Автореферат и диссертация по медицине (14.01.05) на тему:Сравнительная оценка эффективности и безопасности фиксированых комбинаций ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента и диуретиков у больных гипертонической болезнью

На правах рукописи

Устенко Юлия Константиновна ¡¡^С^Ы^^/^а

СРАВНИТЕЛЬНАЯ ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ И БЕЗОПАСНОСТИ ФИКСИРОВАНЫХ КОМБИНАЦИЙ ИНГИБИТОРОВ АНГИОТЕНЗИНПРЕВРАЩАЮЩЕГО ФЕРМЕНТА И ДИУРЕТИКОВ У БОЛЬНЫХ ГИПЕРТОНИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ

14.01.05 - кардиология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

2 С ОКТ 2011

Ростов-на-Дону - 2011

4857662

Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Кубанский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации

Научный руководитель: доктор медицинских наук профессор

Канорский Сергей Григорьевич

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук профессор

Барт Борис Яковлевич доктор медицинских наук профессор Елисеева Людмила Николаевна

Ведущая организация: ФГУ «Государственный научно-

исследовательский центр профилактической медицины» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации

Защита состоится « ^ » _2011 г. в часов на

заседании диссертационного совета Д208.082.03 при Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Ростовский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации (344022, г.Ростов-на-Дону, переулок Нахичеванский, д. 29).

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке ГБОУ ВПО РостГМУ Минздравсоцразвития России.

Автореферат разослан « Р(сЛгЛ ¿¡/ъЛ/ 2011г.

Ученый секретарь диссертационного совета

кандидат медицинских наук Л.А.Хаишева

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Несмотря на большую работу по профилактике и лечению гипертонической болезни (ГБ), интерес к этой проблеме не ослабевает, что связано с высокой распространенностью заболевания и частым развитием осложнений. Современная концепция лечения больных ГБ построена на принципах достижения быстрого и эффективного контроля артериального давления (АД), полноценной защиты органов-мишеней, что в большинстве случаев возможно лишь при использовании комбинации препаратов с различным патогенетическим механизмом действия (Диагностика и лечение артериальной гипертензии, 2010). Достижение желаемого результата с помощью фиксированных комбинаций становится возможным при использовании меньших дозировок препаратов, что делает лечение более безопасным (Ф.Т.Агеев с соавт., 2008). Повышенная вариабельность АД, выявляемая методом суточного мониторирования, резкое повышение АД в ранние утренние часы предрасполагают к развитию осложнений ГБ (Р.ЛоЙшеИ е1 а!., 2010). Однако эти показатели не контролируются в повседневной практике.

В последние годы на фармацевтическом рынке появился ряд фиксированных комбинаций ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) и тиазидных (тиазидоподобных) диуретиков. Все они рекомендуются производителями для приема 1 раз в сутки, несмотря на то, что продолжительность действия входящих в их состав компонентов значительно меньше. Это объясняет возросший интерес к прямому сопоставлению эффективности и безопасности отдельных фиксированных комбинаций ингибиторов АПФ с диуретиками.

Клинические преимущества комбинации периндоприла с индапамидом установлены в крупных рандомизированных исследованиях в сравнении с плацебо, что не позволяет с уверенностью заявлять о ее превосходстве по сравнению с другими общепринятыми способами антигипертензивной терапии (Р.Бе Ьее1ш, 2011). Не сопоставлялось влияние фиксированных

комбинаций периндоприл/индапамид и эналаприл/гидрохлортиазид на вариабельность сердечного ритма, опасный утренний подъем и суточный профиль АД. Все еще не сравнивалась степень воздействия этих комбинаций на гипертрофию левого желудочка (ЛЖ), диастолическую дисфункцию ЛЖ, нет доказательств равной метаболической нейтральности, не изучена вероятность ятрогенных аритмий сердца.

Цепь работы - сравнить эффективность и безопасность низко- и полнодозовых фиксированных комбинаций эналаприла с гидрохлортиазидом и периндоприла с индапамидом у больных ГБ.

Задачи исследования.

1. Сравнить влияние фиксированных комбинаций эналаприл 10 мг/ гидро-хлортиазид 12,5 мг и периндоприл 2 мг/индапамид 0,625 мг; эналаприл 10 мг/ гидрохлортиазид 25 мг и периндоприл 4 мг/индапамид 1,25 мг на офисное АД, показатели суточного мониторирования АД: оценить продолжительность действия, влияние на суточный ритм, утренний подъем АД.

2. Сопоставить эффективность влияния комбинаций эналаприл 10 мг/ гидрохлортиазид 12,5 мг и периндоприл 2 мг/индапамид 0,625 мг; эналаприл 10 мг/ гидрохлортиазид 25 мг и периндоприл 4 мг/индапамид 1,25 мг на структурно-функциональные показатели ЛЖ по данным эхокардиогра-фии.

3. Сравнить действие эналаприла 10 мг/гидрохлортиазида 12,5 мг и периндоприла 2 мг/индапамида 0,625 мг; эналаприла 10 мг/гидрохлортиазида 25 мг и периндоприла 4 мг/индапамида 1,25 мг на вариабельность сердечного ритма по данным суточного мониторирования электрокардиограммы.

4. Сравнить действие эналаприла 10 мг/гидрохлортиазида 12,5 мг и периндоприла 2 мг/индапамида 0,625 мг; эналаприла 10 мг/гидрохлортиазида 25 мг и периндоприла 4 мг/индапамида 1,25 мг на показатели биохимического исследования крови, уровень калия и риск ятрогенных аритмий сердца.

