Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему:Гипертоническая болезнь у женщин в постменопаузе: особенности клинических проявлений, патогенеза и лечения

Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика И Л.Павлова

На правах рукописи

БАРАНОВА ЕЛЕНА ИВАНОВНА

ГИПЕРТОНИЧЕСКАЯ БОЛЕЗНЬ У ЖЕНЩИН В ПОСТМЕНОПАУЗЕ: ОСОБЕННОСТИ КЛИНИЧЕСКИХ ПРОЯВЛЕНИЙ, ПАТОГЕНЕЗА И ЛЕЧЕНИЯ

14.00.06 - Кардиология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Санкт-Петербург 1998

Работа выполнена в Санкт-Петербургском государственном медицинском университете имени академика И.П.Павлова

Научный консультант: академик РАМН,

доктор медицинских наук, профессор В.А.Алмазов Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор М.С.Кушаковский доктор медицинских наук, профессор Л.Л.Бобров доктор медицинских наук, профессор Б.Б.Бондаренко

Ведущее учреждение:

институт физиологии РАН имени академика И.П.Павлова.

Защита состоится " /У " /^_ 1998 г. в час. на заседании

диссертационного совета Д.074.037.01 по защите диссертаций при Санкт-Петербургском государственном медицинском университете имени академика И.П.Павлова (197022, филиал 1, г. Санкт-Петербург, ул. Льва Толстого, дом 6/8)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Санкт-Петербургского государственного медицинского университета имени академика И.П.Павлова

Автореферат разослан " ^-2-" ноября 1998 г.

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук,

профессор Т.В.Антонова

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Гипертоническая болезнь (ГБ) относится к числу наиболее распространенных заболеваний сердечно-сосудистой системы [Доклад комитета экспертов ВОЗ, 1996; Оганов Р.Г., 1997]. Несмотря на значительные успехи, достигнутые в изучении ГБ, это заболевание по-прежнему остается одной из наиболее частых причин смертности вследствие нарушений мозгового кровообращения [Chalmers J. et al., 1996]. Кроме того, ГБ является основным фактором риска возникновения ишемической болезни сердца и застойной сердечной недостаточности [Арабидзе Г.Г., Арабидзе Гр. Г., 1997; National Center for Health Statistics, 1993; JNC-6, 1997]. Именно поэтому проблема изучения патогенеза и лечения ГБ остается одной из наиболее актуальных в современной кардиологии.

Предложенная I.Page в 1967 г. мозаичная теория патогенеза ГБ, по-видимому, наиболее полно отражает представление о ГБ как о неоднородном заболевании, которому присущи нарушения в различных звеньях, участвующих в регуляции артериального давления [Алмазов В .А. и соавт., 1997; Гогин Е.Е., 1997; Fröhlich E.D., 1990; Sever P., 1995]. Различия в патогенезе ГБ зависят от стадии и длительности заболевания, от возраста и расовой принадлежности больных [Кушаковский М.С., 1995; Мартынов А.И. и соавт., 1997; Paolisso G., 1994; Hamet Р. et al., 1998; Weir M.R. et al., 1998]. Вопрос о влиянии пола на патогенез и течение ГБ изучен недостаточно.

Эпидемиологические исследования показали, что после 50 лет артериальная гипертензия (АГ) значительно чаще наблюдается у женщин [Плавинская С.И., 1990; Оганов Р.Г., 1997; American Heart Association, 1993]. Известно, что большинство женщин этого возраста находятся в постменопаузе, которая характеризуется низким уровнем женских, половых гормонов [Вихляева Е.М., 1998; Greendale G.A., Sowers M.F., 1997]. Эстрогены и прогестерон принимают участие в регуляции уровня АД, влияя на обмен натрия и тонус сосудов [M'Buyamba-Kabangu J.R. et al., 1985; Sealey J.E. et al., 1994; Riedel M. et al., 1995; Schunkert H. et al., 1997]. Следовательно, дефицит женских половых гормонов может способствовать повышению АД у женщин в постменопаузе и определять особенности патогенеза ГБ у этих больных.

В литературе имеются немногочисленные сведения об особенностях клинических проявлений ГБ у женщин в постменопаузе, косвенно свидетельствующие о нарушениях обмена натрия [Кушаковский М.С.,

1995; Ярных Е.В. и соавт., 1997]. Однако, патогенез ГБ у женщин в постменопаузе практически не изучен, а данные о параметрах центральной гемодинамики, активности системы ренин-ангиотензин-альдо-стерон и других показателях, характеризующих обмен натрия у этих больных, немногочисленны и противоречивы [Воронцов В.И. и соавт., 1988; Вебер В.Р., 1992; Murakami К. et al., 1992; Kaipanou ЕА. et al., 1995; Aepfelbacher F.C., Messerli F.H., 1996; Calhoun D.A., Oparil S„ 1997].

Вместе с тем, изучение особенностей клинических проявлений и патогенеза ГБ у женщин в постменопаузе имеет существенное значение для разработки патогенетически обоснованной терапии этих больных. Проблема выбора антигипертензивных препаратов остается актуальной в современной кардиологии, так как, по данным Р.Г.Оганова (1997), в России лишь 14-26% больных ГБ женщин получают эффективное лечение. Вместе с тем, количество женщин в постменопаузе, населяющих нашу планету, составляет 427 миллионов [НШ К., 1996], а около 50% из них страдает ГБ [Доклад комитета экспертов ВОЗ, 1996].

Таким образом, изучение клинико-патогенетических особенностей ГБ у женщин в постменопаузе имеет не только важное теоретическое значение, но и представляет большой практический интерес для совершенствования дифференцированной антигипертензивной терапии женщин, больных ГБ.

Цель исследования Установить особенности клинических проявлений и патогенеза гипертонической болезни у женщин в постменопаузе и разработать принципы патогенетически обоснованной антигипертензивной терапии этих больных.

Задачи исследовашя:

1. Сопоставить клинические проявления гипертонической болезни у женщин в зависимости от функционального состояния половых желез - в постменопаузе и в репродуктивном периоде.

2. Изучить особенности обмена натрия в клетках крови и в почках, а также активность гуморальных систем, регулирующих этот обмен, у женщин в постменопаузе, больных гипертонической болезнью.

3. Изучить состояние центральной и почечной гемодинамики, реакцию сердечно-сосудистой системы на функциональные нагрузки (изометрическую и солевую) у женщин в постменопаузе, больных гипертонической болезнью.

4. Сопоставить показатели гуморальной регуляции артериального давления, обмена натрия и параметры гемодинамики у больных ги-

пертонической болезнью женщин в постменопаузе, в репродуктивном периоде и у мужчин,

5. Разработать принципы патогенетически обоснованной антиги-пертензивной терапии женщин, больных гипертонической болезнью, в постменопаузе и оценить эффективность этой терапии при длительном лечении, ее влияние на органы-мишени и показатели метаболизма.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту:

1. Клинические проявления гипертонической болезни у женщин зависят от функциональной активности половых желез и уровня половых гормонов. Особенности клинической картины заболевания у пациенток в постменопаузе свидетельствуют о большой частоте нарушений обмена натрия у этих больных по сравнению с больными в репродуктивном периоде.

2. Больным гипертонической болезнью женщинам в посгмено-паузе свойственны нарушения обмена натрия, обусловленные снижением активного трансмембранного транспорта этого иона и увеличением реабсорбции натрия в почках. Результаты исследования позволили сформулировать концепцию патогенеза гипертонической болезни у женщин в постменопаузе, объясняющую особенности обмена натрия у этих пациенток нарушением соотношения между альдостероном и прогестероном - "относительным гиперальдостеронизмом". Особенности центральной и почечной гемодинамики у больных в постменопаузе характеризуются высоким тонусом артериол и высокой сосудистой реактивностью, обусловленными нарушениями обмена натрия.

3. У женщин в постменопаузе гипертоническая болезнь сочетается с ожирением андроидного типа, пшерлипидемией и инсулинонеза-висимым сахарным диабетом чаще, чем у больных в репродуктивном периоде, что обусловлено снижением уровня эстрогенов. Гипертрофия левого желудочка у больных в постменопаузе в отличие от пациенток в репродуктивном периоде часто встречается не только при тяжелой и умеренной, но и при мягкой артериальной гипертензии.

4. Разработаны принципы патогенетически обоснованной терапии женщин, больных гипертонической болезнью, с учетом функциональной активности половых желез. У пациенток в постменопаузе целесообразно использовать антигипертензивные препараты, обладающие натрийуретическим действием и не усугубляющие метаболические расстройства, свойственные женщинам в постменопаузе.

Научная твизна. Выявлены клинические и патогенетические особенности гипертонической болезни у женщин в постменопаузе.

Установлено, что в патогенезе гипертонической болезни у женщин в постменопаузе важная роль* принадлежит нарушениям обмена натрия. Эти нарушения характеризуются: высоким содержанием натрия и низкой активностью №,К-АТФазы в эритроцитах, солечувствитель-ным характером реакции на нагрузку хлоридом натрия (повышением уровня артериального давления и сниженным темпом экскреции натрия и жидкости), низкой активностью ренина в плазме, сравнительно высокой концентрацией альдостерона и повышенной реабсорбцией натрия в дистальном сегменте нефрона.

