Автореферат и диссертация по медицине (14.03.06) на тему:Влияние индивидуальных особенностей окислительного метаболизма и генетических факторов на эффект гиполипидемической терапии у больных ишемической болезнью сердца.

На правах рукописи

Дзвониская Варвара Николаевна

ВЛИЯНИЕ ИНДИВИДУАЛЬНЫХ ОСОБЕННОСТЕЙ ОКИСЛИТЕЛЬНОГО МЕТАБОЛИЗМА И ГЕНЕТИЧЕСКИХ ФАКТОРОВ НА ЭФФЕКТ ГИПОЛИПИДЕМИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ У БОЛЬНЫХ ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ СЕРДЦА

14.03.06. - фармакология, клиническая фармакология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

9 ИЮН 2011

Курск-2011

4849619

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Курский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор Маль Галина Сергеевна

Официальные оппопеиты:

доктор медицинских наук, профессор Провоторов Владимир Яковлевич доктор медицинских наук, профессор Яворский Александр Николаевич

Ведущая организация: Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Самарский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации

на заседании диссертационного совета Д 208.039.03 при Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Курский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации (305041, г. Курск, ул. К. Маркса, д. 3).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО КГМУ Миюдравсоцразвития России.

Автореферат разослан ¿^СЬ^ 2011 ГОда.

Защита диссертации состоится

Ученый секретарь диссертационного совет

Е.Н. Пашин

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. ИБС занимает первое место в мире среди основных причин смерти (557 тыс. умерших по данным ВОЗ за 2009 год) и одно га первых мест в структуре заболеваемости в развитых странах (Чазов Е.И., 2010; Оганов Р.Г., 2009; Кухарчук В.В., 2010). Высокая смертность от ИБС в России объясняется большой распространенностью факторов риска развития атеросклероза среди населения, основным из которых является ГЛП.

Связь сердечнососудистых событий с уровнем общего ХС и ХС ЛНП доказана большинством клинических исследований (4S, CARE, LIPID). Согласно рекомендациям по диагностике и коррекции нарушений липидного обмена первой линией фармакотерапии ГЛП являются статины (ВНОК, 2009). Несмотря на появление этих препаратов, проблема подбора эффективной терапии ГЛП у конкретного больного является актуальной (Аронов Д.М., Перова Н.В., 2010).

К настоящему времени уже формируется подход о необходимости строгой индивидуализации лечения заболевания (Сычев Д.А., Кукес В.Г. 2009). Гиполипидемическая терапия проводится длительно, однако эффективности в равной степени удается достичь не у всех пациентов. В связи с этим особую актуальность приобретает поиск индивидуальных критериев выбора статинов и их дозового режима, что обеспечивает достаточный терапевтический эффект препаратов при минимальном риске побочных эффектов.

В исследованиях на неоднородных субпопуляциях людей, выявивших различную степень эффективности статинов, убедительно доказано, что имеются определенные механизмы, регулирующие особенности эффекта препаратов. Одним из таких механизмов, обеспечивающим индивидуальный ответ на терапию, является фармакокинетическая неоднородность популяции по способности метаболизировать лекарственные средства. Это в одних случаях приводит к увеличению концентрации в организме принимаемых лекарственных веществ и проявлению их токсического действия, в других случаях - к низкой концентрации лекарства и недостаточным терапевтическим эффектам. Доказанную роль вносит в особенность гиполипидемического эффекта статинов генетическая неоднородность субпопуляций пациентов.

Учитывая, что метаболизм всех лекарственных средств в организме человека генетически детерминирован, то применение современных фармакогенетических тестов для подбора индивидуальной дозы гиполипидемического препарата приобретает все большую актуальность для персонализированной медицины (Сычев Д.А., Игнатьев И.В. 2009).

Необходимо учесть, что проведение фармакологического вмешательства с целью коррекции нарушений липидного обмена характеризуется длительным использованием, поэтому одной из наиболее важных современных тенденций является обоснование экономических аспектов стратегии и тактики лечения. С этих позиций требует своего

решения задача комплексной интегральной оценки оптимального соотношения цены лекарственных препаратов и их эффективности, что позволит снизить затраты на приобретение неэффективных лекарств и коррекцию нежелательных лекарственных реакций. Все вышеизложенное подтвердило актуальность проблемы и послужило основанием для проведения настоящего исследования.

Цель работы: изучить влияние индивидуальных особенностей окислительного метаболизма и генетических факторов на эффект гиполипидемической терапии у больных ишемической болезнью сердца с изолированной и сочетанной гиперлипидемией.

Задачи исследования:

1. Провести сравнительный анализ гиполипидемической эффективности симвастатина и розувастатина в коррекции изолированной и сочетанной гиперлипидемии у больных ишемической болезнью сердца.

2. Определить вклад коррегируемых и некоррегируемых факторов риска на выраженность гиполипидемического эффекта при коррекции изолированной и сочетанной гиперлипидемии симвастатином и розувастатином.

3. Изучить зависимость клинической эффективности статинов различных поколений у больных ишемической болезнью сердца с изолированной и сочетанной гиперлипидемией от скорости окислительного метаболизма, определенного по фармакокинетике тест-препарата.

4. Исследовать динамику липопротеидного спектра сыворотки крови у больных ишемической болезнью сердца с изолированной и сочетанной гиперлипидемией на фоне монотерапии симвастатином, розувастатином в течение восьми недель в зависимости от носительства генотипов по полиморфному маркеру С3435Т гена МВт, кодирующего белок-переносчик гликопротеин Р, ответственный за транспорт статинов.

5. Сравнить фармакоэкономическую эффективность использования статинов различных поколений для лечения изолированной и сочетанной гиперлипидемии у больных ишемической болезнью сердца.

Научная новизна исследования. В настоящем исследовании впервые получены следующие результаты:

1. В работе при проведении сравнительного анализа эффективности симвастатина и розувастатина в рамках дифференцированной фармакотерапии согласно фенотипов ГЛП, показана возможность достижения целевых уровней ХС ЛНП и ХС при фармакотерапии розувастатином в дозе 10 мг/сут как при изолированной, так и при сочетанной ГЛП в большем числе случаев, чем при лечении симвастатином в дозе 20 мг/сут у больных ИБС.

2. Оценен вклад коррегируемых и некоррегируемых ФР на выраженность гиполипидемического эффекта при коррекции изолированной и сочетанной ГЛП симвастатином или розувастатином у больных ИБС.

3. Определена индивидуальная характеристика липидного спектра при гиполипидемической терапии у больных ИБС с изолированной и сочетанной

ГЛП в зависимости от скорости окислительного метаболизма, определенного по фармакокинетике тест-препарата эуфиллина.

4. Впервые изучено влияние полиморфизма гена, кодирующего белок-переносчик гликопротеин Р, ответственного за транспорт статинов, на эффективность и безопасность симвастатина и розувастатина у больных ИБС.

5. Определена фармакоэкономическая эффективность использования статинов различных поколений при изолированной и сочетанной ГЛП.

Практическая значимость. Полученная сравнительная оценка эффективности статинов различных поколений позволила обеспечить индивидуальный выбор препаратов для коррекции изолированной и сочетанной ГЛП у больных ИБС.

Выявленная в работе зависимость гиполипидемической активности симвастатина и розувастатина от фенотипа окислительного метаболизма и носительства определенных генотипов гена белка-переносчика гликопротеина Р, позволила с учетом фармакоэкономических показателей индивидуализировать лечение изолированной и сочетанной ГЛП у больных ИБС.

Положения диссертации, выносимые на защиту:

1. Выявленная взаимосвязь гиполипидемического эффекта статинов различных поколений и фенотипа окислительного метаболизма позволяет выработать индивидуальный дозовый режим фармакологического контроля изолированной и сочетанной гиперхолестеринемии у больных ишемической болезнью сердца.

2. Носительство генотипов по полиморфному маркеру С3435Т гена МБШ определяет степень выраженности гиполипидемического эффекта симвастатина и розувастатина у больных ишемической болезнью сердца с изолированной и сочетанной гиперлипидемией.

