИЧЕСКОЙ И ФАРМАКОЭКОНОМИЧЕСКОЙ ЭФФЕКТИВНОСТИ ЛЕЧЕНИЯ

АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ У БОЛЬНЫХ С МЕТАБОЛИЧЕСКИМ СИНДРОМОМ ФИКСИРОВАННЫМИ И НЕФИКСИРОВАННЫМИ КОМБИНАЦИЯМИ ПРЕПАРАТОВ

14.01.05 - кардиология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Курск-2010

004604744

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Курский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор Маль Галина Сергеевна Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Вишневский Валерий Иванович доктор медицинских наук Мельчинская Евгения Николаевна

Ведущая организация: ФГУ «Государственный научно-исследовательский центр профилактической медицины Федерального агентства по высокотехнологичной медицинской помощи»

,, Со

Защита диссертации состоится ««?&» ^сс^^С 2010 года в часов в зале заседаний диссертационного совета Д 208.039.02 в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Курский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» по адресу: 305041, г. Курск, ул. К. Маркса, д. 3.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО КГМУ Росздрава.

Автореферат разослан » СХммелмЛ 2010 года.

Ученый секретарь

диссертационного совета, профессор

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. В настоящее время артериальная гипертензия является одним из распространенных сердечно-сосудистых заболеваний, которое существенно ухудшает прогноз жизни пациента (Чазова Е.И. с соавт., 2009). Результаты рандомизированных клинических исследований показали, что своевременное и адекватное лечение артериальной гипертензии приводит к снижению риска осложнений и увеличению продолжительности жизни больного (Ко-балава Ж.Д. с соавт., 2009; Tzourio С., Anderson С., Chapman N., 2003). Основным условием успешного влияния на исходы артериальной гипертензии является достижение «целевых уровней» артериального давления, а для некоторых категорий пациентов - и более низких значений (Преображенский Д.В. и соавт., 2009; Подзолков В.И. и соавт., 2009).

Артериальной гипертензии может сопутствовать метаболический синдром. Симптомокомплекс, получивший такое название, представляет собой одну из важнейших медицинских проблем. Его выявляют у 26% взрослого населения планеты (Дедова И.И., Мельниченко Г.А., 2006; Мычка В.Б., 2009). Артериальная гипертензия у больных с метаболическим синдромом имеет свои особенности: в ночное время отмечаются более высокие показатели артериального давления, а также его повышенная вариабельность (ВНОК, 2008). Одновременное наличие артериальной гипертензии и метаболического синдрома определяет существенные проблемы в подборе терапии.

Согласно рекомендациям по лечению артериальной гипертензии низко-дозовая комбинированная терапия на старте лечения предусматривает подбор эффективной комбинации препаратов с различными механизмами действия (ВНОК, 2008). При этом необходимо учитывать, что назначение фиксированных низкодозовых комбинаций антигипертензивных препаратов имеет ряд преимуществ: рациональная комбинация препаратов в низких дозах обеспечивает синергизм действия ее отдельных компонентов, более эффективное снижение артериального давления, значительное уменьшение вероятности развития побочных эффектов, предотвращает поражение органов-мишеней (Глейзер М.Г., 2009). В результате повышается приверженность больных с артериальной гипертензией к лечению. Применение комбинированной антигипертензивной терапии приобретает особое значение при лечении артериальной гипертензии в сочетании с метаболическим синдромом.

В современной медицине имеется широкий выбор гипотензивных препаратов. При выборе препарата руководствуются, как его эффективностью, так и воздействием на органы-мишени, а также его влиянием на метаболические процессы. Показано применение антигипертензивных препаратов, которые нейтрально действуют на обменные процессы или позитивно влияют на показатели липидного и углеводного обменов. В числе таких вариантов гипотензивной коррекции представляют интерес фиксированные и нефиксированные комбинации АРА II, ИАПФ и диуретиков.

Позитивные и негативные аспекты применения различных вариантов комбинированной терапии артериальной гипертензии для лечения боль

метаболическим синдромом остаются недостаточно исследованными. В связи с этим проблема определения клинической и фармакоэкономической эффективности лечения артериальной гипертензии фиксированными и нефиксированными комбинациями препаратов, определяющая комплаентность лечения больных с метаболическим синдромом, явилась актуальной.

Цель работы - сравнительная оценка антигипертензивной и фармакоэкономической эффективности фиксированных и нефиксированных комбинаций ИАПФ, АРА II с диуретиками в лечении больных с артериальной гипер-тензией и метаболическим синдромом.

Для достижения поставленной цели требовалось решить следующие задачи:

1. Изучить антигипертензивный эффект и выявить динамику функциональных показателей сердечно-сосудистой системы при использовании фиксированных и нефиксированных комбинаций АРА II, ИАПФ с диуретиками у некурящих женщин с артериальной гипертензией и метаболическим синдромом.

2. Сравнить липидный, гликемический профили крови и исследовать влияние фиксированных и нефиксированных комбинаций гипотензивных препаратов на ренин-ангиотензиновую систему у женщин с артериальной гипертензией и метаболическим синдромом.

3. Оценить сердечно-сосудистый риск у пациенток с артериальной гипертензией и метаболическим синдромом при длительном использовании фиксированных и нефиксированных комбинаций антигипертензивных препаратов.

4. Оценить возможность прогнозирования гипотензивного эффекта фиксированных и нефиксированных комбинаций АРА II, ИАПФ с диуретиками на основании технологии нейросетевого анализа при лечении больных с артериальной гипертензией и метаболическим синдромом.

5. Провести оценку фармакоэкономической эффективности использования фиксированных и нефиксированных комбинаций препаратов в лечении артериальной гипертензии у женщин с метаболическим синдромом.

Научная новизна исследования:

1. Представлен дифференцированный подход к стационарному и амбулаторному лечению больных с артериальной гипертензией I, II степени и метаболическим синдромом с учетом возрастных и тендерных особенностей, типа ги-перлипидемии. Сравнительный анализ антигипертензивной терапии фиксированными и нефиксированными комбинациями АРА II, ИАПФ с диуретиками выявил достоверное преимущество нефиксированной комбинации АРА II и диуретика (на примере эпросартана 600 мг/сут и индапамида 1,5 мг/сут) в отношении гипотензивного эффекта, доказанного результатами офисного измерения и суточного мониторирования артериального давления.

2. Оценен вклад антигипертензивной терапии фиксированными и нефиксированными комбинациями АРА II, ИАПФ с диуретиками в снижение риска смерти от сердечно-сосудистых заболеваний по шкале SCORE у женщин с артериальной гипертензией и метаболическим синдромом.

3. На основании использования нейросетевых технологий осуществлен прогноз гипотензивного эффекта комбинированной терапии АРА II, ИАПФ с

диуретиками у женщин с артериальной гипертензией I, II степени и метаболическим синдромом.

4. С учетом принципа «затраты-эффективность» определено применение фиксированной комбинации ИАПФ и диуретика (периндоприл 4 мг/сут и инда-памид 1,25 мг/сут; Нолипрел форте) как фармакоэкономически обоснованного варианта гипотензивной коррекции у больных с артериальной гипертензией I, II степени и метаболическим синдромом, способствующего повышению компла-енса больных к лечению.

Практическая значимость. В работе проведена сравнительная оценка клинической и фармакоэкономической эффективности применения фиксированных и нефиксированных комбинаций антигипертензивных препаратов у женщин с артериальной гипертензией в сочетании с метаболическим синдромом для выработки индивидуального подхода с целью повышения комплаент-ности к лечению и снижения риска смерти от сердечно-сосудистых заболеваний в течение 10 лет. Определены подходы к выбору вариантов гипотензивной коррекции у женщин с учетом метаболической безопасности. Результаты исследования позволили разработать практические рекомендации по оптимизации гипотензивной коррекции фиксированными и нефиксированными комбинациями АРА II, ИАПФ с диуретиками у больных с артериальной гипертензией I, II степени и метаболическим синдромом на основании прогноза, осуществленного с помощью нейросетевой технологии.

Положения, выносимые на защиту:

1. Использование нефиксированной комбинации АРА II и диуретика (эп-росартан 600 мг/сут и индапамид 1,5 мг/сут) у женщин с артериальной гипертензией I, II степени и метаболическим синдромом позволяет достигнуть более выраженного гипотензивного эффекта, чем при применении фиксированных комбинаций АРА И, ИАПФ с диуретиками (эпросартан 600 мг/сут и гидрохлор-тиазид 12,5 мг/сут; периндоприл 4 мг/сут и индапамид 1,25 мг/сут), по данным офисного контроля и суточного мониторирования артериального давления.