Обнаруженные нарушения обмена натрия в постменопаузе обусловливают большую частоту отечного синдрома, гипертонических кризов водно-солевого типа, определяют более высокое общее периферическое и почечное сосудистое сопротивление, более выраженную прессорную реакцию в ответ на изометрическую нагрузку и преобладание гипокинетического типа гемодинамики у этих больных по сравнению с пациентками в репродуктивном периоде.

Доказано, что снижение уровня прогестерона, обладающего нат-рийуретическим действием, и нарушение соотношения между альдосте-роном и прогестероном в пользу преобладания альдостерона имеют существенное значение в генезе нарушений обмена натрия у женщин в посгменопаузе.

Разработаны принципы антигипертензивной терапии женщин, больных гипертонической болезнью, в постменопаузе. Показано, что эффективность длительной антигипертензивной терапии у больных гипертонической болезнью зависит не только от уровня артериального давления и длительности заболевания, но и от пола пациентов, а у женщин - от функциональной активности половых желез.

Установлено, что антигипертензивное действие препаратов, оказывающих натрийуретический и вазодилатирующий эффект, у больных в постменопаузе более выражено, чем у пациенток в репродуктивном периоде и выше, чем у больных гипертонической болезнью мужчин.

Практическая ценность работы. Выявленные особенности клинических проявлений и патогенеза гипертонической болезни у женщин в постменопаузе позволили разработать патогенетически обоснованную антигипертензивную терапию больных в периоде половой инволюции.

Доказана высокая эффективность сочетания малых доз диуретиков и ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента, а также монотерапии антагонистами кальция и а,-адреноблокаторами при лечении больных гипертонической болезнью женщин в постменопаузе.

Обоснована целесообразность предпочтительного использования у женщин, больных гипертонической болезнью, в постменопаузе малых доз диуретиков в сочетании с ингибиторами ангиотензинпревра-щающего фермента, так как эта комбинация препаратов, наряду с отчетливым антигипертензивным действием, практически не вызывает побочных реакций, благоприятно влияет на состояние миокарда, на центральную и почечную гемодинамику и не усугубляет метаболические расстройства, свойственные этим больным.

Внедрение результатов исследования. Результаты исследования внедрены в практическую работу клиники факультетской терапии СПбГМУ имени академика И.П.Павлова, НИИ кардиологии МЗ РФ (Санкт-Петербург), кардиологического отделения МСО №122 (Санкт-Петербург). Полученные данные об особенностях патогенеза и принципах лечения женщин, больных гипертонической болезнью, внедрены в учебный процесс на кафедре факультетской терапии СПбГМУ имени академика И.П.Павлова.

Получено авторское свидетельство №1777829 от 01.08.92 на изобретение: "Способ определения показаний для назначения коринфара".

Апробация результатов работы. Материалы выполненного исследования были представлены в виде докладов и обсуждены на научных заседаниях Санкт-Петербургского (Ленинградского) кардиологического научного общества имени Г.Ф.Ланга (1984, 1997), Санкт-Петербургского (Ленинградского) научного общества терапевтов имени С.П.Боткина (1989, 1992, 1995), II съезде кардиологов Литовской ССР (Каунас, 1984), III съезде кардиологов РСФСР (Свердловск, 1985), 60-й сессии общего собрания АМН СССР (Ленинград, 1990), II съезде польского научного общества "Артериальная гипертензия" (Гданьск, 1990), Российско-Германском симпозиуме "Коринфар в кардиологической практике" (С.-Петербург, 1992), пленуме общества геронтологов (Ростов-на-Дону, 1992), Всероссийской научной конференции по кардиологии "Кардиология: успехи, проблемы и задачи (актуальные вопросы ИБС и артериальных гипертензий)" (Санкт-Петербург, 1993), международном симпозиуме "Артериальная гипертония" (Санкт-Петербург, 1994), международном симпозиуме "Значение ингибиторов ангиотензинкон-вертирующего фермента в лечении гипертонической болезни" (Санкт-Петербург, 1995), Всероссийской научной конференции "Современные аспекты артериальных гипертензий" (Санкт-Петербург, 1995), сател-литном симпозиуме VII Европейского совещания по артериальной ги-пертензии (Гданьск, 1995), Российской научно-практической конференции "Актуальные проблемы артериальных гипертензий" (Санкт-

Петербург, 1997), Международном симпозиуме "Артериальные гипер-тензии: патогенез, патогенетическая терапия, поражение органов" (Москва, 1997), I конгрессе ассоциации кардиологов стран СНГ (Москва, 1997), заседаниях проблемной комиссии "Заболевания сердечнососудистой системы" СПбГМУ имени академика И.П.Павлова (1996, 1998).

Объем работы. Диссертация изложена на35У страницах машинописного текста, состоит из введения, 7 глав, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Работа содержит 32 рисунка и 57 таблиц. Список литературы включает названия работ 155 отечественных и 438 иностранных авторов.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материал и методы исследования

Для решения задач, поставленных в настоящей работе, обследована 301 женщина, больная ГБ, из них 202 женщины с мягкой АГ, 67 женщин с умеренной АГ и 32 - с тяжелой АГ. Распределение больных в зависимости от функционального состояния половых желез было следующим: 149 женщин исследовано в репродуктивном периоде, а 152 - в пдшоде половой мнвошоции, из них 27 женщин в пременопау-зе и 125 - в постменопаузе.

Группы сравнення составили 98 мужчин, больных ГБ, 64 здоровые женщины и 49 здоровых мужчин. Все группы обследованных были сравнимы по возрасту, а больные ГБ женщины и мужчины были сопоставимы по уровню АД и длительности заболевания. Диагноз гипертонической болезни устанавливался методом исключения симптоматических артериальных гипертензий. В исследование не включались больные сахарным диабетом, имевшие клинические проявления ИБС, признаки сердечной и почечной недостаточности.

Специальные исследования проводили на 7-10-й день пребывания в клинике на фоне диеты с ограничением поваренной соли до 5 г в суши (диета №10 по Певзнеру), после отмены антигапертензивных препаратов.

Изучение показателей центральной гемодинамики проводилось методом радиокардиографии с использованием ,Г'31-альбумина. Исследования выполнены с помощью радиокардиоанализатора РКА 3-01 общепринятым методом разведения радиоактивных нуклидов с автоматическим определением объема циркулирующей крови (ОЦК).

Реакция сердечно-сосудистой системы на изометрическую нагрузку оценивалась с помощью ручного динамометра путем сжатия его с усилием, составляющим 50% от максимального, и удержанием в течение 60 секунд с регистрацией АД и показателей центральной гемодинамики методом тетраполярной грудной реографии по методике W.G.Kubicek и соавт. (1966) в модификации Ю.Т.Пушкаря (1977) с помощью реографа РГ 2-02.

Показатели почечной гемодинамики определялись методом измерения почечного клиренса 1|3|-гиппурана с помощью двухкамерной модели распределения препарата в организме.

Активность ренина, концентрация альдостерона, прогестерона и эстрадиола в плазме крови определялись радиоиммунным методом с помощью наборов "RENK", "ALDOK", "ESTRK" и "DIRIA-PROGK" фирмы "Cea-Ire-Sorin" (Франция). Радиометрия исследуемых образцов плазмы крови осуществлялась на установке "Гамма-12".

Определение содержания натрия и калия в эритроцитах проводилось посредством пламенно-эмиссионного анализа на атомно-ад-сорбционном спектрофотометре Perkin-Elmer АА 306 при эмиссионном режиме в воздушно-пропановом пламени [Веренинов A.A. и соавт., 1982].

Активность Na.K-АТФазы в эритроцитах определяли биохимическим методом по уровню прироста неорганического фосфата, отщепившегося от АТФ при инкубации эритроцитов в специальной среде без уабаина и в его присутствии, значение показателя оценивали на спектрофотометре СФ-46.

Внутривенную нагрузку хлоридом натрия (5,6 ммоль на 1 кг массы тела) проводили по методике O.Schück (1981), при оценке полученных данных нспользованы критерии, предложенные А.А.Некрасовой и соавт. (1980).

Реабсорбцшо натрия в проксимальном отделе нефрона оценивали по клиренсу экзогенного лития с помощью метода, предложенного K.Thomsen (1984). Концентрация лития в плазме и моче измерялась на атомно-адсорбционном спектрофотометре Perkin-Elmer АА 306. Реабсорбцшо натрия в днстальном отделе нефрона определяли в условиях максимального водного диуреза по методу O.Schück (1981).

Исследование структурно-функционального состояния миокарда проводилось методом эхокардиографии в М-модальном и двухкамерном режимах на аппарате Vingmed CFM-800 (Sonotron, Германия) в стандартных эхокардиографических позициях по общепринятой методике [Шиллер Н., Осипов М.А., 1993].

После окончания исследования больным ГБ назначалась анти-гииертензивная терапия. Лечение в течение 4-6 недель проведено у 302 больных ГБ. Терапию а,-адреноблокатором празозином получали 52 больных, лечение антагонистами кальция проведено у 133 больных (из них 103 получали нифедипин и 30 - нитренднпин). Монотерапия ингибитором ангиотензинпревращающего фермента эналаприлом проведена у 64 больных, а комбинированное лечение гидрохлортиазидом и эналаприлом - у 53 пациентов. Эффект антипшертензивной терапии оценивался следующим образом: снижение АД до 140/90 мм рт. ст. и более низких величин расценивалось как полный антигипертензивный эффект, снижение среднего АД более, чем на 10% от исходного уровня, но не до нормы, трактовалось как неполный эффект, а уменьшение АД менее, чем на 10% от исходного уровня оценивалось как отсутствие ан-тигипертензивного действия препарата. Длительное лечение (в течение 6-12 месяцев) проводилось у 168 больных с отчетливым антигипертен-зивным эффектом препаратов.

