Автореферат и диссертация по медицине (14.01.05) на тему:Сравнительная оценка эффективности ингибиторов синтеза и абсорбции холестерина у больных ишемической болезнью сердца с изолированной и сочетанной гиперхолестеринемией

На правах рукописи

Звягина Мария Владимировна

СРАВНИТЕЛЬНАЯ ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ ИНГИБИТОРОВ СИНТЕЗА И АБСОРБЦИИ ХОЛЕСТЕРИНА У БОЛЬНЫХ ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ СЕРДЦА С ИЗОЛИРОВАННОЙ И СОЧЕТАННОЙ ГИПЕРХОЛЕСТЕРИНЕМИЕЙ

14.01.05-КАРДИОЛОГИЯ ( ^ ¡.щ}

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

005569029

КУРСК-2015

005569029

Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Курский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Научные руководители:

доктор медицинских наук, профессор Маль Галина Сергеевна;

доктор биологических наук, доцент Солодилова Мария Андреевна.

Официальные оппоненты:

Сусеков Андрей Владимирович — доктор медицинских наук, Федеральное государственное бюджетное учреждение «Российский кардиологический научно-производственный комплекс» Министерства здравоохранения Российской Федерации, ведущий научный сотрудник;

Ефремова Ольга Алексеевна — доктор медицинских наук, Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Белгородский государственный национальный исследовательский университет» Министерства образования и науки Российской Федерации, заведующий кафедрой внутренних болезней № 2.

Ведущая организация:

Федеральное государственное бюджетное учреждение «Государственный научно-исследовательский центр профилактической медицины» Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Защита диссертации состоится «Л^» 2015 г. в /3 часов

на заседании диссертационного совета Д 208.039.02 при Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Курский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации (305041, г. Курск, ул. К. Маркса, 3).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГБОУ ВПО КГМУ Минздрава России (305041, г. Курск, ул. К. Маркса, 3), а с авторефератом на сайте ВАК: vak.ed.gov.ru

Автореферат разослан » —2015 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

Сараев И.А.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность темы. Ишемическая болезнь сердца (ИБС) - одно из

наиболее распространенных сердечно-сосудистых заболеваний, приводящих к потере трудоспособности, снижению качества жизни (КЖ), инвалидизации и увеличению смертности пациентов как во всем мире, так и в России (Быстро-ва Д.А., 2012). Главной причиной ИБС является атеросклероз коронарных артерий в результате нарушения обмена липидов и повышения их уровня в крови. Но в результате применения гиполипидемической терапии эффективности в равной степени удается достичь не у всех пациентов (Дзвонискал В.Н., 2011; Сычев Д.А., 2011). В связи с этим особую актуальность приобретает поиск индивидуальных критериев выбора препаратов, дозового режима и индивидуальных подходов к медикаментозной коррекции гиперхолестеринемий (ГХС) (Гиляревский С.Р., 2012; Маль Г.С., 2014) у больных кардиологического профиля.

Однако сегодня основой лечения атерогенных ГХС у пациентов с ИБС остается эмпирический подход проб и ошибок, что зачастую сопряжено с высокой частотой осложнений, неэффективностью лекарственной терапии и, следовательно, тратой времени и средств на подбор эффективной схемы лечения (Олейникова Г.Л., 2010). Таким образом, на сегодняшний день не решены вопросы, касающиеся индивидуального подхода к коррекции нарушений липидного обмена у больных кардиологического профиля в связи с тем, что эндогенный метаболизм применяемых гиполипидемических препаратов находится под жестким генетическим контролем. Это обосновывает необходимость поиска альтернативных методов лечения, основанных на генетических особенностях пациентов (Сычев Д.А., 2011; Ни М., 2013).

Цель исследования - провести сравнительную оценку эффективности гиполипидемической коррекции нарушений липидного обмена ингибиторами синтеза (розувастатин 10 мг/сут.) и абсорбции (эзетимиб 10 мг/сут.) холестерина в составе комплексной терапии у больных ИБС, стабильной

стенокардией напряжения I-II функционального класса (ФК) в сочетании с первичной изолированной или сочетанной ГХС с учетом фармакогенетических принципов.

Задачи исследования:

1. Провести сравнительную оценку эффективности розувастатина 10 мг/сут. и его сочетания с эзетимибом 10 мг/сут. у больных ИБС, стабильной стенокардией напряжения I-II ФК с изолированной или сочетанной ГХС с различной индивидуальной чувствительностью.

2. Определить динамику толщины комплекса интима-медиа (КИМ) у больных ИБС, стабильной стенокардией напряжения I-II ФК, изолированной или сочетанной ГХС с различной индивидуальной чувствительностью к терапии розувастатином 10 мг/сут. и его сочетанием с эзетимибом 10 мг/сут.

3. Установить характер влияния терапии розувастатином 10 мг/сут. и его сочетанием с эзетимибом 10 мг/сут. у больных ИБС, стабильной стенокардией напряжения 1-Й ФК, изолированной или сочетанной ГХС с учетом полиморфизма генов, ответственных за синтез белка - переносчика эфиров холестерина (ЭХ) (СЕТР), липопротеинлипазы (LPL), эндотелиальной NO-синтазы (NOS3) и ангиотензин-превращающего фермента (АСЕ).

