Автореферат и диссертация по медицине (14.01.04) на тему:Влияние комбинированной антигипертензивной терапии на суточный риттм артериального давления, центральную и регионарную Церебральную) гемодинамику у больных гипертонической болезнью

КАНУКОВА ФАРИЗА УМАРБЕКОВНА

ВЛИЯНИЕ КОМБИНИРОВАННОЙ АНТИГИПЕРТЕНЗИВНОЙ ТЕРАПИИ НА СУТОЧНЫЙ РИТМ АРТЕРИАЛЬНОГО ДАВЛЕНИЯ, ЦЕНТРАЛЬНУЮ И РЕГИОНАРНУЮ (ЦЕРЕБРАЛЬНУЮ) ГЕМОДИНАМИКУ У БОЛЬНЫХ ГИПЕРТОНИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ

14.01.04 - внутренние болезни

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание учёной степени кандидата медицинских наук

1 8 НОЯ ?0Ю

Владикавказ - 2010

004613292

Работа выполнена в государственном общеобразовательном учреждении высшего профессионального образования «Северо-Осетинская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и

социальному развитию»

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор АСТАХОВА Замира Татарбековна

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор БУРДУЛИ Николам Михайлович

доктор медицинских наук, профессор ТЕРЕНТЬЕВ Владимир Петрович

Ведущая организация: «Московский государственный медицинский университет имени И.М.Сеченова Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Защита состоится 30 ноября 2010 г. в 11 часов на заседании диссертационного совета Д 208.095.01 при ГОУ ВПО «Северо-Осетинская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» (362019, г. Владикавказ, ул. Пушкинская, д. 40)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО «СевероОсетинская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Автореферат разослан « ¿¿А »

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук

И.Г. Джиоев

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Артериальная гипертензия (АГ) является одной из самых актуальных проблем медицины в России и в мире, так как является причиной высокой сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности вследствие широкой распространенности заболевания и низкой эффективности контроля артериального давления (АД). Основная цель современной антигипертензивной терапии - снижение риска сердечно-сосудистых заболеваний и смертности. Поэтому терапия артериальной гипертензии направлена не только на коррекцию артериального давления, но и на обратное развитие изменений в органах-мишенях, наличие которых повышает риск осложнений. Доказано, что наличие гипертрофии миокарда левого желудочка (ГЛЖ) у больных АГ является самым главным независимым прогностическим фактором сердечных и церебро-васкулярных осложнений, а также сердечно-сосудистой и общей смертности. Однозначных объяснений этому феномену пока нет, однако высказываются предположения, что степень ГЛЖ в большей степени коррелирует с уровнем активации ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) и степенью ремоделирования артерий в некоторых сосудистых бассейнах, чем с уровнем АД, а сам уровень АД имеет менее достоверную связь с этими параметрами.

В настоящее время доказано, что из всех классов антигипертензивных средств, наиболее выраженным органопротективным эффектом обладают препараты, влияющие на РААС, т.е. ингибиторы ангиотензин- превращающего фермента (ИАПФ) и блокаторы рецепторов ангиотензина II (БРА). Наиболее изучены в отношении действия на процессы ремоделирования сердца и сосудов ИАПФ. В то же время, практически отсутствуют данные о влиянии на процессы ремоделирования сосудов мышечно-эластического типа как ИАПФ, так и БРА. А также, в настоящее время, мало работ, посвященных сравнительному анализу влияния комбинированной терапии ИАПФ и БРА в сочетании с тиазидными и тиазидоподобными диуретиками у больных ГБ на процессы ремоделирования сердца и сосудов, относящихся к артериям мышечно-эластического типа. Это

/

подтверждает важность изучения эффективности комбинированной терапии вообще и комбинации диуретик+ингибитор АПФ и диуретик+БРА, в частности, в лечении больных АГ, влияния ее на кровоснабжение мозга, функциональное состояние миокарда.