2. Характер изменения гемодинамических, функциональных и органопро-тективных эффектов с учетом гендерных и возрастных особенностей определяет использование комбинаций АРА II, ИАПФ с диуретиками как вариант выбора комбинированной терапии при лечении женщин с артериальной гипертензией I, II степени и метаболическим синдромом.

3. Прогностически значимая степень выраженности гипотензивного эффекта фиксированных и нефиксированных комбинаций АРА II, ИАПФ с диуретиками, определяемая с использованием нейросетевых технологий, и динамика риска смерти от сердечно-сосудистых заболеваний, оцениваемая по шкале SCORE, позволяют повысить комплаентность к лечению больных с артериальной гипертензией и метаболическим синдромом.

4. С помощью проведенного фармакоэкономического анализа по критерию «затраты-эффективность» определена более рациональная гипотензивная коррекция артериальной гипертензии фиксированной комбинацией ИАПФ и диуретика (периндоприл 4 мг/сут и индапамид 1,25 мг/сут; Нолипрел форте) по

сравнению с фиксированной и нефиксированной комбинациями АРА II и диуретиков.

Апробация работы. Результаты диссертационного исследования апробированы на заседании кафедр терапевтического профиля ГОУ ВПО «Курский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию», обсуждались на Научно-практической конференции «Актуальные вопросы холтеровского мониторирования ЭКГ и неинвазивной электрокардиологии» (Институт повышения квалификации Федерального медико-биологического агентства России, Москва, 2008), Региональной научно-практической конференции «Стабильная стенокардия. Тактика врача с учетом национальных рекомендаций ВНОК 2008» (ВНОК, Подольск,

2008), Международной научно-практической конференции «Информационные технологии в образовании (ИТО-Черноземье - 2008)», в рамках Международного конгресса конференций «Информационные технологии в образовании» (ГОУ ВПО «Курский государственный университет Федерального агентства по образованию», 2008), XVI Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2009), Региональной научно-практической конференции «Школа по сердечной недостаточности ВНОК - 2009» (ВНОК, Подольск,

2009), 10-ом и 11-ом Всероссийских научно-образовательных форумах «Кардиология 2008,2009» (Москва, 2008,2009).

Структура и объем работы. Материалы диссертации изложены на 160 страницах машинописного текста, иллюстрированного 34 таблицами и 25 рисунками. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, полученных результатов, обсуждения, выводов, практических рекомендаций и списка используемой литературы, включающего 197 источников, из них 128 отечественных и 69 зарубежных авторов.

Внедрение в практику. Результаты работы внедрены, что подтверждается актами, и используются в клинической практике лечения больных с артериальной гипертензией и метаболическим синдромом в отделениях кардиологического и терапевтического профиля Московского областного научно-исследовательского института им М.Ф. Владимирского (г. Москва), Муниципального учреждения здравоохранения «Подольская городская клиническая больница» (г. Подольск, Московская область), Муниципального учреждения здравоохранения «Городская больница №1» (г. Курск), Муниципального учреждения здравоохранения «Льговская центральная районная больница» (Курская область), Областного государственного учреждения здравоохранения «Орловская областная клиническая больница» (г. Орел).

Публикации. Опубликовано 23 научные работы. По материалам диссертации в центральной и местной печати опубликовано 10 работ, в том числе одна работа - в издании, определенном ВАК РФ.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы н методы исследования

Исследование проводилось в ГОУ ВПО КГМУ Росздрава и на базе МУЗ «Подольская городская клиническая больница» (г. Подольск, Московская область). В исследование было включено 136 женщин с диагнозом АГ I или II степени и МС в возрасте 40-59 лет (средний возраст 50,6+5,9).

Все больные были разделены на две возрастные группы (40-49 лет и 5059 лет). При этом в исследование было включено 54 больных с диагнозом АГ I степени и МС (30 и 24 больных каждой возрастной группы, соответственно) и 82 больных с диагнозом АГ II степени и МС (39 и 43 больных каждой возрастной группы, соответственно).

Основными критериями включения являлись: наличие АГ I или II степени (АГ I - САД 140-159 мм.рт.ст. и (или) ДАД 90-99 мм.рт.ст., АГ II - САД 160179 мм.рт.ст. и (или) ДАД 100-109 мм.рт.ст.), наличие МС (абдоминальное ожирение - объем талии > 80 см. в сочетании с одним из следующих критериев: ХС ЛНП >3,0 ммоль/л, ХС ЛВП <1,2 ммоль/л, ТГ >1,7 ммоль/л, гипергликемия натощак >6,1 ммоль/л., нарушение толерантности к глюкозе), возраст 40-59 лет, женский пол, в менопаузе (в том числе хирургической), без вредных привычек, прием на момент скрининга АГП группы ИАПФ или АРА II, желание пациенток принять участие в клиническом исследовании и выполнять требования протокола, подписанная форма информированного согласия. Верификация диагноза АГ и МС осуществлялась согласно критериям ВНОК 2007.

Основными критериями исключения являлись: симптоматическая или АГ III степени, требующая лечения тремя или более группами АГП, недостаточность кровообращения выше II А стадии, ишемическая болезнь сердца или нарушения ритма сердца, требующие медикаментозной терапии, нарушение мозгового кровообращения, подагра, сахарный диабет I или II типа, тиреотоксикоз, психические расстройства, печеночная и (или) почечная недостаточность, аллергические реакции на исследуемые препараты.

Формирование групп осуществлялось согласно рандомизации по стратификационным признакам: возраст, степень АГ, фенотип липидного профиля -изолированная или сочетанная гиперхолестеринемия (табл. 1). Исследование проведено простым, параллельным, открытым рандомизированным методом.

Всем больным были даны рекомендации по изменению образа жизни, направленные на нормализацию массы тела и уровня АД (ВНОК, 2007).

Анализ эффективности фармакотерапии осуществлялся в группах согласно следующим вариантам гипотензивной коррекции.

Группа 1. Всем пациенткам этой группы, ранее использующим монотерапию АРА И, назначали фиксированную комбинацию диуретика - гидрохлор-тиазида 12,5 мг и АРА II - эпросартана 600 мг (Теветен Плюс) по 1 таблетке утром, независимо от приема пищи.

Группа 2. Всем пациенткам этой группы, ранее использующим монотерапию ИАПФ, назначали фиксированную комбинацию диуретика - индапамида

1,25 мг и ИАПФ - периндоприла 4 мг (Нолипрел форте) по 1 таблетке утром, независимо от приема пищи.

Группа 3. Всем пациенткам этой группы, ранее использующим монотерапию АРА II, назначали АРА II - эпросартан 600 мг (Теветен) по 1 таблетке вечером, независимо от приема пищи, и диуретик - индапамид ретард 1,5 мг (Арифон ретард) по 1 таблетке утром натощак.

Таблица 1

Распределение больных в зависимости от стратификационных признаков

Возраст Степень АГ Тип ГЛП Количество больных

больных (П= 136)

Абс. знач. %

40-49 лет АГ I Изолированная ГХС 17 12,5

(п=30) Сочетанная ГХС 13 9,5

(п=69) АГ II Изолированная ГХС 23 16,9

(п=39) Сочетанная ГХС 16 11,8

50-59 лет АГ I Изолированная ГХС 16 11,8

(п=24) Сочетанная ГХС 8 5,9

(п=67) АГ II Изолированная ГХС 26 19,1

(п=43) Сочетанная ГХС 17 12,5

24-недельная фармакотерапия в рамках исследования (из них 16 недель -АГТ фиксированными и нефиксированными комбинациями АГП) проводилась по следующему дизайну (рис. 1):

Скрининг

АНТИГИПЕРТЕНЗИВНАЯ ТЕРАПИЯ

Включение

п=136,

Оценка эффекта предыдущего лечения

V

5

га I—.

ё §

!§ з ао. га га аз 8

Б. я

га о н и и

I группа

II группа

III группа

- Теветен Плюс (1 табл/сут)

- Нолипрел Форте (1 табл/сут)

- Теветен (1 табл/сут) и Арифон Ретард (1 табл/сут)

4 недели

16 недель

4 недели

ч-*-

4 недели ¡4 недели

I

га х во н

га к во н

га \А ВО

н

я X В"

2

га Ж во ь

я И В"

г

га V

Рис. 1. Дизайн исследования при 16-недельной фармакотерапии больных с АГ и МС фиксированными и нефиксированными комбинациями АГП

1. Во время первого визита больного (I точка) перед началом лечения проводился скрининг (с проведением СМАД и ЭХО-КГ), направленный на верификацию критериев включения/исключения. Одновременно прекращался прием каких-либо лекарственных средств, кроме ранее принимавшихся АРА II или ИАПФ. Далее продолжалась 8-недельная терапия с сохранением группы АГП (I-III точки), осуществлялся контроль АД, проводилась оценка эффекта предыдущего лечения. Были отобраны пациентки, для которых было отмечено отсутствие достижения целевого уровня АД в результате гипотензивной монотерапии.