Полученные данные подвергались математической обработке на компьютере IBM PC/AT с применением методов вариационной и непараметрической статистики, корреляционного и дискриминантного анализа. С этой целью использовался пакет прикладных программ статистической обработки результатов исследований BMDP (University of California, Los-Angeles, версия 1990 г. для PC/AT).

РЕЗУЛЬТАТЫ РАБОТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Особенности клинических проявлений гипертонической болезни у женщин в постмсиопаузс

У женщин, больных ГБ, выявлены некоторые особенности течения заболевания. У 57,2% больных, находящихся в периоде половой инволюции, возникновение ГБ хронологически совпало с наступлением периода угасания функции половых желез, либо течение заболевания значительно ухудшилось в этот период.

У больных ГБ женщин в постменопаузе часто отмечалась повышенная чувствительность к поваренной соли. Пациентки в постменопаузе жаловались на отечность лица и рук, возникавшие после употребления избыточных количеств поваренной соли и жидкости, чаще (54,4%), чем больные женщины в репродуктивном периоде, здоровые женщины и мужчины, больные ГБ (36,9%, 17,2% и 9,2% соответственно). Многие женщины в постменопаузе (31,2%), в отличие от пациенток в ре-

продуктивном периоде (9,4%), отмечали, что повышение АД у них провоцируется избыточным употреблением поваренной соли и жидкости, то есть их можно отнести к категории солечувствительных пациентов.

Гипертонические кризы у женщин, больных ГБ, наблюдались в 2 раза чаще, чем у больных мужчин. Причем, у женщин в репродуктивном периоде, как и у мужчин, чаще наблюдались нейро-вегетативные кризы (70,1% и 66,7% соответственно), а у женщин в постменопаузе преобладал водно-солевой вариант (66,7%).

Наследственная предрасположенность к ГБ чаще наблюдалась у больных женщин (72,8%) по сравнению с больными мужчинами (55,1%, р<0,05), и значительно чаще, чем у здоровых (26,6%, р<0,001).

Гипертрофия левого желудочка (ГЛЖ) при мягкой АГ наблюдалась у женщин в 1,4 раза чаще, чем у мужчин. Гипертрофия левого желудочка отмечалась практически у всех женщин в посгменопаузе (93,6%) и наблюдалась чаще, чем у женщин в репродуктивном периоде. Необходимо отметить, что подгруппы больных с мягкой АГ были сопоставимы не только по уровню АД, но и по длительности заболевания. Следовательно, у женщин в постменопаузе сравнительно небольшое повышение уровня АД вызывает гипертрофию левого желудочка.

Для женщин, больных ГБ, особенно в постменопаузе, характерна и большая частота метаболических расстройств. Среди обследованных нами женщин было много пациенток с избыточной массой тела (62,1%). У больных ГБ женщин индекс массы тела (ИМТ) зависел от возраста и был самым высоким у женщин старше 50 лет, находившихся в постменопаузе, а у обследованных нами больных мужчин связи между возрастом и ИМТ выявлено не было. Важно отметить, что у женщин в постменопаузе преобладал андроидный тип ожирения (79,8%), в то время как у женщин в репродуктивном периоде несколько чаще встречался гиноидный характер распределения жира (59,3%).

Инсулинонезависимый сахарный диабет нередко наблюдался у больных ГБ женщин (9,3%), однако, эти больные не были включены в специальное исследование в соответствии с условиями протокола. Важно подчеркнуть, что у большинства этих женщин (90,6%) отмечалось анд-роидное ожирение и они находились в постменопаузе.

Гиперхолестеринемия наблюдалась у большого числа больных ГБ. В постменопаузе высокий уровень холестерина встречался значительно чаще, чем в репродуктивном периоде - у 70,9% и у 30,9% больных соответственно.

Особснности патогенеза гипертонической болезни у женщин в постменопаузе

Клинические проявления гипертонической болезни у женщин в постменопаузе свидетельствуют о нарушениях обмена натрия. Исходя из этого, нами изучены некоторые показатели обмена натрия в клетках крови и в почках.

Содержание натрия в эритроцитах у больных ГБ было выше, чем у здоровых людей (9,18±0,58 и 6,52±0,73 ммоль/л клеток, р<0,01). Обнаружена зависимость этого показателя от функциональной активности половых желез у женщин, больных ГБ: в репродуктивном периоде содержание внутриклеточного натрия составило 8,23±0,98 ммоль/л клеток, а у женщин в постменопаузе - 11,16±0,87 ммоль/л клеток (р<0,05). То есть, концентрация натрия в эритроцитах женщин, больных ГБ, в постменопаузе была выше, чем у женщин репродуктивного периода и выше, чем у здоровых женщин.

Причина высокого содержания натрия в клетках у части больных ГБ до настоящего времени не вполне ясна. Существует мнение, что эта аномалия обусловлена нарушением функционирования трансмембранных транспортных систем, в частности изменением активного транспорта. Активный транспорт натрия регулируется ферментом Ш.К-АТФазой, в результате функционирования которого происходит выход из клеггки трех ионов натрия в обмен на два иона калия.

Активность Ыа.К-АТФазы у больных ГБ составила 2,07±0,10 ммоль РУчас/мл Эр и была выше, чем у здоровых - 1,81+0,09 ммоль РУчас/мл Эр (р<0,05). Сопоставление активности Ыа,К-АТФазы у женщин и мужчин, больных ГБ, обнаружило, что у женщин этот показатель был ниже, чем у мужчин. Исследование активности Иа.К-АТФазы у женщин, больных ГБ, с различной функциональной активностью половых желез показало следующее: активность фермента в репродуктивном периоде составила 2,23±0,17 ммоль РУчас/мл Эр, а в постменопаузе - 1,50±0Д4 ммоль РУчас/мл Эр (р<0,01). То есть, активность натриевого насоса у больных ГБ женщин в постменопаузе была ниже, чем в репродуктивном периоде. По-видимому, снижение активности Иа.К-АТФазы, угнетение активного транспорта натрия является причиной более высокого содержания натрия в эритроцитах у больных ГБ женщин в постменопаузе.

Особенностью настоящей работы было параллельное изучение обмена натрия на уровне клеток крови и на уровне почек. Если клетки крови по отношению к ГБ относительно индифферентны, то почки при

ГБ играют ключевую роль, так как непременным условием развития АГ является нарушение натрийуретической и связанной с ней баро-статной функции почек [Постнов Ю.В., 1993; Guyton А.С., 1969; 1990]. Вопрос об особенностях транспорта натрия в почках при ГБ важен ддя понимания природы заболевания, а ответ на него может иметь значение для выбора терапии.

Экскреция натрия с мочой на фоне диеты с низким содержанием натрия у больных ГБ существенно не отличалась от значения этого показателя у здоровых. Сравнительный анализ показателей суточного натрийуреза у женщин, больных ГБ, с различной функциональной активностью половых желез показал, что у женщин в постменопаузе экскреция натрия с мочой была ниже, чем у женщин в репродуктивном периоде - 135±8 и 160±8 ммоль/сутки (р<0,05) и ниже, чем у больных ГБ мужчин - 166±12 ммоль/сутки (р<0,05). Известно, что натрийурез у людей без признаков выраженной почечной недостаточности зависит прежде всего от количества хлорида натрия, поступившего с пищей. Более определенно судить о способности почек экскретировать натрий при различных солевых режимах позволяют нагрузочные пробы [Некрасова А.А. и соавт., 1980; Weinberger М.Н., 1997].

Исходя их этого, нами изучена натрийуретическая функция почек у женщин, больных ГБ, в условиях солевой нагрузки. Кроме того, нагрузка хлоридом натрия выявляет солечувствительных лиц, реагирующих на нее повышением АД и солерезистентных, АД у которых не зависит от нагрузки хлоридом натрия [Fouad-Tarazi F.M. et al., 1994; Weinberger М.Н., 1997].

При сопоставлении реакции на солевую нагрузку у женщин и мужчин, больных ГБ, выявлено, что женщины чаще (в 69% случаев) были солечувствительными, а большинство (67%) мужчин были солерезис-тентны. Среди жеищнн репродуктивного периода лишь 17% пациенток были солечувствительными, а женщины в постменопаузе, вошедшие в наше исследование, все реагировали на солевую нагрузку повышением АД, то есть были солечувствительными. Важно отметить, что у солечувствительных женщин значительно чаще наблюдалась отягощенная по ГБ наследственность (у 82% больных), чем у солерезистентных (у 40% больных, р<0,01).

Характер экскреции натрия и воды в ответ на нагрузку у больных ГБ с различной чувствительностью к хлориду натрия отличался. У солечувствительных пациентов реакция характеризовалась низкой экскрецией натрия в малом объеме мочи. За 5 часов после нагрузки у этих больных выделилось 27% (129,6±4,8 ммоль) натрия от введенного вну-

тривенно в объеме мочи, равном 468,0+36,6 мл, то есть 86% от введенного объема жидкости, что было ниже, чем у здоровых. У солерезис-тентных больных реакция на нагрузку была принципиально иной: за 5 часов они выделили большое количество натрия - 63% (243,4+6,8 ммоль) в большом объеме мочи, равном 195% (922,7+60,2 мл) от введенного объема жидкости, что было выше экскреции натрия и жидкости у здоровых и больных ГБ женщин в посгменопаузе.