Цель исследования. На основании изучения влияния длительного применения комбинаций эналаприла с индапамидом и лозартана с гидрохлортиа-зидом на структурно-функциональное состояние миокарда, центральную и церебральную гемодинамику, суточный ритм артериального давления у больных гипертонической болезнью с учетом исходной толщины комплекса интима-медиа сонных артерий разработать подходы к их дифференцированному назначению.

Задачи исследования:

1. Исследовать особенности суточного ритма артериального давления и структурно-функционального состояния миокарда у больных ГБ с учетом наличия утолщения комплекса интима-медиа сонных артерий.

2. Изучить состояние кровотока в магистральных сосудах головного мозга у больных ГБ с учетом исходной толщины комплекса интима-медиа сонных артерий.

3. Исследовать влияние первого приема и продолжительного применения комбинаций эналаприла + индапамид и лозартана + гидрохлортиазида на показатели суточного мониторирования артериального давления, центральную и церебральную гемодинамику, морфо-функциональные показатели левого желудочка у больных ГБ в зависимости наличия признаков сосудистого ремодели-рования.

4. Провести сравнительный анализ клинико-инструментальных показателей эффективности применения исследуемых комбинаций гипотензивных препаратов у больных гипертонической болезнью.

5. На основании комплекса исходных показателей морфо-функционального состояния сердечно-сосудистой системы у больных гипертонической болезнью разработать дифференцированный подход к выбору анти-гипертензивных препаратов, позволяющий оптимизировать лечение.

Научная новизна полученных результатов:

1. Впервые установлено, что у больных гипертонической болезнью утолщение комплекса интима-медиа сонных артерий ассоциируется с увеличением частоты нарушений суточного ритма АД, асимметрии объемного кровотока между контрлатеральными магистральными артериями головного мозга и индекса массы миокарда левого желудочка.

2. Получены новые данные относительно особенностей антигипертензивного действия и влияния на мозговой кровоток нефиксированной комбинации индапамида с эналаприлом (Энзикс, Энзикс дуо) и фиксированной комбинации гидрохлортиазида с лозартаном (Лозап плюс).

3. В работе показано, что лозартан в комбинации с гидрохлортиазидом (Лозап плюс) обеспечивают продолжительный, постепенно нарастающий антигипертензивный эффект и улучшают объемный мозговой кровоток, а эналаприл в комбинации с индапамидом вызывает быстрое и более значительное снижение АД.

4. Впервые выявлено, что у 17% больных ГБ быстрое и значительное снижение АД после первого приема комбинаций эналаприла с индапамидом (Энзикс, Энзикс дуо) приводит к снижению объемного кровотока в магистральных сосудах головного мозга и появлению клинических признаков ишемии мозга (вследствие нарушений ауторегуляции). При дальнейшем лечении этими препаратами ауторегуляция мозгового кровотока восстанавливается, и мозговое кровообращение улучшается.

5. Впервые доказано, что длительный прием комбинаций эналаприла 20 мг с индапамидом 2,5 мг (Энзикс дуо) и лозартана с гидрохлортиазидом (Лозап

плюс) сопровождается достоверным уменьшением толщины комплекса интима-медиа сонных артерий и регрессией гипертрофии миокарда левого желудочка, а также положительно влияет на вариабельность, утренний прирост и характер суточного ритма АД.

Практическая значимость:

1. Показана высокая эффективность комбинаций лозартана с гидрохлортиазидом (Лозап плюс) и эналаприла 20 мг с индапамидом 2,5 мг (Энзикс дуо) у больных ГБ с нарушениями суточного ритма и повышенной вариабельностью АД. Предложены алгоритмы выявления и коррекции стойких нарушений суточного ритма АД.

