Автореферат и диссертация по медицине (14.01.05) на тему:Влияние антигипертензивных препаратов различного механизма действия на уровень артериального давления и показатели метаболических процессов у больных артериальной гипертензией

ИИ4601856

На правах рукопис<£/

фи-

КУРКИНА ТАТЬЯНА ВАЛЕРЬЕВНА

ВЛИЯНИЕ АНТИГИПЕРТЕНЗИВНЫХ ПРЕПАРАТОВ РАЗЛИЧНОГО МЕХАНИЗМА ДЕЙСТВИЯ НА УРОВЕНЬ АРТЕРИАЛЬНОГО ДАВЛЕНИЯ И ПОКАЗАТЕЛИ МЕТАБОЛИЧЕСКИХ ПРОЦЕССОВ У БОЛЬНЫХ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИЕЙ

14.01.05 - кардиология

Автореферат на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

1 з МАЙ 2010

Саратов - 2010

004601856

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Саратовский государственный медицинский университет имени В.И. Разумовского Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию».

Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор

Свистунов Андрей Алексеевич.

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор

Довгалевский Павел Яковлевич; доктор медицинских наук Ушаков Виталий Юрьевич.

Ведущая организация: Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Московская медицинская академия имени И.М. Сеченова Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию».

Защита состоится <(^.ОцНСьк 2010 г. в ¡/¿часов на заседании диссертационного совета Д 208.094.03 при ГОУ ВПО Саратовский ГМУ им. В.И. Разумовского Росздрава по адресу: 410012, г. Саратов, ул. Большая Казачья, 112.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО Саратовский ГМУ им. В.И. Разумовского Росздрава.

Автореферат разослан ^^У^ ¡-20-10 года.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук,

профессор Кодочигова А.И.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность темы. Артериальная птертензия (АГ) в России остается одной из наиболее значимых медико-социальных проблем. Это обусловлено как широким распространением данного заболевания, так и тем, что АГ является важнейшим фактором риска основных сердечно-сосудистых заболеваний - инфаркта миокарда и мозгового инсульта, главным образом определяющих высокую смертность в стране [Диагностика и лечение артериальной гипертензии. Рекомендации Российского медицинского общества по артериальной гипертонии и Всероссийского научного общества кардиологов (третий пересмотр), 2008]. В последнее время в России прослеживается тенденция к омоложению контингента с сердечно-сосудистой патологией [Либерман И.С., 2002; Полторацкая О.В., 2003, Василькова Т., Попова Т., Медведева И., 2008]. В связи с этим проблема улучшения качества лечения больных АГ продолжает быть одной из важных и нерешенных проблем современной кардиологии [Полторацкая О.В., 2003]. В большинстве случаях АГ сочетается с одним или несколькими метаболическими факторами, что значительно повышает риск развития сердечно-сосудистых осложнений [Мамедов М.Н., 2004; Мамедов М.Н.

2006], терапия которых требует значительных затрат [Остроумова О.Д., Ищенко К.А.,

2007]. В новых Европейских рекомендациях по лечению больных АГ появился раздел об учете метаболических эффектов антигипертензивных препаратов (АП), которые стали в последнее время наиболее обсуждаемыми [Небиеридзе Д.В., Сафарян А.С., Винницкая Н.Л., 2007; European Society of Hypertension-European Society of Cardiology guidelines for the management of arterial hypertension, 2007]. Правильно выбранная антигипертензивная терапия, способная эффективно восстанавливать нарушенные метаболические процессы на амбулаторно-поликлиническом этапе у больных АГ молодого и среднего трудоспособного возраста, позволит минимизировать риск развития нежелательных побочных действий и в перспективе снизить риск развития сердечно-сосудистых осложнений [Мамырбаева К.М., Мычка В.Б., Чазова И.Е., 2004]. В связи с этим поиск эффективной и фармакоэкономически выгодной антигипертензивной терапии [Остроумова О.Д., Барабаш О.Л., Бондарева З.Г., 2006] на основе динамики уровня артериального давления (АД) и показателей различных метаболических процессов является актуальной проблемой современной кардиологии, которая позволит улучшить качество лечения больных АГ и решить

вопросы персонифицированного подхода к выбору препарата для больных ЛГ с метаболическими нарушениями.

Цель исследования: улучшение качества лечения больных артериальной гипертензией на основании сравнительной оценки метаболической активности и влияния на уровень артериального давления антигипертензивных препаратов различной химической структуры и механизма действия (периндоприла, телмисартана и бисопролола) в амбулаторно-поликлинических условиях.

Задачи исследования:

1. Изучить динамику уровня артериального давления у больных артериальной гипертензией II стадии, риск III в результате курсового лечения периндоприлом, телмисартаном и бисопрололом в течение трех месяцев.

2. Изучить и оценить динамику показателей электролитного, липидного и углеводного обменов, обмена азотистых соединений, трансаминаз и билирубина у больных артериальной гипертензией до и после терапии исследуемыми препаратами.

3. Провести сравнительное исследование степени выраженности влияния препаратов па уровень артериального давления и метаболические показатели с использованием комплекса математических программ.

4. На основании полученных результатов разработать практические рекомендации для индивидуального подбора изученных антигипертензивных препаратов в зависимости от их метаболического профиля у больных артериальной гипертензией.

5. Провести фармакоэкономический анализ «затраты-эффективность» применения исследуемых препаратов.

Научная новизна

Впервые в амбулаторных условиях будет проведено комплексное одновременное курсовое сравнительное исследование влияния антигипертензивных препаратов различной химической структуры и механизма действия: периндоприла,

телмисартана и бисопролола на уровень АД и показатели электролитного, липидного и углеводного обменов, обмена азотистых соединений, трансаминазы и билирубина у больных артериальной гипертензией II стадии, риск III.

Будет разработан алгоритм персонифицированного выбора более эффективного антигипертензивного препарата для больных АГ на основе динамики уровня АД и показателей метаболических процессов с учетом особенностей элиминации препаратов из организма.

Впервые будет проведен сравнительный анализ степени выраженности влияния препаратов на уровень АД и метаболические показатели с использованием комплекса математических программ. Наряду с пользованием общепринятых методов статистической обработки впервые будет использован «метод индексов».

Практическая значимость

Исследование позволит установить особенности изменения утреннего, вечернего АД и показателей электролитного, липидного и углеводного обменов, трансаминаз, билирубина, креатинина и мочевины у больных АГ II стадии, риск III под влиянием изучаемых антигипертензивных препаратов.

Разработанный алгоритм выбора более эффективного антигипертензивного препарата на основе динамики уровня АД и показателей различных метаболических процессов позволит решить вопросы персонифицированного подхода к выбору препарата для больных АГ с метаболическими нарушениями, учитывая особенности элиминации препарата из организма, снизить риск развития сердечно - сосудистых осложнений и минимизировать риск развития нежелательных побочных действий.

Основные положения диссертации, выноснмые на защиту:

1. У пациентов молодого и среднего трудоспособного возраста, страдающих артериальной гипертензией (II стадия, риск III) на амбулагорно-поликлиническом этапе до лечения антигипертензивными препаратами наряду с повышением артериального давления отмечаются нарушения различных метаболических процессов (электролитного, липидного, углеводного обменов, обмена азотистых соединений, трансаминаз и билирубина), что требует проведения динамического контроля основных метаболических показателей.

2. При сравнительном исследовании влияния антигипертензивных препаратов различного механизма действия (периндоприла, телмисартана и бисопролола) у больных АГ наряду с гипотензивным эффектом наблюдалось неоднозначное изменение изучаемых метаболических показателей.

3. При курсовом назначении антигипертензивной терапии необходимо персонифицировать выбор антигипертензивного препарата с учетом особенностей их метаболического профиля у конкретного больного и особенностей влияния препаратов на изучаемые метаболические показатели.

Апробация работы

Основные положения работы и результаты исследований были доложены на II съезде кардиологов Приволжского федерального округа «Настоящее и будущее кардиологии» (Саратов, 2008); на III научном конгрессе «Рациональная фармакотерапия и клиническая фармакология» (Санкт-Петербург, 2008); на межрегиональной научно - практической конференции «Молодежь и наука: итоги и перспективы» (Саратов, 2008); на XI Всероссийском научно - образовательном форуме (Москва, 2009); на V Всероссийской научно - практической конференции «Артериальная гипертония и ее осложнения» (Волгоград, 2009); на совместном заседании кафедр фармакологии и клинической фармакологии факультетской терапии лечебного факультета ГОУ ВПО Саратовский ГМУ им. В.И. Разумовского Росздрава и ФГУ Саратовского НИИ кардиологии Росмедтехнологий (Саратов, 2010).

Публикация результатов исследования

Основные положения диссертации изложены в 10 печатных работах, в том числе одна в реферируемом журнале, рекомендованном ВАК Минобрнауки РФ.

