Автореферат и диссертация по медицине (14.00.05) на тему:Оптимизация лечения больных с артериальной гипертензией в сочетании с абдоминальным ожирением в амбулаторных условиях

На правах рукописи

Якунина Елена Николаевна

ОПТИМИЗАЦИЯ ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ С АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИЕЙ В СОЧЕТАНИИ С АБДОМИНАЛЬНЫМ ОЖИРЕНИЕМ В АМБУЛАТОРНЫХ УСЛОВИЯХ

14 00.05-внутренние болезни

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Воронеж - 2007

003161738

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Воронежская государственная медицинская академия им. Н Н. Бурденко Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» (ГОУ ВПО «ВГМА им Н.Н Бурденко Росздрава»)

Научный руководитель

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук Бабкин Андрей Петрович

доктор медицинских наук, профессор Чернов Юрий Николаевич, ГОУ ВПО «ВГМА им Н.Н. Бурденко Росздрава»

Ведущее учреждение.

доктор медицинских наук Усков Валентин Михайлович, МУЗ ГО г Воронежа, ГКБ №3

Московский государственный медико-стоматологический университет

Защита состоится «Х#> нбября 2007 года в_часов на заседании диссертационного совета Д 208 009 02 при ГОУ ВПО «ВГМА им Н.Н Бурденко Росздрава» по адресу 394000, г. Воронеж, Студенческая, 10

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО «ВГМА им НН Бурденко Росздрава»

Автореферат разослан « » _2007 г

Ученый секретарь диссертационного совета

А В Будневский

ОБЩАЯ ХАРКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность темы. Проблема артериальной гипертонии (АГ) занимает по значимости одно из ведущих мест в клинической медицине, т к существенно повышает риск развития сердечно-сосудистых осложнений (ССО) и преждевременной смертности в популяции (Беленков Ю.Н., Чазова И.Е, 2003, Оганов Р Г., 2004).

В последнем отчете ВОЗ артериальная гипертония названа одним из важнейших факторов риска сердечно - сосудистых осложнений (WHO, 1999). Сочетание же 2-х и более факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний приводит к значительному увеличению случаев внезапной смерти, инфаркта миокарда, мозгового инсульта (Assmann G, 1998, Staessen J А., 1999). Наиболее часто артериальная гипертония сочетается с ожирением, избыточной массой тела и метаболическими расстройствами. По данным комитета экспертов ВОЗ в настоящее время 30% жителей планеты страдают ожирением, а к 2025 году в мире будет насчитываться более 3 млрд больных ожирением (WHO, 1998) У 80% больных артериальной гипертензией выявляются метаболические расстройства Риск развития ИБС при сочетании абдоминального ожирения (АО) и АГ увеличивается в 2-3 раза, а мозгового инсульта в 7 раз, и, как следствие, для пациентов с сочетанием АГ и АО характерна преждевременная инвалидизация и повышенная смертность (Castelli W., 1983, Kannel W.B , 1991).

У больных АГ в сочетании с АО нередко выявляются нарушения психосоматического статуса в виде депрессивных расстройств. Коморбидность депрессии и гипертонической болезни, по некоторым источникам, составляет 30% (Lyness J., 1993) Депрессия значительно отягощает клиническое течение соматических заболеваний, затрудняет лечение, проведение реабилитации, ухудшает качество жизни и отрицательно влияет на прогноз (Смулевич А Б, 2000, Краснов В Н, 2001)

Лечение пациентов, страдающих артериальной гипертензией в сочетании с абдоминальным ожирением и другими компонентами метаболического

синдрома (МС), зачастую бывает малоэффективным, тк подбор терапии осуществляется эмпирически, без учета влияния различных антигипертен-зивных средств на активность симпатической нервной системы, метаболические процессы, психосоматический статус.

При большом количестве исследований, посвященных данной проблеме, лечение больных артериальной гипертензией в сочетании с абдоминальным ожирением в амбулаторных условиях изучено недостаточно Практически отсутствуют исследования, посвященные комплексной оценке динамики суточного профиля артериального давления, вариабельности сердечного ритма (ВСР), метаболических нарушений, аффективных расстройств у больных с различными сочетаниями признаков метаболического синдрома, а также влиянию на них различных антигипертензивных препаратов. Таким образом, актуальность исследования определяется необходимостью рационализации подходов к выбору антигипертензивной терагащ на основе выявленных нарушений

Цель и задачи исследования. Целью исследования является оценка клинического значения гемодинамических, метаболических и психосоматических нарушений у больных с артериальной гипертензией 1-Н ст в сочетании с абдоминальным ожирением для рационального выбора антигипертензивной терапии в амбулаторных условиях. Для достижения цели были поставлены следующие задачи-1 Изучить особенности суточного профиля артериального давления, ВСР, метаболических нарушений и психовегетативного статуса у больных с артериальной гипертензией и абдоминальным ожирением.

2.0ценить динамику инсулинорезистентности у больных с метаболическим синдромом при лечении антигипертензивными препаратами различных групп

3 Оценить эффективность антигипертензивной терапии моксонидином, кви-наприлом, нифедипином продленного действия и нолипрелом у больных ар~

териальной гипертензией 1-Й степени в сочетании с абдоминальным ожирением по данным СМАД и ВСР

4 Изучить динамику психовегетативных нарушений у больных с артериальной гипертензией и абдоминальным ожирением в процессе 12-недельной терапии моксонидином, квинаприлом, нифедипином продленного действия и комбинированным препаратом нолипрел

5 Провести сравнительную оценку клинической эффективности вышеперечисленных антигипертензиных препаратов у больных артериальной гипертензией и абдоминальным ожирением

6 Разработать алгоритм для подбора оптимальной антигипертензивной терапии у больных с различи ,ш сочетаниями компонентов метаболического синдрома и нарушением вариабельности сердечного ритма

Научная новизна. В результате комплексного клинико-инструментального исследования у больных артериальной гипертензией в сочетании с абдоминальным ожирением выявлены нарушения циркадного профиля АД, вариабельности сердечного ритма, липидного и углеводного обменов, выраженность которых связана с гиперинсулинемией и инсулино-резистеностью, а также коморбидные депрессивные расстройства Проведен сравнительный анализ эффективности длительной 12-недельной антигипертензивной терапии коринфаром-ретард, нолипрелом, физиотензом и аккупро Показано, что антигипертензивные препараты оказывают разнонаправленное действие на уровень и циркадный профиль АД, гиперинсулинемию, инсули-норезистентность и сочетанные аффективные расстройства Разработан алгоритм выбора оптимального антигипертензивного препарата в зависимости от выявленных гемодинамических, метаболических и аффективных расстройств