2. Установлено, что при лечении больных ГБ с нарушениями ауторегуляции мозгового кровотока преимущества имеет комбинация лозартана с гидрохлортиазидом (Лозап плюс), которая обеспечивает постепенное снижение АД и способствует восстановлению ауторегуляции объемного кровотока в магистральных артериях мозга.

3. Доказана возможность уменьшения полости левого желудочка и улучшение его сократимости у больных ГБ с исходной значительной дилатацией левого желудочка под влиянием продолжительного лечения ингибитором АПФ эналаприлом в комбинации с диуретиком индапамидом и блокатором рецепторов ангиотензина II лозартаном в комбинации с диуретиком гидрохлортиазидом.

4. Для увеличения эффективности гипотензивной терапии у больных гипертонической болезнью, в случае выбора между комбинациями диуретика с различными представителями класса ингибиторов АПФ и БРА II, необходимо учитывать исходную толщину комплекса интима-медиа, выраженность нарушения суточного ритма артериального давления, а также морфо-функциональные показатели левого желудочка.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. У больных гипертонической болезнью наблюдается неравномерное увеличение комплекса интима-медиа внутренних сонных артерий, что приводит к существенным различиям объемного мозгового кровотока в контрлатеральных артериях и увеличивает напряженность ауторегуляторных механизмов объемного мозгового кровотока.

2. Для больных гипертонической болезнью с утолщенным комплексом интима-медиа характерно более тяжелое течение заболевания, что проявляется более высокой артериальной гипертензией, более выраженными нарушениями суточного ритма АД, более выраженными признаками гипертрофии миокарда левого желудочка, чаще встречающимися нарушениями ауторегуляции мозгового кровотока, чем у больных с неутолщенным комплексом интима-медиа.

3. Толщина комплекса интима-медиа внутренних сонных артерий у больных гипертонической болезнью коррелирует с величиной массы миокарда левого желудочка (г=0,42; Р<0,01) и толщиной его стенок (соответственно, с толщиной задней стенки и межжелудочковой перегородки г=0,51 и г=0,54; Р<0,01 в обоих случаях), но не связана с размером полости левого желудочка.

4. Первый прием эналприла в комбинации с индапамидом (Энзикс, Эн-зикс дуо) у больных ГБ с сохраненной ауторегуляцией мозгового кровотока обеспечивают хороший гипотензивный эффект, не нарушают ауторегуляцию и не влияют на мозговой кровоток. Однако, у больных с нарушенной ауторегуляцией мозгового кровотока антигипертензивный эффект этих препаратов сопровождается снижением объемного мозгового кровотока в магистральных артериях головного мозга и усугублением клинической симптоматики гипертензив-ной энцефалопатии, более выраженными на фоне приема эналаприла 10 мг. Первый прием комбинации лозартана 50 мг с гидрохлортиазидом 12,5 мг (Ло-зап плюс) оказывает менее выраженный гипотензивный эффект, но положительно влияет на вариабельность и утренний подъем АД, не вызывает снижения

объемного мозгового кровотока и усугубления признаков гипертензивной энцефалопатии. Эффективность препарата нарастает при его длительном применении.

5. Комбинированная терапия эналаприлом 10 мг с индапамидом 2,5 мг (Энзикс) приводит к относительно быстрому, но непродолжительному (5-7 часов) гипотензивному эффекту, не уменьшает вариабельность АД, у ряда больных сопровождается увеличением утреннего подъема и скорости утреннего подъема АД. У большинства больных ГБ, в связи с непродолжительностью действия эналаприла, требуется его трехкратный прием в сутки, что сопровождается низкой приверженностью пациентов к лечению.

6. Длительный прием комбинации эналаприла 20мг с индапамидом 2,5 мг (Энзикс дуо) и Лозартана 50 мг с гидрохлортиазидом 12,5 мг (Лозап плюс) обеспечивает стабильное снижение АД, уменьшение его вариабельности, утреннего прироста и скорости утреннего прироста, нормализацию суточного ритма АД, уменьшение исходно увеличенной толщины комплекса интима-медиа, улучшение объемного мозгового кровотока, регрессию гипертрофии левого желудочка без существенного влияния на показатели его насосной функции.