Известно, что основными факторами, влияющими на экскрецию натрия с мочой, являются: поступление натрия в организм, скорость клубочковой фильтрации, а также реабсорбция этого катиона в почечных канальцах. Клубочковая фильтрация у лиц без выраженной почечной недостаточности практически не оказывает влияния на величину натрийуреза [Рябов С.И., Наточин Ю.В., 1997]. В нашем исследовании больные получали стандартную низкосолевую диету, а пациентов с признаками почечной недостаточности не было.

Реабсорбцшо натрия оценивали в различных сегментах нефрона -в проксимальном и дистальном. О реабсорбцин натрия в проксимальном отделе нефрона судили по клиренсу экзогенного лития - величине обратно пропорциональной реабсорбции натрия в этом участке нефрона.

Клиренс лития у больных ГБ женщин был выше, чем у здоровых, следовательно, реабсорбция натрия в проксимальном отделе нефрона у пациенток с ГБ снижена. Реабсорбция натрия в проксимальном сегменте нефрона у больных в постменопаузе ниже, чем у здоровых женщин и больных ГБ в репродуктивном периоде. Следовательно, нарушения обмена натрия, присущие пациенткам в постменопаузе, не могут быть обусловлены избыточной реабсорбциен натрия в проксимальном сегменте нефрона.

Реабсорбция натрия в дистальном отделе нефрона у больных ГБ существенно не отличалась от величины этого показателя у здоровых и не зависела от пола больных. Выявлена зависимость реабсорбцин натрия в дистальном сегменте нефрона от функции половых желез у женщин, больных ГБ: в постменопаузе этот показатель был выше, чем при ГБ в репродуктивном периоде и выше, чем у здоровых женщин -1,73±0,15 ммоль/мин, 1,30+0,14 ммоль/мин и 1,32+0,11 ммоль/мин соответственно (р<0,05).

Основной стимулятор реабсорбции натрия в этом отделе нефрона -альдостерон [Martin P.-Y., Schrier R.W., 1995], другие факторы оказывают на реабсорбцшо натрия в дистальном отделе нефрона значительно меньшее влияние [Наточин Ю.В., 1982].

Концентрация альдостерона в плазме (КАП) при гипертонической болезни у женщин составила 153+6 иг/мл и была выше, чем у здоровых женщин (121±10 нг/мл, р<0,05). КАП у больных ГБ женщин, как и у мужчин, четко зависела от уровня АД: при тяжелой АГ концентрация альдостерона была выше, чем при мягкой и умеренной АГ. Между концентрацией альдостерона и уровнем среднего АД у больных ГБ женщин обнаружена положительная корреляционная связь (г=0,30 р<0,01). Важно отметить, что концентрация альдостерона в плазме у женщин с гипертрофией левого желудочка была выше, чем у пациенток без гипертрофии. Обращает на себя внимание тот факт, что у больных ГБ женщин, находящихся в посгменопаузе, концентрация альдостерона была выше, чем у здоровых женщин в периоде половой инволюции (152+10 и 107±13 нг/мл, р<0,05).

Значение альдостерона в поддержании высокого АД у женщин в постменопаузе доказывает и наличие положительной корреляционной связи между КАП и уровнем диастолического АД у женщин в постменопаузе (г = 0,50 р<0,01).

Нами обнаружена закономерность, не описанная ранее в литературе - у женщин, больных ГБ и находящихся в постменопаузе, концентрация альдостерона уже при мягкой и умеренной АГ была выше, чем у здоровых женщин в периоде половый инволюции. Причина этого умеренного "гиперальдостеронизма" в постменопаузе не вполне понятна. Вместе с тем, по-видимому, именно более высоким уровнем альдо-стероиа можно объяснить увеличение реабсорбции натрия в дисталь-ном сегменте нефрона у больных ГБ женщин в постменопаузе.

Увеличение реабсорбции натрия в дистальном сегменте нефрона в постменопаузе может быть также обусловлено резким снижением концентрации прогестерона в плазме (КПП). Известно, что прогестерон является антагонистом альдостерона и обладает антиминералкор-тнкоидным эффектом, действуя на уровне собирательных протоков почек [Брин В.Б., 1989; Sharp G.W. et al., 1966; Kern D.C., 1993]. Следовательно, можно предположить, что повышение реабсорбции натрия на уровне дистального отдела нефрона у больных ГБ женщин в постменопаузе возникает вследствие нарушения соотношения между альдо-стероном и прогестероном.

Оценив значения соотношения альдостерона и прогестерона у женщин, больных ГБ, мы выявили следующее: коэффициент КАП/КПП у больных ГБ женщин был выше, чем у здоровых женщин (36±6 и 12±4, р<0,001). Наиболее высокие значения коэффициента КАП/КПП обнаружены у больных ГБ женщин в постменопаузе, а у пациенток в репро-

дуктивном периоде этот показатель был значительно ниже (149±10 и 17±4, р<0,001). Следовательно, у женщин, больных ГБ, в постменопаузе соотношение между альдостероном и прогестероном нарушено в пользу преобладания альдостерона - в постменопаузе наблюдался "относительный гиперальдостеронизм". По-видимому, именно "относительным гиперальдостеронизмом" можно объяснить увеличение ре-абсорбции натрия в дисгальном отделе нефрона у больных в посгмено-паузе.

Следует учесть и возможность влияния гиперинсулинемии, присущей больным с андроидным ожирением, в постменопаузе [Ярных Е.В. и соавт., 1997; Pasquali К. е£ а1., 1997], на реабсорбцшо натрия в дис-тальном отделе нефрона.

Повышенная концентрация альдостерона в постменопаузе могла быть обусловлена увеличением активности ренин-ангиотензиновой системы. Однако, исследование активности ренина в плазме у больных в постменопаузе опровергло это предположение. Активность ренина в плазме крови (АРП) у женщин, больных ГБ, составила 2,39±0,19 нг/мл/ч и была ниже, чем у здоровых женщин (3,27+0,31 нг/мл/ч, р<0,05) и в 2 раза ниже, чем у больных ГБ мужчин (4,72±0,61 нг/мл/ч, р<0,001).

При сопоставлении АРП у больных ГБ женщин с различными клиническими признаками выявлено следующее: при мягкой АГ этот показатель был несколько выше, чем при умеренной АГ, но наиболее высокая активность ренина обнаружена при тяжелой АГ. Выявлена отчетливая зависимость АРП от функционального состояния половых желез: у женщин в репродуктивном периоде АРП составила 3,30+0,28 нг/мл/ч, а у женщин в постменопаузе выявлена более низкая активность ренина - 1,20+0,14 нг/мл/ч (р<0,001).

Распределение больных ГБ в зависимости от АРП было следующим: у женщин с мягкой и умеренной АГ норморениновая гипертензия наблюдалась в 62% случаев, гиперрениновая в 8%, а гипорениновая в 30% случаев. При сопоставлении с данными, полученными нами при исследовании мужчин с аналогичной тяжестью АГ, выявлена значительно большая частота низкорениновой формы АГ у женщин по сравнению с мужчинами - 30% и 9% соответственно (р<0,01). Примечательно, что у женщин в постменопаузе преобладала гипорениновая форма АГ (52%), а гиперрениновая АГ у этих больных не обнаружена. У женщин в репродуктивном периоде частота гипорениновой АГ практически не отличалась от этого показателя у мужчин с АГ - 11% и 9% соответственно. В этих группах больных преобладала норморениновая АГ, а гиперрениновая АГ несколько чаще наблюдалась у мужчин по срав-

нению с женщинами в репродуктивном периоде - 44% и 16% соответственно. Таким образом, приведенные данные свидетельствуют о влиянии функциональной активности половых желез на активность ренина плазмы у женщин, больных ГБ - в постменопаузе активность ренина в плазме снижена по сравнению с женщинами в репродуктивном периоде.

Следовательно, сравнительно высокую концентрацию альдостеро-на у больных в постменопаузе нельзя объяснить влиянием ренин-ан-гиотензиновой системы. Исследование соотношения между альдосте-роном и ренином (коэффициента КАП/АРП) еще раз подтвердило этот факт. У больных женщин в постменопаузе коэффициент КАП/АРП был значительно выше, чем у здоровых женщин, у пациенток в репродуктивном периоде и у больных мужчин - 198+26, 51±5, 68+8 и 82+16 (р<0,001). У женщин в постменопаузе корреляционная связь между АРП и КАП отсутствовала, в то время как у больных ГБ женщин в репродуктивном периоде эта корреляционная связь была отчетливой. Тагам образом, у больных в постменопаузе соотношение между альдо-стероном и ренином было нарушено в пользу преобладания альдосте-рона, а низкорениновый профиль АГ у женщин в постменопаузе может быть обусловлен увеличенной реабсорбцией натрия в почках.