Внедрение

Полученные результаты исследования внедрены в учебный процесс кафедры фармакологии и клинической фармакологии ГОУ ВПО Саратовский ГМУ им. Разумовского Росздрава и в работу терапевтического отделения поликлиники ГУЗ "Областной госпиталь ветеранов войн" г. Саратова

Объем н структура диссертации

Диссертационная работа состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, результатов исследования, обсуждения результатов исследования и общего заключения, выводов, практических рекомендаций, списка

использованной литературы. Текст изложен на 178 страницах, иллюстрирован 36 таблицами. Список литературы содержит 303 источника, из них 204 отечественных и 99 иностранных.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материал и методы исследования. В основу работы положены клинические исследования, выполненные на кафедре фармакологии и клинической фармакологии ГОУ ВПО Саратовский ГМУ им. В.И. Разумовского Росздрава и на базе терапевтического отделения поликлиники Управления делами правительства Саратовской области ГУЗ «Областной госпиталь ветеранов войн» за период 2006 -2009 год. В исследование были включены пациенты с диагнозом: Артериальная гипертензия II стадии, риск III, обоего пола с длительностью заболевания более 5 лет в возрасте 33-55 лет, соблюдавших нормосолевую диету, в количестве 91 человек. Средний возраст больных АГ составил 45,4 ± 0,7 года. Из них мужчин - 39 (42,9%), женщин - 52 (57,1%). Средний возраст мужчин - 46 ± 1 год, женщин - 44,9 ± 0,9 года Критерии исключения: возраст старше 55 лет и младше 33 лет, индивидуальная непереносимость изучаемых АП, двухсторонний гемодинамически значимый стеноз почечных артерий или единственная почка, электролитные нарушения (гиперкалиемия и гипонатриемия), структурно - функциональные изменения печени и почек, эндокринная патология, беременность, кормление грудью, онкологические заболевания, гемодинамически значимые пороки сердца, симптоматическая АГ, артериальная гипотензия, нарушение ритма и проводимости, сердечная недостаточность, нестабильная стенокардия и стенокардия напряжения, нарушения периферического кровообращения, ишемическая болезнь сердца, перенесенный инфаркт миокарда и инсульт в течение последнего года, хроническая обструктивная болезнь легких, нарушенная толерантность к глюкозе, больные, принимающие препараты, содержащие кальций, магний, калий и натрий. Все пациенты, участвующие в исследовании, относились к категории служащих, работали в правительстве Саратовской области, были информированы о цели исследования и подписали письменное согласие. Контрольная группа была представлена практически здоровыми лицами в количестве 30 человек; средний возраст составил 44,4 ±1,2 года;

мужчин - 12 (40%), женщин - 18 (60%) человек. Средний возраст мужчин - 44,2 ± 0,9; женщин - 44,5 ± 0,8. Общее число обследованных лиц - 121 человек.

Работа выполнена в дизайне простого рандомизированного сравнительного контролируемого исследования в параллельных группах. По характеру принимаемого препарата больные АГ были разделены на 3 группы: 1 группа получали периндоприл (престариум) в дозе 8 мг фирмы SERVIER - 31 человек; II группа - телмисартан (микардис) в дозе 80 мг фирмы Boehringer Ingelheim Pharma - 30 человек; III группа -бисопролол (коронал) в дозе 5 мг фирмы ZENTIVA - 30 человек.

В зависимости от наличия у больных АГ микроальбумянурии (МАУ) в утренней порции мочи было выделено две группы больных: I группа - больные АГ с МАУ; II группа - больные АГ без МАУ.

Каждому пациенту назначался только один АП рандомизированным способом, внутрь один раз в сутки утром в течение трех месяцев. На фоне терапии больные ежедневно утром и вечером измеряли систолическое (САД) и диастолическое (ДАД) артериальное давление, вели дневник контроля АД.

В работе использовалось комплексное клинико - лабораторное и инструментальное обследование с применением нижеследующих методов исследования: клинический осмотр, включавший сбор жалоб, анамнез заболевания, объективные данные обследуемых, динамичное измерение АД сфигмоманометром по методу Короткова во время контрольных визитов и самостоятельно дома;

- измерения окружности талии сантиметровой лентой с точностью до 5 мм:

- электрокардиографию с помощью электрокардиографа «Шиллер» AT) 2005 г для контроля клинического состояния пациента и регистрации серьезных побочных эффектов;

- эхокардиографию, которая выполнялась на ультразвуковых аппаратах Echo camera Siemens "Acusón Aspen" (Германия, 2004 г.) и "Xario" (Япония, 2005 г.) для регистрации гипертрофии миокарда левого желудочка у больных АГ;

- биохимическое исследование показателей электролитного, липидного, углеводного обменов, показатели обмена азотистых соединений, трансаминаз и билирубина, которое выполнялось на биохимическом анализаторе VITALAB FLEXOR «Е» (Нидерланды);

- анализ утренней порции мочи на МАУ. В группах больных АГ все метаболические показатели определялись до и после курса фармакотерапии исследуемыми АГГ, в контрольной группе - однократно.

Фармакоэкономический анализ применения изучаемых АП был выполнен с использованием метода соотношения «затраты - эффективность».

Статистическая обработка производилась на компьютере Pentium — IV по программе «MED_STAT» с использованием пакета программ (корреляционный анализ, линейный регрессионный анализ, критерий х2 для анализа типа распределения данных, однофакторный дисперсионный анализ с множественными сравнениями по Шеффе, приближенный критерий х2 для анализа таблиц сопряженности признаков m •пи таблиц сопряженности 2*2, точный критерий Фишера для таблиц сопряженности 2*2, двухвыборочный t - критерий Стьюдента, парный t - критерий Стьюдента, «метод индексов»).

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ II ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Фармакотерапия в течение 12 недель исследуемыми АП не вызвала у больных АГ серьезных побочных эффектов. Монотерапия периндоприлом, телмисартаном и бисопрололом продемонстрировала хорошую их переносимость. Коррекция терапии не производилась. Лишь один пациент из группы принимавших бисопролол выбыл из исследования, так как у него резко уменьшилась частота сердечных сокращений и снизилось АД, что потребовало немедленной отмены препарата.

До приема исследуемых АП в группах больных АГ отмечались исходно повышенные цифры САД и ДАД в утренние и вечерние часы, сниженный уровень общего и ионизированного Са2+, повышенный уровень Mg2+ в плазме крови, колебание в пределах нормальных величин содержания К+ и Na+ в плазме крови, триглицеридов (ТГ), показателей углеводного обмена, обмена азотистых соединений, трансаминаз и билирубина, повышенный уровень общего холестерина (ХС), ионов СГ . МАУ в утренний порции мочи обнаружена у 16 человек. В контрольной группе уровень АД и изучаемые метаболические показатели колебались в пределах нормальных величин, ионы СГ в плазме крови были повышены (табл. 1,2,3). МАУ в утренней порции мочи отсутствовала. Повышенное содержание ионов хлора в группе контроля и в группах больных АГ, согласно данным А.И. Бокина с соавт. (1972)

можно объяснить его избыточным поступлением в организм с питьевой водой.

Исходно контрольная группа и группа больных АГ были достоверно сопоставимы по полу и возрасту (р < 0,05).

1.1. Изменение уровня АД и метаболических показателей у больных АГ после приема периндоприла,телмисартана и бисопролола

Динамика уровня артериального давления и показателей различных метаболических процессов после курсового приема периндоприла - 8 мг -представлена в таблице 1.

Таблица 1

Сравнение средних значений изучаемых показателей в группе больных АГ до лечения периндопрнлом с группой контроля и больных АГ до и после лечения __ периндопрнлом___

Показатель Группа контроля, М± ш,п=30 До лечения периндопрнлом, М±ш, п=31 t- критерий сравнение с группой контроля После лечения периндопрнлом, М±ш,п=31 Парный t-критерий, сравнение до и после лечения

1 2 3 4 5 6

САД утро 124,6 ± 1,6 148,8 ± 1,8 Р<0,0001 128,3 ± 1,8 Р<0,0001

ДАДутро 77,6 ±1,2 92,7 ± 0,8 Р<0,0001 82,6 ± 0,8 Р<0,0001

САД вечер 129,0 ± 1,4 169,4 ± 1,6 Р<0,0001 147,1 ± 1,6 Р<0,0001

ДАД вечер 81,5 ± 1,0 102,2 ± 1,0 Р<0,0001 92,2 ± 0,9 Р<0,0001

Ca¿* общий N 2,3-2, Вммоль/л 2,45 ±0,021 2,07 ±0,037 Р<0,0001 2,33 ± 0,053 Р<0,0001

Са^ионизир. N 1,03-1,3ммоль/л 1,10±0,016 0,94 ± 0,022 Р<0,0001 1,06 ± 0,023 Р<0,0001