Личный вклад автора. Автором лично проводились клиническое обследование больных, исследования функционального состояния сердца и церебральной гемодинамики у больных гипертонической болезнью исходно и в динамике 24- недельной антигипертензивной терапии. Самостоятельно проводились суточное мониторирование АД, эхокардиография, доплерография сосудов головного мозга, статистическая обработка материала. Согласно данным исследования автор определял лечебную тактику обследованных больных, давал необходимые рекомендации.

Внедрение в практику. Результаты исследований используются в лечебно-диагностическом процессе кардиологических отделений Республиканской

клинической больницы, терапевтических отделений клинической больницы СОГМА; внедрены в педагогический процесс на кафедре госпитальной терапии ЛФК и ВК ГОУ ВПО «Северо-Осетинская государственная медицинская академия Росздрава»

Апробация работы. Основные положения работы доложены и обсуждены на IX научной конференции молодых ученых ГОУ ВПО «СОГМА Росздрава» (г. Владикавказ 2010 год). Апробация проведена на совместном заседании кафедр: госпитальной терапии с ЛФК и ВК; факультетской терапии с ВПТ, эндокринологией и профессинальными болезнями; пропедевтики внутренних болезней и сестринского дела; терапии с общей врачебной практикой (семейной медициной) ФГЩО; поликлинической терапии с внутренними болезнями педиатрического и стоматологического факультетов и фтизиопульмонологии в ГОУ ВПО «Северо-осетинская государственная медицинская академия Росздрава» 28 июня 2010 г.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 8 научных работ.

Структура и объем диссертации. Работа изложена на 192 страницах компьютерного текста и включает введение, обзор литературы, характеристику материала и методов исследования, главы результатов собственных исследований, заключение, выводы, практические рекомендации и список литературы. Диссертация содержит 43 таблицы, 6 рисунков и 2 клинических примера. Библиография включает 259 источников, в том числе 145 отечественных и 114 зарубежных.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

В исследование включили 129 больных гипертонической болезнью II стадии в возрасте от 32 до 60 лет. Средний возраст составил 46,2±1,2 года. Из них 40 женщин и 89 мужчин. Обследовали также 29 практически здоровых лиц того же возраста (средний возраст 45,1±3,2 лет) и пола, составивших контрольную

группу. Продолжительность заболевания артериальной гипертензией, согласно данным анамнеза, колебалась от 2 до 28 лет.

Диагноз гипертонической болезни выставляли на основании общеклинического и лабораторно-инструментального обследования (принятых ВОЗ/МОАГ [2001]).

Больных, перенесших инфаркт миокарда, лиц с симптоматической артериальной гипертензией, с наличием клапанных пороков сердца, серьезных нарушений сердечного ритма, признаков застойной сердечной недостаточности (III ФК и более), сахарного диабета, заболеваний бронхолегочной системы, нарушений функции печени, почечной недостаточности, женщин в период беременности и лактации в исследование не включали.

Всех обследованных пациентов распределили на две группы в зависимости от толщины комплекса интима-медиа (КИМ) общих сонных артерий. Первую группу составили 65 больных с неутолщенным комплексом (менее 0,9 мм), вторую - 64 больной с утолщенным КИМ (0,9 мм и более).

Программа обследования включала в себя общеклиническое и инструментальное обследование, в том числе электокардиографию, эхокардиографию (ЭХОКГ), доплерографию сосудов головы, суточное мониторирование артериального давления (СМАД).