При исследовании обмена натрия в клетках крови и в почках, а также гуморальных факторов, регулирующих этот обмен, обнаружено, что многие из исследованных показателей зависят от функциональной активности половых желез, а следовательно, от уровня женских половых гормонов. В литературе имеются немногочисленные сведения о циклической зависимости АРП и КАП от фаз менструального цикла и высказывается предположение о значении женских половых гормонов в изменении этих показателен [Sundsljord J.A., Aakvaag А., 1973; Safar М. et al., 1994]. Учитывая эти данные, нами проведено динамическое исследование активности ренина в плазме крови и Na.K-АТФазы в эритроцитах, а также концентрации альдостерона, прогестерона и эстрадиола в плазме крови в различные фазы менструального цикла у здоровых женщин. Наиболее низкие значения АРП, КАП и Na,K-АТФазы отмечены в фолликулнновой фазе, а максимальные величины этих показателен обнаружены в лютеиновой фазе цикла. Полученные данные о колебаниях АРП и КАП на протяжении менструального цикла полностью согласуются с результатами других авторов [Sundsfjord J.A., Aakvaag А., 1973]. Выявлена положительная корреляционная связь между прогестероном и №,К-АТФазой, АРП, КАП (г=0,66; 0,60 и 0,51, р<0,05). Таким образом, изменения активности ренина, Na.K-АТФазы, концентрации альдостерона и прогестерона носят однонаправленный

характер, и максимальные величины этих показателей зарегистрированы в середину шотеиновой фазы. Динамика изменений концентрации эстрадиола иная - наибольшие значения этого параметра обнаружены в фазу овуляции. Следовательно, уровень половых гормонов, и прежде всего прогестерона, может быть одним из факторов, влияющих прямо или опосредованно на гуморальные факторы, участвующие в регуляции АД.

Уровень половых гормонов у больных ГБ женщин, как и у здоровых, зависел от функциональной активности половых желез. В репродуктивном периоде концентрация эстрадиола и прогестерона в плазме закономерно менялись в различные фазы менструального цикла. В постменопаузе концентрации прогестерона и эстрадиола были значительно ниже, чем в репродуктивном периоде, что обусловлено прекращением выработки эстрогенов и прогестерона яичниками [Вихляева Е.М. и со-авт., 1998].

Выявленные различия в содержании внутриклеточного натрия у женщин в зависимости от функциональной активности половых желез согласуются с данными, полученными при исследовании центральной гемодинамики. У больных ГБ обнаружена зависимость показателей гемодинамики не только от уровня АД, но и от пола пациентов, а у женщин выявлена четкая зависимость и от функционального состояния половых желез. Установлено, что у больных ГБ женщин преобладал гипокинетический тип циркуляции (52%), у больных мужчин - гн-перкинетнческнй тип кровообращения (43%), а у здоровых людей чаще всего наблюдался эукинетический вариант гемодинамики (44%). Гипокинетический тип гемодинамики наблюдался у женщин в постменопаузе значительно чаще, чем у женщин в репродуктивном периоде (75% и 38%, р<0,001).

Общее периферическое (ОПСС) и удельное периферическое сосудистое сопротивление (УПСС) при мягкой АГ было значительно выше у женщин по сравнению с мужчинами (1530+45 и 1250±53 дин-с-см"5, р<0,001; 893±27 и 667±30 дин-с-см^-м"2, р<0,001 соответственно). У мужчин, больных ГБ, объем циркулирующей крови (ОЦК) и минутный объем крови (МОК) были выше, чем у женщин (3226±87 и 2685+47 мл/м2, р<0,001 и 7,60+0,30 и 6,36+0,18 л/мин, р<0,001). Другие показатели центральной гемодинамики у женщин и мужчин с ГБ достоверно не различались. При умеренной АГ различия между параметрами гемодинамики у женщин и мужчин, больных ГБ, были не столь существенны, как при мягкой АГ. У женщин был выявлен более высокий уровень УПСС по сравнению с мужчинами и отчетливая тенденция к большей

величине ОПСС. При тяжелой АГ различий в показателях центральной гемодинамики между женщинами и мужчинами выявлено не было.

Показатели центральной гемодинамики у больных ГБ женщин зависели от функциональной активности половых желез - ОПСС и УПСС у пациенток в постменопаузе были выше, чем у больных в репродуктивном периоде (1977+69 дин-с-см-5; 1139±42 дин-с-см"5-м"2 и 1563±71 дин-с-см"5; 913+46 дин-с-см"5-м'2, р<0,001). Такая же закономерность обнаружена и при исследовании почечной гемодинамики. У женщин в постменопаузе эффективный почечный кровоток и плазмоток были ниже, чем в репродуктивном периоде (323+18 и 527±30 мл/мин/1,73 м2; 400+26 и 642+40 мл/мин/1,73 м2, р<0,05 соответственно), а почечное сосудистое сопротивление в постменопаузе было выше, чем у женщин с сохраненным менструальным циклом (16820±183 и 12550+852 дин-с-см"5, р<0,01).

Следовательно, высокое АД в постменопаузе обусловлено резким повышением сосудистого сопротивления, о чем свидетельствует также наличие тесной положительной корреляционной связи между АД и ОПСС у женщин в постменопаузе (г=0,65 р<0,001). О влиянии женских половых гормонов на показатели гемодинамики свидетельствует наличие обратной корреляционной связи между прогестероном и ОПСС, а также УПСС (г=-0,34; г=-0,40 р<0,05), то есть, низкому уровню прогестерона в постменопаузе соответствует высокое общее периферическое сопротивление.

Сопоставление реакции на изометрическую нагрузку у женщин и мужчин, больных ГБ, выявило следующее: степень повышения среднего АД в ответ на нагружу у больных не зависела от пола исследуемых. Вместе с тем, следует отметить, что у женщин в репродуктивном периоде, как и у больных ГБ мужчин, отмечалось более значимое увеличение ЧСС и сердечного индекса по сравнению с женщинами в постменопаузе. У пациенток в постменопаузе прирост диастолического АД, ОПСС и УПСС были более существенными, чем у больных в репродуктивном периоде и у мужчин. Полученные различия, по-видимому, свидетельствуют о более высокой сосудистой реактивности у женщин, больных ГБ, находящихся в постменопаузе, по сравнению с больными женщинами репродуктивного периода и мужчинами с ГБ.

Обнаружена определенная закономерность при сопоставлении результатов солевой нагрузки и исследования показателей центральной гемодинамики в покое и при изометрической нагрузке у женщин, больных ГБ. ОПСС у солечувствительных женщин было выше, а реакция на изометрическую нагрузку характеризовалась более значительным по-

вышением диастолического АД и ОПСС, чем у солерезистентных женщин. Следовательно, для солечувствительных больных ГБ женщин в постменопаузе характерна выраженная прессорная реакция в ответ на изометрическую нагрузку. Это дает основание полагать, что одним из существенных факторов, участвующих в повышении сосудистого тонуса у женщин, больных ГБ, находящихся в постменопаузе, является нарушение выведения натрия и воды из организма и высокое содержание натрия в клетках.

Сопоставление показателей обмена натрия и центральной гемодинамики у больных ГБ женщин в постменопаузе подтверждает это. Корреляционный анализ выявил прямую связь между содержанием натрия в эритроцитах и уровнем АД у женщин, больных ГБ, в постменопаузе (г=0,90, р<0,01), а также обратную связь между активностью Ыа,К-АТФазы и величиной ОПСС у этих пациенток (г=-0,62, р<0,05) в отличие от здоровых, больных ГБ мужчин и пациенток в репродуктивном периоде, у которых подобные связи отсутствовали. Наличие корреляционных связей между компонентами системы ренин-ангиотензин-альдостерон, уровнем артериального давления и другими показателями центральной гемодинамики, подтверждает участие альдостерона в регуляции АД и формировании высокого периферического сопротивления у женщин, больных ГБ, особенно в постменопаузе.

Приведенные данные свидетельствуют о зависимости показателей гемодинамики, обмена натрия и гуморальных факторов, регулирующих этот обмен и влияющих на уровень АД, от функциональной активности половых желез у женщин, больных ГБ. Исходя из того, что женщины в постменопаузе были старше женщин в репродуктивном периоде, мы сопоставили изученные показатели у женщин одного возраста, не различающихся по уровню АД, длительности заболевания и индексу массы тела, но с различной активностью половых желез -в постменопаузе и в репродуктивном периоде. При этом зависимость исследованных параметров от состояния половых желез сохранялась. Повторное обследование женщин с мягкой и умеренной АГ через несколько лет после первого исследования также свидетельствовало о том, что наступление периода половой инволюции приводило к существенным изменениям показателей, влияющих на обмен натрия. Наличие четкой зависимости исследованных показателей от функциональной активности половых желез обнаружено и при дисперсионном анализе двухфакторного комплекса, показавшие, что из двух факторов, оказывающих влияние на изучаемые показатели - возраста и функциональной активности половых желез, второй является определяющим.

Таким образом, изучение клинических проявлений и патогенеза ГБ у женщин с различной функциональной активностью половых желез позволило сформулировать концепцию патогенеза ГБ у женщин в посгмено-паузе. В соответствии с этой концепцией, у больных ГБ женщин в постменопаузе важная роль принадлежит нарушениям обмена натрия. Выявленные особенности патогенеза ГБ у женщин в постменопаузе в какой-то степени могут быть обусловлены дефицитом женских половых гормонов, свойственным постменопаузе. Низкий уровень натрийуретика прогестерона и нарушение соотношения между альдостероном и прогестероном в пользу преобладания альдостерона, по-видимому, обусловливает повышение реабсорбции натрия в днстальном сегменте нефрона.