Новизна результатов исследования. Впервые:

1. Показано преимущество антигипертензивного действия низко- и полнодо-зовых фиксированных комбинаций периндоприла с индапамидом в сравнении с низко- и полнодозовыми фиксированньми комбинациями эналаприла с гидрохлортиазидом в ночные часы, сопровождающееся нормализацией суточного профиля АД, уменьшением ремоделирования ЛЖ и улучшением его диастолической функции.

2. Установлено положительное вегетотропное влияние низко- и полнодозо-вых фиксированных комбинации периндоприла с индапамидом, которые, в отличие от низко- и полнодозовых фиксированных комбинаций эналаприла с гидрохлортиазидом, улучшают показатели вариабельности сердечного ритма в результате уменьшения симпатических влияний.

3. Продемонстрировано негативное влияние применения у больных с повышенным риском аритмий полеодозовой фиксированной комбинации эналаприла с гидрохлортиазидом, в сравнении с их низкодозовой комбинацией, низко- и полнодозовыми фиксированными комбинациями периндоприла с индапамидом, заключающееся в более частом выявлении парной желудочковой и наджелудочоковой экстрасистолии, неустойчивой желудочковой тахикардии, групповой полиморфной наджелудочковой экстрасистолии.

Практическая значимость исследования. Представлено обоснование преимуществ длительной антигипертензивной терапии периндоприлом 2 мг/индапамидом 0,625 мг и периндоприлом 4 мг/ипдапамидом 1,25 мг у пациентов с АГ 1 и 2 степеней, приводящей к регрессии гипертрофии ЛЖ, улучшению диастолической функции ЛЖ, коррекции нарушений суточного ритма АД, по сравнению с приемом эналаприла 10 мг/гидрохлоргиазида 12,5 мг и эналаприла 10 мг/гидрохлортиазида 25 мг. Установлено, что при применении последнего необходим регулярный контроль уровня калия в крови, поскольку в значительной части случаев может потребоваться коррекция ятрогенной гипокалиемии.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. Антигипертензивная терапия комбинированными препаратами эналаприл 10 мг/гидрохлортиазид 12,5 мг и периндоприл 2 мг/индапамид 0,625 мг; эналаприл 10 мг/гидрохлоргиазид 25 мг и периндоприл 4 мг/индапамид 1,25 мг приводит к сопоставимому снижению офисного АД у больных с АГ 1-2 степени, но только комбинации периндоприла с индапамидом обеспечивают 24-часовой контроль АД, ослабляя волну роста давления в утренние часы.

2. По результатам 6-месячной антигипертензивной терапии периндоприл 2 мг/индапамид 0,625 мг превосходит эналаприл 10 мг/гидрохлортиазид 12,5 мг, а периндоприл 4 мг/индапамид 1,25 мг - эналаприл 10 мг/ гидрохлортиазид 25 мг в способности вызывать регрессию гипертрофии ЛЖ и улучшать диастолическую функцию ЛЖ.

3. Под влиянием терапии периндоприл ом 2 мг/индапамидом 0,625 мг и периндоприлом 4 мг/индапамидом 1,25 мг происходит более выраженное улучшение показателей вариабельности сердечного ритма за счет снижения симпатических влияний, в сравнении с лечением эналаприлом 10 мг/гидрохлортиазидом 12,5 мг и эналаприлом 10 мг/ гидрохлор-тиазидом 25 мг.

4. В отличие от эналаприла 10 мг/гидрохлортиазида 12,5 мг, периндоприла 2 мг/индапамида 0,625 мг и периндоприла 4 мг/индапамида 1,25 мг, при приеме эналаприла 10 мг/гидрохлортиазида 25 мг существенно снижается уровень калия в плазме крови, что сопровождается увеличением частоты регистрации парной желудочковой и наджелудочковой экстрасистолии, неустойчивой желудочковой тахикардии, групповой полиморфной наджелудочковой экстрасистолии.

Внедрение результатов работы в практику. Результаты исследования внедрены в практическую работу 1 и 2 терапевтических отделений МУЗ «Городская больница №1» г.Новороссийска, МУЗ «Амбулатория №1» г.Новороссийска и 4 городской поликлиники г.Новороссийска.

Апробация результатов исследования. Результаты исследования представлены и обсуждены на IV съезде кардиологов Южного Федерального округа (Сочи, 2005), Международном конгрессе «Паллиативная медицина и реабилитация» (Анталия, Турция, 2005), Российских национальных конгрессах кардиологов (Москва, 2005, 2007), VII Всерос. научно-практич. конференции по АГ (Тюмень, 2011). Основные положения диссертации доложены и обсуждены на совместном заседании кафедры госпитальной терапии и кафедры пропедевтики внутренних болезней ГБОУ ВПО КубГМУ Минздравсоцразвития 20 сентября 2010 г.

Объем и структура работы. Диссертация изложена на 143 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, описания материала и методов исследования, 4 глав результатов собственных исследований, обсуждения, выводов, практических рекомендаций, приложения, иллюстрирована 25 таблицами. Библиографический указатель включает 138 источников на русском и 140 - на иностранных языках.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 8 научных работ, в том числе 3 статьи в журналах, включенных в перечень ведущих рецензируемых научных журналов и изданий.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы

Клиническая характеристика больных. Сравнение клинической эффективности и переносимости фиксированных комбинаций эналаприл 10 мг/гидрохлортиазид 12,5 мг и периндоприл 2 мг/индапамид 0,625 мг; эналаприл 10 мг/гидрохлортиазид 25 мг и периндоприл 4 мг/индапамид 1,25 мг проводилось у 240 больных гипертонической болезнью с АГ 1-2 степеней, не достигавших целевого АД при предшествовавшей монотерапии, либо у пациентов с впервые выявленной АГ 1 степени.