3. Определение зависимости эффекта статинов от количественного и качественного набора факторов риска у больных ишемической болезнью сердца является системообразующим критерием в формировании эффективности лечения изолированной и сочетанной гиперлипидемии.

4. Выявленные фармакоэкономические особенности коррекции статинами различных поколений позволяет сформировать оптимальный выбор препаратов для различных социальных групп.

Апробация работы. Основные положения диссертации доложены и обсуждены на Х1У-ХУП Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2007-2010), Конгрессе кардиологов стран СНГ (Москва, 2007), VII Российской научной конференции с международным участием «Реабилитация и вторичная профилактика в кардиологии» (Москва, 2007), первой международной дистанционной научной конференции «Инновации в медицине» (Курск, 2008), Конгрессе кардиологов «Повышение качества и доступности кардиологической помощи» (Москва, 2008), межрегиональной научно-практической конференции «Актуальные вопросы диагностики и лечения заболеваний внутренних органов» (Белгород, 2009), IV

Национальном конгрессе терапевтов (Москва, 2009), Всероссийской научно-практической конференции молодых ученых и специалистов «Приоритетные направления современной российской науки глазами молодых ученых» (Рязань, 2009), Международном конгрессе по фармакоэкономическим исследованиям (Москва, 2010), итоговых научных сессиях КГМУ (Курск, 2007-2011), заседаниях научно-медицинского общества врачей-терапевтов, кардиологов Курской области (Курск, 2007-2009).

Объем и структура диссертации. Материалы диссертации изложены на 136 страницах текста компьютерного набора, иллюстрированного 20 таблицами и 19 рисунками. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, собственных данных, обсуждения полученных результатов, выводов и практических рекомендаций, а также списка литературы, представленного 121 отечественнымым и 81 зарубежным источниками.

Внедрение результатов в практику. Основные положения диссертации внедрены, что подтверждается актами, и используются в клинической практике лечения больных ИБС с гиперлипидемиями в отделениях кардиологического и терапевтического профиля МУЗ «Городская больница № 1» г. Курска, МУЗ «Льговская ЦРБ» Льговского района Курской области, МУЗ «Горшеченская ЦРБ» Горшеченского района Курской области, ОГУЗ «Орловская областная больница», МУЗ «Городская больница г. Московский» Ленинского района Московской области. Полученные результаты используются в учебном процессе кафедр терапевтического профиля ГОУ ВПО КГМУ Минздравсоцразвития России, медицинских факультетах ГОУ ВПО Орловского и Белгородского государственных университетов Минобразования России.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 17 научных работ, в том числе 3 - в изданиях, определенных ВАК РФ.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материал и методы исследования

Под наблюдением находились 118 больных ИБС с первичной изолированной ГХС или сочетанной ГЛП в возрасте от 41 до 60 лет, из них 38 пациентов составили контрольную группу. Средний возраст в исследуемой и контрольной группах составлял 55,7±2,9 и 56,2±3,1 лет соответственно.

Основными критериями включения в исследование были: мужской пол, возраст от 41 до 60 лет, наличие ИБС (стенокардия напряжения 1-II ФК), первичная изолированной ГХС: ХС > 175 мг/дл (> 4,5 ммоль/л); ХС ЛНП >100 мг/дл (> 2,5 ммоль/л) или первичная сочетанная ГЛП: ХС > 75 мг/дл (> 4,5 ммоль/л); ХС ЛНП > 100 мг/дл (> 2,5 ммоль/л) и ТГ > 150 мг/дл (1,7 ммоль/л).

Основными критериями исключения служили: пороки сердца, недостаточность кровообращения выше IIA стадии, нестабильная

стенокардия, стенокардия напряжения Ш-1У ФК, трепетание предсердий, атриовентрикулярная блокада П-Ш степени, нарушение мозгового кровообращения, артериальная гипертония П-Ш степени и симптоматическая АГ, хронические неспецифические заболевания легких, алкоголизм, ожирение и другие болезни обмена.

Исследование проведено рандомизированным простым параллельным методом. Фармакологическая коррекция ГЛП выполнялась в 2-х группах, включавших пациентов с ИБС 1-Н ФК стенокардии напряжения. Группы формировались методом рандомизации по следующим стратификационным признакам: возраст (41-50 и 51-60 лет); ФК стенокардии (I; II); тип ГЛП (изолированная ГХС, сочетанная ГЛП). В исследовании проводилась последующая статификационная рандомизация с равновероятным распределением пациентов в группы вмешательства по принципу четности и нечетности. Группы пациентов, рандомизированные для терапии симвастатином или розувастатином, были сопоставимы между собой по стратификационным признакам (табл. 1).

Таблица 1

Характеристика больных ИБС с различной фармакологической _ коррекцией ГЛП статинами_

Параметры Симвастатин Розувастатин

Абс. знач. % Абс. знач. %

Общее количество 40 50,0 40 50,0

Средний возраст, 54,7+3,2 55,9±4,0

годы

Распределение по

возрасту: - 41 - 50 лет 14 35,0 16 40,0

-51-60 лет 26 65,0 24 60,0

Фенотип ГЛП

ГХС 18 45,0 19 47,5

ГХС и ГТГ 22 55,0 21 52,5

Для фармакологической коррекции ГЛП в исследовании использовали следующие препараты: розувастатин (крестор, (AstraZeneca, Великобритания)) в дозе 10 мг/сут и симвастатин (симгал, (IVAX Pharmaceuticals, s.r.o., Чехия)) в дозе 20 мг/сут. Исследование проводилось по следующему дизайну (рис.1):

1. Первичный скрининг (I точка). Исследование липидного спектра, определение ACT, АЛТ, мочевины, креатинина. Проведение фармакогенетического тестирования и определение фенотипа окислительного метаболизма в группах вмешательства. Начало диетической коррекции в контрольной и исследуемой группах.

2. Во II точке дополнительно определяли уровень ACT, АЛТ, мочевины и креатинина для контроля за безопасностью терапии.

3. После восьми недель диетической коррекции и сочетанной с фармакологической (III точка) проводилось контрольное исследование показателей липидного спектра.

4. В последующие 4 и 8 недель после отмены фармакотерапии (в случае достижения целевого уровня липидов сыворотки крови) осуществлялся контроль за клиническим и биохимическим статусом пациентов (IV и V точки).

У пациентов контрольной группы осуществлялось обследование на первом визите и по окончании 16-ти недель диетического вмешательства, что соответствовало I и V точкам.

Контрольная группа (без фармакологического вмешательства)

Фармакотерапия симвастатипом 20 мг/сут Отмена препарата

Фармакотерапия розу нистатином 10 мг/сут

1 8 недель 8 ¡недель И-í^-►

4 недели

4 педели

4 недели

4 недели

Диетотерапия

I точка

И точка

III точка

IV точка

V точка

Рис. 1. Дизайн исследования

Методы оценки клинических и лабораторных параметров включали:

1. С целью диагостики ИБС использовали Российские рекомендации по диагностике и лечению стабильной стенокардии (ВНОК, 2008).

2. Измерение АД. В ходе обследования определяли наличие АГ в анамнезе. Для верифицирования АГ использовались критерии ВНОК (2008).

3. Исследование антропометрических данных (рост, масса тела). Избыточную массу тела выявляли с помощью индекса Кетле.

4. Регистрация электрокардиограммы (в покое в 12 стандартных отведениях) осуществляляли на электрокардиографе «Fukuda» (Япония).

5. Толерантность к физической нагрузке и ФК ИБС определяли проведением ВЭМ на велоэргометре «Валента +» (Россия, Санкт-Петербург) по непрерывной ступенчато-возрастающей схеме.

6. Исследование параметров липид-транспортной системы проводили, определяя содержания ХС и ТГ в сыворотке крови унифицированным методом с использованием диагностических наборов фирмы «Олвекс-диагностикум» (г. С-Петербург, Россия). ХС ЛВП оценивали тем же методом после предварительной марганцево-гепариновой преципитации ЛП низких

плотностей. Содержание ХС ЛНП определяли расчетным путем по формуле Фридвальда.