Практическая значимость. Разработана методика комплексного обследования пациентов с артериальной гипертензией и абдоминальным ожирением в амбулаторных условиях, которая позволяет выявить взаимосвязанные нарушения гемодинамики, углеводного, липидного обменов, а также

психосоматического статуса Установлено разнонаправленное действие анти-гипертензивных препаратов различных групп на гемодинамические, метаболические и психосоматические нарушения Разработан алгоритм выбора рациональной антигипертензивной терапии пациента на основе данных суточного мониторирования артериального давления (СМАД), ВСР, показателей углеводного, липидного обменов и данных психосоматического статуса в условиях поликлиники

Положения, выносимые на защиту. У больных с артериальной гипертензией и абдоминальным ожирением выявлены различные сочетания нарушений циркадного профиля АД (отсутствие ночного снижения систолического и/или диастолического артериального давления), вариабельности сердечного ритма, гиперинсулинемш, инсу-линорезистентноети, дислипидемии и депрессивных расстройств

Сравнительный анализ длительной 12-ти недельной терапии коринфа-ром-ретард, нолипрелом, аккупро и физиотензом показал неодинаковую эффективность в лечении пациентов данной категории. Наиболее выраженный антигипертензивный эффект отмечен у больных, получавших аккупро, наименьший - у больных, получавших нолипрел Значимое снижение инсулино-резистентности отмечено у больных в группе физиотенза

Длительная антигипертензивная терапия физиотензом, аккупро и нолипрелом сопровождалась уменьшением выраженности депрессивных расстройств у больных артериальной гипертензией в сочетании с абдоминальным ожирением

Разработанный алгоритм выбора оптимального антигипертензивного препарата, учитывающий динамику метаболических, ге м оди нам и ч е ски х и аффективных расстройств, позволяет повысить эффективность антигипертензивной терапии в амбулаторных условиях

Внедрение результатов исследования. Основные положения, результаты, выводы и разработанный алгоритм выбора антигипертензивной терапии внедрены в практическую деятельность МУЗ поликлиники № 3, МУЗ КП

№4 г Воронежа, а также в учебный процесс на кафедрах поликлинической терапии и эндокринслогии ВГМА им Н Н Бурденко

Апробация работы Материалы и основные положения диссертации докладывались и обсуждались на первой конференции врачей общей практики (семейных врачей) ЮФО России (г Ростов-на-Дону, 2004г), на медицинской ассамблее «Врач-Провизор-Пациент » (г Санкт-Петербург, 2004г), 7-ой научно-практической конференции «Актуальные вопросы диагностики и лечения в многопрофильном лечебном учреждении» Военно-медицинская академия (г.Санкт-Петербург, 2005г), 5-ой межрегиональной научно-практической конференции кардиологов ЦФО России «Стабильная ИБС особые клинические ситу с ли Тактика врача » (г Воронеж, 2005г), 1-ой конференции терапевтов Сибири и Дальнего Востока (г.Новосибирск, 2005г), Российской научной конференции с международным участием «Медико-биологические аспекты мультифакторной патологии» (г.Курск 200бг), 2-ой Всероссийской научно-практической конференции «Артериальная гипертония в практике врача терапевта, невролога, эндокринолога, кардиолога», (г Москва, 2006г), 13-ом Всероссийском национальном конгрессе «ЧЕЛОВЕК И ЛЕКАРСТВО» (г Москва, 2006г), 3-ей Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные вопросы диагностики и лечения метаболического синдрома» (г Москва, 2006г)

Публикации По материалам диссертации опубликовано 18 научных работ, в том числе одна в изданиях, рекомендованных ВАК РФ

Объем и структура работы. Диссертация состоит из введения, четырех глав с выводами и заключением, изложенных на 116 страницах, списка литературы из 167 наименований, содержит 15 рисунков и 39 таблиц

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Клиническая характеристика больных

Исследование является простым открытым проспективным клиническим наблюдением В него были включены пациенты с диагнозом артериаль-

ной гипертензии в соответствии с рекомендациями ВН(Ж(2004г.) и абдоминальным ожирением индекс, массы тела > 29,9 кг/м2, окружностью талии (ОТ) >88см у женщин и > 102см у мужчин (NCEP ATP III)

Критериями включения в исследование являлись 1) подписанное информированное согласие, 2) возраст от 33 до 70 лет, 3) уровень офисного систолического АД в диапазоне от 140 до 179 мм рт ст и/или диастолическо-го АД от 90 до 109 мм рт ст, 4) абдоминальное ожирение, индекс массы тела > 29,9 кг/м2,окружность талии (ОТ) >88см у женщин и >102см у мужчин

Критериями исключения из исследования являлись 1) симптоматическая артериальная гипертония, 2) сахарный диабет 1 типа, 3) сахарный диабет 2 типа с лечением инсулином, 4) острые формы ИБС, 5) хроническая сердечная недостаточность, 6) тяжелые нарушения ритма и проводимости

Основная группа состояла из 61 больного артериальной гипертензией 1-2 стадии и уровнем повышения АД I-II степени (ВНОК 2004), с абдоминальным ожирением (ИМТ 32,9±0,7кг/м2, ОТ 105,0±1,бсм), из них 18 (29,5%) мужчин и 43 (70,5%) женщины в возрасте от 39 до 68 лет (средний возраст 53,5=Ы,1года) Длительность заболевания от 3 до 22 лет (в среднем 10,6±1,4 лет) Группа контроля состояла из 54 больных, сопоставимых с основной группой по возрасту (50,4±1,2 лет) и степени повышения АД, но без признаков абдоминального ожирения Обследование больных проводилось до назначения лечения и через 12 недель антигипертензивной терапии Больные основной группы были разделены на 4 подгруппы методом случайного выбора Первая подгруппа (20 человек) получала моксонидин (физиотенз, «Solvay Pharma») в суточной дозе 4 мг однократно, вторая подгруппа (17 человек) - квинаприл (аккупро, «Pfizer»), 20 мг в сутки однократно; третья подгруппа (13 человек) получала нифедипин продленного действия (коринфар-ретард, «Phva») 40мг в сутки в 2 приема и четвертая подгруппа (Пчеловек) -периндоприл 2 мг и индапамид 1,5 мг (нолипрел, «Servier») однократно Больные контрольной группы продолжали получать рутинную антигипертен-зивную терапию в неизмененном виде, при этом 17 (32%) больных принима-