В исследовании участвовало 109 мужчин и 131 женщина в возрасте от 51 до 64 лет (средний возраст 58,9±2,8 года). Пациенты находились на стационарном лечении в 1 и 2 терапевтических отделениях МУЗ «Городская больница №1» города Новороссийска, на амбулаторном наблюдении в Мысхакской сельской амбулатории у кардиолога.

Критерии исключения: АД более 180/110 мм рт.ст.; сахарный диабет; наличие тяжелой печеночной, почечной недостаточности, хронической сердечной недостаточности Ш-1У функциональных классов, злокачественных новообразований и других тяжелых заболеваний, способных существенно влиять на прогноз; злоупотребление алкоголем, наркомания; невозможность длительного наблюдения за больным. В обследование также не включались пациенты с осложнениями ГБ в анамнезе, такими как инфаркт миокарда и инсульт, т.к. по современным представлениям они нуждаются в терапии дополнительными классами препаратов (статины, антитромбоцитарные средства, бета-адреноблокаторы), применение которых исказило бы результаты данного исследования. Из анализа исключали пациентов, подвергавшихся в период наблюдения хирургической реваскуляризации миокарда.

В 118 (49,2%) случаях диагностировалась АГ 1 степени, в 122 (50,8%) -АГ 2 степени (Диагностика и лечение артериальной гипертензии, 2008).

Длительность анамнеза повышения АД у больных с АГ 1 степени составляла в среднем 7,7±2,3 года, у пациентов с АГ 2 степени - 13,8±2,6 года, в течение которых, как правило, не проводилось адекватной антиги-пертензивной терапии.

В соответствии с современными принципами лечения больньм с АГ 1 степени рекомендовали низкодозовые комбинации (эналаприл 10 мг/ гидро-хлортиазид 12,5 мг и периндоприл 2 мг/индапамид 0,625 мг), а пациентам с АГ 2 степени - полнодозовые комбинации препаратов (эналаприл 10 мг/ гидрохлортиазид 25 мг и периндоприл 4 мг/индапамид 1,25 мг).

Методом случайного распределения больных с АГ 1 степени рандо-мизировали на 2 группы по 59 человек, пациентов с АГ 2 степени - на 2 группы по 61 человеку.

Больные 1-й группы получали эналаприл 10 мг/гидрохлортиазид 12,5 мг, 2-й группы - периндоприл 2 мг/индапамид 0,625 мг, 3-й группы -эналаприл 10 мг/гидрохлортиазид 25 мг, 4-й группы - периндоприл 4 мг/индапамид 1,25 мг.

Все пациенты дали письменное согласие на участие в исследовании после ознакомления с его протоколом.

Методы исследования. Общеклиническое исследование включало измерение роста, массы тела, офисного АД (в 17®-18ш) и частоты пульса, общие анализы крови и мочи, расчет индекса массы тела.

Регистрировали электрокардиограмму в 12 отведениях на аппарате "АрхиМед" (Италия - Россия).

Эхокардиографическое исследование в М-, В-режимах и допплеро-графию трансмитрального кровотока проводили по стандартной методике (Х.Фейгенбаум, 1999; R.Lang et al., 2005) на ультразвуковых аппаратах «Acusón 128 ХР/10» (Германия) и «Combison 420» (Австрия) датчиком с частотой колебаний 3,5 МГц.

Состояние липидного обмена оценивалось по уровням в плазме крови общего холестерина, холестерина липопротеидов низкой и высокой плотности, триглицеридов. Исследовали содержание глюкозы и калия в крови.

Суточное мониторирование АД проводилось на аппарате «BPLab» (Россия, Н.Новгород). Оценивались: средние значения АД суточный ритм, индекс времени гипотонии, утренние подъемы АД, суточный индекс (СИ). Выраженность двухфазного ритма АД оценивали по СИ, последний рассчитывали для систолического и для диастолического АД. В зависимости от показателя СИ пациенты распределялись по типам суточных кривых: дипперы, показатель СИ 10-20%, нондипперы - СИ менее 10%, найтпикеры -СИ менее 0% и овердипперы - СИ более 20%.

Суточное мониторирование электрокардиограммы проводилось на аппарате «КардиоР» (Россия, Ростов-на-Дону). Оценивались нарушения сердечного ритма: наджелудочковая и желудочковая одиночная и групповая экстрасистолия, пробежки желудочковой тахикардии.

Определяли следующие показатели вариабельности сердечного ритма: SDNNi - средние значения среднеквадратичного отклонения NN-интервалов, вычисленных по 5-минугным промежуткам в течение всей записи, (норма -59,8 ± 5,3 мс); среднесуточные показатели временного анализа (SDNN — среднеквадратичное отклонение всех R-R интервалов, квадратный корень средних квадратов разницы между смежными NN интервалами (норма 121±32 мс), TP — общая мощность спектра (норма 3446±1018 мс2). Учитывались следующие данные спектрального анализа: мощность волн высокой частоты, мощность волн низкой частоты, LF/HF - коэффициент вагосимпатического взаимодействия (норма - менее 2,5), VLF — мощность волн очень низкой частоты, норма - 765±410 мс2.

Обследование в динамике включало эхокардиографию, суточное мониторирование АД, суточное мониторирование электрокардиограммы, оценку липидного, углеводного обмена, электролитного состава крови, проводилось исходно и через 6 месяцев лечения.