4. Изучить особенности показателей КЖ больных с различными генотипами, страдающих ИБС, стабильной стенокардией напряжения I-II ФК с изолированной или сочетанной ГХС, с учетом индивидуальной чувствительности при использовании розувастатина 10 мг/сут. и его сочетания с эзетимибом 10 мг/сут.

5. Разработать рекомендации по оптимизации терапии изолированной и сочетанной ГХС у больных ИБС, стабильной стенокардией напряжения I-II ФК в условиях моно- и комбинированной терапии с учетом генетических особенностей пациентов.

Научная новизна. В работе впервые проведена оценка эффективности различных схем гиполипидемической терапии в зависимости от 4

индивидуальной чувствительности больных кардиологического профиля к применению статина IV поколения (розувастатин 10 мг/сут.) в виде монотерапии или его комбинации с ингибитором всасывания холестерина (эзетимиб 10 мг/сут.) в рамках проспективного исследования.

Выявлено, что динамика толщины КИМ у больных ИБС, стабильной стенокардией напряжения 1-П ФК с первичной изолированной или сочетанной ГХС математически не обусловлена достижением целевых значений уровня холестерина липопротеидов низкой плотности (ХС ЛНП) в ходе гиполипидемической коррекции розувастатином 10 мг/сут.

Установлено влияние полиморфизмов генов СЕТР, ЬРЬ, N083, на эффективность монотерапии розувастатином в дозе 10 мг в сутки у больных ИБС, стабильной стенокардией напряжения 1-П ФК с первичной изолированной или сочетанной ГХС.

Теоретическая и практическая значимость. Включение в состав терапии больных ИБС, стабильной стенокардией напряжения с первичными атерогенными ГХС эзетимиба 10 мг/сут. показано в случае отсутствия достижения целевого уровня ХС ЛНП при использовании монотерапии розувастатином 10 мг/сут., что приводит к улучшению липидного состава крови у пациентов, резистентных к ранее проводимой фармакотерапии.

Больным ИБС, стабильной стенокардией напряжения 1-11 ФК в сочетании с первичной изолированной или сочетанной ГХС показано определение генотипов по полиморфизмам СЕТР ТацШ, ЬРЬ Нт<1Ш и ИОБЗ -786Т>С для персонализированного подхода к назначению розувастатина у больных кардиологического профиля с изолированной и сочетанной ГХС. Носительство генотипов +49500 и -786СС обусловливает меньшую гиполипидемическую активность розувастатина 10 мг/сут., в связи с чем у таких пациентов возможно увеличение суточной дозы препарата или включение в схему гиполипидемической терапии эзетимиба 10 мг/сут.

Положения, выносимые на защиту:

1. Использование двухступенчатого каскада ингибирования холестерина способствует дополнительному достижению отрезных критериев по уровню ХС ЛНП у 30% больных кардиологического профиля, резистентных к ранее проводимой фармакологической коррекции.

2. Динамика толщины КИМ у больных ИБС, стабильной стенокардией напряжения I-II ФК с изолированной или сочетанной ГХС математически не обусловлена достижением целевых значений уровня ХС ЛНП на фоне гиполипидемической коррекции розувастатином 10 мг/сут.

3. Носительство генотипа +279АА по полиморфизму СЕТР TaqlB определяет эффективность розувастатина 10 мг/сут. у больных ИБС, стабильной стенокардией напряжения с изолированной или сочетанной ГХС, в то время как носительство генотипов +495GG и -786СС по полиморфизмам LPL HindIII и NOS3 -786Т>С ассоциируется с наличием резистентности к проводимой монотерапии розувастатином 10 мг/сут.

4. Носительство D аллеля по полиморфизму АСЕ I/D у больных ИБС, изолированной или сочетанной ГХС ассоциировано с меньшей динамикой показателей КЖ на фоне как moho-, так и комбинированной гиполипидемической терапии.

Степень достоверности и апробация результатов исследования. По теме диссертационного исследования опубликовано 22 печатные работы, 3 - в изданиях, определенных перечнем ВАК РФ. Основные положения диссертации доложены и обсуждены на XIX Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2012 г.), XV Международном конгрессе МОООФИ «Справедливость, Качество, Экономичность» (Москва, 2013 г.), конкурсной программе «Участник молодежного научно-инновационного конкурса» («У.М.Н.И.К.») (Курск, 2013-2014 гг.), областном конкурсе инновационных проектов «Инновация и изобретение года» (Курск, 2013-2014 гг.), XXI Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2014 г.). 6

Внедренне результатов исследования. Основные положения диссертации внедрены и используются в учебном процессе кафедр терапевтического профиля Государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Курский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации, медицинских факультетов Федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Орловский государственный университет» Министерства образования и науки Российской Федерации и Федерального государственного автономного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Белгородский государственный национальный исследовательский университет» Министерства образования и науки Российской Федерации.