ли И-АПФ, 8 (15%) - диуретики, 11 (20%) больных - ß-блокаторы, 5 (10%) больных - комбинированную терапию, 12 (23%) больных - другие антиги-пертензивные препараты

Методы исследования

Общее клиническое обследование включало опрос осмотр, измерение артериального давления и частоты сердечных сокращений (ЧСС), биохимический анализ крови с определением глюкозы, общего холестерина, холестерина липопротеидов высокой и низкой плотности, триглицеридов, мочевой кислоты, проведение глюкозотолерантного теста, определение содержания иммунореактивного инсулина (ИРИ) в плазме крови натощак методом радиоиммунного анализа на анализаторе Elecsys фирмы F. Hoffman-La Roche, (Швейцария). Инсулинорезистентность определяли по индексу HOMA-IR, который рассчитывался как произведение глюкозы крови натощак и иммунореактивного инсулина натощак деленного на 22,5 (Matthews D R, 1985)

Суточное мониторирование ЭКГ проводили с использованием аппаратурного комплекса «Cardiotens-01» («MEDITECH», Венгрия). Исследование проводилось амбулаторно, в условиях профессиональной активности пациентов ВРС оценивали по показателям, рекомендованным для анализа 24-часовых записей Рабочей группой Европейского Кардиологического Общества и Северо-Американского общества стимуляции и электрофизиологии 1999г 1) SDNN (мс) - стандартное отклонение среднего значения для всех синусовых RR интервалов, 2) SDANN (мс) - стандартное отклонение среднего значения RR для 5-ти минутных интервалов 24-часовой записи, 4) rMSSD (мс) - квадратный корень из средней суммы квадратов разностей последовательных RR интервалов, 5) pNN50 (%) процент последовательных интервалов RR с разницей более 50 мс: 6) Mean NN (мс) среднее значение всех синусовых R.R интервалов Изучали показатели спектрального анализа, рассчитанные по суточной записи

Суточное мониторирование АД (СМАД) проводили с использованием мониторов «Cardiotens-01» и «АВРМ-04» («MEDITECH», Венгрия) Заданные нормальные значения соответствовали в период бодрствования <130/80 мм рт. ст., в период сна < 120/70 мм рт ст., степень снижения АД в ночные часы 10-20% (O'Brien Е., 1995.). Оценивались. 1) средние показатели САД, ДАД в различные периоды суток; 2) степень ночного снижения АД или суточный индекс (СИ), 3) индекс времени гипертензии САД и ДАД (ИВ), 4) дневные и ночные показатели вариабельности САД, ДАД и (BP САД, ДАД), величина утреннего подъема САД и ДАД (ВУП)

Наличие и выраженность депрессии выявлялись с помощью опросника Бека (Beck А.Т, 1961) При интерпретации данных учитывался суммарный балл по всем категориям Градуально оценивалась выраженность 21 симптома депрессии, при этом пункты 1-13 отражают когнитивно-аффективные проявления депрессии и пункты 14-21 - соматические проявления.

Статистическая обработка результатов исследования. При обработке результатов исследования использовался пакет прикладных программ Sta-tistica 6.0 фирмы StatSoft inc. (США). Для количественных нормально распределенных признаков данные представлялись в виде числа наблюдений (п), среднего значения признака (М), среднего квадратичного отклонения (s). Сравнение групп проводилось с использованием критерия Стьюдента (t) При асимметричном распределении проверка нулевой гипотезы проводилась с использованием критерия Манна-Уитни для связанных групп и критерия Вилкоксона для несвязанных групп Данные представлялись в виде числа наблюдений (п), медианы (Me), интерквартильного интервала (Q 25%, Q 75%) Для исследования взаимосвязи между количественными признаками применялся ранговый коэффициент корреляции Спирмена (rs) В качестве порогового уровня статистической значимости принималось значение р<0,05.

Основные результаты исследования Анализ показателей офисного АД и СМАД основной группы и группы контроля выявил, что уровень повышения офисного АД, усредненные значе-

ния САД и ДАД, показатели вариабельности АД в различные периоды наблюдения достоверно не различались В циркадном профиле АД выявлены различия в основной и контрольной группах. В основной группе количество пациентов с достаточным снижении АД в ночное время (дипперов) составило 48,3% больных, по сравнению с 68% больных в контрольной группе. Кроме того, в основной группе было выявлено большее количество пациентов с избыточным снижением АД в ночное время (овер-дипперов), чем в контрольной группе - 21,3% и 4% соответственно

Исследуя метаболические нарушения, было отмечено, что уровень ИРИ натощак и инсулинорезис чтность были значимо более высокие в основной группе, а показатели липидного обмена достоверно не различались (табл 1).

Таблица 1

Показатели углеводного обмена у пациентов исследуемой _и контрольной групп._

Показатели Группы обследованных

Контрольная группа Исследуемая группа

ИРИ натощак (мкЕд/мл) 10,3+1,3 14,1±0,7*

Глюкоза натощак (моль/л) 5,5±0,1 5,9±0,1

HOMA-IR 2,4±0,4 3,7+0,2*

* отмечены достоверные различия показателей, р < 0,05

При исследовании ВСР показатели временного анализа в исследуемой и контрольной группах достоверно не различались В спектральной мощности колебаний ЭКГ, в группе больных с АГ и АО, преобладали волны низкой частоты (LF) в различные периоды наблюдения Кроме того, мощность волн высокой частоты (HF) в исследуемой группе была снижена в ночной период, что косвенно подтверждает наличие симпатикотонии у пациентов с артериальной гипертонией и абдоминальным ожирением

Все пациенты исследуемой и контрольной групп обследовались на наличие и степень тяжести соматической депрессии на основании опросника Beck Распространенность депрессии составила 80% (49 больных) в иссле-