Суточное мониторирование артериального давления (СМАД) проводили с помощью монитора ВР - 3400 (Россия). Измерения АД осуществлялось каждые 15 минут в период бодрствования - дневной активности (с 7 до 22 часов) и каждые 30 минут во время ночного сна (с 22 до 7 часов). Анализировали средние значения САД и ДАД в периоды сна, бодрствования и за сутки в целом, суточные индексы систолического и диастолического АД, утренний прирост (УП) САД и ДАД и скорость их утреннего прироста (СУП), вариабельность САД и ДАД в течение суток (Вс), дневного (Вд) и ночного (Вн) периодов.

Эхокардиографическое исследование использовали для оценки основных параметров внутрисердечной и центральной гемодинамики. Исследовани проводили в режиме М- и секторального сканирования на аппаратах "Sonoline SL-1", "Sonoline-Omnia" (фирмы "Simens" Германия) и "ALOKA Pro Sound SSD-500" (Япония) по общепринятой методике. Определяли толщину задней стенки левого желудочка и межжелудочковой перегородки в периоды диастолы (соответственно Тзд и Тмд) и систолы (Тзс и Тмс соответственно), размер левого предсердия (ЛП), конечно-диастолический (КДР) и конечно-систолический (КСР) размеры полости левого желудочка в см. Объемы полости левого желудочка рассчитывали по формуле L.Teichholz, ударный и минутный объемы, ударный и сердечный индексы (УИ и СИ), фракцию выброса (ФВ), общее периферическое сосудистое сопротивление (ОПСС), пульсовое артериальное давление (АДп), массу миокарда левого желудочка (ММЛЖ) - с применением общепринятых формул.

Допплсрография магистральных артерий головы. Исследование проводили на аппарате "ALOKA Pro Sound SSD-500" (Япония). Исследовали общую сонную артерию (ОСА), дистальный сегмент внутренней сонной артерии (ВСА) и позвоночную артерию (ПА) с обеих сторон. В изучаемых сосудистых областях определяли максимальную линейную скорость кровотока в систолу (Vmax), максимальную линейную скорость кровотока в диастолу (Vmin), среднюю скорость кровотока за один сердечный цикл (Vm). Толщину комплекса интима-медиа (КИМ) измеряли в верхнем отделе общей сонной артерии, согласно существующим рекомендациям. Тонус и эластические свойства сосудов оценивали на основании значений индекса циркуляторного сопротивления сосуда (RI) и индекса пульсации (PI).

Полученные данные обрабатывали при помощи программного обеспечения персонального компьютера с использованием пакета программ Microsoft Excel для Windows Professional. Рассчитывали средние значения изучаемых по-

казателей и их ошибку (М±ш). Достоверность различий определяли при помощи t-критерия Стьюдента. Для оценки достоверности динамики показателей под влиянием лечения использовали метод парного сравнения для связанных вариант. Корреляционный анализ проводили методом сопоставления данных с помощью параметрического (Пирсона) и непараметрического (Спирмена) корреляционного анализа.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Полученные нами данные свидетельствуют, что для пациентов с утолщенным комплексом интима-медиа характерны более значительные нарушения показателей СМАД по сравнению с больными с неутолщенным комплексом. А именно, у больных ГБ с толщиной КИМ 1,25±0.08 мм определяются достоверно (Р<0,05) большие показатели «нагрузки давлением» за сутки и, особенно, в период ночного сна, а также достоверно (Р<0,05) большая вариабельность АД в течение суток, чем у больные ГБ с не утолщенным комплексом интима-медиа. В группе больных с утолщением КИМ достоверно (Р<0,05) чаще встречали недостаточное снижение АД в ночной период, т.е. наличие суточного ритма АД типа «поп-dipper», что в значительной степени связано с повышением концентрации вазоактивных веществ в плазме крови и повышенным тонусом симпатической нервной системы, а также повышение АД в период сна (тип «night-реакег», встречается в 2,2 раза чаще среди пациентов с утолщенным комплексом). Обнаруженная нами особенность, преобладания суточного ритма АД с недостаточным его снижением ночью, сочеталась с более высокой скоростью утреннего прироста АД у больных с утолщенным КИМ по сравнению с больными, имеющими неутолщенный КИМ. У больных гипертонической болезнью с утолщенным КИМ выявлены более высокие значения диастолического и систолического АД (Р<0,01), больший индекс времени (Р<0,05), и вариабельность АД (Р<0,05), чем у пациентов с неизмененной толщиной комплекса. Нами так-