Следствием нарушения выделения натрия, наиболее ярко проявляющегося при солевых нагрузках (либо употреблении больших количеств поваренной соли) может быть проявление генетически детерминированной солечувствительности. Больные ГБ женщины в постменопаузе нередко солечувствительны, они реагируют на избыточное потребление хлорида натрия повышением АД, у них часто возникают гипертонические кризы водно-солевого типа. Нарушения обмена натрия при ГБ у женщин в постменопаузе характеризуется высоким содержанием натрия в эритроцитах, обусловленное, в частности, снижением активного трансмембранного транспорта натрия (угнетением активности Ма,К-АТФазы). Причина этого явления не ясна, но нельзя исключить и влияние прогестерона на активность этого фермента.

Следствием высокого содержания натрия в клетках, в том числе в гладкомышечных клетках сосудистой стенки у женщин в постменопаузе могут быть особенности цетральной гемодинамики. У больных ГБ в постменопаузе часто выявляется высокое общее периферическое сосудистое сопротивление, высокое почечное сосудистое сопротивление и гипокинетический тип гемодинамики даже при мяпсой АГ. Больным в постменопаузе свойственно значительное повышение дагасголического АД и общего периферического сосудастого сопротивления при изометрической нагрузке, свидетельствующее о высокой сосудистой реактивности у этих больных. В какой-то степени высокий тонус сосудов может определяться и нарушением функции эндотелия, а также активацией потенцналзависимых кальциевых каналов на фоне резкого снижения уровня эстрогенов и прогестерона в постменопаузе.

Еще одна особенность клинического течения ГБ в постменопаузе на фоне нарушения соотношения между андрогенами и эстрогенами в условиях дефицита последних - большая частота ожирения андровд-ного типа, инсулннонезависимого сахарного диабета и гиперлипиде-мии, объединенных понятием "метаболический синдром".

Особенности лечения больных гипертонической болезнью женщин

в постменопаузе

Обнаруженные клинико-патогенетические особенности гипертонической болезни у женщин, послужили теоретической предпосылкой для использования диуретиков и периферических вазодилататоров: а,-адреноблокаторов, антагонистов кальция и ингибиторов ангиотен-зинпревращающего фермента в лечении женщин, больных ГБ, и изучения эффективности этих препаратов в зависимости от функциональной активности половых желез (в репродуктивном периоде и в постменопаузе). Поскольку монотерапия диуретиками в адекватных антигипер-тензивных дозах вызывает неблагоприятные изменения обмена липи-дов, нарушает толерантность к углеводам [Opie L.H., 1994; Chalmers J., 1996], то монотерапия этими препаратами в нашем исследовании не проводилась. Лечение избранными препаратами проводилось в течение длительного времени (до 1 года). Наряду с оценкой антигипертензивно-го действия препаратов, учитывали их влияние на органы-мишени, оценивая состояние миокарда и почек, исследовали частоту и выраженность побочных реакций, в том числе влияние лекарственных средств на метаболизм.

Эффективность длительного лечения больных ГБ а,-адреноблока-тором празозином у женщин в постменопаузе, была выше, чем у женщин в репродуктивном периоде и значительно выше, чем у мужчин (75%, 59% н 31% соответственно, р<0,05 и р<0,001). Вероятно, это различие можно объяснить особенностями ГБ у женщин в постменопаузе, для которых характерен гипокинетический тип гемодинамики, высокие значения ОПСС и высокая сосудистая реактивность при изометрической нагрузке даже при мягкой и умеренной АГ. О более выраженном антигипертензивном эффекте а,-адреноблокаторов, в частности празо-зина, при высоком ОПСС сообщали ранее В.А.Люсов и соавт. (1986), С.Г.Иванов и соавт. (1990), и H.Rieckert (1996).

К положительным свойствам празозина можно отнести благоприятное влияние на показатели липидного обмена (снижение общего холестерина и холестерина липопротеидов низкой плотности, увеличение холестерина липопротеидов высокой плотности) на фоне лечения препаратом, обнаруженное нами у больных ГБ женщин в постменопаузе и согласующееся с данными литературы, полученными при исследовании влияния <х,-адреноблокаторов на обмен липидов у мужчин [Bet-teridge D.J., 1992; Andersson Р-Е., Lithell Н.О., 1996]. При длительном эффективном лечении празозин вызывал у больных ГБ женщин регрес-

сшо гипертрофии левого желудочка, что также согласуется с данными литературы, полученными при обследовании мужчин [Agabati Rosei Е. et al., 1992; Veelken R., Schmieder R.E., 1996]. Празозин не оказывал негативного влияния на обмен глюкозы и мочевой кислоты. Благоприятное влияние празозина на метаболизм и регрессию структурно-функциональных изменений миокарда особенно актуально для женщин в постменопаузе, так как у них часто наблюдаются нарушения липид-ного обмена и ГЛЖ.

В то же время, празозин нередко (у 38% больных) вызывал побочные эффекты, субъективно плохо переносимые больными, обусловленные активацией симпатической нервной системы вследствие вазодила-таторного действия препарата. Гиперсимпатикотония может приводить к увеличению частоты аритмий, эпизодов ишемии миокарда и может повышть риск развития внезапной смерти [Novo S. et al., 1994]. Исходя из этого, празозин, несмотря на довольно высокую эффективность у женщин в постменопаузе, по-видимому, нельзя отнести к препаратам выбора у больных в постменопаузе, за исключением пациенток с брадшсардией и со значительной гиперлипидемией.

Лечение антагонистами кальция - производными дигидропириди-на нифедипином и нитрендипином больных ГБ также обнаружило более высокую эффективность терапии у женщин в посгменопаузе по сравнению с женщинами в репродуктивном периоде и мужчинами с ГБ. При длительной терапии нифедипином отчетливый антигипертензив-ный эффект препарата сохранялся практически у всех женщин в постменопаузе и лишь у 36% женщин в репродуктивном периоде и у 68% мужчин с ГБ (р<0,001). У женщин в постменопаузе антигипертензив-нып эффект нифеднпина был стабильнее, дозы, необходимые для его достижения меньше, чем у мужчин. Этот факт можно объяснить более высоким уровнем ОПСС, низкой активностью ренина плазмы у женщин в постменопаузе, а также тем, что именно эти больные чаще всего были солечувствительными. С этими результатами согласуются и данные литературы, свидетельствующие о более выраженном антигипер-тензивном эффекте дипщр опири дш i о в у больных с высоким ОПСС, низкой АРП и у солечувствительных больных [Бобров В.Ф. и соавт., 1991; Ольбинская Л.И. и соавт., 1994; Frochlich E.D. et al., 1991; Galletti F. et al., 1996].

Более значительное антигипертензивное действие препаратов этой группы у женщин в постменопаузе, вероятно, обусловлено и натрий-уретическим действием дигидропиридинов, связанным с воздействием на реабсорбцшо в дистальном отделе нефрона и перераспределением

почечного кровотока от наружного кортикального слоя к мозговому [Bell P.D., Franco М., 1990; Maldonado М.А. et al., 1995; Galletti F. et al., 1996]. Кроме того, на фоне дефицита прогестерона увеличивается ток кальция вследствие повышения проницаемости потенциалзависимых кальциевых каналов, что приводит к увеличению тонуса сосудистой стенки [Barbagallo М. et al., 1995]. Блокаторы кальциевых каналов, по-видимому, устраняют это неблагоприятное влияние дефицита прогестерона в постменопаузе. В нашем исследовании, как и в работе Н.Нег-litz и соавт. (1990), показано, что нифедипин улучшает показатели почечной гемодинамики, снижая повышенное почечное сосудистое сопротивление и улучшая эффективный почечный кровоток.

Дигадропиридины не ухудшали показатели углеводного и липид-ного обмена у больных ГБ женщин, что согласуется с данными литературы, полученными при обследовании мужчин [Метелица В.И. и соавт., 1992; Длусская И.Г., и соавт., 1995; Shan T.S. et al., 1995; Scogna-miglio R. et al., 1997].

Побочные реакции при лечении нифедипином и нитрендипином встречались с одинаковой частотой и наблюдались у 70% больных, они были обусловлены вазодилатирующим эффектом препаратов и, как правило, субъективно плохо переносились пациентами. Следовательно, несмотря на высокую эффективность дигндропиридинов у женщин при ГБ в постменопаузе, большая частота побочных реакций при использовании этих препаратов ограничивает их применение.

Монотерапия ингибитором ангиотензинпревращающего фермента эналаприлом у женщин с мягкой АГ в постменопаузе менее эффективна, чем у женщин в репродуктивном периоде и у мужчин с ГБ (30%, 87% и 75% соответственно, р<0,001). Степень снижения АД у женщин в постменопаузе была также меньше, чем у больных в репродуктивном периоде. Этот факт, вероятно, можно объяснить преобладанием гипо-рениновой АГ у женщин в посгменопаузе в отличие от женщин в репродуктивном периоде и мужчин с ГБ, у которых чаще встречалась гипер-рениновая и норморешшовая формы АГ. Известно, что ингибиторы АПФ оказывают более выраженное антигипертензивное действие у пациентов с высокой АРП [Opie L.H., 1994]. При умеренной и тяжелой АГ снижение АД до нормы наблюдалось только у 25% женщин, зависимости эффективности лечения от функциональной активности половых желез у этих больных выявлено не было.