Личный вклад автора. Диссертантом проанализированы отечественные и зарубежные источники литературы по теме диссертации, проведен набор пациентов, выработаны схемы лечения, выполнены основные диагностические исследования: исследование липидного спектра крови, ультразвуковое сканирование толщины КИМ, выделение ДНК и генотипирование по исследуемым полиморфизмам. Выполнены статистическая обработка, анализ и трактовка полученных результатов, сформулированы выводы и практические рекомендации. В материалах статей и тезисов, опубликованных по теме диссертации, в том числе в изданиях, определенных ВАК РФ, личный вклад автора составлял 85-90%.

Структура и объем работы. Материалы диссертации изложены на 121 странице текста компьютерного набора, иллюстрированного 17 таблицами и 23 рисунками. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, собственных данных, обсуждения полученных результатов, выводов и практических рекомендаций, а также списка литературы, представленного 50 отечественными и 184 зарубежным источниками.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Общая характеристика больных

Под наблюдением находились 120 мужчин, страдающих ИБС, стабильной стенокардией напряжения 1-П ФК с первичными изолированной и сочетанной ГХС, относящихся к группе очень высокого риска развития сердечно-сосудистых осложнений (ССО), в возрасте от 41 до 60 лет, не принимавших ранее статины или прекративших прием не позднее чем за 3 месяца до этапа скрининга. Тендерная гомогенность группы обусловлена данными о большей частоте заболеваемости ИБС и смертности и отсутствием особенностей гормонального фона, способствующих развитию вторичных ГХС. Медиана и 25-75% интерквартильный размах возраста больных на момент включения в исследование составили 57 (54-59) лет.

Критериями исключения стали: индивидуальная непереносимость статинов, побочные эффекты от проводимой терапии, отказ пациента, а также наличие полиморбидной патологии, требующей фармакологического вмешательства, способного повлиять на липидный обмен.

Включение пациентов в исследование проводилось с 7 сентября 2012 года по 8 ноября 2013 года. Срок наблюдения каждого пациента составил 12 месяцев и в целом продлился до 10 октября 2014 года. Исследование проведено проспективным методом, фармакологическая коррекция осуществлялась стартовым препаратом розувастатин, начальная доза 10 мг в сутки выбрана исходя из рекомендуемой начальной дозы в инструкции по применению лекарственного средства. В случае отсутствия достаточного эффекта по показателю ХС ЛНП (1,8 ммоль/л) при приеме розувастатина к 8-й неделе исследования (III точка), пациент переводился на комбинированную терапию с добавлением эзетимиба в дозе 10 мг в сутки, в соответствии с актуальными рекомендациями по диагностике и коррекции нарушений липидного обмена (ВНОК, 2012 г).

На этапе скрининга всем больным назначали базисную терапию,

включающую кардиоселективный бета-блокатор (бисопролол 2,5-5 мг/сут.),

ингибитор АПФ (периндоприл 10 мг/сут.), блокаторы кальциевых каналов 8

(амлодипин 2,5-5 мг/сут.); антиагреганты (кардиомагнил 75 мг/сут.), при необходимости лечение дополнялось нитратами («Нитроспрей» по требованию). Дозы препаратов корригировались с учетом достижения целевых значений частоты сердечных сокращений, артериального давления, антиангинального эффекта. Лица, нуждавшиеся в назначении других препаратов, в исследование не включались.

Методология и методы обследования. Всем пациентам проводилось стандартное общеклиническое обследование. Диагноз ИБС и ФК стабильной стенокардии определяли по клинической картине, результатам велоэргометрического исследования и суточного мониторирования ЭКГ. В каждой точке исследования определяли содержание общего холестерина (ОХС), триглицеридов (ТГ) в сыворотке крови энзиматическим калориметрическим методом с использованием диагностических наборов фирмы «Олвекс-диагностикум», Россия, г. С.-Петербург, фотометром РМ 2111. Уровень холестерина липопротеидов высокой плотности (ХС ЛВП) оценивали тем же методом после предварительного осаждения хиломикронов, холестерина липопротеидов очень низкой плотности (ХС ЛОНП) и ХС ЛНП при добавлении к образцу фосфорно-вольфрамовой кислоты и Mg. Содержание ХС ЛНП, холестерина, не связанного с липопротеидами высокой плотности (ХС-неЛВП), атерогенного индекса (АИ) определяли расчетным путем. Толщину КИМ определяли ультразвуковым сканированием сонных артерий на аппарате ALOKA SSD-2000 (Aloka, Япония) в I и V точках исследования. Выделение геномной ДНК осуществлялось из венозной крови стандартным двухэтапным методом фенольно-хлороформной экстракции. Генотипирование полиморфизмов NOS3 -786Т>С (rs2070744) (t отжига - 59°С, Mg - 2,5), СЕТР TaqlB (+279G>A) (rs708272) (t отжига - 54°C, Mg - 2,5), LPL Hindin (T+495G) (rs320) (t отжига - 65°C, Mg - 5,0) проведено с помощью анализа полимеразной цепной реакции (ПЦР) в реальном времени с помощью TaqMan зондов для дискриминации аллелей на амплификаторе CFX96 Bio-Rad Laboratories (США) с использованием коммерческих наборов реактивов TaqMan SNP Genotyping