7. Фенотип окислительного метаболизма устанавливали путем определения концентрации эуфиллина в слюне пациентов методом ВЭЖХ на приборе «Милнхром-4» (Россия), оснащенном УФ-детектором, в течение суток после однократного перорального приема эуфиллина в таблетках («Фармасинтез», Россия) с последующим расчетом фармакокинетических параметров. Фенотип метаболизма оценивали по периоду полуэлиминации эуфиллина (t,/2) в следующих границах: tm < 9 ч - быстрые, \т = 9-15 ч -медленные и t1/2 > 15 ч - очень медленные «метаболизаторы».

8. В работе у больных ИБС определяли носительство аллельных вариантов гена MDR1, кодирующего синтез транспортного белка гликопротеина Р, ответственного за активную секрецию статинов в биологические жидкости (моча, желчь). Устанавливали связь между носительством аллельных вариантов полиморфного маркера С3435Т гена MDR1 (ТТ, СТ, СС) и выраженностью гиполипидемического эффекта статинов. Выделение геномной ДНК осуществляли из замороженной венозной крови стандартным двухэтапным методом фенольно-хлороформной экстракции. Полимеразную цепную реакцию проводили в 12 мкл реакционной смеси, содержащей 0,5 мкл образца геномной ДНК. После инкубации рестрикционной смеси проводили разделение фрагментов ДНК с помощью электрофореза с последующей окраской раствором бромистого этидия (0,01%) в течение 10-20 мин. Разделенные фрагмента ДНК в окрашенных гелях визуализировали в проходящем УФ-свете на приборе компьютерной видеосъемки.

Оценка фармакоэкономичсской эффективности применения статинов у больных ИБС с изолированной и сочетанной ГЛП осуществлялась на основе использования критерия «затраты - эффективность».

Статистическая обработка данных проводилась методами параметрической и непараметрической статистики с использованием бесплатной пробной версии статистического пакета STATISTICA 6.0 и табличного процессора Microsoft Excel.

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Динамика показателей липидного спектра сыворотки крови у больных ИБС с различными типами ГЛП на фоне лечения симвастатином и розувастатином. В условиях фонового диетического вмешательства была проанализирована динамика содержания ЛП при различных фенотипах ГЛП у больных ИБС при фармакотерапии статинами.

В исследовании установлено, что на фоне 8-ми недельной фармакотерапии симвастатином в дозе 20 мг/сут у больных ИБС с изолированной ГХС удалось снизить уровень ХС на 24,3% (р1.щ<0,05), ХС ЛНП - на 35,8% (р,.ш<0,05), ТГ - на 10,6% (ры„<0,05), что сопровождалось достоверным повышением ХС ЛВП на 12,6%.

Гиполипидемическая коррекция в течение восьми недель изолированной ГХС розувастатином в дозе 10 мг/сут привела к снижению показателя ХС ЛИП на 45,4% (р[.ш<0,05). ТГ - на 15,2% (рми<0,05). Уровень ХС достоверно снизился на 32,7%. Показатель ХС ЛВП увеличился на 7,3% (рнпО.Об) (рис. 2а).

*

Рис. 2. Сравнительная характеристика эффективности 8-ми недельной коррекции изолированной (а) сочетанной (б) ГЛП симпастатином и розувастатином у больных ИБС

Примечание. * - р<0,05

В результате 8-ми недельной фармакотерапии симвастатином у больных сочетанной ГЛП было зарегистрировано статистически значимое снижение уровня ХС на 22,2%, что произошло за счет снижения показателя ХС ЛНП на 32,4% (рып<0,05), ТГ - на 14,9% (р,.ш<0,05). Уровень ХС ЛВП возрос на 12,5% (р1..ш<0,05). В группе больных ИБС, получавших розувастатин значительно снизился уровень липидов сыворотки крови: ХС -на 33,6% (рни<0,05), ХС ЛНП - на 46,9% (рып<0,05), ТГ - на 21,3% (Р1_ш<0,05). Показатель ХС ЛВП в течение восьми недель терапии статином IV поколения возрос на 11,3% (рМп<0,05) (рис. 26).

Анализируя полученные данные, было отмечено, что эффективность розувастатина в дозе 10 мг/сут у больных ИБС как изолированной, так и сочетанной ГЛП оказалась более выраженной в отношении снижения атерогенных фракций ЛП сыворотки крови, чем симвастатина в дозе 20 мг/сут. Однако эффективность симвастатина по повышению уровня ХС ЛВП оказалась достоверно выше, чем у розувастатина.

Оценка достижения целевого уровня липидного профиля у больных ИБС с изолированной ГХС, принимавших симвастатин в дозе 20 мг/сут, показала, что целевой уровень ХС был достигнут у 36,4%, ХС ЛНП - у 45,5%, ХС ЛВН - у 59,1% пациентов (рис. За). В группе больных, получавших розувастатин в дозе 10 мг/сут, был достигнут целевой уровень ХС у 47,6%, ХС ЛНП - у 71,4%, ХС ЛВП - у 52,4% пациентов. Однонаправленные изменения наблюдалась в группе больных ИБС с сочетанной ГЛП (рис. 36). В группе больных ИБС, принимавших

симвастатин и розувастатин. целевого гипохолестеринемического эффекта по уровню ХС достигли 36,4% и 47.6% пациентов, по уровню ХС ЛВП - 59,1% и 52,4% пациентов соответственно. Различались и целевые уровни ХС ЛНП: в группе больных принимающих розувастатин. количество пациентов, достигших целевых значений было на 25.9% больше.

Рис. 3. Доля пациентов с ИБС и изолированной (а) и сочетанной (б) ГЛП, достигших целевого уровня показателей липидного спектра к 8-й неделе приема симвастатина (20 мг/сут) и розувастатина (10 мг/сут). Примечание. * - р<0,05

Розувастатин оказался значительно более эффективным в достижении целевых уровней ХС ЛНП, но менее эффективен, чем симвастатин в достижении необходимых уровней ХС ЛВП.

Сравнительная оценка фармакологической коррекции гиперлипидемий у больных ИБС с учетом значимости факторов риска. В настоящем исследовании был оценен дифференцированный подход к выбору гиполипидемических препаратов в зависимости от количества ФР. Наибольшую долю среди больных ИБС как с изолированной, так и сочетанной ГЛП, получавших терапию статинами различных поколений, составили больные, имеющие 3 и 4 ФР.

Анализ сравнительной эффективности 8-ми недельной фармакологической коррекции ГЛП симвастатином в группе больных ИБС с изолированной ГХС показал (рис. 4а), что у пациентов, имеющих 3 и менее ФР, удалось снизить уровень ХС ЛНП на 42,7% (р1-ш<0,05) по сравнению с подгруппой лиц, имеющих 4 и более ФР (30,3% (рмп<0.05)). Имело место уменьшение уровня ТГ в обеих группах: на 12,2% (рг_ш<0,05) и 9,3% (Р1-ш<0,05) соответственно в подгруппах, имеющих 3 и менее и 4 и более ФР. Следовало заметить, что добавление количественно хотя бы одного ФР уменьшало выраженность гиполипидемического эффекта.

Проведенный анализ выраженности гиполипидемического эффекта симвастатина от количественного наличия ФР у больных ИБС с сочетанной ГЛП выявил аналогичную тенденцию в отношении липидов плазмы крови, (рис 46).

лнп лвп Э 03 и менее ФР И4 и более ФР

хс тг хс лнп хс лвп АИ

б ПЗ и менее ФР В4 и более ФР

Рис. 4. Сравнительная эффективность 8-недельной коррекции симвастатином изолированной (а) и сочетанной (б) ГЛП в группе больных ИБС с учетом ФР

Примечание * - р<0,05

Анализ сравнительной эффективности 8-ми недельной коррекции розувастатином в группе больных ИБС с изолированной ГХС (рис. 5а) показат, что у лиц, имеющих 3 ФР и менее, удалось достоверно снизить уровень ХС на 37,5% (р]_ш<0,05) по сравнению с подгруппой лиц, имеющих 4 ФР (28,3% (рыи<0,05)). Отмечалось статистически значимое уменьшение уровня ТГ в обеих группах: на 15,9% и 14,6%, а также ХС ЛНП на 52,4% (Р1-ш<0,05) и 39,0% (рЫ11<0,05) - соответственно в подгруппах, имеющих 3 и менее ФР и 4 и более ФР. Гигюлипидемический эффект розувастатина сопровождался достоверным повышением уровня ХС ЛВП также в обеих группах с учетом ФР: на 6,7% (рнп<0,05) и 7,8% (р1.[11<0,05) соответственно.