К+ N 3,6-5,5 ммоль/л 4,27 ± 0,089 4,51 ±0,117 Р>0,05 5,4 ±0,127 Р<0,0001

N 0,78-1,0ммоль/л 0,89 ±0,012 1,12 ±0,060 Р<0,001 0,95 ± 0,070 Р> 0,05

Na+ N 135-155ммоль/л 142,8 ±0,7 144,9 ± 1,5 Р>0,05 141,7 ±0,9 Р>0,05

СГ N до 108 ммоль/л 114,3 ±0,6 114,9± 1,1 Р>0,05 121,3 ±0.7 Р<0,0001

Холестерин N до 5,3 ммоль/л 4,25 ± 0,096 5,82 ± 0,149 Р<0,0001 6,55 ± 0,269 Р<0,02

Триглицериды N 0,68 - 1,9 Ед/л 1,12 ±0,041 1,51 ±0,065 Р<0,0001 1,49 ±0,093 Р>0,05

Продолжение таблицы 1

1 2 3 4 5 6

Глюкоза N 3,3-5,5 ммоль/л 4,42 ±0,114 4,81 ±0,067 Р<0,01 5,11 ±0,059 Р<0,0001

Гликозилир. Нв N 4 - 6,5 % 5,68 ±0,055 5,70 ± 0,118 Р>0,05 5,38 ±0,103 Р<0,001

ALT N до 40 Ед/л 22,17 ±0,91 25,10 ±2,88 Р>0,05 23,72 ± 1,55 Р>0,05

AST N до 37 Ед/л 20,26 ± 1,03 22,70 ± 2,34 Р>0,05 21,64 ± 1,40 Р>0,05

Креатинин N 80-110 ммоль/л 98,6 ± 1,5 104,5 ± 1,9 Р<0,02 110,3 ±3,5 Р>0,05

Мочевина N до 8 ммоль/л 5,03 ±0,19 5,78 ±0,22 Р<0,02 7,14 ±0,32 Р<0,0001

Билирубин N до 21 мкмоль/л 15,26 ±0,60 15,42 ±0,45 Р>0,05 15,61 ±0,47 Р>0,05

В группе больных, принимавших периндоприл, отмечались исходно повышенные цифры САД и ДАД в утренние и вечерние часы. После курсового лечения отмечалось их достоверное снижение. В среднем утреннее САД снизилось на 20 мм рт. ст., вечернее - на 22 мм рт. ст., ДАД снизилось утром и вечером на 10 мм рт. ст.

Исходно концентрация общего и ионизированного кальция в плазме крови была снижена (Р<0,0001), после терапии периндоприлом достоверно увеличилась и восстановилась до нормальных величин (Р<0,0001). Первоначально содержание ионов магния в плазме крови было достоверно повышено, после курсового лечения снизилось до нормальных величин, однако, изменение его уровня оказалось недостоверно (Р>0,05). Уровень ионов К+ в плазме крови до лечения изменялся в пределах нормы и несколько превышал величины контрольной группы (Р>0,05), после приема препарата он достоверно увеличился, достигнув верхних границ нормы. Исходно концентрация ионов натрия в плазме крови была в пределах нормы и не отличалась от величин контрольной группы, после приема лериндоприла уменьшилась, однако недостоверно (Р>0,05). Содержание ионов хлора не отличалось от величин в контрольной группе (Р>0,05), после курса терапии оно достоверно увеличилось (Р<0,0001). В группе периндоприла исходно отмечался, достоверно повышенный уровень ХС. На фоне приема препарата наблюдалось дальнейшее увеличение его концентрации в плазме крови (Р<0,02). Содержание ТГ до курса терапии было в пределах нормы и достоверно превышало величины контрольной

группы (Р<0,0001). После приема периндоприла уровень ТГ остался прежним. Концентрация глюкозы в плазме крови первоначально была в пределах нормы. После курсового лечения ее уровень достоверно увеличился (Р<0,0001), но данное изменение не выходило за пределы нормальных величин. Уровень гликозилированного гемоглобина (гликозилир. Нв) существенно не отличался от величин контрольной группы (Р>0,05), после курса терапии отмечалось его достоверное снижение (Р<0,001). Исходно уровень ALT и AST колебался в пределах границ нормы и превышал величины контрольной группы (Р>0,05). Курс приема периндоприла уменьшил содержание ALT и AST в плазме крови, но не достоверно. Уровень креатинина исходно был в пределах нормальных величин и достоверно превышал его содержание контрольной группы. После приема препарата концентрация креатинина выросла, превысив верхнюю границу нормы (Р>0,05). Исходно уровень колебался в пределах нормы и был достоверно выше, чем в группе контроля. В конце курсового лечения отмечалось его повышение (Р<0,0001), однако данное изменение не вышло за границы нормальных величин. Исходно содержание общего билирубина в плазме крови было в пределах нормы и не отличалось от контрольной группы. Лечение периндоприлом привело к незначительному повышению его уровня (Р>0,05).

Динамика уровня АД и показателей различных метаболических процессов после курса приема телмисартана - 80 мг - представлена в таблице 2.

Таблица 2

Сравнение средних значений изучаемых показателей в группе больных АГ до лечения телмисартаном с группой контроля и больных АГ до и после лечения

телмнеартаном

Показатель Группа контроля, М±ш, п=30 До лечения телмисартаном, М±га, п=30 t-критернй сравнение с группой контроля После лечения телмисартаном, М±т, п=30 Парный t-критерий, сравнение до и после лечения

1 2 3 4 5 6

САД утро 124,6 ± 1,6 143,5 ± 1,4 Р<0,0001 124,0 ± 1,3 Р<0,0001

ДАДутро 77,6 ± 1,2 90,8 ± 1,0 Р<0,0001 80,4 ± 1,0 Р<0,0001

САД вечер 129,0 ± 1,4 168,7* 1,9 Г<0,0001 144,0 ± 1,6 Р<0,0001

ДАД вечер 81,5 ± 1,0 101,7 ± 1,8 Р<0,0001 90,8 ± 1,3 Р<0,0001

Продолжение таблицы 2

1 2 3 4 5 6

CV "общий N 2,3-2,8 ммоль/л 2,45 ±0,021 2,06 ±0,014 Р<0,0001 2,14 ±0,016 Р<0,0001

Са^ионизир. N 1,03-1,3ммоль/л 1,10±0,016 0,96 ±0,014 Р<0,0001 1,01 ±0,002 Р<0,001

Г N 3,6-5,5 ммоль/л 4,27 ±0,089 4,69 ±0,158 Р<0,02 5,03 ± 0,052 Р<0,05

N 0,78-1,0ммоль/л 0,89 ±0,012 1,10 ±0,064 Р<0,01 0,95 ± 0,06 Р>0,05

Na+ N 135-155ммоль/л 142,8 ±0,7 145,2 ± 1,6 Р>0,05 141,0± 0,7 Р<0,05

СГ N до 108 ммоль/л 114,3 ±0,6 114,6 ±0,5 Р>0,05 118,7 ±0,9 Р<0,001

Холестерин N до 5,3 ммоль/л 4,25 ± 0,096 5,56 ±0,142 Р<0,0001 5,56 ±0,163 Р>0,05

Триглицериды N 0,68-1,9 Ед/л 1,12 ±0,041 1,61 ±0,092 Р<0,0001 1,42 ±0,085 Р<0,02

Глюкоза N 3,3-5,5 ммоль/л 4,42 ±0,114 4,88 ± 0,084 Р<0,01 4,55 ± 0,097 Р<0,001

Гликозшшр. Нв N 4 - 6,5 % 5,68 ± 0,055 5,64 ±0,131 Р>0,05 5,27 ±0,181 Р<0,05

ALT N до 40 Ед/л 22,17 ±0,91 23,78 ± 1,29 Р>0,05 27,66 ± 1,40 Р<0,001

AST N до 37 Ед/л 20,26 ± 1,03 22,24 ± 1,28 Р>0,05 28,28 ± 1,41 Р<0,0001

Креатишш N80-110 ммоль/л 98,6 ± 1,5 98,8 ± 2,3 Р>0,05 96,3 ±1,8 Р>0,05

Мочевина N до 8 ммоль/л 5,03 ±0,19 5,93 ± 0,22 Р<0,01 6,44 ± 0,23 Р<0,02

Билирубин N до 21 мкмоль/л 15,26 ±0,60 15,98 ±0,60 Р>0,05 17,66 ±0,63 Р<0,01

В группе больных, принимавших телмисартан, до приема терапии зафиксированы повышенные цифры САД и ДАД в утренние и вечерние часы. После курса лечения наблюдалось их достоверное снижение. В среднем САД утром снизилось на 19 мм рт. сг., вечером - на 24 мм рт. ст., ДАД утром снизилось на 10 мм рт. ст., вечером - на 11 мм рт. ст.