Assays фирмы Applied Biosystems (США). Для генотипирования полиморфизма ACE I/D (rs4646994) проводилась амплификация на многоканальном термоциклере «Терцик» (НПО «ДНК-Технология», Москва). После инкубации разделение фрагментов ДНК осуществлялось с помощью электрофореза. В зависимости от размера разделяемых фрагментов ДНК использовали агарозный гель различной концентрации 0,8-3,5%, приготовленный на основе TBE буфера (0,089 М Трис-НС1, 2 мМ ЭДТА, 0,089 М борная кислота). После электрофореза гели окрашивали раствором бромистого этидия (0,01%) в течение 10-20 мин. Разделенные фрагменты ДНК в гелях, окрашенных этидиумбромидом, визуализировали в проходящем УФ-свете на приборе компьютерной видеосъемки GDS-8000 («UVP», США). Изучение КЖ проводилось с использованием опросника SF-36. Статистическая обработка полученных данных проведена с использованием Statistica v. 10 (StatSoftlnc., США).

ПОЛУЧЕННЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

В проведенном исследовании показано, что на фоне 8-недельной фармакотерапии розувастатином 10 мг/сут. у больных ИБС с изолированной ГЛП наблюдалось статистически значимое снижение уровня показателей липид-транспортной системы, что привело к достижению отрезных значений ХС ЛНП у большинства пациентов с ИБС. Однако 35% пациентов, участвующих в наблюдении, к 8-й неделе монотерапии розувастатином в дозе 10 мг в сутки не достигли целевых значений по показателю ХС ЛНП, отражающему эффективность проводимой гиполипидемической терапии. Таким образом, в нашей работе получены результаты, совпадающие с результатами крупных многоцентровых исследований, например, таких, как MERCURY-II, где было показано, что при использовании монотерапии розувастатином до 70% пациентов способны достичь целевого уровня ХС ЛНП.

Отсутствие возможности достижения целевого уровня при монокомпонентной гиполипидемической коррекции явилось основанием для смены подхода к коррекции нарушений липидного обмена у данной группы больных ИБС. Известно, что каждое удвоение дозы статина приводит к

дополнительному снижению уровня ХС ЛНП на 6%, добавление же ингибитора абсорбции холестерина приводит к снижению уровня ХС ЛНП на 20-25% (ВНОК, 2012). В связи с этим нами изучена эффективность комбинированной терапии, включающей розувастатин 10 мг/сут. и эзетибид 10 мг/сут.

В исследовании пациентов с гомозиготной семейной гиперхолесте-ринемией (СГХЕ) длительностью 12 недель при добавлении эзетимиба к терапии статинами регистрировали больший процент снижения уровня ХС ЛНП до отрезных значений в группе комбинированной терапии (20%) по сравнению с контрольной группой, получающей монотерапию статинами (7%) (Ian Hamilton-Craig et al., 2010).

э =

О н о "

50 40

30 25 26

1 1

24 недели

Оизолнрованная ГХС

48 недель Ш сочетанна я ГХС

Рисунок 1 - Процент пациентов с ИБС и атерогенными ГХС, достигших целевого уровня по показателю ХС ЛНП на фоне комбинированной терапии

В нашем исследовании под воздействием комбинированной терапии удалось увеличить процент пациентов, достигших целевых уровней по показателю ХС ЛНП, на 30% (рис. 1). Больший положительный эффект, возможно, связан с длительным периодом наблюдения (40 недель), и, кроме того, мы не рассматривали пациентов с СГХЕ, нарушение липидного обмена у которых выражено значительно.

Помимо показателей липидного обмена, учет толщины КИМ каротидных артерий позволяет адекватно оценивать течение атеросклеротического процесса и эффективность проводимой терапии. В результате проведенного нами

анализа обнаруженная динамика показателей толщины КИМ у пациентов, страдающих ИБС с первичными атерогенными ГХС на фоне моно- или комбинированной гиполипидемической терапии в течение 48 недель, не достигла статистической значимости.

К тому же нами не было обнаружено статистически значимого различия в эффективности моно- или бикомпонентной гиполипидемической терапии по показателю толщины КИМ к 48-й неделе исследования (рис. 2).

О недель

48 недель

ЗМоноте рання

А % КИМ

100% 100%

-8,8% -9,02%

Комбинированная терапия

Рисунок 2 - Динамика толщины КИМ у больных ИБС на фоне различных схем гиполипидемической терапии у пациентов, страдающих ИБС с атерогенными ГХС

Полученные нами данные требуют обсуждения, так как в масштабных исследованиях, таких как ASTEROID (2005), ORION (2005), METEOR (2006), SATURN (2011), по изучению влияния розувастатина на регрессию атеросклеротической бляшки обнаружены положительные результаты в виде уменьшения толщины КИМ. Однако продолжительность наблюдения в исследованиях составляла не менее двух лет, а используемые дозы розувастатина были выше и соответствовали 40-80 мг в сутки. С другой стороны, многочисленные исследования VYCTOR (2009), SANDS (2010), ARBITER 6 - HALTS (2010), ENHANCE (2011) не показали статистически значимых различий по влиянию на толщину КИМ при использовании моно-

или комбинированной терапии, что соответствует результатам, полученным в нашем исследовании.