дуемой группе и 83% (45 больных) в группе контроля Следует отметить, что контрольная и исследуемая группы были сопоставимы по количеству больных с депрессивными расстройствами и тяжести аффективных нарушений по суммарному баллу депрессии, но в исследуемой группе чаще выявлялась выраженная депрессия (20-29 баллов) и в меньшем количестве легкая (10-15 баллов) и умеренная (16-19 баллов) депрессия

Сравнивая влияние различных антигипертензивных препаратов на уровень АД и показатели СМАД у больных АГ в сочетании с АО, следует отметить, что показатели индекса массы тела (ИМТ) и окружности талии (ОТ) под влиянием немедикаментозных мероприятий (ограничение калорийности пищевого рациона, продуктов богатых холестерином, увеличение физической активности) за период наблюдения значимо не изменились. В сравнении с контрольной группой степень снижения среднесуточного АД и других показателей СМАД в группе активного лечения превосходила таковые у пациентов контрольной группы Все изученные препараты имели достаточный антигипертензивный эффект (рисЛи 2).

Наиболее выраженное влияние на уровень систолического и диастоли-ческого АД и показатели нагрузки давлением отмечено у больных в группе квинаприла, однако в меньшей степени, чем другие препараты, он влиял на вариабельность и циркадный профиль АД. Целевых значений офисного АД достигли 10 больных (61,5%). При анализе показателей СМАД выявлено, что среднесуточное САД уменьшилось на 12,5%, ДАД на 16,1%, индекс времени САД-на 38,2%.

У больных в группе коринфара-ретард выявлено снижение САДс на 8%, среднесуточное снижение ДАД составило 8,8%. Индекс времени САДс уменьшился на 22% Целевого значения АД при терапии коринфаром- ретард достигли 7 больных (61,0%). Изменения в циркадном профиле АД по окончании 12-недельной терапии выразились в увеличении количества дипперов на 7,7%

Целевого значения АД при терапии нолипрелом достигли 5 больных (45,5%), хотя среднесуточное САД уменьшилось на 11,7%, а среднесуточное ДАД на 7,7%.

150 145140

&

135-

I

130 125 120

рДолече*«я ППослепечмт

Рис.1. Динамика среднесуточного САД в исследуемой и контрольной

группах.

Кроме того, терапия нолипрелом сопровождалась неблагоприятными изменениями циркадного профиля АД, уменьшилось количество больных с достаточным снижением АД в ночное время (дипперов) на 18,2%.

Среднесуточные САД и ДАД на фоне лечения физиотензом уменьшились на 8,9% и 11,9% соответственно, что сопоставимо с динамикой АД больных группы коринфара ретард и несколько меньше групп аккупро и но-липрела. Целевых значений АД достигли 11 больных (55%). Индекс времени САД уменьшился на 37,8%.В группе больных получавших физиотенз значимо уменьшилась вариабельность АД на 27,9%., кроме того, произошли благоприятные изменения в суточном профиле АД, выразившиеся в увеличении количества дипперов на 15% и уменьшении количества нон-дипперов на 20%.

Рис.2 Динамика среднесуточного ДАД в исследуемой и контрольной

группах.

Существование причинно-следственной связи между АГ и ИР доказано во многих исследованиях, но прогрессирование АГ по-видимому определяется компенсаторной гиперинсулинемией в условиях инсулинорезистентности (И.Е.Чазова, В.Б.Мычка 2004г.) В нашем исследовании не выявлена достоверная корреляция между уровнем инсулина и величиной АД. Возможно, это связано с недостаточной длительностью терапии. Влияние же антигипертен-зивной терапии на ИР и компенсаторную гиперинсулинемию в нашем исследовании выразилось в значимом снижении гиперинсулинемии у больных в группе физиотенза на 2,7±0,1мкЕд/мл (р<0,05), что составило 19,1% и инсулинорезистентности на 0,4±0,04 (р<0,05) - 23,1%. У больных в группах акку-про и коринфара-ретард также уменьшился ИРИ натощак на 3,4±0,3 мкЕД/мл (р<0,05) - 15,7% и на 2,4±0,2мкЕД/мл (р<0,05) - 14,3% соответственно, но ИР имела только тенденцию к уменьшению.

аккупро физиотенз коркнфар- нолипрел Р-

Рис.3. Динамика МРИ . .-.тощак в ходе антигипертензивной терапии

Лечение нолипрелом не сопровождалось благоприятной тенденцией к уменьшению уровня ИРИ натощак и степени инсулинорезистентности, отмеченной у аккупро, коринфара-ретард, физиотенза (рис.3 и 4).

При исследовании влияния антигипертензивной терапии на липидный обмен было выявлено, что в ходе 12-недельной терапии физиотензом уменьшились содержание общего холестерина на 0,6±0,2ммоль/л (р<0,05), ХС ЛПНП на 1,0±0,02ммоль/л (р<0,05), коэффициента атерогенности (КА) на 0,9+0,02 (р<0,05), а уровень триглицеридов имел тенденцию к уменьшению. Увеличилось количество ХС ЛПВП на 0,1±0,04ммоль/л (р<0,05). В группах коринфара-ретард и нолипрела значимо уменьшилось количество общего холестерина, а в группе аккупро снизилось содержание триглицеридов на 0,2+0,01ммоль/л (р<0,01) и увеличился уровень ХС ЛПВП на 0,1 ±0,02ммоль/л (р <0,05).

6,27

5,77-

5,27-

к 4,77

1

о X 4,27-

3,77-

3,27-

2,77

■ До лечения | а После лечен!

аккупро физиотекз коринфар-р. нолипрел

Рис.4. Динамика ИР в ходе антигипертензивной терапии

Влияние антигипертензивных средств на ВСР имело следующие результаты: лечение физиотензом привело к достоверному увеличению общей вариабельности на 37,3±14,9мс и показателей активности парасимпа-

тического отдела вегетативной нервной системы гМвБЭ на 16,4±5,2мс и р>Ш50 на 2,4± 1,4%.