Исходно общий и ионизированный кальций в плазме крови был снижен. После проведенного курса лечения его уровень достоверно увеличился (Р<0,0001). Исходно содержание ионов магния в плазме крови было достоверно повышено (Р<0,01); после курсового лечения их уровень снизился до нормальных величин (РХ),05). До приема

телмисартана концентрация ионов калия изменялась в пределах нормы и была достоверно несколько выше, чем в группе контроля (Р<0,02), после приема достоверно выросла, не превысив верхнюю границу нормы (Р<0,05). Уровень ионов натрия в плазме крови исходно был в пределах нормы и существенно не отличался от величин в контрольной группе. После приема телмисартана наблюдалось его достоверное уменьшение. Уровень ионов хлора не отличался от величин контрольной группы (Р>0,05), после терапии телмисартаном он достоверно увеличился. Исходно уровень ХС в плазме крови был достоверно повышен (Р<0,0001); после курса терапии его концентрация практически не изменилась (Р>0,05). Уровень ТГ в плазме крови исходно был в пределах нормы, но достоверно превышал их содержание в контрольной группе (Р<0,0001), после приема препарата он достоверно снизился (Р<0,02). Содержание глюкозы и гликозилир. Нв в плазме крови до проведения терапии изменялось в пределах нормальных величин; после приема препарата наступило достоверное уменьшение их концентраций (Р<0,001 и Р<0,05 соответственно). В группе больных, принимавших телмисартан, уровень ALT и AST до приема препарата колебался в пределах нормальных величин и был несколько выше по сравнению с группой контроля (Р>0,05). После проведения курсового лечения вьивилось достоверное повышение их содержания. Уровень креатинина исходно не отличался от величин в контрольной группе и колебался в пределах нормы; после курсового лечения наблюдалось небольшое снижение его уровня (Р>0,05). Содержание мочевины в плазме крови также колебалось в пределах нормы и достоверно было выше по сравнению с группой контроля; после приема телмисартана наблюдалось дальнейшее повышение ее концентрации (Р<0,02). Исходно концентрация общего билирубина в плазме крови была в пределах нормальных величин и существенно не отличалась от величин в контрольной группе (Р>0,05); после приема телмисартана отмечалось ее достоверное повышение (Р<0,01).

Динамика уровня АД и показателей различных метаболических процессов после курсового приема бисопролола - 5 мг - представлена в таблице 3.

Таблица 3

Сравнение средних значений изучаемых показателей в группе больных ЛГ до лечения бисопрололом с группой контроля н больных АГ до н после лечения __ бисопрололом___

Показатель Группа контроля, М± ш, п=30 До лечения бисопрололом, М±т, п=30 t-крнтерий сравнение с группой контроля После лечения бисопрололом, М±ш, п=30 Парный t-критерий, сравнение до и после лечения

САД утро 124,6 ±1,6 145,5 ± 1,2 Р<0,0001 127,6 ± 1,4 Р<0,0001

ДАДутро 77,6 ± 1,2 92,4 ± 0,8 Р<0,0001 82,2 ± 0,7 Р<0,0001

САД вечер 129,0 ± 1,4 166,6 ±2,0 Р<0,0001 144,0 ± 1,5 Р<0,0001

ДАД вечер 81,5± 1,0 101,3 ± 1,1 Р<0,0001 90,8 ± 1,0 Р<0,0001

Са^общий N 2,3-2,8 ммоль/л 2,45 ±0,021 2,04 ± 0,023 Р<0,0001 2,42 ± 0,037 Р<0,0001

Са2' ионизир. N 1,03-1,3ммоль/л 1,10 ±0,016 0,96 ±0,015 Р<0,0001 1,10 ±0,021 Р<0,0001

К+ N 3,6-5,5ммоль/л 4,27 ± 0,089 4,77 ± 0,062 Р<0,0001 4,93 ± 0,094 Р >0,05

Mgi+ N 0,78-1,0ммоль/л 0,89 ±0,012 1,24 ± 0,022 Р<0,0001 0,95 ± 0,048 Р<0,0001

Na+ Ы 135-155ммоль/л 142,8 ± 0,7 145,1 ±1,0 Р>0,05 143,4 ± 1,1 Р >0,05

СГ N до 108 ммоль/л 114,3 ±0,6 114,6 ± 0,6 Р>0,05 118,9 ±0,6 Р<0,0001

Холестерин N до 5,3 ммоль/л 4,25 ± 0,096 5,49 ±0,152 Р<0,0001 5,59 ± 0,202 Р >0,05

Триглицериды N 0,68-1,9 Ед/л 1,12 ± 0,041 1,64 ±0,095 Р<0,0001 1,64 ±0,062 Р >0,05

Глюкоза N 3,3-5,5 ммоль/л 4,42 ±0,114 5,20 ± 0,069 Р<0,0001 5,34 ± 0,092 Р<0,05

Гликозилир. Нв N4-6,5% 5,68 ± 0,055 5,19 ±0,144 Р<0,01 5,19 ±0,130 Р>0,05

ALT N до 40 Ед/л 22,17 ±0,91 33,69 ± 2,58 Р<0,0001 39,72 ±3,02 Р<0,02

AST N до 37 Ед/л 20,26 ± 1,03 26,67 ± 2,00 Р<0,01 31,45 ±2,38 Р>0,05

Креатинин N80-110 ммоль/л 98,6 ± 1,5 93,1 ± 1,6 Р<0,02 110,1 ±2,0 Р<0,0001

Мочевина N до 8 ммоль/л 5,03 ± 0,19 6,19 ±0,22 Р<0,001 6,95 ± 0,29 Р<0,01

Билирубин N до 21 мкмоль/л 15,26 ±0,60 14,60 ±0,41 Р>0,05 16,47 ±0,48 Р<0,0001

В группе больных, принимавших бисопролол, отмечались исходно повышенные цифры САД и ДАД в утренние и вечерние часы. После курса терапии наблюдалось их достоверное снижение. В среднем САД утром и вечером снизилось на 18 и 22 мм рт. ст., а ДАД снизилось на 10 и 11 мм рт. ст. соответственно.

До приема курса лечения уровень общего и ионизированного кальция в плазме крови был снижен, после приема курса терапии он достоверно увеличился и восстановился до нормальных величин (Р<0,0001). Исходно концентрация ионов магния в плазме крови была достоверно повышена (Р<0,0001); после приема препарата она снизилась до нормальных величин (Р<0,0001). Первоначально концентрация ионов калия изменялась в пределах нормальных величин и была достоверно выше по сравнению с группой контроля (Р<0,0001). Терапия бисопрололом увеличила уровень ионов калия, однако недостоверно. Исходно содержание ионов натрия в плазме крови было в пределах нормы и не отличалось от величин в контрольной группе (Р>0,05). Лечение бисопрололом привело к уменьшению ее концентрации (Р>0,05). Уровень ионов хлора исходно не отличался от величин в группе контроля (Р>0,05). Терапия бисопрололом достоверно увеличила его содержание. До курса лечения отмечался достоверно повышенный уровень ХС в плазме крови (Р<0,0001), после приема его содержание увеличилось (Р>0,05). Концентрация ТГ исходно изменялась в пределах нормы и достоверно была выше по сравнению с группой контроля (Р<0,0001), после курса терапии она оставалась неизменной (Р>0,05). Содержание глюкозы в плазме крови первоначально было в пределах нормы; после приема препарата оно достоверно несколько увеличилось (Р<0,05), но данное изменение не выходило за пределы нормальных величин. Исходно концентрация гликозилир. Нв изменялась в пределах нормы (Р<0,01), после приема терапии осталась прежней (Р>0,05). Содержание ALT и AST до приема препарата колебалось в пределах нормальных величин и достоверно превышало их уровень контрольной группы. После курса лечения уровень ALT вырос, достигнув верхней границы нормы (Р<0,02), уровень AST также повысился, но недостоверно. Концентрация креатинина колебалась в пределах нормы и была достоверно ниже величин контрольной группы, после приема бисопролола она увеличилась, превысив верхнюю границу нормы (Р<0,0001). Исходно уровень мочевины колебался в пределах нормальных величин и был достоверно выше по сравнению с группой

контроля; после курса бисопролола наблюдалось его дальнейшее повышение (Р<0,02). Уровень общего билирубина исходно был в пределах нормы и не отличался от величин в контрольной группе (Р>0,05), после терапии наблюдалось его достоверное увеличение (Р<0,0001).

1.2. Изучение влияния периндоприла.телмисартана и бисопролола на показатели электролитного обмена с помощью «метода индексов»

Для более глубокого изучения влияния АП на основные электролиты крови мы пронормировали показатели, используя «метод индексов», и сконструировали формулу индексов ДЛЯ каждого электролита: I ЭЖ"Р0Л"Та = (I долита после терапии _ 1

электролита ло тера„ии) / 1 электролита до тера™* = ^ { _ ^ ^^ безразмерная веЛИЧИНа.