Рис. 5. Сравнительная эффективность 8-недельной коррекции розувастатином в группе больных ИБС с изолированной (а) и сочетанной (б)

ГЛП с учетом ФР

Примечание * -р<0.05

Проведенный анализ выраженности гиполипидемического эффекта розувастатина от количественного наличия ФР у больных ИБС с сочетанной ГЛП (рис. 56) выявил, что гипохолестеринемический эффект у больных ИБС. имеющих 3 и менее ФР (37,5%; (Р1_ш<0,05)) сочетался с достоверным снижением ХС ЛНП на 51.9% и повышением ХС ЛВП на 10,8%. Анализ изменений липидного спеюра у больных ИБС, имеющих 4 и более ФР, показал, что произошло достоверное снижение уровня ХС на 29,4%, ХС ЛНП - на 41.3%, что сопровождалось увеличением ХС ЛВП - на 11,8% (рЫп<0,05).

Выявленная зависимость степени выраженности эффекта статинов от количества ФР обусловила несомненный интерес для объективизации качественной факторной характеристики (рис. 6). Показано, что наибольший вклад в возможность снижения достигнутого эффекта у больных ИБС как с изолированной, так и сочетанной ГЛП вносили такие ФР. как пол и наличие гиперлипидемии. а также коррегируемый фактор курение, который имел место у половины обследованных пациентов. Теденция по ослаблению гиполипидемического эффекта симвастатина прослеживалась у пациентов с пятью ФР. где четвертым и пятым факторами явились АГ и возраст пациентов. Алкоголь и гиподинамия вносили наименьший вклад. Однонаправленные изменения прослеживались у пациентов ИБС при фармакотерапии розувастатином.

Пол ГХС Возраст АД Алкоголь Курение Гиподинамия

Рис.6. Распределение пациентов с ИБС с различными типа ГХС по качественному набору ФР в группе терапии симвастатином

В результате 8-ми недельной коррекции как симвастатином. так и розувастатином различных типов ГЛП в группе больных ИБС, имеющих менее 3-х ФР, изменения в спектре ЛП превосходили по степени выраженности аналогичные в группе больных, имеющих 4 и более ФР.

Изучение выраженности гиполипидемического эффекта симвастатина и розувастатина в зависимости от фенотипа окислительного метаболизма.

На рисунке 7 показана гистограмма распределения больных ИБС, принимавших статины, по периоду полувыведения тест-препарата эуфиллина. Пациенты в группах вмешательства распределились следующим образом по фенотипу окислительного метаболизма: быстрых, медленных и очень медленных «метаболизаторов» в группе терапии симвастатином

составило 35,0%, 50,0% и 15,0% соответственно. в группе фармакологического вмешательства розувастатином 40,0%, 42,5% и 17,5% .

7

6 5 4 3 2 1 О

7

1 6 Г

ю 4

0

Ф

1 2

§ 1 * 1

о

ДЦ

5 7 9 11 13 15 17 19

И/2

9 11 13 15 17 19 Ш2

Рис. 7. Гистограмма распределения больных ИБС в группах терапии ГЛП симвастатином (а) и розувастатином (б) по величине периода полуэлиминации эуфиллина В группе больных с быстрым фенотипом окисления прием симвастатина вызывал достоверно менее выраженное снижение показателей - уровень ХС снизился на 17,8%, ХС ЛИП - на 25,4%, ТГ - на 15,3% по сравнению с группой очень медленных - показатель ХС уменьшился на 32,3% (рцц<0,05), ХС ЛНП - на 44,9% (ри„<0,05) (табл. 2).

У двух пациентов с очень медленным фенотипом окисления прием симвастатина в дозе 20 мг/сут в первые недели фармакотерапии вызывал такие побочные эффекты, как диспепсические явления и повышение активности трансаминаз более чем в 3 раза относительно исходного уровня. Снижение дозы симвастатина до 10 мг/сут позволило достичь целевых уровней липидного спектра, при этом нежелательные реакции вновь не возникали.

Таблица 2

Эффективность гиполипидемической терапии симвастатином в зависимости от фенотипа окислительного метаболизма в группе

Показатель Фенотип окислительного метаболизма Достоверность различий между группами

1 .Очень медленный (п=7) 2.Медленный (п=17) 3.Быстрый (п=16) Р 1-2 Р 1-3 Р 2-3

Д ХС, % Д ТГ, % -32,3±2,5 -24,4±1,8 -17,8±1Л <0,05 <0,05 <0,05 <0,05

-12,4±3,3 -11.0±2,8 -15,3±3,9 н.д. <0.05

Д ХС ЛНП. % -44,9±5,81 -37,5±2,7 -25,4±3,3 10.9:5.9 <0.05 <0,05 <0,05 <0,05

Д ХС ЛВП. % 14,4±2,9 13.4±3,7 Н.Д. <0,05

Д АИ, % -47,6±8,6 -40.9±3,0 -30,8±4,6 <0,05 <0,05 <0,05

Анализ результатов при фармакотерапии розувастатином показал, что достоверных различий между исследуемыми фенотипическими группами не было обнаружено, что связано с тем, что статин последнего поколения метаболизируется ферментными системами печени всего на 10% (табл. 3).

Таблица 3

Эффективность гиполипидемической терапии розувастатином в зависимости от фенотипа окислительного метаболизма в группе ______ ______________больных ИБС (М±ш, п=40) ___

Показатель Фенотип окислительного метаболизма Дос разл г товерность ичий между руппами

1.Очень медленный (п=6) 2.Медленный (п=20) 3.Быстрый (п=14) Р 1-2 Р 1-3 Р 2-3

А ХС, % -35.8±6,0 -34,1±1,2 -36,3±2,0 Н.Д. н.д. <0.05

Д ТГ, % -18,3±2.9 -18,5±3,1 -18,3±3,7 н.д. н.д. Н.Д.

Д ХС ЛНП, % -53,5±9.9 -48,1±1,8 -46,0±3,4 <0,05 <0.05 н.д.

Д ХС ЛВП, % 6,6±3,0 9,2±2,4 10,8±5,2 н.д. н.д. н.д.

Д АИ, % -50,1±8,5 -48,7±1,8 -49,6±3,5 н.д. н.д. н.д.

Гиполипидемический эффект статинов зависел от типа окислительного метаболизма, определенного по фармакокинетике тест-препарата эуфиллина, в случае осуществления метаболизма препарата с помощью ферментных систем печени.

Взаимосвязь носительства аллелей генов-транспортеров статинов различных поколений и гиполипидемической активности у больных ИБС. С целью индивидуализации гиполипидемической фармакотерапии у больных ИБС с различными типами ГЛП была изучена генотипическая гетерогенность субпопуляции, определяющая различия эффекта лечения. Для этого проанализировали частоты генотипов по полиморфному маркеру С3435Т гена МОЯ1 в группах больных ИБС, принимавших статины (табл. 4).

Таблица 4

Распределение частот генотипов полиморфного маркера С3435Т гена МОЯ! в группах больных ИБС с изолированной ГХС и сочетанной ГЛП,

принимавших симвастатин и розувастатин

Генотип Симвастатин (л-40) Розувастатин (п=40)

Абс. значение Доля, % Абс. значение Доля, %

ТТ 11 27,5 10 25,0

СТ 17 42,5 19 47,5

СС 12 30,0 11 27.5

Таблица 5

Зависимость гиполипидемичекого эффекта симвастатина от носительства алельных вариантов гена ¡УПЖ1 у пациентов

с ИБС и ГЛП (М±т, п=40)_

Показатель Генотип Дос разл г товерность ичий между руппами

1.ТТ (п=11) 2.СТ (п=17) З.СС (п=12) Р 1-2 Р 1-3 Р 2-3

ДХС, % -30,9±2,2 -20,0±1,9 -20,4±2,2 <0,05 <0,05 н.д.