2. По окончании периода приема АРА II или ИАПФ осуществлялась послойная рандомизация пациенток (через 8 недель, III точка). Осуществлялся контроль за клиническим и биохимическим статусом пациенток, СМАД и ЭХО-КГ. Проводилась оценка риска смерти от ССЗ по шкале SCORE. В последующие 16 недель осуществлялась фармакологическая коррекция АГ у женщин с МС фиксированными и нефиксированными комбинациями АГП;

3. В IV, V и VI точках (через 12, 16 и 20 недель) осуществлялся офисный контроль АД.

4. Через 24 недели общего периода наблюдения после 16-недельной фармакотерапии фиксированными и нефиксированными комбинациями АГП осуществлялся контроль за клиническим и биохимическим статусом пациенток, СМАД и ЭХО-КГ.

Повторная оценка риска смерти от ССЗ по шкале SCORE проводилась через один год от момента включения в исследование для тех пациенток, которые продолжали принимать назначенную фармакотерапию в течение всего периода.

При первичном визите пациентки в анамнезе выявлялось: наличие АГ, использование монотерапии ИАПФ или АРА II, отсутствие вредных привычек, наличие менопаузы (в том числе и хирургической), отсутствие сопутствующей патологии, составляющей критерии исключения. В ходе измерения АД для верификации АГ использовались критерии ВНОК (2007). Исследовались антропометрические данные (рост, масса тела). Масса тела измерялась с точностью до 0,1 кг, рост - с точностью до 0,5 см. Избыточную массу тела выявляли с помощью индекса Кетле. В исследование включались пациентки с индексом Кет-ле > 30 кг/м2. Проводились: регистрация ЭКГ (в покое, в 12 стандартных отведениях) на электрокардиографе Shiller (Германия), СМАД - с использованием аппарата МДП-НС-02 (г. Москва), эхокардиографическое исследование на аппарате HITACHI EUB 5500 (Япония) по стандартной методике. Исследование липид-транспортной системы включало определение содержания ОХС и ТГ в сыворотке крови турбогеометрическим методом по Буринштейну-Сому с использованием диагностических наборов в биохимической лаборатории Подольской городской клинической больницы. ХС ЛВП оценивали тем же методом после предварительной марганцево-гепариновой преципитации ЛП низких плотностей. Содержание ХС ЛНП определялось расчетным путем по формуле Фридвальда. Исследование РААС крови осуществлялось радиоиммунологическим методом в условиях лаборатории «Гемотест» (г. Москва). Определение

уровня глюкозы крови осуществлялось с помощью перорального глюкозотоле-рантного теста: измерение уровней глюкозы натощак и через 30, 60, 90 и 120 мин. от начала проведения теста.

Характеристика липидного профиля определялась согласно критериям нормальных значений уровней липидного профиля для случайной выборки из женской популяции, взяв за основу отрезные точки ее распределения по уровню ОХС и ТГ согласно рекомендациям экспертов ВНОК (2007). Референсными значениями ренина считались показатели в диапазоне от 0,3 до 3,6 нг/мл/час, ангиотензина II - от 2,1 до 8,5 нг/мл.

С учетом выявленных показателей САД и ОХС проводилась индивидуальная оценка 10-летнего риска смерти от ССЗ с использованием шкалы SCORE.

Оценка фармакоэкономической эффективности применения фиксированных и нефиксированных комбинаций АГП при лечении больных с АГ и МС осуществлялась на основе использования критерия «затраты-эффективность».

Для прогнозирования гипотензивного эффекта использовался нейро-сетевой анализатор Neuro-Pro 0,25.

Для определения степени достоверности получаемых данных применялись непараметрические методы статистики с использованием критерия Уил-коксона-Манна-Уитни и критерия Уилкоксона, позволяющих выявлять различия в значении параметров между малыми выборками. Статистическая обработка данных проводилась с помощью компьютерного пакета STATISTIKA 6.0 и табличного процессора Microsoft Excel.

Результаты собственных исследований

1. Оценка гипотензивного эффекта применения фиксированных и нефик-сированнных комбинаций АРА II, ИАПФ и диуретика у женщин с АГ I, II степени и МС по офисному контролю АД и СМАД.

Наибольший гипотензивный эффект при применении нефиксированной комбинации АРА II и диуретика - Теветена (эпросартан 600 мг/сут) и Арифона ретард (индапамид 1,5 мг/сут) отмечен при AIT женщин с АГ I степени и МС в возрасте 40-49 лет, выразившийся в снижении САД со 165 мм.рт.ст. до 120 мм.рт.ст. (Д%ш_уц = 27,3%, р<0,01). Снижение ДАД отмечено со 100 мм.рт.ст. до 75 мм.рт.ст. (Д%ш-уп= 25,0%, р<0,01). У женщин с АГ II степени отмечено снижение САД со 185 мм.рт.ст. до 135 мм.рт.ст. (Д%Ш-\Т1 = 27,0%, р<0,001); снижение ДАД - со 110 мм.рт.ст. до 85 мм.рт.ст. (A%m-vii = 22,7%, р<0,01).

В меньшей степени антигипертензивный эффект от применения нефиксированной комбинации эпросартана и индапамида регистрировался у женщин в возрасте 50-59 лет. Отмечено наименьшее снижение САД у пациенток с АГ I степени и МС со 170 мм.рт.ст. до 135 мм.рт.ст. (Д%ш-уи= 20,6%, р<0,01), наименьшее снижение ДАД - у пациенток с АГ II степени со 105 мм.рт.ст. до 90 мм.рт.ст. (Д%щлл1= 14,3%, р<0,05).

Комбинированная АГП Теветеном и Арифоном ретард оказалась эффективной у женщин с АГ и МС в возрастной группе 40-49 лет по сравнению с группой 50-59 лет.

Максимальная гипотензивная эффективность фиксированной комбинации АРА II и диуретика - Теветена плюс (эпросартан 600 мг/сут и гидрохлор-тиазид 12,5 мг/сут) выявлена при АГТ женщин с АГ II степени и МС в возрасте 40-49 лет, характеризовавшаяся снижением САД со 175 мм.рт.ст. до 145 мм.рт.ст. (Д%щ.уц - 17,1%, р<0,05) и ДАД - со 105 мм.рт.ст. до 85 мм.рт.ст. (Д%ш.уп= 19,0%, р<0,001). Для женщин с АГ I степени и МС в возрасте 40-49 лет было отмечено снижение САД со 155 мм.рт.ст. до 125 мм.рт.ст. (Д%Ш-уи = 19,4%, р<0,01) и уменьшение ДАД с 89 мм.рт.ст. до 75 мм.рт.ст. (Д%Шл/п = 15,7%, р<0,001). Наименьшее снижение САД и ДАД отмечалось у пациенток с АГ I степени и МС в возрасте 50-59 лет. У больных, принимавших Теветен плюс, наблюдалось снижение САД со 159 мм.рт.ст. до 135 мм.рт.ст. (Д%ш.уц = 15,1%, р<0,001) и ДАД - с 95 мм.рт.ст. до 85 мм.рт.ст. (Д%ш-уп = 10,5%, р<0,05).

Таким образом, использование фиксированной комбинации АРА II и диуретика создавало условия для проявления наиболее выраженного действия обоих компонентов, устранялся эффект контррегуляторных механизмов: гипотиа-зид снижал уровень натрия, стимулировал выработку ренина, что способствовало более выраженному антигипертензивному действию эпросартана.

--w ,,

Теветен Плюс Нолилрел Теветен и п=' J Форте Арифон

'САД *ДАД п=9 Регард

п=10

Теветен Плюс Нолилрел Теветен и п=13 Форте Арифон

«САД "ДАД П=Ч Ретард

п=15

а) женщины с АГ Г степени, 40-49 лет (п=30) б) женщины с АГ II степени, 40-49 лет (п=39) Рис. 2. Сравнительная оценка эффективности 16-недельной коррекции АД фиксированными и нефиксированными комбинациями АГП у женщин с АГ I, II степени и МС в возрасте 40-49 лет.

Примечание: *- рш.уц<0,05; **- ршлго<0,01; ***-рщ.уц <0,001 III- начало фармакотерапии фиксированными и нефиксированными комбинациями. VII - окончание 16-недельной фармакотерапии фиксированными и нефиксированными комбинациями.