Также мы ввели суммарный индекс электролитов по каждому АП, который характеризует сбалансированность их влияния на электролитный обмен. Суммарный I электролита = I Саг+ о6ший + I Са2+ вон'"и? + I к+ - I Мв2+ -1 №+ + I С|Полученные нами данные представлены в таблице 4.

Таблица 4

Индексы основных электролитов крови по изучаемым препаратам

Фактор Периндоприл, М ± т, п=31 Телмисартан, М ± ш, п=30 Бисопролол, М±ш, п=30

^ Са2+ооший 0,11 ±0,016 0,03 ± 0,007 0,18 ±0,016

| Са2+ ионизированный 0,14 ±0,022 0,05 ±0,016 0,14 ±0,024

1к+ 0,20 ± 0,028 0,09 ± 0,033 0,03 ±0,019

J Mg2+ -0,17 ±0,110 -0,15 ±0,115 - 0,23 ± 0,032

j Ыа+ - 0,02 ± 0,007 -0,02 ±0,009 -0,01 ±0,010

1°" 0,05 ±0,010 0,03 ±0,010 0,03 ±0,007

Суммарный I электролита 0,69 ±0,086 0,37 ±0,149 0,62 ±0,036

1.3. Исследование средних величин уровня АД н метаболических показателей после курса приема периндопрмла, телмисартана и бисопролола у больных АГ с помощью однофакторного дисперсионного анализа с множественными сравнениями по Шеффе

Проведенный анализ выявил, что курс приема периндоприла более эффективно, в отличие от бисопролола, снизил повышенное САД в утренние часы (Р<0,01). Курсовое лечение телмисартаном, по сравнению с периндолрилом, более выраженно снизило высокие цифры САД в вечерние часы (Р < 0,001). После терапии исследуемыми препаратами в среднем одинаково снизилось ДАД в утренние и вечерние часы (р > 0,05). Лечение бисопрололом, в отличие от телмисартана и периндоприла, достоверно в большей мере увеличило уровень общего Са2+ в плазме крови. Терапия телмисартаном, в отличие от периндоприла и бисопролола, достоверно в меньшей степени увеличила концентрацию ионизированного Са2+ в плазме крови. Курсовое печение периндоприлом, в отличие от бисопролола, достоверно в наибольшей степени увеличило содержание К+ в плазме крови (Р<0,0001). Курс приема периндоприла, телмисартана и бисопролола в среднем одинаково уменьшил уровень Mg2+, Na+ и увеличил уровень СГ в плазме крови, однако полученные данные недостоверны. Суммарный индекс электролитов продемонстрировал, что телмисаратан по действию на основные электролиты крови достоверно отличается от периндоприла и бисопролола. Он оказал наименьшее влияние на показатели электролитного обмена. После терапии периндоприлом наблюдалось повышение уровня ХС (Р<0,0001), а после приема телмисартана концентрация ХС в плазме крови практически не изменилась. Лечение телмисартаном, периндоприлом и бисопрололом показало в среднем их одинаковое влияние на уровень ТГ и гликозилир. Нв в плазме крови, однако недостоверно. Курс приема телмисартана, в отличие от периндоприла и бисопролола, достоверно уменьшил содержание глюкозы в плазме крови (Р < 0,05). После терапии периндоприлом наблюдалось снижение уровня AST в плазме крови (р>0,05), а после курсового лечения телмисартаном и бисопрололом содержание AST в плазме крови увеличилось. После приема бисопролола, в отличие от периндоприла и телмисартана, достоверно в большей степени выросло содержание ALT в плазме крови. Лечение, основанное на приеме бисопролола, привело к наибольшему повышению уровня

креатинина в плазме крови (Р<0,0001). Курс приема изучаемых препаратов привел в среднем к одинаковому увеличению содержания мочевины и билирубина в плазме крови, но данные изменения недостоверны.

1.4. Сравнительная оценка динамики изучаемых метаболических показателей

меи^ду группами больных АГ после приема исследуемых препаратов

Нами установлено, что монотерапия в течение трех месяцев изучаемыми АП достоверно увеличила исходно сниженный уровень общего и ионизированного кальция в плазме крови, однако бисопролол оказал более выраженное влияние на этот показатель (Р<0,0001). В группе бисопролола исходно отмечался достоверно более высокий уровень Mg2+ в плазме крови. Лечение бисопрололом оказало более выраженное и достоверное его восстановление до нормальных величин. Важно отметить, что только курс приема бисопролола привел к достоверному восстановлению динамического равновесия между ионами кальция и магния в плазме крови. Терапия периндоприлом в наибольшей степени повысила содержание в плазме крови ионов К+ и СГ, увеличила содержание глюкозы в плазме крови в пределах границ нормы (Р<0,0001), достоверно снизила уровень гликозилир. Нв (Р<0,001), что подтверждается сильной корреляционной связью между содержанием гликозилир. Нв в плазме крови до и после приема препарата. Курс приема периндоприла достоверно увеличил концентрацию ХС в плазме крови (Р<0,02) и не оказывал существенного влияния на уровень ТГ, который остался практически прежним. Телмисартан в отличие от других АП достоверно снизил уровень ионов Na+, концентрацию глюкозы (Р<0,001), гликозилир. Нв (Р<0,05) и ТГ (Р<0,02) в плазме крови и не увеличил уровень ХС. Курс приема бисопролола не оказал влияния на уровни ТГ и гликозилир. Нв, которые остались прежними. Процесс биотрансформации периндоприла в печени с образованием активного метаболита -периндоприлата существенно не отразился на ее функции (наблюдалось снижение уровня ALT и AST в плазме крови (р>0,05); колебание трансаминаз проходило в узком диапазоне цифр, наблюдалось незначительное повышение уровня билирубина, Р>0,05). При проведении анализа содержания мочевины отдельно по группам больных АГ, установлено, что лечение периндоприлом более всего увеличило ее содержание в плазме крови. По данным В.Г. Кукеса (2008), указанное изменение

объясняется тем, что около 70% периндоприлата экскретируется почечным путем. Терапия телмисартаном достоверно повысила уровень ALT, AST и билирубина в плазме крови. Данный эффект подтверждается проведенным корреляционным анализом, который выявил сильную взаимосвязь между уровнем AST в плазме крови до и после приема препарата, между уровнем ALT в плазме крови до и после приема препарата. По мнению Д.В. Преображенского (2005); A.B. Добровольского (2006); В.Г. Кукеса (2008); D.E. Martin et al. (1998), влияние телмисартана на печеночные" трансаминазы и билирубин обусловлено особым механизмом экскреции препарата: на 98% экскретируется печенью и лишь на 2% почками. Полученные данные в ходе исследования подтверждают представления М. Weber (2001) и Г. Макиннес (2008). Терапия телмисартаном снизила уровень креатинина (Р>0,05) и достоверно незначительно повысила содержание мочевины в плазме крови, это свидетельствует о том, что курс приема телмисартана, в отличие от других АП, существенно не повлиял на функцию почек. Полученные данные признаются Г. Макиннес (2008): по его мнению, телмисартан можно назначать пациентам даже с нарушенной функцией почек без уменьшения дозы, так как препарат обладает низкой почечной экскрецией. Терапия бисопрололом привела достоверно к наибольшему увеличению уровня ALT в плазме крови и подобно телмисартану повысила содержание билирубина в плазме крови (Р<0,05), что подтверждается сильной корреляционной связью между содержанием билирубина до и после приема препарата. Лечение бисопрололом в наибольшей мере достоверно увеличило уровень креатинина в плазме крови, превысив верхнюю границу нормы, а также достоверно повысило концентрацию мочевины. По данным М.А. Гуревича (2006), В.И. Подзолкова (2008), Г.Л. Олейниковой (2009), О.Б. Полосьянца (2009), полученные результаты обусловлены уникальными гидролипофильными свойствами бисопролола: он выводится из организма двумя равноценными путями - 50 % метаболизируется в печени, 50 % элиминируется почками. По мнению В.И. Подзолкова (2008), это обеспечивает большую безопасность его применения у больных с сопутствующими поражениями печени и почек.

При проведении скринингового обследования больных АГ, МАУ была обнаружена у 16 пациентов (17,6 %). МАУ чаще встречалась у пациентов АГ в старших возрастных группах с большей длительностью заболевания, у мужчин МАУ

отмечалась чаще, чем у женщин. Больные АГ с МАУ имели достоверно более высокие уровни САД и ДАД в утренние и вечерние часы, ионов К+, ХС, ТГ, мочевины и более низкую концентрацию в плазме крови общего и ионизированного Са2+ и Mg2+. Анализ таблиц сопряженности показал, что МАУ у больных АГ достоверно сильно влияет на нормализацию повышенных цифр САД и ДАД в утренние и вечерние часы.