Статистическая обработка полученных результатов проводилась с использованием программы SPSS 12.0. Образовавшиеся группы проверялись на нормальность распределения с помощью одностороннего теста Колмогорова-Смирнова. В связи с установленной нормальностью распределения применялись методы параметрической статистики (С.Гланц, 1999). Все данные представлены в виде М±т (среднее арифметическое±ошибка среднего). Достоверность различий показателей по количественньм признакам определяли по критерию t Стьюдента, по качественным - с использованием критерия х2, признавая их статистически значимыми при р<0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Результаты лечения АГ 1 степени препаратами эналаприл 10 мг/ гидрохлортиазид 12,5 мг и псриндоприл 2 мг/иидапамид 0,625 мг. В

группе пациентов, получавших лечение комбинацией эналаприл 10 мг/ гидрохлортиазид 12,5 мг, систолическое АД снижалось на 12,0%, а диасто-лическое на 6,0%. У больных, получавших периндоприл 2 мг/индапамид 0,625, систолическое и диастолическое АД снижались на 12,7% и 6,5% соответственно. По данным офисного измерения АД антигипертензивное действие сравнивавшихся препаратов существенно не различалось.

В ходе лечения комбинацией эналаприл 10 мг/гидрохлортиазид 12,5 мг существенных изменений суточного профиля АД не наблюдалось. Доля пациентов, относившихся к нондипперам и найтпикерам, оставалась высокой - около трети. Такой результат может указывать на отсутствие существенного антигипертензивного действия препарата в ночные часы после однократного утреннего приема. Напротив, в группе больных, получавших низкодозовую комбинацию периндоприл/индапамид, количество пациентов с неблагоприятным суточным профилем АД, нондиппер и найтпикер, достоверно сокращалось. Благодаря этому доля обследованных с нормальным профилем АД (дипперов) существенно увеличивалась, достигая 89,8%. Полученные данные отражают сравнительно большую продолжительность антигипертензивного действия периндоприла 2 мг/индапамида 0,625 мг, распространяющуюся на ночные часы после однократного утреннего приёма

Для определения эффективности препаратов в конце междозового интервала использовался коэффициент отношения остаточного эффекта (среднее систолическое АД в промежутке между 20 и 24 часами после приема препарата) к максимальному (среднее систолическое АД за период с 2 до 6 часов после приема препарата). Периндоприл 2 мг/индапамид 0,625 мг обеспечивал достаточно равномерный антигипертензивный эффект на протяжении суток, коэффициент отношения составлял 88,5±4,4%. При использо-

вании комбинации эналаприл 10 мг/гидрохлортиазид 12,5 мг коэффициент отношения составлял 65,8±5,2% (р<0,05), то есть снижение систолического АД в ранние утренние часы было значительно менее выраженным (р<0,05).

У пациентов, принимавших комбинацию эналаприл 10 мг/ гидрохлор-тиазид 12,5 мг, не происходило существенного улучшения суточных кривых диастолического АД. Не наблюдалось уменьшения количества найтпикеров, что указывает на недостаточный антигипертензивный эффект данного препарата в ночные часы. Напротив, в группе больных, получавших терапию низкодозовой комбинацией периндоприла с индапамидом, отмечалось достоверное увеличение количества дипперов, уменьшение - найтпикеров и нондипперов, у большинства пациентов улучшались показатели суточных кривых диастолического АД. Таким образом, антигипертензивное действие данной комбинации распространялось и на ночные часы.

Через 6 месяцев применения комбинации периндоприл 2 мг/индапамид 0,625 мг у больных АГ отмечалось увеличение величины фракции выброса ЛЖ на 5,9% (р<0,05). Рост этого показателя систолической функции ЛЖ происходил на фоне снижения индексов конечного диастолического и конечного систолического объемов ЛЖ на 12,1% (р<0,05) и 19,7% (р<0,01) соответственно. В группе лечения эналаприлом 10 мг/гидрохлортиазидом 12,5 мг наблюдалась противоположная тенденция к увеличению индекса конечного диастолического объема (на 0,7%; р>0,05), но уменьшение индекса конечного систолического объема ЛЖ (на 4,5%; р>0,05) приводило к несущественному увеличению фракции его выброса (на 3,6%; р>0,05). Прием низкодозовой комбинации периндоприл/индапамид обеспечивал регрессию гипертрофии ЛЖ, индекс массы его миокарда снижался на 8,8% (р<0,05), а в группе эналаприла 10 мг/гидрохлортиазида 12,5 мг достоверно не изменялся.

Анализ средних величин показателей диастолической функции ЛЖ выявил определённые особенности в группах больных, получавших различную антигипертензивную терапию. При лечении комбинацией эналаприл 10 мг/ гидрохлортиазид 12,5 мг, максимальная скорость раннего наполнения

ЛЖ увеличивалась на 5,3% (р>0,05), а максимальная скорость позднего (предсердного) его наполнения — на 2,7% (р>0,05), что приводило к несущественному росту величины их соотношения на 2,3% (р>0,05). Время изоволюмического расслабления ЛЖ уменьшалось на 5,7% (р<0,05). На фоне приема комбинации периндоприл 2 мг/индапамид 0,625 мг максимальная скорость раннего наполнения ЛЖ повышалась на 7,4% (р>0,05), а максимальная скорость предсердного наполнения снижалась на 12,6% (р>0,05), что приводило к достоверному росту показателя их соотношения на 23,5% (р<0,01). Время изоволюмического расслабления ЛЖ укорачивалось на 17,9% (р<0,01).

Длительный прием комбинации эналаприл 10 мг/гидрохлортиазид 12,5 мг сопровождался тенденцией к увеличению в крови уровня общего холестерина на 1,9% (р>0,05). Содержание холестерина липопротеидов низкой плотности повышалось у этих больных на 2,6% (р>0,05), а холестерина липопротеидов высокой плотности - уменьшалось на 9,1% (р>0,05). Уровень триглицеридов повышался под действием этой комбинации на 7,1% (р>0,05). В группе пациентов, принимавших периндоприл 2 мг/индапамид 0,625 мг, отмечалась тенденция к снижению в крови уровня общего холестерина - на 3,6% (р>0,05), холестерина липопротеидов низкой плотности - на 2,6% (р>0,05), триглицеридов - на 7,1% (р>0,05), уровень холестерина липопротеидов высокой плотности повышался на 8,3% (р>0,05).