Д ТГ, % -12,7±2,5 -14,2±3,5 -11,5±4,7 <0,05 н.д. <0,05

Д ХС ЛНП, % -44,0±3,7 -29,5±3,9 -30,9±5,0 <0,05 <0,05 н.д.

Д ХС ЛВП, % 16,2±7,4 9,4±4,5 13,8±6,49 <0,05 <0,05 <0,05

Д АИ, % -47,8±4,9 -33,0±3,9 -36,2±5,6 <0,05 <0,05 <0,05

Наиболее выраженный гиполипидемический эффект симвастатина наблюдался у пациентов с генотипом ТТ по сравнению с пациентами, имеющими генотипы СС и СТ. Значительное снижение всех показателей липидного спектра у пациентов с генотипом ТТ по полиморфному маркеру С3435Т гена МБЯ1 было основной причиной, способствующей большей эффективности симвастатина. У пациентов с генотипами СС и СТ эффективность симвастатина по всем показателям липидного спектра была достоверно ниже (табл. 5). Это свидетельствовало об ассоциации между аллельным вариантом ТТ по полиморфному маркеру С3435Т гена МОЯ1 и развитием более выраженного гиполипидемического эффекта у больных ИБС с ГЛП, по сравнению с генотипами СТ и СС. Генотип ТТ по полиморфному маркеру С3435Т гена МИШ являлся генетическим фактором, предрасполагающим к выраженной гиполипидемической активности симвастатина у больных ИБС.

Таблица 6

Зависимость гиполипидемического эффекта розувастатина от носительства алельных вариантов гена МОШ у пациентов ___с ИБС и ГЛП (М±ш, п=40)______

Показатель Генотип Достоверность различий между группами

1.ТТ (п=10) 2.СТ (п=19) З.СС (п=И) Р 1-2 Р 1-3 Р 2-3

ДХС, % 34,1±4,5 32,6±2,5 34,6±2,5 н.д. Н.Д. Н.д.

Д ТГ, % 18,8±3,5 17,4±3,3 19,7±3,9 Н.Д. Н.д. <0,05

Д ХС ЛНП, % 46,9±7,6 45,2±4,0 44,0±4,9 Н.Д. Н.Д. н.д.

Д ХС ЛВП, % -8,6±3,6 -9,8±3,8 -9,2±3,5 н.д. н.д. н.д.

Д АИ, % 48,3±5,9 44,3±3,0 46,0±4,8 <0,05 Н.Д. н.д.

В исследовании не было установлено связи между носительством определенных вариантов гена КШШ и эффективностью розувастатина. Не отмечалось взаимосвязи между полиморфным маркером С3435Т гена МБК1 и развитием большего гинолипидемического эффекта розувастатина у пациентов с генотипом ТТ, чем с генотипами СТ и СС (табл. 6). Таким образом, аллельный вариант ТТ гена М1Ж1 у больных ИБС являлся генетическим фактором, предрасполагающим к более выраженной гиполипидемической эффективности симвастатина, однако не влиял на степень выраженности эффекта розувастатина. Описанная взаимосвязь генотипа по полиморфному маркеру С3435Т гена К'ЮШ и гиполипидемического эффекта статинов у больных ИБС с различными типами ГЛП выявила генетическую гетерогенность, что может быть использовано в целях индивидуализации фармакотерапии.

Таким образом, в исследовании не обнаружено выраженных различий в эффективности фармакологической коррекции розувастатином в зависимости от типа окислительного метаболизма и носительства аллельных вариантов гена М1Ж1, что позволяет не производить корректировку суточных доз розувастатина у пациентов с ИБС и ГЛП.

Фармакоэкоиомическая оценка эффективности использования симвастатина и розувастатина у больных ИБС.

Реализация фармакоэкономической оценки эффективности статинов различных поколений у больных ИБС с изолированной ГХС и сочетанной ГЛП в исследовании осуществлялось по принципу затраты-эффективность (табл. 7).

Таблица 7

Стоимость снижения уровня ХС и его фракций на 1% у больных ИБС с изолированной и сочетанной ГЛП при фармакотерапии симвастатином в дозе 20 мг/сут и розувастатином в дозе 10 мг/сут в течение 8-ми недель (в руб.)

Препарат Симвастатин Розувастатин

Тип ГЛП Изолированная ГХС Сочетанная ГЛП Изолированная ГХС Сочетанная ГЛП

Показатели ХС 35,0 38,3 49,2 47,7

ТГ 80,2 57,0 105,5 75,3

ХСЛНП 23,7 26,2 35,3 34,2

ХСЛВП 67,5 68,1 219,6 141,9

АИ 21,4 23,1 34,6 33,4

Суммарная стоимость 8-ми недельного курса лечения больных с изолировашюй ГХС и сочетанной ГЛП симвастатином составила 851,2 руб., розувастатином - 1603 руб. Проведенное фармакоэкономическое исследование показало достаточную клиническую эффективность различных поколений статинов.

Таким образом, проведенная работа выявила существование различных экзогенных и эндогенных механизмов, определяющих индивидуальный подход гиполипидемической терапии в современных условиях. Показано,

что как коррегируемые, так и некоррегируемые ФР наряду с фармакокинетическими и фармакогенетическими механизмами способны определять эффект проводимого лечения.

ВЫВОДЫ

1. Фармакотерапия розувастатином (крестор, AstraZeneca, Великобритания) в дозе 10 мг/сут у больных ишемической болезнью сердца с изолированной гиперхолестеринемией способствовала более выраженному гиполипидемическому эффекту, выразившемуся в снижении уровня холестерина липопротеидов низкой плотности на 45,4 % (pi-m<0,05), по сравнению с симвастатином (IVAX Pharmaceuticals, s.r.o., Чехия) (35,8%, (pHII<0,05)) в дозе 20 мг/сут при 8-ми недельной фармакологической коррекций. Повышение уровня холестерина липопротеидов высокой плотности было статистически достоверно выше при фармакотерапии симвастатином - на 12,6%, (рнп^ОЗ) по сравнению с розувастатином (7,3%, (рып^Об)). Однонаправленные изменения отмечены при сочетанной гиперлипидемии: снижение уровня липопротеидов низкой плотности на 32,4% и 46,9%, (р1-ш<0,05) и повышение уровня липопротеидов высокой плотности на 12,5% и 11,3% (ряп^ОЗ) при фармакотерапии симвастатином и розувастатином соответственно.

2. При лечении больных ишемической болезнью сердца симвастатином в дозе 20 мг/сут у больных с различными типами гиперлипидемий с очень медленным фенотипом окисления отмечался достоверно более выраженный гипохолестеринемический эффект (уровень холестерина снизился на 32,3%) по сравнению с группой больных ишемической болезнью сердца с быстрым фенотипом окисления (на 17,8%). При фармакотерапии розувастатином в дозе 10 мг/сут подобной зависимости не было выявлено.

3. Снижение атерогеиных фракций липопротеидов при фармакотерапии симвастатином было достоверно более выраженным у больных с генотипом ТТ по полиморфному маркеру С3435Т гена MDR1 (снижение уровня общего холестерина на 30,9%) по сравнению с больными с генотипами СС и СТ (снижение общего холестерина на 20,4% и 20,0% соответственно), что не удалось зарегистрировать при фармакотерапии розувастатином.

4. Гиполипидемический эффект симвастатина и розувастатина при 8-ми недельной коррекции у больных ишемической болезнью сердца с изолированной гиперхолестеринемией, имеющих три и менее факторов риска (снижение уровня липопротеидов низкой плотности на 30,5% и 37,5% соответственно), превосходил по степени аналогичный у больных, имеющих четыре и более факторов риска (уровень липопротеидов низкой плотности -на 16,3% и 28,3% соответственно). Сонаправленные изменения зарегистрированы у больных ишемической болезнью сердца и сочетанной гиперлшшдемией.

5. Сравнительная фармакоэкономическая оценка терапии симвастатшюм и розувастатином показала, что использование симвастатина в течение восьми недель явилось фармакоэкономически обоснованным по критерию «затраты-эффективность».