1.5. Фармакоэкономнческнй анализ

Был выполнен с использованием анализа эффективности затрат, так как сравниваемые АП отличались по эффективности и стоимости. Показателем эффективности был выбран уровень САД утром и вечером. Анализ выявил, что телмисартан имеет лучшую клиническую эффективность, однако бисопролол имеет наилучший коэффициент «затраты-эффективность» по сравнению с телмисартаном и периндоприлом и может быть рекомендован в качестве предпочтительной терапии АГ с точки зрения фармакоэкономики. Для купирования утреннего САД следует отдавать предпочтение периндоприлу, а вечернего САД - телмисартану.

ВЫВОДЫ

1. У больных молодого и среднего трудоспособного возраста, страдающих артериальной гипертензией II стадии, риск III, в амбулаторно-поликлинических условиях при проведении курсового лечения периндоприлом, телмисартаном и бисопрололом отмечалось эффективное снижение исходно повышенных цифр артериального давления.

2. Наряду со снижением артериального давления у больных артериальной гипертензией наблюдалось неоднозначное изменение показателей метаболических процессов (электролитного, липидного, углеводного обменов, обмена азотистых соединений, трансаминаз и билирубина), что подчеркивает необходимость исследования исходного состояния метаболических показателей и динамичного их контроля при проведении курсового лечения.

3. Используя комплекс математических программ, нами установлено, что при терапии периндоприлом у больных артериальной гипертензией в большей степени снизилось повышенное утреннее САД, а при терапии телмисартаном - вечернее САД. При этом курсовое лечение бисопрололом оказалось наименее эффективным при снижении

САД в утренние и вечерние часы. Повышенное утреннее и вечернее ДАД все изучаемые препараты снижали одинаково.

4. У больных артериальной гипертензией исходно нарушен баланс общего, ионизированного кальция и магния в плазме крови. Курс приема бисопролола, в отличие от других изучаемых антигипертензивных препаратов, достоверно восстановил динамическое равновесие между ионами кальция и магния (в наибольшей степени он повысил сниженный уровень общего и ионизированного кальция и снизил исходно повышенный уровень магния в плазме крови). Курс приема телмисартана в меньшей степени увеличил содержание общего и ионизированного кальция и не достиг его нормальных величин, достоверно снизил уровень натрия в плазме крови. Телмисартан обладает наименьшим влиянием на показатели электролитного обмена, что подчеркивает математическая обработка по методу индексов. Терапия периндоприлом, в отличие от других препаратов, в наибольшей степени повысила содержание ионов калия и ионов хлора в плазме крови,

5. У больных артериальной гипертензией терапия телмисартаном более эффективно улучшила показатели липидного и углеводного обменов (достоверно снизила концентрацию глюкозы, гликозилированого Нв и триглицеридов в плазме крови в пределах нормальных величин и не увеличила уровень холестерина, в отличие от периндоприла). Лечение, основанное на приеме бисопролола, не оказало влияния на уровни триглицеридов и гликозилированного Нв, которые остались прежними. Это позволяет сделать вывод, что бисопролол практически не влияет на углеводный и липидный обмены. Периндоприл оказал неоднозначное влияние на показатели липидного и углеводного обменов (достоверно увеличил уровень холестерина и снизил уровень гликолизированного Нв), что следует учитывать при его курсовом назначении.

6. Курс приема периндоприла целесообразно назначать больным артериальной гипертензией с патологией печени, так как он не влияет на показатели ее функционального состояния (трансаминазы и билирубин). Терапию периндоприлом нецелесообразно назначать больным артериальной гипертензией с нарушенной функцией почек, так как, наряду с повышением уровня мочевины в плазме крови, периндоприл, в отличие от других препаратов, в наибольшей степени повышает

содержание ионов калия и ионов хлора в плазме крови, что особенно нежелательно у пациентов с почечной патологией.

7. Терапию телмисартаном целесообразно назначать больным артериальной гипертензией с возможной нарушенной функцией почек, так как его применение существенно не изменяет показатели обмена азотистых соединений, он обладает наименьшим влиянием на показатели электролитного обмена, что подчеркивает математическая обработка показателей электролитного баланса по «методу индексов». Курс приема телмисартана нецелесообразно назначать больным артериальной гипертензией с патологией печени, при применении которого отмечается достоверное повышение трансаминаз и билирубина

8. Курсовое лечение бисопрололом в большей мере повысило уровень креатинина и ALT в плазме крови. У больных артериальной гипертензией с патологией печени или почек можно рекомендовать терапию бисопрололом благодаря гидролипофильным свойствам, обеспечивающим двойной путь выведения через печень и почки. В то же время при сочетанной патологии печени и почек у больных артериальной гипертензией бисопролол необходимо применять с особой осторожностью. Так, при исходно повышенном уровне креатинина в плазме крови терапию бисопрололом назначать нецелесообразно, поскольку она может вызвать дальнейшее нарастание его уровня. Назначая лечение бисопрололом, необходимо контролировать содержание трансаминаз и билирубина, которые могут значительно повышаться у пациентов с исходно нарушенной функцией печени.

9. Телмисартан имеет лучшую клиническую эффективность, однако бисопролол имеет наилучший коэффициент «затраты-эффективность» по сравнению с телмисартаном и с периндоприлом и может быть рекомендован в качестве предпочтительной терапии артериальной гипертензии с точки зрения фармакоэкономики.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для улучшения качества лечения больных артериальной гипертензией на амбулаторию - поликлиническом этапе подбор антигипертензивного препарата должен проводиться на основе динамики уровня АД и индивидуальных особенностях изменения показателей метаболических процессов, что позволит решить вопросы

персонифицированного подхода к выбору фармакотерапии для больных артериальной гипертензией с метаболическими нарушениями.

2. При выборе антигипертензивного препарата для предпочтительного снижения утреннего САД следует использовать периндоприл, а вечернего САД - телмисартан.

3. Для нормализации исходно нарушенного кальций - магниевого равновесия следует назначать терапию бисопрололом. Для нормализации исходно повышенных показателей липидного и углеводного обмена целесообразно рекомендовать терапию телмисартаном. Метаболически нейтральное действие бисопролола на уровни триглицеридов и гликозилированного Нв позволяет его рекомендовать больным с сопутствующими нарушениями углеводного и липидного обменов. Периндоприл оказывает неоднозначное влияние на показатели липидного и углеводного обменов (достоверно увеличивает уровень холестерина и снижает уровень гликолизированного Нв), что следует учитывать при его курсовом назначении.

4. У больных артериальной гипертензией с патологией печени целесообразно назначать терапию периндоприлом и нецелесообразно назначать терапию телмисартаном. У больных артериальной гипертензией с патологией почек необходимо применять телмисартан, обладающий наименьшим влиянием на электролитный обмен. Терапию периндоприлом нецелесообразно назначать больным артериальной гипертензией с нарушенной функцией почек и повышенными плазменными концентрациями ионов калия и хлора

5. У больных артериальной гипертензией с патологией печени или почек можно рекомендовать терапию бисопрололом. У больных артериальной гипертензией с сочетанной патологией печени и почек терапию бисопрололом следует назначать с осторожностью, контролируя при этом уровень креатинина, трансаминаз и билирубина.

6. Телмисартан имеет лучшую клиническую эффективность. Использование бисопролола у больных артериальной гипертензией предпочтительно с точки зрения фармакоэкономики.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Оптимизация фармакотерапии артериальной гипертензии с учетом электролитного баланса / Т.В. Куркина, А.Н. Леванов, A.A. Свистунов и др. // Настоящее и будущее

кардиологии: Материалы II съезда кардиологов Приволжского федерального округа. -Саратов, 2008.-С. 69-71.

2. Куркина, Т.В. Исследование микроальбуминурии у больных артериальной гипертегаией / Т.В. Куркина, С.И. Богословская, Е.В. Лучинина // Доказательная медицина - основа современного здравоохранения: Материалы VII Международного конгресса. - Хабаровск, 2008. - С. 106 - 110.

3. Сравнительное изучение влияния антигипертензивных препаратов различных групп на показатели электролитного, липидного обмена, азотовыделительной функции почек у больных артериальной гипертензией / Т.В. Куркина, A.A. Свистунов, Е.В. Лучинина и др. // Рациональная фармакотерапия и клиническая фармакология: Материалы III научного конгресса. - СПб., 2008. URL: http://www.clinicpharm.ru.

4. Куркина, Т.В. Исследование микроальбуминурии у больных артериальной гипертензией с учетом показателей электролитного обмена / Т.В. Куркина, Е.В. Лучинина, С.И. Богословская // Молодежь и наука: итоги и перспективы: Материалы межрегиональной научно - практической конференции. - Саратов, 2008. - С. 155 -156.