Базальный уровень глюкозы в плазме крови имел тенденцию к повышению при использовании комбинации эналаприл 10 мг/гидрохлортиазид 12,5 мг на 4,1% (р>0,05). При использовании периндоприла 2 мг/индапамида 0,625 мг уровень глюкозы снижался на 2,0% (р>0,05). Уровень калия в плазме крови уменьшался при приеме полнодозовой комбинации энала-прил/гидрохлортиазид на 6,7% (р>0,05), и не изменялся у больных, получавших фиксированную комбинацию периндоприл 2 мг/индапамид 0,625 мг.

Результаты лечения АГ 2 степени фиксированными комбинациями эналаприл 10 мг/гидрохлортиазид 25 мг и периндоприл 4 мг/

индапамид 1,25 мг. В группе эналаприла 10 мг/гидрохлоргиазида 25 мг систолическое АД снижалось на 12,1% (р<0,01), при этом у большей части пациентов (52,5%) значение показателя оставалось выше 140 мм рт.ст. В группе полнодозовой комбинации периндоприл 4/индапамид 1,25 снижение этого показателя составляло 17,2% (р<0,01). Диастолическое АД снижалось на 6,8% (р<0,05) в группе эналаприла 10 мг/гидрохлортиазида 25 мг и на 9,4% (р<0,05) - в группе периндоприла 4 мг/индапамида 1,25 мг.

При лечении комбинацией эналаприл 10 мг/гидрохлортиазид 25 мг не отмечалось существенного улучшения суточного индекса АД, количество нондипперов и найтпикеров достоверно не изменялось. Меньшая эффективность эналаприла 10 мг/гидрохлортиазида 25 мг в конце междозового интервала подтверждалась достаточно низким коэффициентом отношения остаточного эффекта к максимальному - 66,3±5,3%. При использовании комбинации эналаприл 10 мг/гидрохлортиазид 25 мг оказалось характерным значительно меньшее снижение систолического АД в ранние утренние часы (р<0,05), сохранялись опасные утренние подъемы систолического АД.

При лечении комбинацией периндоприл 4 мг/индапамид 1,25 мг у большинства обследованных улучшался суточный индекс систолического АД, количество дипперов достоверно увеличивалось и составляло 91,1%. Особенно заметно уменьшалась доля нондипперов и найтпикеров, их количество в общей сложности снижалось примерно на треть. Эти результаты иллюстрируют большую продолжительность антигипертензивного эффекта полнодозовой комбинации периндоприл 4 мг/индапамид 1,25 мг в ночные часы после однократного утреннего приема препарата. Коэффициент отношения остаточного эффекта к максимальному 89,0±5,8% доказывал равномерный антигипертензивный эффект препарата на протяжении суток.

В группе пациентов, принимавших эналаприл 10 мг/гидрохлортиазид 25 мг, отмечалось повышение фракции выброса ЛЖ на 7,6% (р<0,05), главным образом вследствие снижения конечного систолического объема ЛЖ на 10,7% (р<0,05). На фоне применения комбинации периндоприл 4

мг/индапамид 1,25 мг также отмечалось достоверное увеличение фракции выброса ЛЖ на 12,8% (р<0,01). Это достигалось в результате снижения индексов конечного диастолического и конечного систолического объемов ЛЖ на 10,3% (р>0,05) и 24,2% (р<0,01) соответственно. В связи с уменьшением объема полости ЛЖ у пациентов происходило статистически значимое уменьшение индекса сферичности на 4,4% (р<0,05). Сравнивавшиеся препараты однонаправлено, но в разной степени, влияли на гипертрофию ЛЖ. В группе применения комбинации эналаприл 10 мг/ гидро-хлортиазид 25 мг индекс массы миокарда ЛЖ снижался на 7,9% (р>0,05), а относительная толщина стенки - на 0,8% (р>0,05). При лечении комбинацией периндоприл 4 мг/индапамид 1,25 мг индекс массы миокарда ЛЖ снижался на 16,0% (р<0,05), а относительная толщина стенки - на 6,4% (р>0,05).

Под действием комбинации эналаприл 10 мг/гидрохлортиазид 25 мг максимальная скорость раннего наполнения ЛЖ увеличивалась на 2,8% (р>0,05), а максимальная скорость предсердного его наполнения уменьшалась на 5,0% (р>0,05), что сопровождалось увеличением их соотношения на 8,5% (р>0,05). Время изоволюмического расслабления ЛЖ сокращалось на 8,5% (р<0,05). Более выраженная динамика показателей отмечалась на фоне приема полнодозовой комбинации периндоприл/индапамид. Максимальная скорость раннего наполнения ЛЖ увеличивалась на 7,0% (р>0,05), а максимальная скорость предсердного его наполнения уменьшалась на 11,3% (р>0,05), что сопровождалось достоверным увеличением их соотношения на 20,5% (р<0,05). Время изоволюмического расслабления ЛЖ сокращалось на 20,4% (р<0,01).

На фоне приема эналаприла 10 мг/гидрохлортиазида 25 мг отмечалась тенденция к увеличению в крови уровня общего холестерина на 8,5% (р>0,05). При этом содержание холестерина липопротеидов низкой плотности повышалось на 6,8% (р>0,05), а холестерина липопротеидов высокой плотности снижалось на 9,1% (р>0,05). Уровень триглицеридов возрастал под действием комбинации эналаприл 10 мг/гидрохлортиазид 25 мг на 13,3%

(р>0,05). В группе пациентов, принимавших периндоприл 4 мг/индапамид 1,25 мг, наблюдалась тенденция к снижению в крови уровня общего холестерина - на 3,4% (р>0,05), холестерина липопротеидов низкой плотности -на 2,2% (р>0,05), триглицеридов - на 7,1% (р>0,05). Под действием этой комбинации уровень холестерина липопротеидов высокой плотности повышался на 9,1% (рХ),05).