же обнаружена положительная корреляционная связь между толщиной комплекса интима-медиа, с одной стороны, среднесуточными значениями САД (г=0,67; Р<0,001) и среднесуточной его вариабельностью (г=0,59; Р<0,001) - с другой. Что свидетельствует о влиянии тяжести артериальной гипертензии на состояние сосудистой стенки, в частности на утолщение комплекса интима-медиа. Утолщение сосудистой стенки, в свою очередь, в дальнейшем может негативно влиять на течение артериальной гипертензии, способствуя увеличению сосудистого сопротивления и ухудшению кровоснабжения жизненно важных органов.

Нами выявлена положительная корреляционная связь между толщиной КИМ с одной стороны и толщиной задней стенки ЛЖ (г=0,51; Р<0,001), межжелудочковой перегородки (г=0,54; Р<0,001) и ИММЛЖ (г=0,42; Р<0,01) - с другой.

Таблица 1.

Показатели СМАД у больных гипертонической болезнью с неизмененной (1 гр.) и с увеличенной (2 гр.) толщиной комплекса __интима-медиа (М±ш)_

Показатели 1 группа (п=58) 2 группа (п=61)

САД ДАД САД ДАД

АДс, мм рт. ст. 150.6±2,0 98.7±1,9 162,5±2,4* 102,4±2,2

АДд, мм рт. ст. 159,5±1,8 102,8±1,1 168,3±2,2* 105,4±1,7

АДн, мм рт. ст. 139,8±2,2 89,б±0,9 150,5±2,2* 96,3±2,1 *

СИ АД, % 12,9±0,8 13,1±0,47 10,6±1,2 11,2±1,1

ИВ с, % 66,7±2,8 48,8±2,8 83,4±1,8* 63,0±2,1*

ИВд, % 68,2±2,8 52,5±2,5 84,7±1,9* 67,2±2,1*

ИВн, % 60,9±2,3 43,6±2,9 82,7±2,1* 59,4±2,3*

ВсАД, мм рт. ст. 15,4±0,3 13,6±0,3 17,6±0,8* 15,9±0,6*

ВдАД, мм рт. ст. 15,9±0,3 11,8±0,5 17,7±0,4* 14,1±0,74

ВнАД, мм рт. ст. 14,4±0,5 12,4±0,5 15,9±0,4* 15,4±0,7*

УП АД, мм рт. ст. 32,8±1,8 23,8±1,4 41,8±3,54 33,5±3,0*

СУП АД, мм рт.ст./час 11,8±1,2 8,4±0,7 21,9±3,1* 16,2±1,7*

Примечание. Различия показателей между группами достоверны: * - Р<0,05; ♦ -Р<0,01; Р<0,001.

Это совпадает с данными литературы и может свидетельствовать об общности патогенетических механизмов утолщения КИМ и развития гипертрофии ЛЖ при ГБ.

Показатели центральной гемодинамики изученные в состоянии покоя достоверно (Р > 0,05) не отличались в исследуемых группах.

Таблица 2.