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. У больных ишемической болезнью сердца и гиперлипидемией целесообразно определять фенотип окислительного метаболизма, что позволит назначать индивидуальную эффективную дозу симвастатина. При наличии очень медленного фенотипа окисления можно предполагать возникновение нежелательных лекарственных реакций, для чего необходимо снижение дозы до индивидуальной стартовой. При быстром фенотипе окисления средние дозы статинов могут не оказать необходимый гиполипидемический эффект, у таких пациентов целесообразно увеличить суточную стартовую дозу. Определение фенотипа окислительного метаболизма при фармакотерапии розувастатином не имеет показаний к проведению.

2. Определение генотипов по полиморфному маркеру С3435Т гена MDR1 может быть использовано для персонализированного подхода к назначению симвастатина у больных ишемической болезнью сердца с изолированной и сочетанной гиперхолестериемией. Носигельство генотипа TT обусловливает более выраженную гиполипидемическую активность симвастатина, в связи с чем у таких пациентов возможно уменьшение суточной дозы препарата. Определение генотипов по полиморфному маркеру С3435Т гена MDR1 при фармакотерапии розувастатином нецелесообразно.

3. Проведение фармакоэкономического анализа, основанного на данных клинической эффективности статинов различных поколений, позволяет рекомендовать в лечении гиперлипидемий дженерики в тех случаях, когда характеризующая их клиническая эффективность сопоставима с оригинальными препаратами, а коэффициент затрат ниже, чем у оригинальных.

СПИСОК РАБОТ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Маль, Г.С. Прогнозирование гиполипидемическогоэффекта крестора, безафибрата и эндурацина у больных ИБС с ГЛП / Г.С. Маль, A.A. Корнилов, В.Н. Валюкевич (В.Н. Дзвониская) // Вестн. Рос. воен.-мед. Акад. -2007. -№ 2(18). -С.169.

2. Маль, Г.С. Новые технологии в оценке эффективности липид-снижающей терапии / Г.С. Маль, В.Н. Валюкевич (В.Н. Дзвониская), A.A. Корнилов // Материалы Конгр. кардиологов стран СНГ. - М., 2007. - С. 153154.

3. Маль, Г.С. Достижение целевых уровней липопротеидов сыворотки крови в зависимости от длительности терапии статинами у больных ишемической болезнью сердца с гиперлипидемией / Г.С. Маль, A.A.

Корнилов, В.Н. Валюкевич (В.Н. Дзвониская) // Университетская наука: теория, практика, инновации: сб. тр. 73-й науч. конф. КГМУ. - Курск, 2008.Т. 2. - С.168-171.

4. Зависимость эффективности лечения от длительности терапии статинами у больных ИБС с ГЛП / Г.С. Маль, В.А. Корнилов, В.Н. Валюкевич (В.Н. Дзвониская), Е.С. Бакурская // Сб. материалов XV Конгр. «Человек и лекарство». - М., 2008. - С.172.

5. Валюкевич В.Н. (Дзвониская В.Н.) К вопросу о гиполипидемическом эффекте современных статинов в условиях российской действительности / В.Н. Валюкевич (В.Н. Дзвониская), Г.С. Маль, A.A. Корнилов // Материалы Конгр. кардиологов «Повышение качества и доступности кардиологической помощи» (г. Москва; 7-9 окт. 2008 г.). - М., 2008. - С.190.

6. Маль, Г.С. Инновационные технологии в оценке параметров липид-транспортной системы у больных ИБС / Г.С. Маль, В.Н. Валюкевич (В.Н. Дзвониская), A.A. Корнилов // Материалы Первой Междунар. дистанц. научн. конф. «Инновации в медицине»,- Курск, 2008.- С.133.

7. Маль, Г.С. Новые методы в определении эффективности и безопасности фармакологического контроля гиперлипидемий / Г.С. Маль,

B.Н. Валюкевич (В.Н. Дзвониская), A.A. Корнилов // Сб. тр. 74-й науч. конф. «Университетская наука: теория, практика, инновации» КГМУ, сес. Центрально-Чернозем. науч. центра РАМН и отд. РАЕН. - Курск, 2009.-С.60-62.

8. Опыт внедрения фармакокинетических исследований в клиническую практику крупных лечебно-профилактических учреждений / Г.С. Маль, Н.Г. Филиппенко, C.B. Поветкин и др. // Клинич. фармакология.- 2009.- № 6.-

C.28-29 (доп).

9. Фенотип окислительного метаболизма и эффективность терапии статинами / Г.С. Маль, В.Н. Валюкевич (В.Н. Дзвониская), A.A. Корнилов, Н.Г. Филиппенко // Материалы IV Нац. конгр. терапевтов (XX съезда рос. терапевтов) (Москва; 2 -4 дек. 2009).- М., 2009,- С.125.

10. Фармакогенетические аспекты оптимизации лечения гиперлипидемий статинами / Г.С. Маль, В.Н. Валюкевич (В.Н. Дзвониская),

A.A. Корнилов, Н.Г. Филиппенко // Материалы IV Нац. конгр. терапевтов (XX съезда рос. терапевтов) (Москва; 2-4 дек. 2009).- М., 2009.- С.306.

11. Фармакологическая коррекция гиперлипидемий в условиях персонализованной медицины / Г.С. Маль, A.A. Корнилов, Н.Г. Филиппенко,

B.Н. Валюкевич (В.Н. Дзвониская) // Материалы Всерос. науч.-практ. конф. молодых ученых и специалистов «Приоритетные направления современной российской науки глазами молодых ученых». - Рязань, 2009.- С.59.

12. Инновационные подходы к терапии гиперлипидемий статинами / Г.С. Маль, A.A. Корнилов, Н.Г. Филиппенко, В.Н. Валюкевич (В.Н. Дзвониская) // Материалы межрегион, науч.-практ. конф. «Актуальные вопросы диагностики и лечения заболеваний внутренних органов».-Белгород, 2009.-С.34.

13. Фармакогенетика статинов - от теории к клинической практике / Г.С. Мать, В.Н. Дзвонинская, A.A. Корнилов, Н.Г. Филиппенко // Клинич. фармакология и фармакоокономика.- 2009.- Т. 2, № 6.-С.48.

14. Опыт внедрения фармако генетических исследований в университетской клинике / Г.С. Маль, A.A. Корнилов, В.Н. Валюкевич (В.Н. Дзвониская) и др. // Биомедицина.-2010.-№3.- С.65-66.

15. От прикладных фармакокинетнческих исследований - к внедрению персонализированной фармакотерапии в реальную клиническую практику / Г.С. Маль, A.A. Корнилов, В.Н. Валюкевич (В.Н. Дзвониская) и др. // Бномеднцнна.-2010.-№3.- С.158-160.

16. Инновационные технологии в оптимизации фармакотерапии гиперлипидемий статинами у больных ИБС / Г.С. Маль, A.A. Корнилов, В.Н. Валюкевич (В.Н. Дзвониская), Н.Г. Филиппенко // Курский науч.-практ. вестн. «Человек и его здоровье».- 2010.- № 2.- С.70- 76.

17. Фармакогенетичсские подходы в лечении гиперлипидемий у больных, страдающих ИБС / Г.С. Маль, В.Н. Валюкевич (В.Н. Дзвониская) A.A. Корнилов, М.В. Звягина//Клинич. фармакология и фармакоэкономика,-2010,- Т. 3, № 4. - С.22 -23.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АГ - артериальная гипертензия

АД - артериальное давление

АИ - атерогенный индекс

АЛТ - аланинаминотрансфераза

ACT - аспартатаминотрансфераза

ВЭЖХ - высокоэффективная жидкостная хроматография

ВНОК - всероссийское научное общество кардиологов

ВОЗ - всемирная организация здравоохранения

ГЛП -гиперлипидемия

ГТГ - гипертриглицеридемия

гхс - гиперхолестеринемия

ДНК - дезоксирибонуклеиновая кислота

ИБС - ишемическая болезнь сердца

лп - липопротеиды

ссз - сердечно-сосудистые заболевания

тг - триглицериды

ФК - функциональный класс

ФР - факторы риска

хс - общий холестерин

ХС ЛВП - холестерин липопротеидов высокой плотности

ХС лнп - холестерин липопротеидов низкой плотности

Ua - период полувыведения

д% - степень изменения показателя в процентах

н.д. - различия статистически недостоверны

Сдано в набор 13.05.2011 г. Подписано в печать 14.05.2011 г. Формат 60x84!/i6. Бумага Снегурочка. Гарнитура Times New Rom. Усл. печ. л. 1,0. Тираж 100 экз. Заказ № 1120.