При лечении фиксированной комбинацией эналаприл 10 мг/ гидро-хлортиазид 25 мг базальный уровень ппокозы в плазме крови имел тенденцию к повышению на 5,8% (р>0,05). У пациентов, получавших лечение периндоприлом 4 мг/индапамидом 1,25 мг, уровень глюкозы снижался на 3,7% (р>0,05). Происходило статистически значимое - на 18,2% (р<0,05) уменьшение содержания калия в плазме крови пациентов, принимавших эналаприл 10 мг/гидрохлортиазид 25 мг. В группе пациентов, получавших комбинацию периндоприл 4/индапамид 1,25, существенного снижения уровня калия не наблюдалось (2,2%, р>0,05).

Изменения параметров вариабельности сердечного ритма на фоне лечения комбинациями эналаприл 10 мг/гидрохлортиазид 12,5 мг и периндоприл 2 мг/индапамид 0,625 мг; эналаприл 10 мг/гидрохлортиазид 25 мг и периндоприл 4 мг/индапамид 1,25 мг. Прогностическая значимость некоторых показателей ВСР весьма существенна. Так, снижение общей мощности спектра (ТР) менее 400 мс2, среднеквадратического отклонения (ББММ) менее 20 мс, повышение коэффициента вагосимпатического взаимодействия (1Т'УНР) более 2,5, преобладание в структуре сердечного ритма волн очень низкой частоты (УЬР%) являются независимыми предикторами развития сердечно-сосудистых осложнений и должны расцениваться эквивалентно поражению органов-мишеней (И.В.Бабунц, Э.М.Мириджанян, 2003).

В таблицах 1 и 2 представлена динамика изменений основных показателей вариабельности сердечного ритма на фоне различной антигипер-тензивной терапии. Во всех группах показатель имел тенденцию к

увеличению. По-видимому, представленные изменения связаны с влиянием

Влияние низкодозовой антигипертензивной терапии на основные показатели вариабельности сердечного ритма

Показатель Варианты лечения

эналаприл 10 мг/ гидрохлортиазид 12,5 мг периндоприл 2 мг/ индапамид 0,625 мг

исходно (п=61) через 6 мес (п=61) исходно (п=61) через 6 мес (п=61)

ТР, мс2 5550±1500 6500±2050 5500±1050 960Ш750*

ББШ, мс 95±24 ~ 98±25 98±25 100±30

мс 35,2±5,3 39,9±4,5 38,1±4,1 42,1 ±4,7

Ц/ИР, ед. 2,51 1,99 2,48 1,85

% 27 25 26 25

Примечание: * - р<0,05 при сравнении с исходным значением показателя.

Таблица 2

Влияние полнодозовой антигипертензивной терапии на основные показатели вариабельности сердечного ритма

Показатель Варианты лечения

эналаприл 10 мг/ гидрохлортиазид 25 мг периндоприл 4 мг/ индапамид 1,25 мг

исходно (п=61) через 6 мес (п=61) исходно (п=61) через 6 мес (п-61)

ТР, мс2 35004=1750 5500±2100 3350±1800 8700±2500*

ББШ, мс 100±31 130±24 95±28 120±18

мс 33,1±3,9 37,7±4,2 34,5±5,3 48,1±6,8*

ЬР/НР, ед. 3,43 2,74 3,41 2,14

УЬБ, % 32 26 31 25

Примечание: * - р<0,05 при сравнении с исходным значением показателя.

препаратов на гуморально-метаболические механизмы регуляции сердечного ритма. В группе пациентов, принимавших периндоприл 4 мг/индапамид 1,25 мг, увеличение 80>ПЧ оказалось статистически значимым. Ни при одном варианте лечения значения показателя не достигали нормальных для здоровых лиц величин. Изменения среднесуточных показателей вариабельности сердечного ритма не достигали уровня достоверности во всех группах больных. Полученные результаты убедительно доказывают влияние низко- и полнодозовых комбинаций периндоприла с индапамидом на общий спектр, однако и у пациентов, принимавших эналаприл 10 мг/гидрохлортиазид 12,5 мг и эналаприл 10 мг/гидрохлортиазид 25 мг, отмечалась положительная тенденция к увеличению показателя общего спектра.

Следует отметить, что у большинства больных с длительно существующей АГ волны низкой частоты практически не определяются. Это объясняется значительным снижением чувствительности синусового узла к нервньм и гуморальным влияниям (М.Клепг1е й а1., 1992). Мощность волн в диапазоне очень низких частот практически не изменяется и становится преобладающей в общей структуре спектра.

Изменения, происходившие при спектральном анализе сердечного ритма, можно объяснить уменьшением проявлений сердечной недостаточности в ходе проводившейся антигипертензивной терапии. Вероятно, преимущества комбинированных препаратов периндоприл 2 мг/индапамид 0,625 мг и периндоприл 4 мг/индапамид 1,25 мг связаны с более продолжительным (24-часовым) действием на сердечно-сосудистую систему.

Влияние препаратов эналаприл 10 мг/гидрохлортиазид 12,5 мг и периндоприл 2 мг/индапамид 0,625 мг, эналаприл 10 мг/гидрохлортиазид 25 мг и периндоприл 4 мг/индапамид 1,25 мг на нарушения ритма сердца. Принципиальным отличием фиксированной комбинации периндоприл 2 мг/индапамид 0,625 мг от других комбинированных препаратов является использование его компонентов в сравнительно более низких дозах.