Комбинированная терапия гидрохлортиазидом и ингибитором ангиотензинпревращающего фермента эналаприлом была более эффективна у женщин: у всех пациенток отмечалось отчетливое антигипер-

тензивное действие этого лечения, при этом у 72,5% женщин АД снизилось до нормы. Высокая эффективность комбинированной терапии у женщин доказана не только при мягкой, но и при умеренной и тяжелой АГ. На фоне длительного лечения отчетливый антигипертензив-ный эффект комбинированной терапии сохранялся у всех женщин.

У мужчин комбинированная терапия была эффективна в 85% случаях, причем АД снизилось до нормы лишь у 54% больных. Учитывая эти данные, можно сделать вывод, что женщинам в постменопаузе даже при мягкой АГ следует назначать лечение комбинированными препаратами, в состав которых входит гидрохлортиазид.

Сочетание эналаприла и небольших доз гидрохлортиазида не только эффективно снижало АД у женщин в постменопаузе, но и улучшало показатели центральной и почечной гемодинамики: повышенное общее периферическое и почечное сосудистое сопротивление снижалось, а сниженный эффективный почечный кровоток увеличивался. Эти данные согласуются с результатами, полученными при обследовании мужчин или смешанных популяций больных ГБ [Ольбинская Л.И., Морозова Т.Е., 1994; ОаЫоГ В., На^оп Ь., 1993; Я^ет 1 е1 а1., 1993].

Исследование эхокарднографическнх показателей на фоне эффективного длительного лечения женщин, больных ГБ, проведенное нами, также показало благоприятное влияние эналаприла и его сочетания с гндрохлортиазидом на структурно-функциональное состояние миокарда: индекс массы миокарда левого желудочка снижался без нарушения сократительной способности левого желудочка. Способность эналаприла вызывать обратное развитие структурных изменений миокарда, по нашему мнению, имеет особенно важное значение именно у женщин, учитывая большую частоту ГЛЖ у этих больных даже при мягкой АГ.

Сочетание эналаприла с гидрохлортиазидом у больных ГБ женщин не оказывало неблагоприятного влияния на метаболизм, то есть не вызывало гипокалиемшо, не ухудшало показатели липидного и углеводного обменов, как и у мужчин. Побочные реакции на фоне моно-терагаш эналаприлом и лечения комбинированными препаратами, содержащими эналаприл и гидрохлортиазид, отмечались редко, переносимость препаратов была хорошей.

Следовательно, сочетание ингибиторов АПФ и небольших доз диуретиков можно отнести к препаратам выбора для лечения женщин, больных ГБ, в постменопаузе.

выводы

1. Клинические проявления гипертонической болезни у женщин в постменопаузе характеризуются рядом особенностей: повышенной чувствительностью к поваренной соли, большой частотой гипертонических кризов водно-солевого характера, отечного синдрома и наследственной предрасположенности к гипертонической болезни. Гипертоническая болезнь у них чаще, чем у женщин в репродуктивном периоде, сочетается с ожирением андроидного типа, гиперлипидемией и инсули-нонезависимым сахарным диабетом.

2. В репродуктивном периоде у пациенток с мягкой артериальной гипертензией, как и у здоровых женщин, концентрация альдостерона, активность ренина в плазме и Ка,К-АТФазы в эритроцитах закономерно изменяются на протяжении менструального цикла в зависимости от уровня прогестерона в плазме.

3. В постменопаузе у пациенток с мягкой и умеренной артериальной гипертензией преобладает гипорениновая форма заболевания. Активность ренина в плазме у них ниже, чем у пациенток в репродуктивном периоде и у больных гипертонической болезнью мужчин.

4. В постменопаузе при мягкой и умеренной артериальной гипер-тензии концентрация альдостерона в плазме выше, чем у здоровых женщин. При этом, по сравнению со здоровыми и больными женщинами в репродуктивном периоде, нарушены соотношения между альдо-стероном и ренином, между альдостероном и прогестероном. Это свидетельствует об "относительном гиперальдостеронизме" при гипертонической болезни у женщин в периоде половой инволюции.

5. Содержание натрия в эритроцитах у пациенток с гипертонической болезнью выше, чем у здоровых женщин. При гипертонической болезни концентрация натрия в эритроцитах у женщин зависит от функциональной активности половых желез: в постменопаузе этот показатель выше, чем в репродуктивном периоде. Факторами, определяющими высокое содержание натрия в эритроцитах, являются: снижение активности натриевого насоса клеточных мембран и повышение реабсорбции натрия в дистальном отделе нефрона, обусловленное нарушенным соотношением между альдостероном и прогестероном (преобладанием альдостерона).

6. В постменопаузе у больных гипертонической болезнью, в отличие от пациенток в репродуктивном периоде, часто наблюдается солечувсгви-тельный тип реакции на нагрузку хлоридом натрия - повышение артериального давления, а также замедленная экскреция натрия и жидкости.

7. Гипертрофия левого желудочка при мягкой артериальной ги-пертензии у женщин в постменопаузе встречается значительно чаще, чем у мужчин и у пациенток в репродуктивном периоде, что связано с повышенной концентрацией альдостерона, измененным соотношением между альдостероном и прогестероном в плазме и увеличенной массой тела у больных в постменопаузе.

8. У женщин с мягкой и умеренной артериальной гипертензией в постменопаузе гипокинетический тип кровообращения встречается чаще, общее периферическое и почечное сосудистое сопротивление выше, а эффективный почечный кровоток ниже, чем у больных женщин в репродуктивном периоде и у мужчин.

9. При тяжелой артериальной пшертензии показатели центральной и почечной гемодинамики, а также системы ренин-ангиотензин-альдостерон не зависят от пола пациентов и от функциональной активности женских половых желез. Эти показатели изменены в большей степени, чем при мягкой и умеренной пшертензии.

Ю.Антипшертензивное действие а,-адреноблокаторов и антагонистов кальция у больных в постменопаузе, выше и стабильнее, чем у пациенток в репродуктивном периоде и у больных мужчин, но терапия этими препаратами нередко вызывает побочные реакции. У больных в постменопаузе наиболее эффективно сочетание диуретиков и ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента.

1 ¡.Длительное лечение диуретиками в небольших дозах в сочетании с ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента, наряду с отчетливым антигипертензивным действием, вызывает регрессию гипертрофии левого желудочка, улучшает показатели центральной и почечной гемодинамики, не усугубляет метаболические расстройства и почти не вызывает побочных реакций у женщин в постменопаузе, больных гипертонической болезнью.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. При проведении дифференциальной диагностики артериальной пшертензии у женщин необходимо учитывать, что у больных в постменопаузе часто наблюдаются отечный синдром и гипертонические кризы водно-солевого характера, обусловленные нарушениями обмена натрия, а также метаболический синдром.

2. При выборе антигипертензивной терапии у женщин, больных гипертонической болезнью, помимо уровня артериального давления, длительности заболевания и наличия сопутствующей патологии, целесообразно учитывать функциональную активность половых желез.

3. У больных гипертонической болезнью женщин в постменопаузе следует отдавать предпочтение лекарственым средствам, не ухудшающим углеводный и лшщдный обмен и вызывающим регрессию гипертрофии левого желудочка, свойственные этим больным. Этим требованиям отвечают антагонисты кальция, а,-адреноблокаторы и сочетание малых доз диуретиков с ингибиторами ангиотензинпревращающе-го фермента.

4. У женщин в постменопаузе при мягкой и умеренной артериальной гипертензии уже на первом этапе лечения целесообразно использовать сочетание небольших доз диуретиков (гидрохлортиазида) и ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (эналаприла).

5. У больных гипертонической болезнью в постменопаузе при наличии брадикардии рекомендуется использовать а,-адреноблокаторы (празозин) и антагонисты кальция из группы дигидропиридинов (нифе-дипин и нитрендипин), а при выраженной дислипидемии к препаратам выбора следует отнести а,-адреноблокаторы.

6. При возникновении тахикардии на фоне применения а,-адре-ноблокаторов и антагонистов кальция у больных в постменопаузе добавление к лечению (5-адреноблокаторов устраняет побочное действие препаратов и усиливает антнгипертензивный эффект.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИИ

1. Особенности состояния системы ренин-ангиотензин у женщин, больных гипертонической болезнью// Кардиология. - 1984. - Т.24, №4. - С.109-110 (совм. с Н.П.Масловой).

2. Показатели прессорной, депрессорной систем и центральной гемодинамики у больных гипертонической болезнью// Врачебное дело. - 1985. - №11. - С.37-40 (совм. с Н.П.Масловой, М.И.Бадмаевой, А.М.Лыткиным).

3. Показатели прессорной и депрессорной гуморальных систем и их динамика при лечении пратсиолом у женщин, больных гипертонической болезнью// Проблемы фармакологической регуляции патологических процессов. - Л. -1985. - С.40-41 (совм. с М.И.Бадмаевой).

4. Подход к патогенетической терапии гипертонической болезни у женщин// Тез. докладов на съезде терапевтов Таджикской ССР. - 1986. - С.83-86. (совм. с Н.П.Масловой, М.И.Бадмаевой, И.С.Бродской).