Издательство Курского государственного медицинского универсигста 305041, г. Курск, ул. К. Маркса, 3. Лицензия ЛР № 020862 от 30.04.99 г.

Отпечатано: ПБОЮЛ Киселева О.В. ОГРН 304463202600213

Сердечно-сосудистые заболевания лидируют среди причин смертности и инвалидности взрослого населения экономически развитых стран мира и имеют тенденцию к прогрессированию. По данным Всемирной организации здравоохранения продолжительность жизни, как в западных, гак и в восточных государствах на 50% определяется наличием заболеваний органов кровообращения. Ежегодно в России от заболеваний органов кровообращения умирает более миллиона человек (примерно 700 человек на 100 тыс. населения) [3,24,41]. Среди сердечно-сосудистых заболеваний ишемическая болезнь сердца является наиболее распространенной хронической патологией, приводящей к потере трудоспособности, снижению качества жизни, ивалидизации и смертности пациентов.

Связь сердечнососудистых событий с уровнем общего холестерина и холестерина липопротеидов низкой плотности хорошо известна и на сегодняшний день не вызывает сомнений. Так, в крупных эпидемиологических исследованиях (Фрамингемское, MRFIT) была обнаружена отчетливая прямая корреляция между концентрацией холестерина и уровнем смертности от ишемической болезни сердца [132,143]. Согласно Рекомендациям Всероссийского научного общества кардиологов 2009 года по диагностике и коррекции нарушений липидного обмена первой линией фармакотерапии гиперхолестеринемии являются ингибиторы фермента З-гидрокси-З-метил-глутарил-кофермента А-редуктазы- статины [24,89,188]. Влияние статинов на общую и сердечнососудистую смертность доказано во многих крупномасштабных клинических испытаниях. Согласно результатам проспективных исследований, таких как 4S, CARE, LIPID, WOSCOPS и др., сердечно-сосудистая смертность при длительном лечении статинами снижается в среднем на 30%, главным образом за счет уменьшения риска развития инфаркта миокарда и других осложнений ишемической болезни сердца [155,185,186]. Статины используются для вторичной профилактики атеросклероза независимо от уровня общего холестерина, имея в своей основе результаты многоцентровых исследований, например таких, как HPS [151,152]. Наряду с гиполипидемической активностью эти препараты достоверно снижают не только сердечно-сосудистую, но и общую смертность [118,143,150]. Однако эффективности в равной степени удается достичь не у всех пациентов. В связи с этим особую актуальность приобретает поиск индивидуальных критериев выбора препаратов, дозового режима и индивидуальных подходов к медикаментозной коррекции гиперлипидемий, что обуславливает актуальность и необходимость дальнейших исследований [40,56].

К настоящему времени уже формируется подход о необходимости строгой индивидуализации лечения заболевания у каждого конкретного больного [40,45]. Как известно, гиполипидемическая терапия проводится длительно, поэтому актуальным вопросом является разработка обоснованных рекомендаций по оптимальной дозировке препарата для их длительного применения, обеспечивающей достаточный терапевтический эффект при минимальном риске побочных эффектов [46]. В исследованиях на неоднородных субпопуляциях людей, выявивших различную степень эффективности статинов, убедительно доказано, что имеются определенные механизмы, регулирующие особенности эффекта препаратов. Одним из таких механизмов, обеспечивающим индивидуальный ответ на терапию, является фармакокинетическая неоднородность популяции [61,63,110].

Фармакологические исследования установили неоднородность человеческой популяции по способности метаболизировать лекарственные средства [112,114]. Это в одних случаях приводит к увеличению концентрации в организме принимаемых лекарственных веществ и проявлению их токсического действия, в других случаях - к низкой концентрации лекарства и недостаточным терапевтическим эффектам. Для подбора индивидуальной дозы и предупреждения возникновения побочных эффектов необходимо определение фармакометаболизирующей функции печени [110,112]. Изучение фармакокинетики препаратов является сложной и обременительной процедурой, как для пациента, так и для исследователя. Этот процесс становится проще при использовании препаратов — маркеров окислительного метаболизма [75,76,90,114]. Наличие совпадения путей биотрансформации статинов и препаратов - маркеров может стать основой оптимизации фармакотерапии гиперлипидемий у больных ишемической болезнью сердца [96,100]. Несомненно, доказанную роль вносит в особенность гиполипидемического эффекта статинов генетическая неоднородность субпопуляций пациентов, в которых изучалась эффективность фармакотерапии.

Известно, что генетические особенности пациента более чем па половину могут определять неадекватный фармакологический ответ (неэффективность или развитие нежелательных лекарственных реакции) [99,100]. Учитывая, что метаболизм всех лекарственных средств в организме человека генетически детерминирован, то применение современных фармакогенетических тестов для подбора индивидуальной дозы гиполипидемического препарата приобретает все большую актуальность для персонализированной медицины [55,102,109]. Необходимо учесть, что проведение фармакологического вмешательства с целью коррекции нарушений липидного обмена характеризуется длительным или пожизненным использованием, поэтому одной из наиболее важных современных тенденций является обоснование экономических аспектов стратегии и тактики лечения наряду с клиническими и социальными факторами [38,84,111]. С этих позиций требует своего решения задача комплексной интегральной оценки оптимального соотношения цены лекарственных препаратов и их эффективности, что позволит снизить затраты на приобретение неэффективных лекарств и коррекцию нежелательных лекарственных реакций.

Цель работы: изучить влияние индивидуальных особенностей окислительного метаболизма и генетических факторов на эффект гиполипидемической терапии у больных ишемической болезнью сердца с изолированной и сочетанной гиперлипидемией.

Задачи исследования:

1. Провести сравнительный анализ гиполипидемической эффективности симвастатина и розувастатина в коррекции изолированной и сочетаннойчгиперлипидемии у больных ишемической болезнью сердца.

2. Определить вклад коррегируемых и некоррегируемых факторов риска в выраженность гиполипидемического эффекта при коррекции изолированной и сочетанной гиперлипидемии симвастатином и розувастатином.

3. Изучить зависимость клинической эффективности статинов различных поколений у больных ишемической болезнью сердца с изолированной и сочетанной гиперлипидемией от скорости окислительного метаболизма, определенного по фармакокинетике тест-препарата.

4. Исследовать динамику липопротеидного спектра сыворотки крови у больных ишемической болезнью сердца с изолированной и сочетанной гиперлипидемией на фоне монотерапии симвастатином, розувастатином в течение восьми недель в зависимости от носительства генотипов по полиморфному маркеру С3435Т гена МОЮ, кодирующего белок-переносчик гликопротеин Р, ответственный за транспорт статинов.

5. Сравнить фармакоэкономическую эффективность использования статинов различных поколений для лечения изолированной и сочетанной гиперлипидемии у больных ишемической болезнью сердца.

Научная новизна исследования. В настоящем исследовании впервые получены следующие результаты:

1. При проведении сравнительного анализа эффективности симвастатина и розувастатина в рамках дифференцированной фармакотерапии согласно фенотипов ГЛП, показана возможность достижения целевых уровней ХС ЛНП и ХС при фармакотерапии розувастатином в дозе 10 мг/сут как при изолированной, так и при сочетанной ГЛП в большем числе случаев, чем при лечении симвастатином в дозе 20 мг/сут у больных ИБС.

2. Оценен вклад коррегируемых и некоррегируемых ФР в выраженность гиполипидемического эффекта при коррекции изолированной и сочетанной ГЛП симвастатином или розувастатином у больных ИБС.

3. Определена индивидуальная характеристика липидного спектра при гиполипидемической терапии у больных ИБС с изолированной и сочетанной ГЛП в зависимости от скорости окислительного метаболизма, определенного по фармакокинетике тест-препарата эуфиллина.

4. Впервые изучено влияние полиморфизма гена, кодирующего белок-переносчик гликопротеин Р, ответственного за транспорт статинов, на эффективность и безопасность симвастатина и розувастатина у больных ИБС.