При этом мягкий диуретический эффект индапамида полностью нивелируется способностью периндоприла препятствовать развитию гипокалиемии (Р.Г.Оганов, Д.В.Небиеридзе, 2004).

На фоне приема комбинаций периндоприл 2 мг/индапамид 0,625 мг и периндоприл 4 мг/индапамид 1,25 мг не происходило статистически значимого изменения концентрации калия в плазме крови. Практически важно, что в течение 6 месяцев проводимой терапии этими препаратами у больных практически не развивалась гипокалиемия. Только в группах пациентов, получавших лечение комбинациями эналаприл 10 мг/гидрохлортиазид 12,5 мг и эналаприл 10 мг/ гидрохлортиазид 25 мг, уровень калия в сыворотке крови снижался менее 3,5 ммоль/л, что ассоциировалось с регистрацией желудочковой эктопической активности у значительного числа пациентов (таблица 3).

Согласно полученным данным, на фоне лечения комбинациями периндоприла с индапамидом наблюдалась тенденция к снижению уровня эктопической желудочковой активности. Вероятно, это связано с отсутствием значимого влияния на концентрацию калия в плазме крови в сочетании с положительным влиянием препаратов на ремоделирование сердца. В то же время в группах пациентов, получавших лечение препаратами эналаприл 10 мг/гидрохлортиазид 12,5 мг и эналаприл 10 мг/гидрохлортиазид 25 мг, выявлялись противоположные изменения, что особенно явно прослеживалось в группе терапии комбинацией эналаприл 10 мг/гидрохлортиазид 25 мг.

При лечении полнодозовой комбинацией эналаприл 10 мг/ гидрохлортиазид 25 мг выявлялась сильная отрицательная корреляция между уровнем калия в крови и частотой выявления парной желудочковой экстрасистолии (г=-0,79, р<0,001), а также неустойчивой желудочковой тахикардии (г=-0,75, р<0,001).

Зафиксированные желудочковые нарушения ритма, как в дневное, так и в ночное время в большинстве случаев были асимптомными и клинически не проявлялись. Однако у 4 пациентов желудочковые аритмии сопровождались

Влияние антигипертензивной терапии на сложные формы желудочковой эктопической активности

Варианты лечения Парная желудочковая экстрасистолия Неустойчивая желудочковая тахикардия

исходно через 6 мес исходно через 6 мес

эналаприл 10 мг/ гидрохлортиазид 12,5 мг; п=59 7(11,9%) 14 (23,7%) 1 (1,7%) 5 (8,5%)

периндоприл 2 мг/ индапамид 0,625 мг; п=59 9(15,3%) 7(11,9%) 4 (6,8%) 2 (3,4%)

эналаприл 10 мг/ гидрохлортиазид 25 мг; п=61 6(9,8%) 19(31,1%)* 3 (4,3%) 13 (21,3%)*

периндоприл 4 мг/ индапамид 1,25 мг; п=61 6 (9,8%) 5 (8,2%) 3 (4,3%) 2 (3,3%)

Примечание: * - р<0,05 при сравнении с исходным значением показателя.

чувством неритмичного сердцебиения, у 5 пациентов - другими неприятными ощущениями в области грудной клетки. У всех пациентов во время нарушений ритма сохранялась стабильная гемодинамика.

Установлена средняя отрицательная корреляционная связь между уровнем калия в крови и частотой выявления парной наджелудочковой экстра-систолии (г=-0,47, р<0,01), а также эпизодов групповой полиморфной наджелудочковой экстрасистолии (г=-0,43, р<0,01) (таблица 4).

Все эпизоды групповой полиморфной наджелудочковой экстрасистолии сопровождались тахикардией (100-150 ударов в 1 минуту), головокружением у 2, одышкой у 12, дискомфортом в области сердца у 12 больных,

Влияние антигнпертензивной терапии на возникновение парной и групповой полиморфной наджелудочковой экстрасисголии

Варианты лечения Парная наджелудочковая экстрасистолия Групповая полиморфная наджелудочковая экстрасистолия

исходно через 6 месяцев исходно через 6 месяцев

эналаприл 10 мг/ шдрохлортиазид 12,5 мг; п=59 13 (22,0%) 21 (35,6%) 4 (6,8%) 7(11,9%)

периндоприл 2 мг/ индапамид 0,625 мг; п=59 12 (20,3%) 17 (28,8%) 3 (5,1%) 4 (6,8%)

эналаприл 10 мг/ гидрохлортиазид 25 мг; п=61 12 (19,7%) 30 (54,2%)* 5 (8,2%) 17 (27,9%)*

периндоприл 4 мг/ индапамид 1,25 мг; п=61 11 (18,0%) 16 (26,2%) 5 (8,2%) 6 (9,8%)

Примечание: * - р<0,05 при сравнении с исходным значением показателя.

снижением АД у 4 больных, но у большего числа пациентов протекали малосимптомно. Чаще эти эпизоды были частотзависимыми, возникали на фоне физической нагрузки, однако у 5 пациентов они развивались в покое.

Преимущество периндоприла перед эналаприлом обусловлено не только большей продолжительностью действия, но и выраженными органопро-тективными свойствами, обусловленными ингибированием тканевых ренин-ангиотензиновых систем (L.Ghiadoni, 2011). Аналогичным образом, органо-прогективный потенциал индапамида и его позитивное влияние на прогноз существенно выше, чем у гидрохлортиазида (F.A1 Badarm et al., 2011). Результаты нашего исследования согласуются с этими представлениями.