Максимальные показатели снижения САД при использовании фиксированной комбинации ИАПФ и диуретика - Нолипрела форте (периндоприл 4 мг

и индапамид 1,25 мг) выявлены в группе женщин с АГ I степени и МС в возрасте 40-49 лет- со 160 мм.рт.ст. до 130 мм.рт.ст. (Д%шлш= 18,8%, р<0,01).

Максимальные показатели снижения ДАД выявлены в группе женщин с АГ I степени и МС в возрасте 50-59 лет - со 105 мм.рт.ст. до 80 мм.рт.ст. (Д%ш-уп = 23,8%, р<0,01). В этой же группе пациенток выявлено наименьшее снижение САД со 159 мм.рт.ст. до 135 мм.рт.ст. (Д%ш-уп = 15,1%, р<0,001). Минимальное снижение ДАД в возрастной группе пациенток 40-49 лет с АГ I степени отмечалось со 100 мм.рт.ст. до 85 мм.рт.ст. (Д%ш-\щ= 15,0%, р<0,01).

Сравнительный анализ комбинаций АГП показал, что применение нефиксированной комбинации эпросартана и индапамида (Теветен и Арифон ретард) в большей степени, чем фиксированных комбинаций эпросартана и гидрохлор-тиазида (Теветен плюс), периндоприла и индапамида (Нолипрел форте) способствовало снижению уровня АД у женщин с АГ I, II степени и МС, как в возрасте 40-49 лет (рис. 2), так и в возрасте 50-59 лет (рис. 3).

а) женщины с АГ I степени, 50-59 лет (п=24) б) женщины с АГ II степени, 50-59 лет (п=43)

Рис. 3. Сравнительная оценка эффективности 16-недельной коррекции АД фиксированными и нефиксированными комбинациями АГП у женщин с АГ I, II степени и МС в возрасте 50-59 лет.

Примечание: *-рш.уц<0,05; **-ршдщ<0,01; ***- рш.ун<0,001 III - начало фармакотерапии фиксированными и нефиксированными комбинациями. VII - окончание 16-недельной фармакотерапии фиксированными и нефиксированными комбинациями.

Согласно выявленного гипотензивного эффекта была изучена возможность достижения целевого уровня АД (<140/90 мм.рт.ст.), установленного для больных с АГ и МС (рис. 4). Количество женщин, достигших целевого уровня АД, уменьшалось по мере увеличения возраста пациенток и базального уровня -АД. При этом отмечен максимальный процент больных, достигших целевого уровня АД, при использовании нефиксированной комбинации АРА II и диуретика (Теветен и Арифон ретард).

АГ 1,40-49 АГ 1,50-59 АГ II, 40-49 АГ II, 50-59 АГ 1,40-49 АГ 1,50-59 АГ II, 40-49 АГ II, 50-59

ЯГевеген плюс ВНолипрел форте ОТеветен и арифон ретард СЗТеветенплюс йНолипрел форте ЙТеветен и арифон ретард

САД ДАД

Рис. 4. Количество женщин с АГ и MC (в %), достигших целевого уровня АД после 16-недельной терапии фиксированными и нефиксированными комбинациями АГП.

Кроме оценки офисного АД эффективность лечения оценивалась результатами СМАД в I, III и VII точках (рис. 5). Динамика показателей суточного

Т (III точка) Т (VII точка) Н (III точка) Н (VII точка) ТА (III точка) ТА (VII точка)

— Найт-пикеры ■'.- Нон-дипперы хДипперы ОС Овер-дипперы

Т - Теветен плюс (л=45); Н - Нолипрел форте (п=42); ТА - Теветен и Арифон ретард (п=49)

Рис. 5. Динамика ночного снижения САД в результате 16-недельной коррекции у женщин с АГ I, II степени и МС фиксированными и нефиксированными комбинациями (по результатам СМАД).

Примечание:

III точка - начало фармакотерапии фиксированными и нефиксированными комбинациями. VII точка - окончание 16-недельной фармакотерапии фиксированными и нефиксированными комбинациями.

профиля САД на фоне применения АРА II и диуретика (Теветен плюс) у женщин с АГ I, II степени и МС характеризовалась увеличением числа дипперов на 48%, с уменьшением числа нон-диппперов на 38%.

При фармакотерапии ИАПФ и диуретиком (Нолипрел форте) также регистрировалось повышение числа дипперов на 33% и уменьшение числа нон-дипперов на 26%. Данная тенденция сопровождалась наиболее выраженным гипотензивным эффектом при использовании нефиксированной комбинации АРА II и диуретика (Теветен и Арифон ретард), что выразилось в изменениях значений показателей, соответственно, на 63% и 53%.

2. Анализ динамики функциональных показателей сердечно-сосудистой системы у женщин с АГ I, II степени и МС при 16-недельной фармакотерапии фиксированными и нефиксированными комбинациями АГП.

В течение 16-ти недель фармакотерапии фиксированной комбинацией ИАПФ и диуретика (Нолипрел форте) и нефиксированной комбинацией АРА II и диуретика (Теветен и Арифон ретард) у больных, как с АГ I степени, так и с АГ II степени, в сочетании с МС отмечено достоверное снижение показателей ИММЛЖ и ВИВРЛЖ с одновременным увеличением ФВ (табл. 2).

Таблица 2

Оценка функциональных показателей у женщин с АГ и МС по данным ЭХО-КГ (М±8Б)

S Группы фарма- АГ 1,40-59 лет, п=54 АГ II, 40-59 лет, п=82

* а- кологической ИММЛЖ ВИВРЛЖ ФВ ИММЛЖ ВИВРЛЖ ФВ

Н коррекции (г/м2) (мс) (%) (г/м2) (мс) (%)

Теветен плюс 145,3±2,5 112,8*1,9 61,3±1,3 147,8±2,9 114,2±1,4 59,2±1,3

Нолипрел форте 142,8±3,1 114,6±2,1 62,1±1,2 148,1±2,6 115,3±1,5 58,1±1,5

Теветен и 143,1±2,2 113,1±2,3 60,9±1,4 144,9±3,1 114,7±1,3 56,9±1,4

Арифон ретард

Теветен плюс 144,5±2,8 111,б±1,7 61,9±1,5 146,7±2,5 113,9±1,5 61,4±1,5

Р|-гп Н.Д. Н.Д. н.д. н.д. Н.Д. н.д.

Нолипрел форте 140,1±1,7 113,7±1,5 62,0±1,3 147,9±2,2 114,5±1,6 60,0±1,3

К Р.-ш Н.Д. Н.Д. н.д. н.д. н.д. н.д.

Теветен и 142,6±2,9 110,9±1,8 б!,7±1,4 144,7±2,1 И2,9±1,7 59,7±1,4

Арифон ретард

Pi.ni Н.Д. н.д. н.д. Н.Д. н.д. Н.Д.

Теветен плюс 140,8±3,0 99,9±1,1 64,7±0,9 142,8±1,9 И0,1±1,3 64,1±1,6

Ргп-уп Н.Д. <0,05 <0,05 <0,05 н.д. Н.Д.

Нолипрел форте 134,8±1,6 109,9±1,6 63,4±1,2 144,2±2,6 П1,8±1,5 63,5±1,5

> РШ-УП <0,05 <0,05 <0,05 <0,05 <0,05 <0,05

Теветен и 133,7±3,2 98,3±1,8 65,4±1,1 139,5±2,0 99,4±1,4 65,1±1,2

Арифон ретард

Рш-уп <0,05 <0,05 <0,05 <0,05 <0,05 <0,05

Примечание: I - первый визит больного.

III - начало фармакотерапии фиксированными и нефиксированными комбинациями. VII - окончание 16-недельной фармакотерапии фиксированными и нефиксированными комбинациями.

Аналогичная тенденция была зарегистрирована для 16-недельной фармакотерапии АРА II и диуретиком (Теветен плюс) в изучаемой группе пациенток, в которой не было отмечено достоверных изменений ИММЛЖ у больных с АГ

I степени, ВИВРЛЖ и ФВ - у больных с АГ II степени. Зарегистрированные достоверные изменения могли быть связаны с антигипертензивным эффектом применяемых видов комбинированной АГТ и уменьшением нагрузки на миокард левого желудочка, приводящим к уменьшению его массы и увеличению ФВ.

3. Изучение метаболической безопасности при фармакотерапии фиксированными и нефиксированными комбинациями у женщин с АГ I, II степени и МС.