В нашем исследовании с целью поиска индивидуальных критериев для применения гиполипидемических средств у больных ИБС с атерогенными ГХС была изучена генотипическая гетерогенность субпопуляции, как известно, оказывающая влияние на эффективность лечения. Для этого проведено генотипирование полиморфизмов следующих генов: белка - переносчика ЭХ -СЕТР Тац1В (+2790А) (ге708272) (генотипы +279СЮ, +279СА, +279АА), липопротеинлипазы -L.pl НтсИП (Т+495С) (п>320) (генотипы +495ТТ, +495ТС, +495вО), эндотелиальной ЫО-синтетазы - N053 -786Т>С (ге2070744) (генотипы -786ТТ, -786ТС, -786СС), ангиотензин-превращающего фермента - АСЕ Ш (гв4646994) (генотипы: II, ГО, ЭИ).

При оценке влияния генотипов СЕТР на эффективность лечения больных розувастатином и комбинированной терапией выявлено, что гомозиготы +279АА по данному полиморфизму имели изначально менее выраженные нарушения показателей липидного обмена, а именно общего ОХС, ХС ЛНП, ХС-неЛВП и АИ, а также больший базальный уровень ХС ЛВП, участвующего в обратном транспорте ХС и обладающего атеропротективными свойствами. Динамика изменений показателя ХС ЛВП терапии розувастатином также отличалась у пациентов с генотипом +279АА в сравнении с другими генотипами СЕТР. Так, на фоне гиполипидемической терапии розувастатином у гомозигот +279АА отмечалось преобладание уровня ХС ЛВП (+27,3%), сравнительно с носителями других генотипов (+16,7%) к 48-й неделе (рис. 3).

Наибольший интерес представляет обсуждение механизмов, лежащих в основе высокой антиатерогенной направленности терапии розувастатином у гомозигот +279АА, так как в целом статины в низких и средних дозах повышают уровень ХС ЛВП на 10-12%. Функция СЕТР заключается в переносе ЭХ от ХС ЛВП к атерогенным липопротеидам (ЛП) (холестерин липопротеидов промежуточной плотности ((ХС ЛПП), ХС ЛОНП, ХС ЛНП), что ведет к снижению уровня ХС ЛВП (Магвиига Р., 2006).

8 недель 48 недель исходно 8 недель 48 недель

П+2-9ЛХ G+2-i>GG GA _ _+2-SAA ...+r9GG. GA

Рисунок 3 - Влияние СЕТР генотипов на динамику показателя ХС ЛВП по сравнению с исходным значением к 48-й неделе лечения розувастатином 10 мг/сут. у больных, страдающих ИБС с атерогенными ГХС. * - Р <0,05 для критерия Манна-Уитни

Замена гуанина (G) на аденин (А) 1 интрона гена СЕТР в положении 279 проявляется меньшей функциональной активностью фермента у носителей +279А аллеля, в связи с чем замедляются процессы переноса ЭХ от антиатерогенных частиц ХС ЛВП, увеличивается их содержание. Полученные нами данные о меньшей эффективности терапии розувастатином у носителей +279G согласуются с исследованием, проведенным Regieli et al. (Regieli J.J., 2008). He было обнаружено влияния генотипов СЕТР TaqlB на комбинированную гиполипидемическую терапию.

Другим не менее важным ферментом, участвующим в метаболизме ЛП, является липопротеинлипаза. Полученные данные по оценке связи генотипов LPL с эффективностью гиполипидемической терапии розувастатином у больных ИБС демонстрируют большую предрасположенность гомозигот +495GG к нарушению липидного обмена за счет высоких базальных уровней атерогенных фракций: ОХС, ХС ЛНП, ХС-неЛВП и АИ.

с

-30

' 1

8 недель

-61

48 недель

«сходно 8 недель 48 недель

BH495GG +405TTTG

+4<>5GG

■ +495 П TG

Рисунок 4 - Влияние LPL генотипов на процент снижения показателя ХС ЛНП по сравнению с исходным значением к 48-й неделе лечения розувастатином 10 мг/сут. у больных, страдающих ИБС с атерогенными ГХС. * - Р < 0,05 для критерия Манна-Уитни

При анализе эффективности проводимой гиполипидемической терапии у пациентов, страдающих ИБС с атерогенными ГХС, в зависимости от генотипа обнаружено, что гомозиготы по +495Т аллелю (рис. 4) проявляли большую резистентность на фоне коррекции нарушений липидного обмена розувастатином, однако генотипы LPL не показали влияния на эффективность комбинированной терапии. Можно предположить, что у пациентов, имеющих более выраженный гиполипидемический эффект на фоне приема розувастатина (снижение ОХС, ХС ЛНП, АИ и повышение ХС ЛВП) и обладающих вариантным генотипом +495GG, имеет место усиленный гидролиз ТГ, входящих в состав ХС ЛОНП и хиломикронов, сопровождающийся поступлением высвободившегося холестерина в состав ХС ЛВП. В этой связи использование розувастатина при лечении ГХС у носителей «высокоактивного» генотипа LPL дает более выраженный антиатерогенный эффект.