ВЫВОДЫ

1. Комбинации эналаприл 10 мг/гидрохлортиазид 12,5 мг и периндоприл 2 мг/индапамид 0,625 мг; эналаприл 10 мг/гидрохлортиазид 25 мг и периндоприл 4 мг/индапамид 1,25 мг обладают сопоставимой антигипертензивной активностью у больных гипертонической болезнью. Однако только комбинации периндоприла с индапамидом обеспечивают 24-часовой контроль артериального давления, ослабляя волну роста давления в утренние часы.

2. По результатам 6-месячной антигипертензивной терапии периндоприл 2 мг/индапамид 0,625 мг превосходит эналаприл 10 мг/гидрохлортиазид 12,5 мг, а периндоприл 4 мг/индапамид 1,25 мг - эналаприл 10 мг/гидрохлортиазид 25 мг в способности вызывать регрессию гипертрофии левого желудочка и улучшать показатели его диастолической функции.

3. Низко- и полнодозовые комбинации периндоприла с индапамидом достоверно улучшают исходно сниженные показатели вариабельности сердечного ритма (общую мощность спектра, среднеквадратическое отклонение), благоприятно влияют на показатели волнового анализа (снижают коэффициент вагосимпатического взаимодействия, количество низкочастотных волн), уменьшая симпатические влияния на сердечный ритм у больных гипертонической болезнью.

4. Комбинации эналаприл 10 мг/гидрохлортиазид 12,5 мг, периндоприл 2 мг/ индапамид 0,625 мг, периндоприл 4 мг/индапамид 1,25 мг не нарушают показатели биохимического исследования крови, а эналаприл 10 мг/ гидро-хлортиазид 25 мг существенно снижает уровень калия, что ассоциируется с достоверным увеличением частоты регистрации парной предсердной и парной желудочковой экстрасистолии, неустойчивой желудочковой тахикардии, групповой полиморфной предсердной экстрасистолии.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Больным с артериальной гипертензией 1 и 2 степени целесообразно рекомендовать низко- и полнодозовые комбинации периндоприла с инда-памидом для 24-часового контроля артериального давления, достижения регрессии гипертрофии левого желудочка, улучшения его диастолической функции и повышения вариабельности сердечного ритма.

2. Однократный утренний прием фиксированных комбинаций эналаприл 10 мг/гидрохлортиазид 12,5 мг или эналаприл 10 мг/гидрохлортиазид 25 мг не следует рекомендовать пациентам с гипертонической болезнью и выраженным повышением артериального давления в ранние утренние часы из-за недостаточной продолжительности их антипшертензивного действия.

3. При лечении комбинацией эналаприл 10 мг/гидрохлортиазид 25 мг требуется контроль уровня калия в крови, поскольку в значительной части случаев может потребоваться коррекция ятрогенной гипокалиемии.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Канорский С.Г., Устенко Ю.К. Особенности клинических эффектов отдельных фиксированных комбинаций ингибиторов ангиогензинпревраща-ющего фермента и диуретиков // Матер. IV съезда кардиол. Южного федерал, округа. - Сочи, 2005. - С. 147-148.

2. Канорский С.Г., Устенко Ю.К. Сравнение эффективности и безопасности некоторых фиксированных комбинаций ингибиторов ангиотензинпревраща-ющего фермента и диуретиков // Паллиативная медицина и реабилитация. -2005.-№2.-С.38.

3. Канорский С.Г., Устенко Ю.К. Влияние нолипрела, нолипрела форте, энапа НЬ и энапа Н на параметры эхокардиографии, метаболизма и качество жизни больных гипертонической болезнью // Матер. Рос. нац. контр, кардиол. - Москва, 2005. - С.147.

4. Канорский С.Г., Устенко Ю.К Сравнение эффективности и безопасности отдельных комбинаций ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента

и диуретиков при лечении гипертонической болезни // Матер. Рос. нац. конгр. кардиол. - Москва, 2007. - С. 126-127.

5. Канорский С.Г., Устенко Ю.К., Галенко-Ярошевский ПА. Особенности действия отдельных фиксированных комбинаций ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента и диуретиков у больных гипертонической болезнью // Бюл. экспер. биол. мед. - 2007. -Прилож. 3. - С.12-15.

6. Канорский С.Г., Устенко Ю.К. Фиксированные комбинации ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента и диуретиков у больных с гипертонической болезнью: результаты сравнительного анализа лечения четыремя препаратами // Кубанский научный медицинский вестник. - 2010. - № 8. - С. 92-96.

7. Канорский С.Г., Устенко Ю.К. Рациональная фармакотерапия артериальной гипертензии: выбор фиксированной комбинации ингибитора ангиотензинпревращающего фермента с диуретиком // Врач. -2011.- №4. -С. 69-72.

8. Канорский С.Г., Устенко Ю.К. Сравнение фиксированных комбинаций ангиотензинпревращающего фермента с диуретиками // Тез. докл. VII Всерос. научно-практич. конф. - Тюмень, 2011. - С.37-38.

Список сокращений, использованных в автореферате

АГ - артериальная гипертензия

АД - артериальное давление

АПФ - аншотензинпревращающий фермент

ГБ - гипертоническая болезнь

ЛЖ - левый желудочек

СИ - суточный индекс

LF/HF - коэффициент вагосимпатического взаимодействия

SDNN - среднеквадратичное отклонение всех R-R интервалов

SDNNi - среднеквадратичное отклонение для 5-минутных промежутков

ТР - общая мощность спектра

VLF — мощность волн очень низкой частоты

Подписано к печати 21.09.2011 г.

Тираж 100 экз. Заказ № 63 Отпечатано в ООО "Ризограф" г. Краснодар, ул. Коммунаров, 31