В условиях 16-недельной фармакотерапии исследуемыми комбинациями АГП проводилось определение уровня глюкозы и липидного спектра сыворотки крови (ОХС, ТГ, ХС ЛВП и ХС ЛНП) пациенток с учетом возраста, степени АГ и типа ГЛП (изолированная и сочетанная ГХС) в I, III и VII точках. При использовании нефиксированной комбинации АРА II и диуретика (Теветен и Арифон ретард) для женщин с МС в возрасте 40-49 лет не отмечено достоверных изменений показателей глюкозы сыворотки крови. В группе пациенток с АГ II степени и МС в возрасте 50-59 лет с изолированной ГХС отмечено снижение на 10% (рш.уи <0,05) уровня глюкозы сыворотки крови.

У женщин с АГ I степени и МС с изолированной ГХС в возрасте 40-49 лет отмечено снижение на 9,5% (рш-уп<0,05) уровня ОХС. В группе пациенток с МС в возрасте 50-59 лет независимо от степени АГ достоверных изменений ОХС, ХС ЛНП и ТГ не выявлено, при этом было выявлено увеличение на 7,2% (рш-уп<0,05) ХС ЛВП у больных с АГ I степени и изолированной ГХС.

Для женщин в возрасте 40-59 лет, в течение 16-ти недель принимавших фиксированную комбинацию АРА II и диуретика (Теветен плюс), достоверных изменений показателей глюкозы сыворотки крови не отмечено.

В изучаемой группе женщин в возрасте 40-49 лет с АГ I степени с изолированной ГХС и АГ II степени, как с изолированной, так и с сочетанной ГХС отмечалось достоверное снижение уровня ХС ЛНП на 7,1%. У пациенток с АГ

II степени, МС и изолированной ГХС в возрасте 50-59 лет отмечено повышение на 9,3% (рш-\1[<0,05) уровня ХС ЛВП. Динамических, статистически достоверных сдвигов атерогенных фракций липидного спектра в этой подгруппе не выявлено.

У женщин с АГ II степени, МС и изолированной ГХС в возрасте 40-49 лет, принимавших фиксированную комбинацию ИАПФ и диуретика (Нолипрел форте), отмечалось снижение на 6,5% (рш-уи<0,05) глюкозы сыворотки крови. У больных с МС в возрасте 50-59 лет независимо от степени АГ, принимавших данную фиксированную комбинацию, достоверного изменения уровня сыворотки глюкозы крови не отмечалось.

В группе женщин с АГ II степени с изолированной ГХС в возрасте 40-49 лет выявлено снижение уровня ОХС на 8,1% (рш.уп<0,05), а в группе в возрасте 50-59 лет - уменьшение уровня ОХС на 8,8% (рш.уп<0,05). Выявлено увеличе-

ние на 7,2% (ртлт<0,05) уровня ХС ЛВП у больных с АГ I степени, МС и изолированной ГХС.

Таким образом, использование как фиксированных комбинаций АРА II, ИАПФ с диуретиками, в том числе и среднедозового приема тиазидного диуретика (гидрохлортиазид 12,5 мг/сут), так и нефиксированной комбинации АРА II и диуретика, характеризующихся метаболической нейтральностью, не оказывало отрицательного влияния на углеводный и липидный обмены у когорты женщин в возрасте 40-59 лет с АГ I и II степени в сочетании с МС.

4. Оценка состояния РААС при использовании фиксированных и нефиксированных комбинаций АГП у женщин с АГ I, II степени и МС.

Во всех изучаемых группах пациенток определялись показатели РААС (I, III и VII точки). У женщин в возрасте 40-49 лет с МС, принимавших фиксированную комбинацию ИАПФ и диуретика (Нолипрел форте), было выявлено снижение на 19,8% (pm-vn<0,05) уровня ангиотензина II в подгруппе с АГ I степени и изолированной ГХС. 16-недельная фармакотерапия Нолипрелом форте в подгруппе женщин с АГ II степени и МС с изолированной ГХС в возрасте 4049 лет приводила к уменьшению уровня ангиотензина II на 18,6% (pm-vii <0,05), с сочетанной ГХС - на 15,9% (pm.vii<0,05).

У пациенток с АГ I степени и МС с изолированной ГХС в возрасте 50-59 лет, получавших такую же AIT, регистрировалось снижение уровня ангиотензина II на 17,5% (pm-vn <0,05). В результате использования Нолипрела форте в течение 16-ти недель в этой же возрастной группе женщин с АГ II степени, МС и изолированной ГХС отмечалось снижение уровня ангиотензина II на 14,5% (pm-vn <0,05), с АГ II степени, МС и сочетанной ГХС - на 17,9% (pm.vn <0,05). У всех женщин с АГ и МС, получавших 16-недельную фармакотерапию Нолипрелом форте, вне зависимости от возраста, степени АГ и фенотипа ГЛП не было зарегистрировано достоверных изменений уровня ренина. Таким образом, полученные результаты показали, что при лечении комбинациями АРА II, ИАПФ с диуретиками гипотензивный эффект, связанный с блокадой РААС был зарегистрирован при использовании ИАПФ. Выявленная в исследовании тенденция согласовывалась с данными клинических исследований ЭПИГРАФ, VAST, LIFE, ADVANCE и других.

5.Изучение 10-летнего риска смерти от сердечно-сосудистых заболеваний в группе женщин с АГ и МС.

Мониторинг гипотензивного эффекта наряду с оценкой безопасности лечения у женщин с АГ и МС осуществлялся в рамках длительной фармакотерапии фиксированными и нефиксированными комбинациями АРА II, ИАПФ с диуретиками и позволил оценить вариацию риска смерти от ССЗ по шкале SCORE. В III точке и через год от момента включения в исследование для пациенток, продолжавших принимать назначенную фармакотерапию, проводилось индивидуальное изучение 10-летнего риска смерти от ССЗ по шкале SCORE с определением среднего значения данного показателя. Для группы некурящих женщин в возрасте 40-49 лет показатели риска оставались равными нулю, неизменно, вне зависимости от уровня САД и ОХС. Для группы пациен-

ток в возрасте 50-59 лет все исследованные группы АГП положительно влияли на снижение риска смерти от ССЗ.

16-недельная фармакотерапия фиксированной комбинацией APA II и диуретика (Теветен плюс) способствовала снижению данного показателя, как для пациенток с АГ I степени, так и для пациенток с АГ II степени и МС с 1% до 0% и с 2% до 1%, соответственно. Снижение с 2% до 1% риска смерти от ССЗ у больных с АГ II степени и МС отмечено в группах пациенток, принимавших фиксированную комбинацию ИАПФ и диуретика (Нолипрел форте) и нефиксированную комбинацию APA II и диуретика (Теветен и Арифон ретард). Таким образом, применение исследуемых фиксированных и нефиксированных комбинаций АГП приводило к снижению на 1% 10-летнего риска смерти от ССЗ.

6. Прогнозирование гипотензивного эффекта фиксированных и нефиксированных комбинаций антигипертензивных препаратов с помощью нейросете-вых технологий.

С целью повышения эффективности выбора варианта терапии проведено прогнозирование гипотензивного эффекта комбинированной терапии APA II, ИАПФ и диуретиками у больных с АГ и МС. Данными для построения и обучения нейронной сети выступал вектор показателей САД и ДАД, зафиксированных в результате офисных измерений у 136 женщин с АГ и МС в возрасте 40-59 лет в III-VII точках исследования. В результате построенная и обученная ИНС на выходе выдавала прогноз гипотензивного эффекта в зависимости от вида примененной АГТ и базального уровня АД. В результате работы ИНС предоставлялась информация о проценте пациенток, у которых в рамках одного из видов комбинированной АГТ прогнозировалось в процентном отношении снижение САД и ДАД.

Прогноз эффективности гипотензивной терапии показан на примере использования нефиксированной комбинации APA II и диуретика (Теветен и Арифон ретард) у женщин с АГ I, II степени и МС, что отражено на рисунке 6. Аналогичное прогнозирование с помощью ИНС было проведено и в отношении гипотензивного эффекта исследуемых фиксированных комбинаций APA II, ИАПФ и диуретиков.

Прогнозирование гипотензивного эффекта нефиксированной комбинации Теветена и Арифона ретард больных с АГ II степени и МС, осуществленное с помощью нейросетевого анализатора Neuro Pro 0,25 по выходному параметру нейросети «САД», показало, что снижение уровня АД на 8,4% (р<0,05) возможно у 6,7% больных, а на 29,7% (р<0,05) - у 34,8% больных. По выходному параметру нейросети «ДАД» снижение уровня АД на 7,2% (р<0,05) может регистрироваться у 9,2% больных, а на 27,4% (р<0,05) - у 25,3% больных (рис. 6а).