Показатели кровотока в магистральных сосудах головного мозга у больных гипертонической болезнью с неизмененной толщиной комплкса

интима-медиа

Показатели Сонные артерии Позвоночные артер1

Основная сонная артерия Контрлатеральная сонная артерия

Общая Внутренняя Общая Внутренняя Основная Контрла' ральна

Ушах, м/с 0,53±0,03 0,53±0,02 0,53±0,02 0,52±0,02 0,42±0,01 0,40±0,0

Утт, м/с 0Д4±0,01* 0,12±0,01 0,13±0,01 0,13±0,01 0,12±0,01 0,13±0,0

Ут, м/с 0,27±0,01 0,27±0,02 0,27±0,02 0,28±0,02 0,18±0,01 о,21±о,о:

БУ, мл/мин 499±13 279±12 427±Ц* 231±11* 103±7 87±6

1Р 1,75±0,16 1,43±0,15 1,65±0,16 1,63±0,15 1,44±0,15 0,95±0,С

Ж 0,76±0,04 0,76±0,03* 0,74±0,03 0,74±0,04* 0,69±0,03 0,67+0,С

Примечание: Достоверность различий показателей определена по сравнению с показателями лиц контрольной группы: *-Р<0,05; ♦ -Р<0,01; • -Р <0,001. Таблица 3. Показатели кровотока в магистральных сосудах головного мозга у больных с утолщением комплкса интима-медиа (п = 18)

Показатели Основная сонная артерия Контрлатеральная сонная артерия Позвоночные артер]

Общая Внутренняя Общая Внутренняя Основная контрл ральна:

Ут, м/с 0,23±0,02 0,25±0,02 0,22±0,02 0,22±0,02 0,20±0,02* 0,19±0,(

Утах, м/с 0,57±0,02 0,55=Ы),02 0,59+0,02 0,61±0,02* 0,38±0,02 0,43±0,(

Утт, м/с 0,10±0,02 0,11+0,02 0,10±0,01 0,10±0,01* 0,11±0,01 0,12+0,(

РУ, мл/мин 464+21 268+15 407+16* 210+11* 103+12 80+9*

1Р 1,71±0,07 1,5 5+0,06* 1,75+0,07 1,80±0,084 1,42+0,07* 1,43+0,(

1Я 0,82+0,04* 0,82+0,02* 0,80+0,02* 0,83+0,02* 0,72+0,03 0,75+0,(

Примечание: Достоверность различий показателей определена по сравнению с показателями лиц контрольной группы: *-Р<0,05; ♦ -Р<0,01;«-Р <0,001

Общий объемный мозговой кровоток составил 692+16 мл/мин у больных 1-й группы и 656±47 мл/мин у больных 2-й группы, что достоверно (Р<0,05) не отличалось от аналогичных показателей лиц контрольной группы. Вместе с тем, обращает на себя внимание наличие асимметрии между величинами объемного МК в сонных и позвоночных артериях, как у больных 1-й группы-48,4±4,5 мл/мин, и 16,4±5,4 мл/мин.соответственно, так и у больных 2-й группы (58,2±7,1 мл/мин, 23,4±3,5 мл/мин соответственно).

Скоростные показатели кровотока во внутренних сонных и позвоночных артериях Vm, Vmax и Vmin достоверно (Р<0,05) не различались. Однако, наблюдалось достоверное (Р<0,05) увеличение IR в одной из ВСА как у больных 1-й так и 2-й групп .

Проведенные нами исследования показали, что выраженность асимметрии объемного МК прямо пропорциональна степени увеличения утолщения КИМ. Колебания артериального давления у подавляющего числа больных ГБ не сопровождаются изменениями объемного МК при сохранной ауторегуляции МК. Однако при значительном повышении АД и нарушении ауторегуляции возникает неадекватное изменение объемного МК, которое сопровождается развитием клиники гипертонической энцефалопатии.