ЧСС при этом практически не изменилась. При исследовании спектральной составляющей ВСР было выявлено достоверное увеличение мощности волн высокой частоты (НР) днем на 102,2± 59,9мс2, что составило (85%).Терапия коринфаром-ретард и аккупро не сопровождалась изменением показателей временного и спектрального анализа вариабельности сердечного ритма, включая ЧСС. Лечение комбинированным препаратом нолипрел имело тенденцию к уменьшению общей вариабельности и показателей влияния парасимпатического отдела вегетативной нервной системы.

Проводя оценку влияния антигипертензивной терапии на аффективные расстройства у пациентов с АГ в сочетании с абдоминальным ожирением и другими компонентами метаболического синдрома, было выявлено, что вы-

раженная положительная динамика депрессивных расстройств отмечена при терапии физиотензом, аккупро и нолипрелом (рис.5).

Рис.5 Динамика депрессии в исследуемой и контрольной группах.

Влияние терапии коринфаром-ретард на аффективные расстройства выражалось в отсутствии достоверного снижения суммарного балла депрессивных расстройств и изменения степени тяжести депрессии, увеличении количества пациентов с умеренной депрессией.

Анализ полученных в настоящей работе результатов и сопоставление их с данными других исследований позволил сделать следующее заключение. Антигипертензивная терапия должна обеспечивать не только выраженный гипотензивный эффект, но и благоприятно влиять на показатели углеводного, липидного, психосоматический статус и вариабельность сердечного ритма.

На основе результатов исследования нами был разработан и предложен алгоритм выбора рациональной антигипертензивной терапии пациентов с артериальной гипертонией и абдоминальным ожирением, различными сочетаниями компонентов метаболического синдрома и нарушениями вариабельности сердечного ритма (рис.6).

Рис. б Ал! орятм выбора антигипертензивной терапии

Выводы

1 У больных артериальной гипертензией в сочетании с абдоминальным ожирением выявлены нарушения циркадного профиля АД, проявляющиеся отсутствием ночного снижения систолического и/или диастолического артериального давления и вариабельности сердечного ритма, свидетельствующие о гиперактивности симпатической нервной системы

2 Антигипертензивная терапия нифедипином продленного действия, квинаприлом и моксонидином привела к достоверному уменьшению гипе-ринсулинемии, но значимое снижение инсулинорезистентности было достигнуто только у больных в группе моксонидина

3 При сравнении эффективности гипотензивных препаратов наиболее выраженное антигипертензивное действие было отмечено у квинаприла Целевой уровень АД достигнут у 61,5% больных Лечение нолипрелом характеризовалось наименьшим антигипертензивным действием, целевой уровень АД достигнут у 45,5% больных.

4 Исследуемые препараты по-разному влияли на циркадный профиль АД Наиболее благоприятная динамика суточного индекса выявлена при лечении моксонидином, количество нон - дипперов уменьшилось на 20% Лечение нолипрелом привело к неблагоприятным изменениям циркадного профиля АД, количество дипперов уменьшилось на 18,2%

5 Среди изученных антигипертензивных препаратов, только у больных получавших моксонидин отмечено положительное влияние на активность симпатической нервной системы, выразившееся в увеличении общей вариабельности сердечного ритма (показатели временного анализа БОМЫ, гМвББ, рЫЫ50%) и спектральной мощности волн высокой частоты (НТ)

6 У больных артериальной гипертензии в сочетании с абдоминальным ожирением в 80,3% случаев выявлялись депрессивные расстройства различной степени тяжести В ходе лечении квинаприлом, нолипрелом и моксонидином отмечено достоверное уменьшение степени выраженности депрессивных расстройств

7 Разработан алгоритм выбора оптимальной антигипертензивной терапии у больных с различными сочетаниями компонентов метаболического синдрома и нарушением вариабельности сердечного ритма Практические рекомендации

1 Антигипертензивная терапия пациентов с артериальной гипертонией и абдоминальным ожирением должна осуществляться с учетом суточного профиля АД (показателей СМАД).

2 В схему обследования больных с артериальной гипертензией и абдоминальным ожирением необходимо дополнительно включить исследование вариабельности сердечного ритма, оценку нарушений углеводного обмена с определением уровня инсулина и наличия инсулинорезистентности и оценку психосоматического статуса

3 Для оптимизации лечения больных артериальной гипертензией в сочетании с абдоминальным ожирением целесообразно использовать разработанный алгоритм выбора антигипертензивной терапии

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1 Бабкин А П Изучение влияния различных антигипертензивных препаратов на суточный профиль артериального давления и пограничные психические расстройства у больных с артериальной гипертонией и абдоминальным ожирением /А П Бабкин, Е Н Якунина // Системный анализ и управление в биомедицинских системах - 2007 - №1 — С 138-141

2 Бабкин А П Изучение влияния моксонидина на проявления метаболического синдрома, ВСР и депрессию у пациентов с абдоминально- висцеральным ожирением / А П. Бабкин, Е Н Якунина // Материалы 1 Конференции врачей общей практики (семейных врачей) ЮФО - Ростов- на - Дону,2004 -С 33

3 Бабкин А П Применение моксонидина для коррекции метаболических нарушений у больных ожирением и артериальной гипертонией / А П Бабкин,

E.H. Якунина, E.B. Игнатова // Материалы 1 Конференции врачей общей практики (семейных врачей) ЮФО. - Ростов-на-Дону,2004 - С.32. 4 Бабкин А П. Оценка эффективности моксонидина у больных ожирением и артериальной гипертонией / А П. Бабкин, Е Н Якунина, Е.В Игнатова// Материалы II Санкт-Петербургской медицинской ассамблеи «Врач-Провизор-Пациент» -СПб,2004,-С 10

5. Бабкин АП Вариабельность сердечного ритма и артериальное давление при лечении моксонидином больных артериальной гипертонией и метаболическим синдромом / А П. Бабкин, Е Н Якунина //Проблемы восстановительной медицины: сб. науч тр. - Воронеж,2005 - Вып 5 - С.16-20

6. Бабкин А П. Изучение 'яния моксонидина на артериальное давление и пограничные психические расстройства у больных с метаболическим синдромом / А П. Бабкин, E.H. Якунина, С.А. Кутузова //Проблемы восстановительной медицины: сб. науч тр-Воронеж,2005-Вып.5 - С 20-24

7. Бабкин А.П. Влияние моксонидина на динамику АД и вариабельность сердечного ритма у больных метаболическим синдромом / A.II Бабкин, Е.Н Якунина И Актуальные вопросы диагностики и лечения в многопрофильном лечебном учреждении: материалы 7 научно-практической конференции BMA — СПб,2005.— С 37

8. Якунина Е.Н Оценка эффективности и-АПФ квинаприла при лечении артериальной гипертонии у больных с метаболическим синдромом / Е Н Якунина, А.П Бабкин // Стабильная ИБС особые клинические ситуации Тактика врача . материалы 5 межрегион. науч.-практ конф кардиологов центрального федерального округа России.- Воронеж,2005- С 111-112.