У больных с АГ II степени и МС наименьший гипотензивный эффект фиксированной комбинации (Теветен плюс) по выходному параметру нейросети «САД» - 8,5% (р<0,05) прогнозировался у 4,2% больных, а наибольший 23,9% (р<0,05) - у 28,6% больных. По выходному параметру нейросети «ДАД» наименьший гипотензивный эффект 7,6% (р<0,05) прогнозировался у 10,2% больных, а наибольший 20,1% (р<0,05) - у 31,7% больных.

Наименьший гипотензивный эффект Нолипрела форте 4,2% (р<0,05) у больных с АГ II степени и МС по выходному параметру нейросети «САД» прогнозировался у 8,1% больных, наибольший 24,3% (р<0,05) - у 30,7% больных, в то время как по выходному параметру «ДАД» наименьший эффект 3,8% (р<0,05) прогнозировался у 12,1% больных, а наибольший 22,5% - у 31,4% больных.

Аналогичная тенденция наблюдалась при прогнозировании гипотензивного эффекта по выходным параметрам нейросети «САД» и «ДАД», что показано на примере использования нефиксированной комбинации Теветена и Арифона ретард у больных с АГ I степени и МС (рис. 66).

а) женщины с АГ II степени б) женщины с АГ I степени

валидностъ - 92,1% (р<0,05) валидность - 91,2% (р<0,05)

Рис. 6. Прогноз гипотензивного эффекта нефиксированной комбинации эпросартана и индапамида (Теветен и Арифон ретард) у женщин с АГ и МС в возрасте 40-59 лет с помощью нейросетевого анализа по выходным параметрам нейросети «САД» и «ДАД»

Сравнивая результаты прогноза гипотензивного эффекта у больных с АГ I, II степени и МС на основании использования нейросетевого анализатора Neuro Pro 0,25, было отмечено, что валидность результатов составила 91-93% 0X0,05).

Прогнозируемая выраженность гипотензивного эффекта в результате различных вариантов фармакологической коррекции фиксированными и нефиксированными комбинациями АРА II, ИАПФ с диуретиками показала возможность оптимизации лечения больных с АГ в сочетании с МС и повышения компла-ентности лечения, как для врача, так и для пациента. Одним из факторов, также влияющих на комплаентность больных к лечению, являлся учет фармакоэконо-мической эффективности фиксированных и нефиксированных комбинаций АГП.

7. Оценка фармакоэкономической эффективности фиксированных и нефиксированных комбинаций АРА II, ИАПФ с диуретиками у больных с АГ и МС.

Проведено определение стоимости 16-ти недельной фармакотерапии АГ с МС комбинациями АРА 11, ИАПФ с диуретиками (Теветен плюс, Нолипрел форте, Теветен и Арифона ретард) на основании сравнения стоимости снижения САД и ДАД. Определение проводилось с учетом стоимости исследуемых препаратов в 54 аптеках города Москвы и Московской области по состоянию на 1-11 квартал 2009 года. На основании этих данных и выявленных показателей снижения САД и ДАД определялся коэффициент «затраты-эффективность» в виде стоимости снижения САД и ДАД в процентном отношении у больных с АГ и МС (рис. 7).

АГ I степени АГ II степени

Рис. 7. Стоимость снижения САД и ДАД (на 1%) в результате 16-недельной фармакотерапии фиксированными и нефиксированными комбинациями АГП женщин с АГ и МС в возрасте 40-49 лет.

Таким образом, проведенный анализ показал, что наиболее фармакоэко-номически обоснованной комбинацией для лечения женщин с АГ и МС явилось использование Нолипрела форте. Стоимость снижения САД на 1% в результате 16-недельного курса гипотензивной коррекции Нолипрелом форте у женщин с АГ I степени в возрасте 40-49 лет составляла 134 рубля, ДАД - 168 рублей. Подобная тенденция сохранялась и для пациенток с АГ II степени, в том числе и для возрастных групп 50-59 лет. Максимальные значения стоимости снижения САД и ДАД соответствовали применению Теветена плюс в рамках 16-недельной фармакотерапии пациенток с АГ и МС.

Выводы

1. Терапия нефиксированной комбинацией АРА II и диуретика - эпросар-тана 600 мг/сут и индапамида 1,5 мг/сут (Теветен и Арифон ретард) в течение 16-ти недель превосходила применение фиксированных комбинаций АРА II, ИАПФ с диуретиками - эпросартана 600 мг/сут и гидрохлортиазида 12,5 мг/сут (Теветен плюс); периндоприла 4 мг/сут и индапамида 1,25 мг/сут (Нолипрел форте) по антигипертензивной активности в отношении суточного САД и ДАД, дневного ДАД, ночного САД и ДАД, максимальных ДАД, среднего АД и сте-

пени достижения целевого уровня АД у женщин с артериальной гипертензией и метаболическим синдромом.

2. Использование, как фиксированных комбинаций АРА II (эпросартан), ИАПФ (периндоприл) с диуретиком (индапамид) и среднедозового приема тиа-зидного диуретика (гидрохлортиазид 12,5 мг/сут), так и нефиксированной комбинации АРА II (эпросартан) и диуретика (индапамид), характеризующихся метаболической нейтральностью, не оказывало отрицательного влияния на углеводный и липидный обмены у когорты женщин в возрасте 40-59 лет с артериальной гипертензией I, II степени в сочетании с метаболическим синдромом при наличии изолированной и сочетанной гиперхолестеринемии.

3. 16-недельная фармакотерапия фиксированной комбинацией ИАПФ и диуретика (Нолипрел форте) и нефиксированной комбинацией АРА II и диуретика (Теветен и Арифон ретард) у больных с артериальной гипертензией I, II степени в сочетании с метаболическим синдромом способствовала достоверному снижению времени расслабления и индекса массы миокарда левого желудочка с одновременным увеличением фракции выброса.

4. Фармакотерапия фиксированными и нефиксированными комбинациями АРА II, ИАПФ с диуретиками способствовала прогностически значимому снижению на 1% риска смерти от сердечно-сосудистых заболеваний, определяемого по шкале SCORE.

5. Сопоставление прогнозируемой с помощью искусственных нейронных сетей и фактической гипотензивной эффективности фиксированных и нефиксированных комбинаций АРА II, ИАПФ с диуретиками показало их совпадение в 91,2% случаев при артериальной гипертензии I степени и в 92,1% случаев -при артериальной гипертензии II степени.

6. Проведенный фармакоэкономический анализ, основанный на данных клинической эффективности фиксированных и нефиксированных комбинаций АРА II, ИАПФ с диуретиками, свидетельствовал о минимальной стоимости снижения САД и ДАД при применении Нолипрела форте (периндоприл 4 мг/сут и индапамид 1,25 мг/сут) в рамках 16-недельной терапии больных артериальной гипертензией в сочетании с метаболическим синдромом.

Практические рекомендации

1. При лечении женщин с артериальной гипертензией I, II степени и метаболическим синдромом назначение нефиксированной комбинации АРА II и диуретика, фиксированной комбинации АРА II, ИАПФ и диуретика целесообразно использовать как варианты выбора для достижения целевого уровня артериального давления, обеспечивая безопасность и высокую комплаентность больных к лечению.

2. Фиксированная комбинация ИАПФ - периндоприла 4 мг/сут и диуретика - индапамида 1,25 мг/сут (Нолипрел форте) рекомендуется как фармако-экономически обоснованный вариант коррекции у женщин с артериальной гипертензией I, II степени и метаболическим синдромом.

3. Определение прогноза гипотензивного эффекта при использовании фиксированных и нефиксированных комбинаций в лечении больных с артери-

альной гипертензией и метаболическим синдромом, осуществленное с помощью нейросетевого анализатора Neuro Pro 0,25, рекомендуется для правильного выбора антигипертензивных препаратов по принципу «адекватности» и «экономичности» у конкретного числа пациентов.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Гриншкун, Г.Г. Информационные технологии в обучении студентов медицинских вузов выбору фиксированных и нефиксированных комбинаций гипотензивных препаратов / Г.Г. Гриншкун // Вестник Московского городского педагогического университета. Серия информатика и информатизация образования. - М.:МГПУ, 2008. 6(16). - С. 69-73.

2. Гриншкун, Г.Г. Нейросетевые технологии в прогнозировании эффективности лечения больных артериальной гипертензией с метаболическим синдромом фиксированными и нефиксированными комбинациями / Г.Г. Гриншкун, Г.С. Маль // Вестник новых медицинских технологий - Тула, 2009. - Т. XVI, № 3. - С. 188-190.

3. Гриншкун, Г.Г. Применение комбинаций гипотензивных препаратов для нормализации углеводного обмена у больных артериальной гипертензией с метаболическим синдромом/ Г.Г. Гриншкун, Г.С. Маль, B.C. Кутузова // Профилактика заболеваний и укрепление здоровья. - М.: МЕДИ Экспо, 2009.- №2. -С. 40.