Нами определено влияние полиморфизма гена NO-синтазы (NOS3) на эффективность моно- и комбинированной гиполипидемической терапии. На основании полученных данных, полиморфные варианты NOS3 не оказывали

влияния на базальные уровни ЛП у пациентов с ИБС и атерогенными ГХС, за исключением содержания ТГ, и на эффективность комбинированной терапии, включающей ингибитор синтеза и абсорбции ОХС. Однако носительство генотипа -786СС приводило к резистентности к монотерапии розувастатином в качестве гиполипидемического средства, что проявилось меньшим снижением атерогенных показателей липид-транспортной системы (рис. 5).

8 недель -48 недель

исходно 8 недель -18 недель 0.-86СС И--86ТТТС -о----"86СС -В- "8бТТ ТС

Рисунок 5 - Изменение показателя ХС ЛНП по сравнению с исходным значением к 48-й неделе розувастатином 10 мг/сут. в зависимости от генотипа ЖШ у больных, страдающих ИБС с атерогенными ГХС. * - Р < 0,05 для критерия Манна-Уитни

Другим не менее важным с практической стороны фактом является различие в оценке КЖ у пациентов с различным генотипом АСЕ Ю. Так, пациенты носители В аллеля показали как изначально худшую оценку КЖ, так и меньшую динамику значений по шкалам опросника ЗБ-Зб независимо от вида фармакологической коррекции нарушений липидного обмена. Поэтому с точки зрения профилактического подхода представляет интерес связь генетических и личностно-поведенческих особенностей, рассматриваемых в качестве психологических факторов риска ИБС. Осуществленный ранее (Корнева В.А., 2010) по полиморфизму АСЕ ГО генотипически дифференцированный анализ психологического портрета больных ИБС показал, что носители генотипа ОБ чаще, чем носители генотипов ГО и П, проявляли повышенную враждебность,

выражающуюся в негативных отношениях и оценках применительно к окружающим людям и событиям, и признаки поведения типа А (склонность к соперничеству, амбициозность, нетерпеливость и напряженность), что, возможно, объясняет выявленную нами зависимость.

ВЫВОДЫ

1. У пациентов, страдающих ИБС, стабильной стенокардией напряжения с изолированной и сочетанной ГХС и резистентных к ранее проводимой терапии розувастатином 10 мг/сут., включение эзетимиба 10 мг/сут. в схему гиполипидемической терапии приводило к достижению целевых значений ХС ЛНП у 30% больных.

2. Независимо от индивидуальной чувствительности у больных ИБС, стабильной стенокардией напряжения I-II ФК с изолированной и сочетанной ГХС степень гиполипидемического эффекта как при moho-, так и при комбинированной терапии не имела прямой математической связи с выраженностью плейотропных эффектов (регресс толщины КИМ).

3. При монотерапии розувастатином 10 мг/сут. носительство генотипа +279АА по полиморфизму СЕТР TaqlB ассоциирован™ с повышением уровня ХС ЛВП на 27% в сравнении с генотипами +279GG/GA (16,7%) у больных с кардиологической патологией.

4. Носительство генотипов +495GG и -786СС по полиморфизмам LPL Hindm и NOS3 -786Т>С определяло большую предрасположенность к нарушению липидного обмена за счет более высоких атерогенных фракций липид-транспортной системы до лечения и низкую эффективность розувастатина 10 мг/сут. у пациентов кардиологического профиля.

5. Меньшая динамика показателей КЖ у больных ИБС, стабильной стенокардией напряжения с изолированной и сочетанной ГХС по шкалам оценки выраженности болевого синдрома, социального функционирования и ролевого физического функционирования ассоциирована с носительством D аллеля по полиморфизму АСЕ I/D вне зависимости от индивидуальной чувствительности к проводимой гиполипидемической коррекции.

6. Выявленное влияние генотипов на эффективность различных схем гиполипидемической коррекции потенциально позволяет выработать индивидуальный режим фармакологического контроля изолированной и сочетанной ГХС у больных ИБС, стабильной стенокардией напряжения.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Включение в состав терапии больных ИБС, стабильной стенокардией напряжения с первичными атерогенными ГХС эзетимиба 10 мг/сут. оправдано в случае отсутствия достижения целевого уровня ХС ЛНП при использовании монотерапии, что приводит к улучшению липидного состава крови у пациентов, резистентных к ранее проводимой фармакологической коррекции розувастатином 10 мг/сут., замедлению прогрессирования толщины КИМ.