9 Бабкин А П Влияние моксонидина на уровень артериального давления, показатели вариабельности сердечного ритма и инсулинорезистентность у больных артериальной гипертензией и абдоминальным ожирением / А П Бабкин, Е Н Якунина, О Н Золотарев // Материалы первого съезда терапевтов Сибири и Дальнего востока. - Новосибирск,2005 - С 39-41.

10. Бабкин А П Оценка динамики депрессивных проявлений у больных метаболическим синдромом в ходе терапии моксонидином / А П Бабкин, Е Н. Якунина // Медико-биологические аспекты мультифакторной патологии: материалы Российской науч. конф с междунар. участием - Курск, 2006.-Т.2 -С 152-156

11. Бабкин АП Влияние ингибитора АПФ квинаприла на показатели АД, инсулинорезистентность и проявления депрессивных расстройств у больных артериальной гипертензией в сочетании с абдоминальным ожирением / А.П. Бабкин, E.H. Якунина // Современный взгляд на проблемы восстановительного лечения: сб тр. юбилейной науч.-практ. конф - Воронеж, 2006 - С.20-22

12 Бабкин А П Сравнительный анализ влияния моксонидина и квинаприла на суточный профиль АД и его вегетативную регуляцию у больных метаболическим синдромом / А П. Бабкин, E.H. Якунина // Артериальная гипертония в практике врача терапевта, невролога, эндокринолога, кардиолога материалы 2 Всероссийской науч -практич конф.-М ,2006.- С 11

13. Бабкин А П. Сравнительная клиническая эффективность квинаприла и моксонидина у больных артериальной гипертонией в сочетании с абдоминальным ожирением / А. П. Бабкин, Е.Н Якунина //Человек и лекарство тезисы докладов 13 Всероссийского национального конгресса - М , 2006- С 356.

14. Якунина Е Н Оценка влияния коринфара ретард на суточный профиль АД и метаболические показатели у больных артериальной гипертонией в сочетании с абдоминальным ожирением /Е Н Якунина // Проблемы восстановительной медицины сб науч. тр.-Воронеж, 2006.-С.156-159

15 Якунина Е.Н Сравнительная характеристика показателей АД и ВСР под влиянием коринфара ретард и моксонидина у больных артериальной гипертонией в сочетании с абдоминальным ожирением / Е.Н Якунина А П Бабкин, Т.В Малых // Актуальные вопросы диагностики и лечения метаболиче-

ского синдрома, материалы 3 Всероссийской науч -практич конф - М ,2006 -С.118

16. Бабкин А П Сравнительная эффективность антигипертензивного и метаболического действия антагонистов кальция, ИАПФ и агонистов имидазоли-новых рецепторов у пациентов с метаболическим синдромом / А П. Бабкин, Е.Н Якунина //Научно-медицинский вестник Центрального Черноземья . -2006.—№26 — С. 51-56.

17. Бабкин А П Оценка взаимосвязи некоторых компонентов метаболического синдрома /А П Бабкин, Е.Н. Якунина// Материалы конференции молодых ученых - Воронеж ,2004 - С 26-28

18 Проявления метаболического синдрома и их коррекция / А П Бабкин, Е.Н Якунина, Е В Захарова, М М Романова // Формула здоровья Воронежская областная медицинская газета - 2004. -Т., 2, №27 -С. 3-4.

Заказ 1500 от 09 10 2007 г Тираж 100 экз Отпечатано в ГУЛ Воронежской областной типографии - издательство им ЕА Болховитинова, 394071, г Воронеж, ул 20 лет Октября, 73а

Актуальность проблемы

Проблема артериальной гипертонии (АГ) занимает по значимости одно из ведущих мест в клинической медицине, т.к. существенно повышает риск развития сердечно-сосудистых осложнений (ССО) и преждевременной смертности в популяции (41,6).

В настоящее время распространенность артериальной гипертензии в России чрезвычайно высока, и составляет 39,2% среди мужчин и 41,1% среди женщин (69). В последнем отчете ВОЗ артериальная гипертония названа одним из важнейших факторов риска сердечно - сосудистых осложнений (143). Исследование РЯОСАМ показало, что сочетание 2-х и более факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний приводит к значительному увеличению случаев внезапной смерти, инфаркта миокарда, мозгового инсульта (68).

Наиболее часто артериальная гипертония сочетается с ожирением и избыточной массой тела. По данным комитета экспертов ВОЗ, в настоящее время, 30% жителей планеты страдают ожирением, а к 2025 году в мире будет насчитываться более 3 млр. больных ожирением (75). Патогенез артериальной гипертонии (АГ) и абдоминального ожирения (АО) связывают с ин-сулинорезистентностью и компенсаторной гиперинсулинемией, а также с повышением тонуса симпатической нервной системы (90).

Известно, что у 80% больных артериальная гипертония сочетается с метаболическими расстройствами Пациенты, страдающие артериальной ги-пертензией в сочетании с абдоминальным ожирением и другими проявлениями МС, представляют особую группу риска развития сердечнососудистых осложнений, таких как инфаркт миокарда, нарушение кровообращения головного мозга, и как следствие, для них характерна преждевременная инвалидизация и повышенная смертность. Так, риск развития ИБС при сочетании АГ и АО увеличивается в 2-3 раза, а мозгового инсульта в 7 раз (58,66).

У больных АГ в сочетании с АО нередко выявляются особенности психосоматического статуса в виде депрессивных расстройств. Коморбидность депрессии и артериальной гипертензии по некоторым источникам составляет 30% (122). Депрессии значительно отягощают клиническое течение соматических заболеваний, затрудняют лечение, проведение реабилитации, ухудшают качество жизни и отрицательно влияют на прогноз (79).