5. Особенности клиники и патогенеза гипертонической болезни у женщин в период половой инволюции// Артериальная гипертензия. Сборник научн. трудов ЛНИИК. Ред. В.А.Алмазов. - Л. - 1986. - С.84-91 (совм. с Н.П.Мас-ловой, М.И.Бадмаевой).

6. Значение острой фармакологической пробы в прогнозировании эффективности празозина у женщин, больных гипертонической болезнью// Сб. научн. трудов 1-го ЛМИ. - Л. - 1989. - С.19-21 (совм. с Э.А.Лучковой).

7. Современные аспекты лечения гипертонической болезни// Тер. архив. - 1990. - Т.62, №2. - С.155 (совм. с Н.П.Масловой, Н.Г.Барабановой, И.С.Бродской, Э.А.Лучковой).

8. Эффективность лечения коринфаром женщин, больных гипертонической болезнью, в зависимости от реакции на солевую и статическую нагрузки// Тез. докладов конференции ученых региона Сибири и Дальнего Востока "Актуальные проблемы клинической кардиологии" - Томск. - 1990. - С.283-284 (совм. с Н.П.Масловой, Н.Г.Барабановой).

9. Сравнительная эффективность и прогноз длительного лечения коринфаром мужчин и женщин, страдающих гипертонической болезнью// Тер. архив. -1991. - Т.63, №8. - С.52-55 (совм. с Н.П.Масловой, Н.Г.Барабановой).

10. Оценка эффективности длительной терапии празозином и возможность ее прогнозирования у женщин, больных гипертонической болезнью// Здрав. Туркменистана. -1991. - №12. - С.11-15 (совм. с Н.П.Масловой, Э.А.Лиозновой).

11. Эффективность длительной монотерапии коринфаром и ее прогнозирование у больных гипертонической болезнью// Сб. научн. трудов ЛНИИК Ред. В.А.Алмазов "Современные методы лечения сердечно-сосудистых заболеваний". - 1991. - С.195-202 (совм. с Н.П.Масловой, Н.Г.Барабановой).

12. Особенности патогенеза и терапии гипертонической болезни у женщин в менопаузе// Тез. докладов пленума "Актуальные вопросы гериатрии в клинике внутренних болезней". - Ростов-на-Дону. - 1992. - С.97-99 (совм. с Н.П.Масловой, Н.Г.Барабановой, Э.А.Лиозновой).

13. Клинико-патогенетическне особенности гипертонической болезни у женщин// Тез. докладов Всероссийской научной конференции "Кардиология: успехи, проблемы и задачи (актуальные вопросы ИБС и артериальных ги-пертензий). - СПб. - 1993. - С.315-316 (совм. с Н.П.Масловой, Н.Г.Барабановой, Э.А.Лиозновой).

14. Длительная патогенетическая терапия гипертонической болезни у женщин и возможности ее прогнозирования// Там же. - С.314-315 (совм. с Н.П.Масловой, Э.А.Лиозновой, Н.Г.Барабановой, Е.В.Лебедевой).

15. Эффективность длительной терапии празозином и возможности ее прогнозирования у женщин, больных гипертонической болезнью// Кардиология. - 1994. -Т.34, №3. - С.26-29 (совм. с В.А.Алмазовым, Э.А.Лиозновой, Н.П.Масловой).

16. Клинико-патогенетические особенности и врачебная тактика при гипертонической болезни у женщин// Артериальная гипертензия. - 1995. - Т.1, №1. -С.31-37 (совм. с Н.П.Масловой, Н.Г.Барабановой, Э.А.Лиозновой, Е.В.Лебедевой).

17. Изучение клинической эффективности коринфара у больных гипертонической болезнью// "Артериальные гипертензии. Актуальные вопросы патогенеза и терапии". Сборник научных трудов под ред. В.А~Алмазова, Е.В.Шляхто -СПб, Изд-во СПбГМУ. - 1995. - С.316-322 (совм. с Е.В.Шляхто, С.В.Лебедевым, С.В.Недогодой, С.Н.Савушкиным).

18. Солевые нагрузки и прогнозирование эффективности лечения коринфаром женщин, больных гипертонической болезнью// Там же. - С.247-255 (совм. с Н.П.Масловой, Н.Г.Барабановой).

19. Эффективность длительной терапии празозином и ее влияние на состояние миокарда у женщин, больных гипертонической болезнью// Там же. - С.256-265 (совм. с Н.П.Масловой, Э.АЛиозновой).

20. Прогнозирование эффективности длительной терапии празозином и влияние лечения на обмен липидов у больных гипертонической болезнью// Материалы сателлитного симпозиума VII Европейского совещания по артериальной гипертонии. - Гданьск. - 1995. - С.78 (совм. с Н.П.Масловой, Э.А.Лиозновой, Е.В.Лебедевой).

21. Сосудистая реактивность и солечувствительность у больных гипертонической болезнью// Там же. - С.80 (совм. с Н.П.Масловой, Н.Г.Барабановой, Э.АЛиозновой).

22. Сравнительная эффективность длительной терапии празозином и коринфаром женщин и мужчин, больных гипертонической болезнью// Материалы всероссийской научной конференции "Современные аспекты артериальных гипертензий". Ред. Ю.Л.Шевченко, В.А.Алмазов. - СПб. - 1995. - С.239-240 (совм. с Н.П.Масловой, Э.А.Лиозновой, Н.Г.Барабановой).

23. Эффективность лечения энапом и энапом-Н больных гипертонической болезнью// Там же. - С.240-241 (совм. с Н.П.Масловой, Е.В.Лебедевой).

24. Сравнительная эффективность лечения энапом и энапом-Н больных гипертонической болезнью// Материалы научной конференции "Клиническая медицина" - Калининград. - 1996. - С.55-57 (совм. с Н.П.Масловой, Е.В.Лебедевой, О.О.Большаковой).

25. Активность Ыа.К-АТФазы у здоровых женщин и больных гипертонической болезнью// Материалы научной конференции "Клиническая лабораторная диагностика: состояние и перспективы". - СПб. - 1996. - С.Ю6 (совм. с Н.П.Масловой, О.О.Большаковой).

26. Суточная экскреция и проксимальная реабсорбция натрия в почках у больных гипертонической болезнью// Там же. - С.175-177 (совм. с Н.П.Масловой, О.О.Большаковой, О.А.Беркович).

27. Активность Na.K-АТФазы у больных гипертонической болезнью// "Actua-litati in diagnosticul si tratamentual bolilor cardiovasculare". Материалы научной конференции по кардиологии. Ред. М.Поповичи, А.Гросу. - Chisinau. -

1996. - С.34-35 (совм. с О.О.Большаковой, Н.П.Масловой).

28. Влияние терапии энапом на показатели центральной и внутрисердечной гемодинамики у больных гипертонической болезнью// "Актуальные вопросы современной эхокардиографии". Материалы II международного симпозиума "Клиническая эхокардиография". - СПб. Изд-во СПбГМУ. - 1996. -С.61-63 (совм. с Н.П.Масловой, Е.В.Лебедевой, А.П.Карповым).

29. Dexfenfluramine in the treatment of arterial hypertension with obese patients// J. Hypertens. - 1996. - Vol.14, Suppl.l. - P.24 (совм. с В.А.Алмазовым, А.Г.За-левской, Е.В.Шляхто, А.В.Жуковой, О.В.Сахаровой, Н.И.Усачевым).

30. Особенности обмена натрия при гипертонической болезни у женщин// Артериальная гипертензия. - 1997. - Т.З, №1. - С.20-27 (совм. с Н.П.Масловой, В.Н.Хирмановым, О.О.Большаковой, О.А.Беркович, Н.Г.Барабановой,

A.И .Щербаком).

31. Эффективность лечения энапом больных гипертонической болезнью// Артериальная гипертензия. - 1997. - Т.З, №1. - С.45-49 (совм. с Н.П.Масловой, Е.В.Лебедевой, А.А.Пушкаревым).

32. Особенности дифференцированной терапии гипертонической болезни у женщин//Артериальная гипертензия. - 1997. - Т.З, №1, приложение. - С.41-42 (совм. с Н.П.Масловой, Н.Г.Барабановой, О.О.Большаковой, Е.В.Лебедевой, Э.А.Лиозновой, О.А.Беркович).

33. Клинико-патогенетические особенности гипертонической болезни у женщин// Тез. докладов I конгресса ассоциации кардиологов стран СНГ. - М., -

1997. - С.161 (совм. с Н.П.Масловой, Н.Г.Барабановой, О.О.Большаковой,

B.В.Лебедевой).

34. Особенности патогенеза и лечения гипертонической болезни у женщин// Артериальные гипертензии: патогенез, патогенетическая терапия, поражение органов. - M., - 1997. - С.52 (совм. с Н.П.Масловой, О.О.Большаковой, Н.Г.Барабановой, Е.В.Лебедевой).

35. Результаты лечения унипресом больных гипертонической болезнью// Артериальная гипертензия. - 1998. - Т.4, №1. - С.22-27 (совм. с Н.П.Масловой, Е.В.Лебедевой).

ИЗОБРЕТЕНИЕ

Авторское свидетельство №1777829 - "Способ определения показаний для назначения коринфара" от 01.09.92. Соавторы: В.А.Алмазов, Н.П.Маслова, Н.Г.Барабанова.