4. Гриншкун, Г.Г. Роль и место комбинированной антигипертензивной терапии у больных артериальной гипертензией с метаболическим синдромом: Практическое руководство для студентов медицинских вузов, врачей-интернов, кардиологов, терапевтов / Г.Г. Гриншкун. - Воронеж: Научная книга, 2009.- 64 с.

5. Гриншкун, Г.Г. Фиксированные и нефиксированные комбинации препаратов в лечении артериальной гипертензии у больных с метаболическим синдромом / Г.Г. Гриншкун // Врач-аспирант. - Воронеж: Научная книга, 2009. -№3(30).-С. 193-201.

6. Гриншкун, Г.Г. Влияние фиксированных и нефиксированных комбинаций гипотензивных препаратов на ренин-ангиотензиновую систему больных артериальной гипертензией с метаболическим синдромом. / Г.Г. Гриншкун, Г.С. Маль, B.C. Кутузова // Материалы XVI российского национального конгресса «Человек и лекарство». - М.: РИЦ «Человек и лекарство», 2009. - С. 77.

7. Гриншкун, Г.Г. Нейросетевые технологии в определении фармакологических характеристик фиксированных и нефиксированных комбинаций антигипертензивных препаратов / Г.Г. Гриншкун // Сб. науч. тр. «Информационные технологии в науке и образовании» - Воронеж: Научная книга, 2009. - С. 29-35.

8. Гриншкун, Г.Г. Использование иерархических структур в разработке электронных пособий для обучения врачей средствам антигипертензивной терапии / Г.Г. Гриншкун, Г.С. Маль // Вестник Московского городского педаго-

гического университета. Серия информатика и информатизация образования. -М.:МГПУ, 2009. - № 1(17). - С. 95-102.

9. Гриншкун, Г.Г. Фиксированные и нефиксированные комбинации эпро-сартана, периндоприла, гидрохлортиазида и индапамида в лечении артериальной гипертензии с метаболическим синдромом. / Г.Г. Гриншкун // Современные проблемы науки и образования: приложение «Медицинские науки». - М.: Академия естествознания, 2009. - №6. - С.ЗО.

10. Гриншкун, Г.Г. Определение эффективности антигипертензивной терапии на основе нейросетевого анализа данных: методич. пособие для студентов и аспирантов мед. кафедр вузов, врачей-интернов, кардиологов, терапевтов / Г.Г. Гриншкун, Г.С. Маль, С.М. Яцун. - Курск: КГУ, 2009. - 42 с.

Список сокращений

АГ - артериальная гипертензия

АГП - антигипертензивные препараты

АГТ - антигипертензивная терапия

АД - артериальное давление

АРА И - антагонисты рецепторов ангиотензина II ВИВРЛЖ - время изоволюмического расслабления левого желудочка

ГЛП - гиперлипидемия

ГХС - гиперхолестеринемия

ДАД - диастолическое артериальное давление

ИАПФ - ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента

ИНС - искусственная нейронная сеть

ИММЛЖ - индекс массы миокарда левого желудочка

МС - метаболический синдром

ОХС - общий холестерин

РААС - ренин-ангиотензин-альдостероновая система

САД - систолическое артериальное давление

СМАД - суточное мониторирование артериального давления

ССЗ - сердечно-сосудистые заболевания

ТГ - триглицериды

ХС ЛВП - холестерин липопротеидов высокой плотности

ХС ЛНП - холестерин липопротеидов низкой плотности

ФВ - фракция выброса

Лицензия на издательскую деятельность ИД № 06248 от 12.11.2001 г.

Подписано в печать 20.04.2010. Сдано в печать 21.04.2010 Формат 60X84/16 Усл. печ. л. 1. Тираж 100 экз. Заказ № 2224

Курский государственный университет 305000, г.Курск, ул. Радищева, д.ЗЗ.

Отпечатано в лаборатории информационно-методического обеспечения КГУ

Актуальность темы. В настоящее время артериальная гипертензия является одним из распространенных сердечно-сосудистых заболеваний, которое существенно ухудшает прогноз жизни пациента [189]. Результаты рандомизированных клинических исследований показали, что своевременное и адекватное лечение артериальной гипертензии приводит к снижению риска осложнений и увеличению продолжительности жизни больного [193]. Основным условием успешного влияния на исходы артериальной гипертензии является достижение «целевых уровней» артериального давления, а для некоторых категорий пациентов и более низких значений [135].

Артериальной гипертензии может сопутствовать метаболический синдром. Симптомокомплекс, получивший такое название, представляет собой одну из важнейших медицинских проблем. Его выявляют у 26% взрослого населения планеты [91]. Артериальная гипертензия у больных с метаболическим синдромом имеет свои особенности: в ночное время отмечаются более высокие показатели артериального давления, а также его повышенная вариабельность [86]. Одновременное наличие артериальной гипертензии и метаболического синдрома определяет значимые проблемы в подборе терапии.

Согласно рекомендациям по лечению артериальной гипертензии ВНОК 2008 [86] низкодозовая комбинированная терапия на старте лечения предусматривает подбор эффективной комбинации препаратов с различными механизмами действия. При этом необходимо учитывать, что назначение фиксированных низкодозовых комбинаций антигипертензивных препаратов имеет ряд преимуществ: рациональная комбинация препаратов в низких дозах обеспечивает синергизм действия ее отдельных компонентов, более эффективное снижение артериального давления, значительное уменьшение вероятности развития побочных эффектов, предотвращает поражение органов-мишеней [22]. В результате повышается приверженность больных с артериальной гипертензией к лечению. Применение комбинированной антигипер-тензивной терапии приобретает особое значение при лечении артериальной гипертензии в сочетании с метаболическим синдромом.

В современной медицине имеется широкий выбор гипотензивных препаратов. При выборе препарата руководствуются, как его эффективностью, так и воздействием на органы-мишени, а также его влиянием на метаболические процессы. Показано применение антигипертензивных препаратов, которые нейтрально действуют на обменные процессы или обладают свойством снижать инсулинорезистентность и улучшать или не изменять показатели липидного и углеводного обменов. В числе таких вариантов гипотензивной коррекции представляют интерес фиксированные и нефиксированные комбинации лекарственных средств из таких групп, как диуретик и АРА II или диуретик и ИАПФ.

Позитивные и негативные факторы применения различных вариантов комбинированной терапии артериальной гипертензии для лечения больных с метаболическим синдромом остаются недостаточно исследованными. В связи с этим проблема определения клинической и фармакоэкономической эффективности лечения артериальной гипертензии фиксированными и нефиксированными комбинациями препаратов, определяющая комплаентность лечения больных с метаболическим синдромом, явилась актуальной.

Цель работы — сравнительная оценка антигипертензивной и фармакоэкономической эффективности фиксированных и нефиксированных комбинаций ИАПФ, АРА II с диуретиками в лечении больных с артериальной ги-пертензией и метаболическим синдромом.

Для достижения поставленной цели требовалось решить следующие задачи:

1. Изучить антигипертензивный эффект и выявить динамику функциональных показателей сердечно-сосудистой системы при использовании фиксированных и нефиксированных комбинаций ИАПФ, АРА II и диуретиков у некурящих женщин с артериальной гипертензией и метаболическим синдромом.

2. Сравнить липидный, гликемический профили крови и исследовать влияние фиксированных и нефиксированных комбинаций гипотензивных препаратов на ренин-ангиотензиновую систему у женщин с артериальной гипертензией и метаболическим синдромом.

3. Оценить сердечно-сосудистый риск при длительном использовании фиксированных и нефиксированных комбинаций антигипертензивных препаратов.

4. Оценить возможность прогнозирования гипотензивного эффекта фиксированных и нефиксированных комбинаций АРА II, диуретиков и ИАПФ на основании технологии нейросетевого анализа при лечении больных с артериальной гипертензией и метаболическим синдромом.

5. Провести оценку фармакоэкономической эффективности использования фиксированных и нефиксированных комбинаций препаратов в лечении артериальной гипертензии.

Научная новизна исследования:

1. Представлен дифференцированный подход к стационарному и амбулаторному лечению больных с артериальной гипертензией I, II степени и метаболическим синдромом с учетом возрастных и тендерных особенностей, типа гиперлипидемии. Сравнительный анализ антигипертензивной терапии фиксированными и нефиксированными комбинациями ИАПФ, АРА II с диуретиками выявил достоверное преимущество нефиксированной комбинации АРА II и диуретика (на примере эпросартана 600 мг/сут и индапамида 1,5 мг/сут) в отношении гипотензивного эффекта, доказанного результатами офисного измерения и суточного мониторирования артериального давления.