Определение генотипов по полиморфизмам СЕТР TaqlB, LPL Hindlll и NOS3 -786Т>С маркеру может быть использовано для персонализированного подхода к назначению розувастатина у больных ишемической болезнью сердца с изолированной и сочетанной гиперхолестеринемией. Носительство генотипов +495GG и -786СС обусловливает меньшую гиполипидемическую активность розувастатина 10 мг/сут., в связи с чем у таких пациентов возможно увеличение суточной дозы препарата.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Фармакогенетические подходы в лечении гиперлипидемий у больных, страдающих ишемической болезнью сердца / A.A. Корнилов, Г.С. Маль, М.В. Звягина [и др.] // Клин, фармакология и фармакоэкономика. - 2010. - Т. 3, № 4. - С. 22-23.

2. Звягина, М.В Оценка целевых профилактических программ в области сердечно-сосудистых заболеваний в современных условиях муниципальных учреждений / М.В. Звягина, Г.С. Маль, М.А. Алыменко // Материалы Всерос. науч.-практ. конф. с междунар. участием, посвящ. 45-летию фармацевт, фак. КГМУ,-Курск, 2011.-С. 124-126.

3. Звягина, M.B Современный взгляд на фармакоэпидемиологические аспекты оказания медицинской помощи пациентам с полиморбидной патологией в муниципальных учреждениях здравоохранения / М.В. Звягина, Г.С. Маль, М.А. Алыменко // Современный взгляд на болезни внутренних органов и полиморбидность: материалы междунар. науч.-практ. конф. — Белгород, 2011.-С. 131-133.

4. Звягина, М.В. Современные фармакогенетические подходы в лечении гиперлипидемий у больных, страдающих ИБС / М.В. Звягина, Г.С. Маль // Современный взгляд на болезни внутренних органов и полиморбидность: материалы междунар. науч.-практ. конф. - Белгород, 2011. — С. 130-131.

5. Звягина, М.В. Оценка фармакоэкономической эффективности гиполипидемической терапии ингибиторами синтеза холестерина у больных, страдающих изолированной и сочетанной гиперхолестеринемией / М.В. Звягина, Г.С. Маль // Человек и лекарство : сб. материалов XIX Рос. нац. конгр. - М., 2012. - С. 232.

6. Маль, Г.С. Оценка фармакоэкономической эффективности гиполипидемической терапии ингибиторами синтеза холестерина у пациентов с ишемической болезнью сердца / Г.С. Маль, М.В. Звягина // Интеграция знаний в кардиологии : материалы Рос. нац. конф. кардиологов (Москва, 3-5 окт. 2012 г.). - М„ 2012. - С. 283-284.

7. Маль, Г.С. Фармакоэкономическая оценка различных схем гиполипидемической терапии у пациентов, страдающих ИБС с атерогенными гиперлипидемиями / Г.С. Маль, М.В. Звягина // Зам. глав, врача. - 2013. — № 4. - С. 60-65.

8. Маль, Г.С. Эффективность статинов различных поколений у больных ишемической болезнью сердца с атерогенными гиперлипидемиями / Г.С. Маль, М.В. Звягина // Науч. ведомости БелГУ. Сер. «Медицина. Фармация». - 2012. -№ 22 (141), вып. 20. - С. 85-88.

9. Звягина, М.В. Двойной механизм ингибирования холестерина у пациентов с атерогенными гиперлипидемиями в аспекте социально-

19

гигиенического мониторинга демографических показателей / М.В. Звягина, Г.С. Маль // Университетская наука: Взгляд в будущее : материалы итог. науч. конф. сотрудников КГМУ, Центр.-Чернозем, науч. центра РАМН и отд-ния РАЕН, посвящ. 78-летию КГМУ. - Курск, 2013 г. - Т. 1. - С. 338-339.

10. Маль, Г.С. Влияние генетических маркеров на эффективность гиполипидемической терапии у больных ИБС с изолированной и сочетанной гиперлипидемией / Г.С. Маль, М.В. Звягина, И.А. Грибовская // Междунар. журн. прикладных и фундаментальных исследований. - 2013. — № 10-1 — С. 101-102.

11. Маль, Г.С. Выбор оптимального варианта коррекции атерогенных липидемий у больных ишемической болезнью сердца / Г.С. Маль, М.В. Звягина, A.A. Студенникова // Сучаснийвим!-р Медичшн науки та практики : сб. материалов междунар. науч.-практ. конф. Днепропетровск, 2013. - С. 39-43.

12. Маль, Г.С. Дифференцированный подход к оценке эффективности гиполипидемической терапии у больных, страдающих ишемической болезнью сердца, с учетом факторов риска / Г.С. Маль, М.В. Звягина // Междунар. журн. прикладных и фундаментальных исследований. — 2013. -№ 8. — С. 163.

13. Маль, Г.С. Достижение гиполипидемического эффекта у пациентов, страдающих ИБС с атерогенными гиперлипидемиями моно- и комбинированной терапией с учетом факторов риска и генетических маркеров / Г.С. Маль, М.В. Звягина, И.А. Грибовская // Сб. материалов VIII Нац. конгр. терапевтов (Москва, 20-22 ноябр. 2013 г.). - М., 2013. - С. 178-179.