5. Исследование влияния блокатора ангиотензина П телмисартана на показатели электролитного обмена у больных артериальной гипертензией / Т.В. Куркина, A.A. Свистунов, С.И. Богословская и др. // Клиническая фармакология и фармакоэкономика: Материалы XI Международного конгресса МОООФИ «Справедливость. Качество. Экономичность». - М., 2008. - С. 28.

6. Исследование показателей функционального состояния почек и электролитного обмена у больных артериальной гипертензией / Т.В. Куркина, A.A. Свистунов, Е.В. Лучинина и др. // Кардиология - 2009: Материалы XI Всероссийского научно -образовательного форума. - М., 2009. - С. 43 - 44.

7. Исследование показателей электролитного баланса у больных артериальной гипертензией на фоне терапии антигипертензивными препаратами / Т.В. Куркина, A.A. Свистунов, Е.В. Лучинина и др. II Кардиология - 2009: Материалы XI Всероссийского научно - образовательного форума. - М., 2009 - С. 44-45.

8. Изучение влияния бисопролола на показатели электролитного баланса и азотистого обмена / Т.В. Куркина, A.A. Свистунов, Е.В. Лучинина, С.И. Богословская И

Артериальная гипертония и ее осложнения: Материалы V Всероссийской научно -практической конференции. - Волгоград, 2009.-С.51.

9. Изучение влияния периндоприла и телмисартана на показатели электролитного, липидного и углеводного обменов у больных артериальной гипертонией / Т.В. Куркина, A.A. Свистунов, С.И. Богословская и др. // Достижения клинической фармакологии в России. Клиническая фармакология и терапия. - 2009. -дополнительный выпуск, №: 6: Материалы научно - практической конференции с международным участием. - М., 2009. - С. 155 -156.

10. Исследование уровня артериального давления и метаболических показателей у больных артериальной гипертензией при фармакотерапии антигипертензивными средствами различной химической структуры / Т.В. Куркина, A.A. Свистунов, С.И. Богословская и др. // Саратовский научно-медицинский журнал. - 2009. - Т. 5. - N 4. -С. 500-505.

Список принятых сокращений

АГ - артериальная гипертензия

АД - артериальное давление

АП - антигипертензивные препараты

Гликозилир. Нв - гликозилированный гемоглобин

ДАД - диасголическое артериальное давление

МАУ - микроальбуминурия

САД - систолическое артериальное давление

ТГ - триглицериды

ХС - общий холестерин

Подписано в печать 19.04. 10 г. Объем - 1печ. л. Тираж 100. Заказ № 57 Отпечатано в типографии по адресу: 410056, г. Саратов, ул. Шевченко, 2а

\27 ■ >

Артериальная гипертензия (АГ) в России остается одной из наиболее значимых медико-социальных проблем. Это обусловлено как широким распространением данного заболевания (около 40% взрослого населения имеет повышенный уровень артериального давления (АД)), так и тем, что АГ является важнейшим фактором риска основных сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) - инфаркта миокарда и мозгового инсульта, главным образом определяющих высокую смертность в стране [48]. В последние время в России прослеживается тенденция к омоложению контингента с сердечно - сосудистой патологией [24, 82, 158]. В связи с этим проблема улучшения качества лечения больных АГ продолжает быть одной из важных и нерешенных проблем современной кардиологии [158]. Решение проблемы - в совершенствовании системы амбулаторного лечения больных АГ, т.к. АГ относится к заболеваниям, при которых стойкого положительного эффекта невозможно добиться без диспансерного наблюдения [159].

В большинстве случаях АГ сочетается с одним или несколькими метаболическими факторами, что значительно повышает риск развития сердечно-сосудистых осложнений [100, 101], терапия которых требует значительных затрат [148], поэтому проблема выбора наиболее эффективного и безопасного лечения АГ с метаболическими нарушениями чрезвычайно актуальна. Для оптимизации фармакотерапии у больных АГ наряду с исследованием показателей гемодинамики необходимо изучение их влияния на показатели метаболических процессов. В новых Европейских рекомендациях по лечению больных АГ появился раздел, который призывает по-новому оценить возможности антигипертензивной терапии в долгосрочной перспективе [133, 246]. Речь идет об учете метаболических эффектов антигипертензивных препаратов (АП), которые стали в последнее время наиболее обсуждаемыми [132]. Фармакологические эффекты у АП на метаболическом уровне носят разнонаправленный характер, что требует необходимость их выявления и динамического контроля при назначении курсового лечения [271]. Современные АП должны не только надежно снижать АД, но и обладать органопротективными свойствами, положительными или нейтральными метаболическими эффектами, которые приводят к снижению общего риска развития ССЗ и атеросклероза [100, 103, 108, 118].

При выборе АП необходим персонифицированный подход. Особую актуальность вопрос приобретает тогда, когда речь идет о «классовых» или индивидуальных преимуществах АП по влиянию на основные механизмы прогрессирования сердечно-сосудистых осложнений [67]. Правильно выбранная антигипертензивная терапия, способная эффективно восстанавливать нарушенные метаболические процессы на амбулаторно -поликлиническом этапе у больных АГ молодого и среднего трудоспособного возраста, позволит минимизировать риск развития нежелательных побочных действий и в перспективе снизить риск развития сердечно-сосудистых осложнений [103] и улучшить демографическую ситуацию в стране [137]. В связи с этим поиск эффективной и фармакоэкономически выгодной антигипертензивной терапии [147] на основе динамики уровня АД и показателей различных метаболических процессов является актуальной проблемой современной кардиологии, которая позволит улучшить качество лечения больных АГ и решить вопросы персонифицированного подхода к выбору препарата для больных АГ с метаболическими нарушениями.

Цель исследования: улучшение качества лечения больных артериальной гипертензией на основании сравнительной оценки метаболической активности и влияния на уровень артериального давления антигипертензивных препаратов различной химической структуры и механизма действия (периндоприла, телмисартана и бисопролола) в амбулаторно - поликлинических условиях.

Задачи исследования:

1. Изучить динамику уровня артериального давления у больных артериальной гипертензией II стадии, риск III в результате курсового лечения периндоприлом, телмисартаном и бисопрололом в течение трех месяцев.

2. Изучить и оценить динамику показателей электролитного, липидного и углеводного обменов, обмена азотистых соединений, трансаминаз и билирубина у больных артериальной гипертензией до и после терапии исследуемыми препаратами.

3. Провести сравнительное исследование степени выраженности влияния препаратов на уровень артериального давления и метаболические показатели с использованием комплекса математических программ.

4. На основании полученных результатов разработать практические рекомендации для индивидуального подбора изученных антигипертензивных препаратов в зависимости от их метаболического профиля у больных артериальной гипертензией.

5. Провести фармакоэкономический анализ «затраты-эффективность» применения исследуемых препаратов.

Научная новизна

Впервые в амбулаторных условиях проведено комплексное одновременное курсовое сравнительное исследование влияния антигипертензивных препаратов различной химической структуры и механизма действия: периндоприла, телмисартана и бисопролола на уровень артериального давления и показатели электролитного, липидного и углеводного обменов, обмена азотистых соединений, трансаминазы и билирубина у больных артериальной гипертензии II стадии, риск III.

Разработан алгоритм персонифицированного выбора более эффективного антигипертензивного препарата для больных артериальной гипертензией на основе динамики уровня артериального давления и показателей метаболических процессов с учетом особенностей элиминации препаратов из организма.

Впервые проведен сравнительный анализ степени выраженности влияния препаратов на уровень артериального давления и метаболические показатели с использованием комплекса математических программ. Наряду с пользованием общепринятых методов статистической обработки впервые использован «метод индексов».

Практическая значимость

Исследование позволяет установить особенности изменения утреннего, вечернего артериального давления и показателей электролитного, липидного и углеводного обменов, трансаминаз, билирубина, креатинина и мочевины у больных артериальной гипертензией II стадии, риск III под влиянием изучаемых антигипертензивных препаратов.

Разработанный алгоритм выбора более эффективного антигипертензивного препарата на основе динамики уровня артериального давления и показателей различных метаболических процессов позволяет решить вопросы персонифицированного подхода к выбору препарата для больных артериальной гипертензией с метаболическими нарушениями, учитывая особенности элиминации препарата из организма, снизить риск развития сердечно - сосудистых осложнений и минимизировать риск развития нежелательных побочных действий.

Полученные результаты исследования внедрены в учебный процесс кафедры фармакологии и клинической фармакологии ГОУ ВПО Саратовский ГМУ им. В.И. Разумовского Росздрава и в работу терапевтического отделения поликлиники ГУЗ "Областной госпиталь ветеранов войн" г. Саратова.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту:

1. У пациентов молодого и среднего трудоспособного возраста, страдающих артериальной гипертензией (II стадия, риск III) на амбулаторнои поликлиническом этапе до лечения антигипертензивными препаратами наряду с повышением артериального давления отмечаются нарушения различных метаболических процессов (электролитного, липидного, углеводного обменов, обмена азотистых соединений, трансаминаз и билирубина), что требует проведения динамического контроля основных метаболических показателей.