2. Оценен вклад антигипертензивной терапии фиксированными и нефиксированными комбинациями АРА II, ИАПФ с диуретиками в снижение риска смерти от сердечно-сосудистых заболеваний по шкале SCORE у женщин с артериальной гипертензией и метаболическим синдромом.

3. На основании использования нейросетевых технологий осуществлен прогноз гипотензивного эффекта комбинированной терапии АРА II, ИАПФ с диуретиками у женщин с артериальной гипертензией I, II степени и метаболическим синдромом.

4. С учетом принципа «затраты-эффективность» определено применение фиксированной комбинации ИАПФ и диуретика (периндоприл 4 мг/сут и индапамид 1,25 мг/сут; Нолипрел форте) как фармакоэкономически обоснованного варианта гипотензивной коррекции у больных с артериальной ги-пертензией I, II степени и метаболическим синдромом, способствующего повышению комплаенса больных к лечению.

Практическая значимость. В работе проведена сравнительная оценка клинической и фармакоэкономической эффективности применения фиксированных и нефиксированных комбинаций антигипертензивных препаратов у женщин с артериальной гипертензией в сочетании с метаболическим синдромом для выработки индивидуального подхода с целью повышения комп-лаентности к лечению и возможности снижения риска смерти от сердечнососудистых заболеваний в течение 10 лет. Определены подходы к выбору вариантов гипотензивной коррекции у женщин с учетом метаболической безопасности. Результаты исследования позволили разработать практические рекомендации по оптимизации гипотензивной коррекции фиксированными и нефиксированными комбинациями ИАПФ, АРА II и диуретиков у больных с артериальной гипертензией I, II степени и метаболическим синдромом на основании прогноза, осуществленного с помощью нейросетевой технологии.

Положения, выносимые на защиту:

1. Использование нефиксированной комбинации АРА II и диуретика (эпросартан 600 мг/сут и индапамид 1,5 мг/сут) у женщин с артериальной гипертензией I, II степени и метаболическим синдромом позволяет достигнуть более выраженного гипотензивного эффекта, чем при применении фиксированных комбинаций АРА II, ИАПФ и диуретиков (эпросартан 600 мг/сут и гидрохлортиазид 12,5 мг/сут; периндоприл 4 мг/сут и индапамид 1,25 мг/сут), по данным офисного контроля и суточного мониторирования артериального давления.

2. Характер изменения гемодинамических, функциональных и органо-протективных эффектов с учетом тендерных и возрастных особенностей определяет использование комбинаций ИАПФ, АРА II с диуретиками как вариант выбора комбинированной терапии при лечении женщин с артериальной гипертензией I, II степени и метаболическим синдромом.

3. Прогностически значимая степень выраженности гипотензивного эффекта фиксированных и нефиксированных комбинаций АРА II, ИАПФ с диуретиками, определяемая с использованием нейросетевых технологий, и динамика риска смерти от сердечно-сосудистых заболеваний, оцениваемая по шкале SCORE, позволяют повысить комплаентность к лечению больных с артериальной гипертензией и метаболическим синдромом.

4. С помощью проведенного фармакоэкономического анализа по критерию «затраты-эффективность» определена более рациональная гипотензивная коррекция артериальной гипертензии фиксированной комбинацией ИАПФ и диуретика (периндоприл 4 мг/сут и индапамид 1,25 мг/сут; Ноли-прел форте) по сравнению с фиксированной и нефиксированной комбинациями АРА II и диуретиков.

Апробация работы. Результаты диссертационного исследования апробированы на заседании кафедр терапевтического профиля ГОУ ВПО «Курский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию». Обсуждались на Научно-практической конференции «Актуальные вопросы холтеровского монитори-рования ЭКГ и неинвазивной электрокардиологии» (Институт повышения квалификации Федерального медико-биологического агентства России, Москва, 2008), Региональной научно-практической конференции «Стабильная стенокардия. Тактика врача с учетом национальных рекомендаций ВНОК 2008» (ВНОК, Подольск, 2008), Международной научно-практической конференции «Информационные технологии в образовании (ИТО-Черноземье -2008)», в рамках Международного конгресса конференций «Информационные технологии в образовании» (ГОУ ВПО «Курский государственный университет Федерального агентства по образованию», 2008), XVI Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2009), Региональной научно-практической конференции «Школа по сердечной недостаточности ВНОК - 2009» (ВНОК, Подольск, 2009), 10-ом и 11-ом Всероссийских научно-образовательных форумах «Кардиология 2008, 2009» (Москва, 2008, 2009).

Структура и объем работы. Материалы диссертации изложены на 160 страницах машинописного текста, иллюстрированного 34 таблицами и 25 рисунками. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, полученных результатов, обсуждения, выводов, практических рекомендаций и списка используемой литературы, включающего 197 источников, из них 128 отечественных и 69 зарубежных авторов.

выводы

1. Терапия нефиксированной комбинацией АРА II и диуретика — эпросартана 600 мг/сут и индапамида 1,5 мг/сут (Теветен и Арифон ретард) в течение 16-ти недель превосходила применение фиксированных комбинаций АРА II, ИАПФ и диуретика - эпросартана 600 мг/сут и гидрохлортиазида 12,5 мг/сут (Теветен плюс); периндоприла 4 мг/сут и индапамида 1,25 мг/сут (Нолипрел форте) по антигипертензпвной активности в отношении суточного САД и ДАД, дневного ДАД, ночного САД и ДАД, максимальных ДАД, среднего АД и степени достижения целевого уровня АД у женщин с артериальной гипертензией и метаболическим синдромом.

2. Использование, как фиксированных комбинаций АРА II (эпросартан), ИАПФ (периндоприл) с диуретиком (индапамид) и среднедозового приема тиазидного диуретика (гидрохлортиазид 12,5 мг/сут), так и нефиксированной комбинации АРА II (эпросартан) и диуретика (индапамид), характеризующихся метаболической нейтральностью, не оказывало отрицательного влияния на углеводный и липидный обмены у когорты женщин в возрасте 40-59 лет с артериальной гипертензией I, II степени в сочетании с метаболическим синдромом при наличии изолированной и сочетанной гиперхолесте-ринемии.

3. 16-недельная фармакотерапия фиксированной комбинацией ИАПФ и диуретика (Нолипрел форте) и нефиксированной комбинацией АРА II и диуретика (Теветен и Арифон ретард) у больных с артериальной гипертензией I, II степени в сочетании с метаболическим синдромом способствовала достоверному снижению времени расслабления и индекса массы миокарда левого желудочка с одновременным увеличением фракции выброса.

4. Фармакотерапия фиксированными и нефиксированными комбинациями АРА II, ИАПФ с диуретиками способствовала прогностически значимому снижению на 1% риска смерти от сердечно-сосудистых заболеваний, определяемого по шкапе SCORE.

5. Сопоставление прогнозируемой с помощью искусственных нейронных сетей и фактической гипотензивной эффективности фиксированных и нефиксированных комбинаций АРА II, ИАПФ с диуретиками показало их совпадение в 91,2% случаев при артериальной гипертензии I степени и в 92,1% случаев при артериальной гипертензии И степени.

6. Проведенный фармакоэкономический анализ, основанный на данных клинической эффективности фиксированных и нефиксированных комбинаций АРА II, ИАПФ с диуретиками, свидетельствовал о минимальной стоимости снижения САД и ДАД на 1 мм.рт.ст. при применении Нолипрела форте (периндоприл 4 мг/су г и индапамид 1,25 мг/сут) в рамках 16-недельной терапии больных артериальной гипертензией в сочетании с метаболическим синдромом.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. При лечении женщин с артериальной гипертензией I, II степени и метаболическим синдромом назначение нефиксированной комбинации АРА II и диуретика, фиксированной комбинации АРА II, ИАПФ и диуретика целесообразно использовать как варианты выбора для достижения целевого уровня артериального давления, обеспечивая безопасность и высокую комп-лаентность больных к лечению.

2. Фиксированная комбинация ИАПФ - периндоприла 4 мг/сут и диуретика — индапамнда 1,25 мг/сут (Нолипрел форте) рекомендуется как фар-макоэкономически обоснованный вариант коррекции у женщин с артериальной гипертензией Г, II степени и метаболическим синдромом.

3. Определение прогноза гипотензивного эффекта при использовании фиксированных и нефиксированных комбинаций в лечении больных с артериальной гипертензией и метаболическим синдромом, осуществленное с помощью нейросетевого анализатора Neuro Pro 0,25, рекомендуется для правильного выбора антигипертензивных препаратов по принципу «адекватности» и «экономичности» у конкретного числа пациентов.