14. Маль, Г.С Изучение эффективности гиполипидемической терапии у пациентов, страдающих ИБС, с учетом факторов риска / Г.С. Маль, М.В. Звягина, И.А. Грибовская // Междунар. журн. прикладных и фундаментальных исследований.-2013,-№ 10-1.-С. 115-116.

15. Маль, Г.С. Оценка фармакоэкономической эффективности различных схем гиполипидемической терапии у пациентов, страдающих ИБС с атерогенными гиперлипидемиями / Г.С. Маль, М.В. Звягина // Проблемы стандартизации в здравоохранении.-2013.-№ 11/12.-С. 83.

20

16. Маль, Г.С. Поиск возможностей коррекции нарушений обмена липидов у пациентов с ишемической болезнью сердца / Г.С. Маль, М.В. Звягина // Междунар. жури, прикладных и фундаментальных исследований. — 2013. — № 7. — С. 147.

17. Маль, Г.С. Факториальный вклад в изменения гиполипидемического эффекта у больных ИБС / Г.С. Маль, М.В. Звягина, И.А. Дородных // Междунар. журн. прикладных и фундаментальных исследований. - 2013. -№ 5.-С. 131.

18. Обсуждение влияния генетических маркеров на эффективность гиполипидемической терапии у больных ИБС с изолированной и сочетаиной гиперлипидемией / Г.С. Маль, М.В. Звягина. // Здоровье и медицина для всех возрастов: материалы междунар. науч.-практ. коиф., посвящ. 70-летию Победы в Курской битве и 30-летию каф. поликлин, терапии КГМУ (Курск, 21-22 мая 2013 г.). - Курск, 2013. - С. 124-127.

19. Корогодина, Т.В. Фармакоэкономическая эффективность гиполипидемической терапии при ИБС в сравнительном аспекте / Т.В. Корогодина, М.В. Звягина, Г.С. Маль // Актуальные вопросы медицинской науки: сб. тез. науч. работ студентов и молодых ученых Всерос. науч.-практ. конф. с междунар. участием, посвящ. памяти акад. М.И. Перельмана. - -Ярославль, 2014.-С. 215-216.

20. Маль, Г.С. Изучение вклада факторов риска и генетических маркеров в достижение гиполипидемического эффекта у пациентов, страдающих ИБС с атерогенными гиперлипидемиями / Г.С. Маль, М.В. Звягина, М.А. Быканова // Инновации и прогресс в кардиологии: материалы Рос. нац. конгр. кардиологов (Казань, 24-26 сентября 2014 г.). - Казань, 2014. - С. 311 -312.

21. Маль, Г.С. Роль факторов риска в достижении гиполипидемического эффекта моно- и комбинированной терапии у пациентов, страдающих ишемической болезнью сердца / Г.С. Маль, М.В. Звягина // Фундаментальные исследования. - 2014. -№ 10-9. - С. 1765-1768.

22. Влияние генотипов белка - переносчика эфиров холестерина на эффективность гиполипидемической терапии розувастатином у больных ишемической болезнью сердца с атерогенными гиперлипидемиями / М.В. Звягина, Г.С. Маль, О.Ю. Бушуева [и др.] II Фундаментальные исследования. - 2015. - № 1-3. - С. 517-521.

СПИСОК

АИ — атерогенный индекс

АПФ - ангиотензин-превращающий

фермент

БПЭХ - белок - переносчик эфиров холестерина

ГХС - гиперхолестеринемия

ИБС — ишемическая болезнь сердца

ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы -

ингибиторы редуктазы 3-гидрокси-

3-метилглютарил-кофермента А

КЖ — качество жизни

КИМ — комплекса интима-медиа

ЛП - липопротеид

ОХС - общего холестерина

СГХЕ - семейная

гиперхолестеринемия

ТГ - триглицериды

ХС ЛВП — холестерин

липопротеидов высокой плотности

ХС ЛОНП - холестерин

липопротеидов очень низкой

плотности

ХС ЛНП - холестерин липопротеидов низкой плотности ХС-неЛВП - холестерин, не связанный с липопротеидами высокой плотности ХС ЛОНП - холестерин липопротеидов очень низкой плотности

ЭД - эндотелиальная дисфункция ЭХ — эфиры холестерина АСЕ — ген, кодирующий ангиотензин-превращающий фермент

СЕТР - ген, кодирующий белок — переносчик эфиров холестерина ЕРЬ — ген, кодирующий липопротеинлипазу N083 - ген, кодирующий 1\'0-сиптазу

Лицензия ЛР № 020862 от 30.04.99 г. Сдано в набор 17.04.2015 г. Подписано в печать 20.04.2015 г. Формат 30*42 /8. Бумага офсетная. Гарнитура Times New Rom. Печать офсетная. Усл. печ. л. 1,0. Тираж 100 экз. Заказ № 292(A). Издательство Курского государственного медицинского университета 305041, г. Курск, ул. К. Маркса, 3.