Полиэтиологичность артериальной гипертонии, абдоминального ожирения и других компонентов метаболического синдрома, отсутствие ряда его составляющих у больных с инсулинорезистентностью, отсроченность во времени проявлений клинических симптомов после развития инсулинорези-стентности значительно затрудняют диагностику метаболического синдрома (17). Лечение таких пациентов зачастую бывает малоэффективным, т.к. подбор терапии осуществляется эмпирически, без учета влияния различных ан-тигипертензивных средств на активность симпатической нервной системы метаболические процессы, психосоматический статус.

При большом количестве исследований, посвященных данной проблеме, лечение больных артериальной гипертонией в сочетании с абдоминальным ожирением в амбулаторных условиях изучено недостаточно. Практически отсутствуют исследования, посвященные комплексной оценке динамики суточного профиля артериального давления, вариабельности сердечного ритма, метаболических нарушений, аффективных расстройств у больных метаболическим синдромом, а также влиянию различных антигипертензивных препаратов на гемодинамические, метаболические и аффективные расстройства.

Таким образом, актуальность исследования определяется необходимостью рационализации подходов к выбору антигипертензивной терапии на основе выявленных нарушений. Цель исследования:

Целью исследования является оценка клинического значения гемодинамиче-ских, метаболических и психосоматических нарушений у больных с артериальной гипертензией 1-П ст. в сочетании с абдоминальным ожирением, для рационального выбора антигипертензивной терапии в амбулаторных условиях.

Задачи исследования:

Изучить особенности суточного профиля АД, ВСР, метаболических нарушений и психовегетативного статуса у больных с артериальной гипертензией и абдоминальным ожирением.

2.Оценить динамику инсулинорезистентности у больных с метаболическим синдромом при лечении антигипертензивными препаратами различных групп.

3.Оценить эффективность антигипертензивной терапии моксонидином, кви-наприлом, нифедипином продленного действия и нолипрелом у больных АГ 1-П степени в сочетании с АО по данным СМАД и ВСР.

4.Изучить динамику психовегетативных нарушений у больных с артериальной гипертензией и абдоминальным ожирением в процессе 12-недельной терапии моксонидином, квинаприлом, нифедипином продленного действия и комбинированным препаратом нолипрел.

5.Провести сравнительную оценку клинической эффективности вышеперечисленных антигипертензиных препаратов у больных артериальной гипертензией и абдоминальным ожирением.

6.Разработать алгоритм для подбора оптимальной антигипертензивной терапии у больных с различными сочетаниями компонентов метаболического синдрома.

Научная новизна

1. В результате комплексного клинико-инструментального исследования у больных артериальной гипертензией в сочетании с абдоминальным ожирением выявлены нарушения циркадного профиля АД, вариабельности сердечного .ритма, липидного и углеводного обменов, выраженность которых связана с гиперинсулинемией и инсулинорезистеностью, а также коморбидные депрессивные расстройства.

2.Проведен сравнительный анализ эффективности длительной 12 недельной антигипертензивной терапии коринфаром-ретард, нолипрелом, физиотензом и аккупро. Показано, что наиболее выраженный антигипертензивный эффект наблюдался у больных, получавших квинаприл, наименьший - при лечении нолипрелом.

3.Показано, что уменьшение уровня инсулина натощак отмечено у больных, получавших физиотенз, аккупро, коринфар-ретард, однако значимое снижение инсулинорезистентности было достигнуто только в группе физиотенза.

4.Получены результаты подтверждающие, что длительная антигипертензив-ная терапия физиотензом, нолипрелом и аккупро у больных с сочетанием АГ и АО в равной степени сопровождается уменьшением выраженности депрессивных расстройств, при этом у коринфар-ретард это действие отсутствует.

5.Разработан алгоритм выбора оптимального антигипертензивного препарата в зависимости от выявленных гемодинамических, метаболических и аффективных расстройств.

Положения, выносимые на защиту

1. У больных с артериальной гипертензией и абдоминальным ожирением выявлены различные сочетания нарушений циркадного профиля АД (отсутствие ночного снижения систолического и/или диастолического артериального давления), вариабельности сердечного ритма, гиперинсулинемии, инсулинорезистентности, дислипидемии и депрессивных расстройств.

2.Сравнительный анализ длительной 12-ти недельной терапии коринфаром-ретард, нолипрелом, аккупро и физиотензом показал неодинаковую эффективность в лечении пациентов данной категории. Наиболее выраженный антигипертензивный эффект отмечен у больных, получавших аккупро, наименьший - у больных, получавших нолипрел. Значимое снижение инсулинорезистентности отмечено у больных в группе физиотенза.

3. Длительная антигипертензивная терапия физиотензом, аккупро и нолипре-лом сопровождалась уменьшением выраженности депрессивных расстройств у больных артериальной гипертензией в сочетании с абдоминальным ожирением.

4. Разработанный алгоритм выбора оптимального антигипертензивного препарата, учитывающий динамику метаболических и гемодинамических расстройств, позволяет повысить эффективность антигипертензивной терапии в амбулаторных условиях.

Апробация работы.

Материалы и основные положения диссертации докладывались и обсуждались на первой конференции врачей общей практики (семейных врачей) ЮФО России (г.Ростов-на-Дону, 2004г); на медицинской ассамблее «Врач-Провизор-Пациент » (г.Санкт-Петербург, 2004г.); 7-ой научно-практической конференции «Актуальные вопросы диагностики и лечения в многопрофильном лечебном учреждении» Военно-медицинская академия (г.Санкт-Петербург, 2005г.); 5-ой межрегиональной научно-практической конференции кардиологов ЦФО России «Стабильная ИБС: особые клинические ситуации. Тактика врача » (г.Воронеж, 2005г.); 1-ой конференции терапевтов Сибири и Дальнего Востока (г.Новосибирск, 2005г.); Российской научной конференции с международным участием «Медико-биологические аспекты мультифакторной патологии» (г.Курск 2006г.); 2-ой Всероссийской научно-практической конференции «Артериальная гипертония в практике врача терапевта, невролога, эндокринолога, кардиолога», (г.Москва, 2006г.); 13-ом Всероссийском национальном конгрессе «ЧЕЛОВЕК И ЛЕКАРСТВО» (г.Москва, 2006г.), 3-ей Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные вопросы диагностики и лечения метаболического синдрома» (г.Москва, 2006г.).