5. Определена фармакоэкономическая эффективность использования статинов различных поколений при изолированной и сочетанной ГЛП.

Практическая значимость. Полученная сравнительная оценка эффективности статинов различных поколений позволила обеспечить индивидуальный выбор препаратов для коррекции изолированной и сочетанной ГЛП у больных ИБС.

Выявленная в работе зависимость гиполипидемической активности-симвастатина и розувастатина от фенотипа окислительного метаболизма и носительства определенных генотипов гена белка-переносчика гликопротеина Р, позволила с учетом фармакоэкономических показателей индивидуализировать лечение изолированной и сочетанной ГЛП у больных ИБС.

Положения диссертации, выносимые на защиту:

1. Выявленная взаимосвязь гиполипидемического эффекта статинов различных поколений и фенотипа окислительного метаболизма позволяет выработать индивидуальный дозовый режим фармакологического контроля изолированной и сочетанной гиперхолестеринемии у больных ишемичсской болезнью сердца.

2. Носительство генотипов по полиморфному маркеру С3435Т гена MDR1 определяет степень выраженности гиполипидемического эффекта симвастатина и розувастатина у больных ишемической болезнью сердца с изолированной и сочетанной гиперлипидемией.

3. Определение зависимости эффекта статинов от количественного и качественного набора факторов риска у больных ишемической болезнью сердца является системообразующим критерием в формировании эффективности лечения изолированной и сочетанной гиперлипидемии.

4. Выявленные фармакоэкономические особенности коррекции статинами различных поколений позволяет сформировать оптимальный выбор препаратов для различных социальных групп.

Внедрение результатов в практику. Основные положения диссертации внедрены, что подтверждается актами, и используются в клинической практике лечения больных ИБС с гиперлипидемиями в отделениях кардиологического и терапевтического профиля МУЗ «Городская больница № 1» г. Курска, МУЗ «Льговская ЦРБ» Льговского района Курской области, МУЗ «Горшеченская ЦРБ» Горшеченского района Курской области, ОГУЗ «Орловская областная больница», МУЗ «Городская больница г. Московский» Ленинского района Московской области. Полученные результаты используются в учебном процессе кафедрах терапевтического профиля ГОУ ВПО КГМУ Минздравсоцразвития РФ, медицинских факультетах ГОУ ВПО Орловского и Белгородского государственных университетов Минобразования России.

Апробация работы. Основные положения диссертации доложены и обсуждены на XIV-XVII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2007-2010), Конгрессе кардиологов стран CHI" (Москва, 2007), VII Российской научной конференции с международным участием «Реабилитация и вторичная профилактика в кардиологии» (Москва, 2007), первой международной дистанционной научной конференции «Инновации в медицине» (Курск, 2008), Конгрессе кардиологов «Повышение качества и доступности кардиологической помощи» (Москва, 2008), межрегиональной научно-практической конференции «Актуальные вопросы диагностики и лечения заболеваний внутренних органов» (Белгород, 2009), IV Национальном конгрессе терапевтов (Москва, 2009), Всероссийской научно-практической конференции молодых ученых и специалистов «Приоритетные направления современной российской науки глазами молодых ученых» (Рязань, 2009), Международном конгрессе по фармакоэкономическим исследованиям (Москва, 2010), итоговых научных сессиях КГМУ (Курск, 2007-2011), заседаниях научно-медицинского общества врачей-терапевтов, кардиологов Курской области (Курск, 2007-2009).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 17 научных работ, в том числе 3 - в изданиях, определенных ВАК РФ.

Объем и структура диссертации. Материалы диссертации изложены на 136 страницах текста компьютерного набора, иллюстрированного 20 таблицами и 19 рисунками. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, собственных данных, обсуждения полученных результатов, выводов и практических рекомендаций, а также списка литературы, представленного 121 отечественнымым и 81 зарубежным источниками.

выводы

1. Фармакотерапия розувастатином (крестор, AstraZcneca, Великобритания) в дозе 10 мг/сут у больных ишемической болезнью сердца с изолированной гиперхолестеринемией способствовала более выраженному гиполипидемическому эффекту, выразившемуся в снижении уровня холестерина липопротеидов низкой плотности на 45,4 % (pi-in<0,05), по сравнению с симвастатином (IVАХ Pharmaceuticals, s.r.o., Чехия) (35,8%, (Р1.ш<0,05)) в дозе 20 мг/сут при 8-ми недельной фармакологической коррекции. Повышение уровня холестерина липопротеидов высокой плотности было статистически достоверно выше при фармакотерапии симвастатином - на 12,6%, (pi-ni<0,05) по сравнению с розувастатином (7,3%, ^.,„<0,05)). Однонаправленные изменения отмечены при сочетанной гиперлипидемии: снижение уровня липопротеидов низкой плотности па 32,4% и 46,9%, (р1ш<0,05) и повышение уровня липопротеидов высокой плотности на 12,5% и 11,3% (pi-m<0,05) при фармакотерапии симвастатином и розувастатином соответственно.

2. При лечении больных ишемической болезнью сердца симвастатином в дозе 20 мг/сут у больных с различными типами гиперлипидемий с очень медленным фенотипом окисления отмечался достоверно более выраженный гипохолестеринемический эффект (уровень холестерина снизился на 32,3%) по сравнению с группой больных ишемической болезнью сердца с быстрым фенотипом окисления (на 17,8%). При фармакотерапии розувастатином в дозе 10 мг/сут подобной зависимости не было выявлено.

3. Снижение атерогенных фракций липопротеидов при фармакотерапии симвастатином было достоверно более выраженным у больных с генотипом ТТ по полиморфному маркеру С3435Т гена MDR1 (снижение уровня общего холестерина на 30,9%) по сравнению с больными с генотипами СС и СТ (снижение общего холестерина на 20,4% и 20,0% соответственно), что не удалось зарегистрировать при фармакотерапии розувастатином.

4. Гиполипидемический эффект симвастатина и розувастатина при 8-ми недельной коррекции у больных ишемической болезнью сердца с изолированной гиперхолестеринемией, имеющих три и менее факторов риска (снижение уровня липопротеидов низкой плотности на 30,5% и 37,5% соответственно), превосходил по степени аналогичный у больных, имеющих четыре и более факторов риска (уровень липопротеидов низкой плотности -на 16,3% и 28,3% соответственно). Сонаправленные изменения зарегистрированы у больных ишемической болезнью сердца и сочетанной гиперлипидемией.

5. Сравнительная фармакоэкономическая оценка терапии симвастатином и розувастатином показала, что использование симвастатина в течение восьми недель явилось фармакоэкономически обоснованным по критерию «затраты-эффективность».

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. У больных ишемической болезнью сердца и гиперлипидемией целесообразно определять фенотип окислительного метаболизма, что позволит назначать индивидуальную эффективную дозу симвастатина. При наличии очень медленного фенотипа окисления можно предполагать возникновение нежелательных лекарственных реакций, для чего необходимо снижение дозы до индивидуальной стартовой. При быстром фенотипе окисления средние дозы статинов могут не оказать необходимый гиполипидемический эффект, у таких пациентов целесообразно увеличить суточную стартовую дозу. Определение фенотипа окислительного метаболизма при фармакотерапии розувастатином не имеет показаний к проведению.

2. Определение генотипов по полиморфному маркеру С3435Т гена МОЯ1 может быть использовано для персонализированного подхода к назначению симвастатина у больных ишемической болезнью сердца с изолированной и сочетанной гиперхолестериемией. Носительство генотипа ТТ обусловливает более выраженную гиполипидемическую активность симвастатина, в связи с чем у таких пациентов возможно уменьшение суточной дозы препарата. Определение генотипов по полиморфному маркеру С3435Т гена МПЖ1 при фармакотерапии розувастатином нецелесообразно.

3. Проведение фармакоэкономического анализа, основанного на данных клинической эффективности статинов различных поколений, позволяет рекомендовать в лечении гиперлипидемий дженерики в тех случаях, когда характеризующая их клиническая эффективность сопоставима с оригинальными препаратами, а коэффициент затрат ниже, чем у оригинальных.