2. При сравнительном исследовании влияния антигипертензивных препаратов различного механизма действия (периндоприла, телмисартана и бисопролола) у больных артериальной гипертензией наряду с гипотензивным эффектом наблюдалось неоднозначное изменение изучаемых метаболических показателей.

3. При курсовом назначении антигипертензивной терапии необходимо персонифицировать выбор антигипертензивного препарата с учетом особенностей их метаболического профиля у конкретного больного и особенностей влияния препаратов на изучаемые метаболические показатели.

Апробация работы

Основные положения работы и результаты исследований были доложены на II съезде кардиологов Приволжского федерального округа «Настоящее и будущее кардиологии» (Саратов, 2008); на III научном конгрессе «Рациональная фармакотерапия и клиническая фармакология» (Санкт-Петербург, 2008); на межрегиональной научно - практической конференции «Молодежь и наука: итоги и перспективы» (Саратов, 2008); на XI Всероссийском научно - образовательном форуме (Москва, 2009); на V Всероссийской научно - практической конференции «Артериальная гипертония и ее осложнения» (Волгоград, 2009); на совместном заседании кафедр фармакологии и клинической фармакологии, факультетской терапии лечебного факультета ГОУ ВПО Саратовский ГМУ им. В.И. Разумовского Росздрава и ФГУ Саратовского НИИ кардиологии Росмедтехнологий (Саратов, 2010).

Публикация результатов исследования

Основные положения диссертации изложены в 10 печатных работах, одна из них в реферируемом журнале, рекомендованном ВАК Минобрнауки РФ.

Объем и структура диссертации

Диссертационная работа состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, результатов исследования, обсуждения результатов исследования и общего заключения, выводов, практических рекомендаций, списка использованной литературы. Текст изложен на 178 страницах, иллюстрирован 36 таблицами. Список литературы содержит 303 источника, из них 204 отечественных и 99 иностранных.

ВЫВОДЫ

1. У больных молодого и среднего трудоспособного возраста, страдающих артериальной гипертензией II стадии риск III в амбулаторно-поликлинических условиях при проведении курсового лечения периндоприлом, телмисартаном и бисопрололом отмечалось эффективное снижение исходно повышенных цифр артериального давления.

2. Наряду со снижением артериального давления у больных артериальной гипертензией наблюдалось неоднозначное изменение показателей метаболических процессов (электролитного, липидного, углеводного обменов, обмена азотистых соединений, трансаминаз и билирубина), что подчеркивает необходимость исследования исходного состояния метаболических показателей и динамичного их контроля при проведении курсового лечения.

3. Используя комплекс математических программ, нами установлено, что при терапии периндоприлом у больных артериальной гипертензией в большей степени снизилось повышенное утреннее САД, а при терапии телмисартаном -вечернее САД. При этом курсовое лечение бисопрололом оказалось наименее эффективным при снижении САД в утренние и вечерние часы. Повышенное утреннее и вечернее ДАД все изучаемые препараты снижали одинаково.

4. У больных артериальной гипертензией исходно нарушен баланс общего, ионизированного кальция и магния в плазме крови. Курс приема бисопролола, в отличие от других изучаемых антигипертензивных препаратов, достоверно восстановил динамическое равновесие между ионами кальция и магния (в наибольшей степени он повысил сниженный уровень общего и ионизированного кальция и снизил исходно повышенный уровень магния в плазме крови). Курс приема телмисартана в меньшей степени увеличил содержание общего и ионизированного кальция и не достиг его нормальных величин, достоверно снизил уровень натрия в плазме крови. Телмисартан обладает наименьшим влиянием на показатели электролитного обмена, что подчеркивает математическая обработка по методу индексов. Терапия периндоприлом, в отличие от других препаратов, в наибольшей степени повысила содержание ионов калия и ионов хлора в плазме крови,

5. У больных артериальной гипертензией терапия телмисартаном более эффективно улучшила показатели липидного и углеводного обменов (достоверно снизила концентрацию глюкозы, гликозилированого Нв и триглицеридов в плазме крови в пределах нормальных величин и не увеличила уровень холестерина, в отличие от периндоприла). Лечение, основанное на приеме бисопролола, не оказало влияния на уровни триглицеридов и гликозилированного Нв, которые остались прежними. Это позволяет сделать вывод, что бисопролол практически не влияет на углеводный и липидный обмены. Периндоприл оказал неоднозначное влияние на показатели липидного и углеводного обменов (достоверно увеличил уровень холестерина и снизил уровень гликолизированного Нв), что следует учитывать при его курсовом назначении.

6. Курс приема периндоприла целесообразно назначать больным артериальной гипертензией с патологией печени, так как он не влияет на показатели ее функционального состояния (трансаминазы и билирубин). Терапию периндоприлом нецелесообразно назначать больным артериальной гипертензией с нарушенной функцией почек, так как, наряду с повышением уровня мочевины в плазме крови, периндоприл, в отличие от других препаратов, в наибольшей степени повышает содержание ионов калия и ионов хлора в плазме крови, что особенно нежелательно у пациентов с почечной патологией.

7. Терапию телмисартаном целесообразно назначать больным артериальной гипертензией с возможной нарушенной функцией почек, так как его применение существенно не изменяет показатели обмена азотистых соединений, он обладает наименьшим влиянием на показатели электролитного обмена, что подчеркивает математическая обработка показателей электролитного баланса по «методу индексов». Курс приема телмисартана нецелесообразно назначать больным артериальной гипертензией с патологией печени, при применении которого отмечается достоверное повышение трансаминаз и билирубина.

8. Курсовое лечение бисопрололом в большей мере повысило уровень креатинина и ALT в плазме крови. У больных артериальной гипертензией с патологией печени или почек можно рекомендовать терапию бисопрололом благодаря гидролипофильным свойствам, обеспечивающим двойной путь выведения через печень и почки. В то же время при сочетанной патологии печени и почек у больных артериальной гипертензией бисопролол необходимо применять с особой осторожностью. Так, при исходно повышенном уровне креатинина в плазме крови терапию бисопрололом назначать нецелесообразно, поскольку она может вызвать дальнейшее нарастание его уровня. Назначая лечение бисопрололом, необходимо контролировать содержание трансаминаз и билирубина, которые могут значительно повышаться у пациентов с исходно нарушенной функцией печени.

9. Телмисартан имеет лучшую клиническую эффективность, однако бисопролол имеет наилучший коэффициент «затраты-эффективность» по сравнению с телмисартаном и с периндоприлом и может быть рекомендован в качестве предпочтительной терапии артериальной гипертензии с точки зрения фармакоэкономики.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для улучшения качества лечения больных артериальной гипертензией на амбулаторно - поликлиническом этапе подбор антигипертензивного препарата должен проводиться на основе динамики уровня АД и индивидуальных особенностях изменения показателей метаболических процессов, что позволит решить вопросы персонифицированного подхода к выбору фармакотерапии для больных артериальной гипертензией с метаболическими нарушениями.

2. При выборе антигипертензивного препарата для предпочтительного снижения утреннего САД следует использовать периндоприл, а вечернего САД - телмисартан.

3. Для нормализации исходно нарушенного кальций - магниевого равновесия следует назначать терапию бисопрололом. Для нормализации исходно повышенных показателей липидного и углеводного обмена целесообразно рекомендовать терапию телмисартаном. Метаболически нейтральное действие бисопролола на уровни триглицеридов и гликозилированного Нв позволяет его рекомендовать больным с сопутствующими нарушениями углеводного и липидного обменов. Периндоприл оказывает неоднозначное влияние на показатели липидного и углеводного обменов (достоверно увеличивает уровень ХС и снижает уровень гликолизированного Нв), что следует учитывать при его курсовом назначении.

4. У больных артериальной гипертензией с патологией печени целесообразно назначать терапию периндоприлом и нецелесообразно назначать терапию телмисартаном. У больных артериальной гипертензией с патологией почек необходимо применять телмисартан, обладающий наименьшим влиянием на электролитный обмен. Терапию периндоприлом нецелесообразно назначать больным артериальной гипертензией с нарушенной функцией почек и повышенными плазменными концентрациями ионов калия и хлора.

5. У больных артериальной гипертензией с патологией печени или почек можно рекомендовать терапию бисопрололом. У больных артериальной гипертензией с сочетанной патологией печени и почек терапию бисопрололом следует назначать с осторожностью, контролируя при этом уровень креатинина, трансаминаз и билирубина.

6. Телмисартан имеет лучшую клиническую эффективность. Использование бисопролола у больных артериальной гипертензией предпочтительно с точки зрения фармакоэкономики.