ВЫВОДЫ.

1 .У больных артериальной гипертензией в сочетании с абдоминальным ожирением выявлены нарушения циркадного профиля АД, проявляющиеся недостаточным снижением или отсутствием ночного снижения систолического и диастолического артериального давления и увеличением вариабельности артериального давления в различные периоды суток.

2.Антигипертензивная терапия нифедипином продленного действия, квинаприлом и моксонидином привела к достоверному уменьшению гипе-ринсулинемии, но значимое снижение инсулинорезистентности было достигнуто только в группе моксонидина.

3.При сравнении эффективности гипотензивных препаратов наиболее выраженное антигипертензивное действие было отмечено у квинаприла, что привело к достижению целевого уровня АД у 61,5% больных, в группе больных получавших нифедипйн продленного действия и моксонидин целевого уровня АД достигли 61,0% и у 55,0% больных соответственно. Лечение низ-кодозовым комбинированным препаратом нолипрелом характеризовалось наименьшим антигипертензивным действием и привело к достижению целевого уровня АД у 45,5% больных.

4.Исследуемые препараты по-разному влияли на циркадный профиль АД. Наиболее благоприятная динамика суточного индекса выявлена в ходе терапии агонистом имидазолиновых рецепторов моксонидином, при этом количество нон - дипперов уменьшилось на 20%.

5.Показатели вариабельности сердечного ритма у пациентов с сочетанием артериальной гипертензии и абдоминального ожирения и свидетельствовали об гиперактивности симпатической нервной системы. В ходе терапии моксонидином отмечено его положительное влияние на активность симпатической нервной системы, выразившееся в увеличении общей вариабельности сердечного ритма (показатели временного анализа, гМББВ, рМч[50%) и спектральной мощности волн высокой частоты (Ш7).

6.У больных артериальной гипертензией в сочетании с абдоминальным ожирением в 80,3% случаев выявлялись депрессивные расстройства различной степени тяжести. В ходе лечении квинаприлом, нолипрелом и моксони-дином отмечено достоверное уменьшение степени выраженности депрессивных расстройств

7.Разработан алгоритм для подбора оптимальной антигипертензивной терапии у больных с различными сочетаниями компонентов метаболического синдрома, с учетом нарушений В СР.

Рекомендации для практической деятельности.

1.Антигипертензивная терапия пациентов с артериальной гипертонией и абдоминальным ожирением должна осуществляться с учетом суточного профиля АД (показателей СМАД).

2.В схему обследования больных с артериальной гипертензией и абдоминальным ожирением необходимо дополнительно включить исследование вариабельности сердечного ритма, оценку нарушений углеводного обмена с определением уровня инсулина и наличия инсулинорезистентности и оценку психосоматического статуса.

3.Для оптимизации лечения больных артериальной гипертензией в сочетании с абдоминальным ожирением целесообразно использовать разработанный алгоритм выбора антигипертензивной терапии.

Заключение.

Анализ полученных в настоящей работе результатов и сопоставление их с данными других исследований позволил сделать следующее заключение. Обследованные больные среднего возраста, страдающие мягкой или умеренной артериальной гипертонией и абдоминальным ожирением в большинстве случаев имеют метаболические нарушения. В основе этих нарушений лежит снижение чувствительности периферических тканей к инсулину, инсулинорезистентность. Тканевая инсулинорезистентность может проявляться гиперинсулинемией натощак или после нагрузки глюкозой, нарушением толерантности к глюкозе и сахарным диабетом 2 типа. Инсулинорезистентность влечет за собой нарушения липидного, пуринового обменов, системы гемостаза и т.д. Нередко артериальной гипертонии в сочетании с абдоминальным ожирением сопутствуют депрессивные расстройства различной степени тяжести. Вероятными механизмами связи депрессии и МС могут быть нарушения вегетативной нервной системы, гипоталамо-гипофизарно-адреналовой регуляции, а также склонность к нездоровому образу жизни. Следовательно, антигипертензивная терапия должна способствовать не только выраженному гипотензивному эффекту, но и влиять на метаболические нарушения, не ухудшая при этом показатели углеводного, липидного, пуринового обменов, психосоматический статус и вариабельность сердечного ритма. Данным требованиям в большей мере, по результатам нашего исследования, отвечает моксонидин, относящийся к группе агонистов имидазоли-новых рецепторов. Важной особенностью действия моксонидина помимо его основного антигипертензивного эффекта является снижение инсулинорези-стентности. Последнее обусловлено тем, что данный препарат уменьшает симпатическую активность, что ведет к снижению гидролиза жиров, содержания жирных кислот, сокращению доли инсулинорезистентных волокон в скелетных мышцах, усилению переноса и метаболизма глюкозы. Все это приводит к повышению чувствительности к инсулину, снижению уровня триглицеридов и повышению уровня холестерина липопротеидов высокой плотности. Кроме того, в нашем исследовании подтверждено положительное влияние моксонидина на суточный профиль АД и ВСР, что также обусловлено способностью препарату уменьшать симпатическую гиперактивность, посредством взаимодействия с имидазолиновыми II рецепторами в ЦНС.

Среди больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями доля пациентов, страдающих депрессивными расстройствами, значительно больше, чем при других формах соматической патологии и существенно превышает распространенность депрессии в популяции. Влияние физиотенза на депрессивные расстройства имеет положительный эффект и осуществляется как через патофизиологические механизмы, так и через поведенческие эффекты.

Препаратами выбора при лечении АГ у больных с метаболическими расстройствами могут быть: И-АПФ аккупро, оказывающий, положительное влияние на чувствительность периферических тканей к инсулину, гемодина-мические и метаболические показатели и дигидропиридиновый антагонист кальция продленного действия коринфар-ретард ввиду отсутствия неблагоприятного действия на углеводный обмен, уровень липидов в крови и ВСР, и имеющий при этом при этом выраженный антигипертензивный эффект.

Нами разработан и внедрен в практическое зравоохранение алгоритм выбора антигипертензивной терапии , который облегчает выбор оптимального гипотензивного препарата с учетом выявленных признаков метаболического синдрома, особенностей ВСР и аффективных нарушений.

99