Оценка эффективности комбинированной антигипертензивной терапии

Комбинированная терапия эналаприлом 10 мг с индапамидом 2,5 мг приводила к быстрому и значительному, продолжающемуся 5-7 часов, гипотензивному эффекту, но не уменьшала вариабельности АД как в дневное, так и в ночное время, не уменьшала утренний подъем АД при приеме препаратов в вечернее время. Длительное лечение больных гипертонической болезнью эналаприлом 10 мг с индапамидом 2,5 мг требовала в большинстве случаев трехкратного приема эналаприла в сутки, что обуславливало невысокую приверженность больных к данной схеме лечения. Препараты с более продолжительным действием - эналаприл 20 мг с индапамидом 2,5 мг и лозартан 50 мг с гид-рохлортиазидом 12,5 мг - влияли на показатели суточного мониторирования

более благоприятно. Кратность их приема в сутки, обеспечивающая адекватный контроль АД в течение суток, у разных пациентов колеблется от одного до двух раз, что способствовало увеличению приверженности больных к лечению. Ло-зартан, являясь пролекарством, в сочетании с гидрохлортиазидом приводил к относительно медленному и постепенно нарастающему гипотензивному эффекту. При длительном лечении способствовал существенному достоверному снижению АД во все периоды суток, уменьшению нагрузки давлением (индекса времени), достоверному уменьшению вариабельности АД в течение суток, утреннего прироста и скорости утреннего прироста САД и ДАД. Данная комбинация препаратов способствовала улучшению характера и/или нормализации суточного ритма АД у пациентов с исходным его нарушением.

Характер влияния изучаемых комбинаций на состояние центральной и внутрисердечной гемодинамики существенно не различался. Четырехнедельный прием эналаприла 10 мг с индапамидом 2,5 мг (Энзикс) больными с I и II стадией ГБ и с сохраненной систолической функцией левого желудочка способствовал снижению артериального давления и ОПСС, увеличению артериальной податливости, не оказывая существенного влияния на показатели насосной функции левого желудочка. У некоторых пациентов отмечена четкая тенденция к уменьшению исходно увеличенного ИММЛЖ. Однако, четырехнедельного лечения, как правило, недостаточно для значимой регрессии ГЛЖ.

Длительная (на протяжении 6-месяцев) комбинированная терапия ингибитором АПФ эналаприлом 20 мг с индапамидом 2,5 мг (Энзикс дуо) и лозар-таном 50 мг с гидрохлортиазидом 12,5 мг у больных ГБ способствовала существенному уменьшению периферического сосудистого сопротивления и увеличение артериальной податливости, существенно не влияя на ударный и сердечный индексы. Обе схемы лечения способствовали регрессии гипертрофии миокарда левого желудочка за счет уменьшения толщины исходно гипертрофированных стенок и величины полости левого желудочка. Более выраженное

уменьшение ИММЛЖ наблюдается в подгруппах пациентов с исходно утолщенным комплексом интима-медиа. Следует отметить, что регрессия ГЛЖ была более выраженной в группе больных, принимавших комбинацию лозартана 50 мг с гидрохлортиазидом 12, 5 мг (Лозап плюс).

Динамика объемного МК под влиянием комбинированной терапии энала-прилом 10 мг с индапамидом 2,5 мг (Энзикс) была в значительной степени связана с изменениями АД. У 88% больных 1-й группы и у 82% больных 2-й группы через 2 часа после приема эналаприла 10 мг с индапамидом 2,5 мг (Энзикс) наблюдалось снижение АД без существенного изменения общего объемного МК. При этом уменьшалась напряженность ауторегуляторных механизмов МК, что выражалось уменьшением асимметрии объемного МК в контралатеральных магистральных артериях головного мозга. У 11,1% больных 1-й группы и у 28,6% больных 2-й группы наблюдались различной выраженности нарушения ауторегуляции МК, которые проявлялись изменениями объемного МК в соответствии с колебаниями АД. У этих больных гипотензия сопровождалась уменьшением объемного МК в соответствующих сосудистых бассейнах. Снижение объемного МК сопровождалось нарастанием клинической симптоматики гипертонической энцефалопатии. Несомненно, что при неконтролируемом снижении АД у таких больных возможно развитие ишемических повреждений ткани мозга.

Комбинированная терапия эналаприлом 20 мг с индапамидом 2,5 мг (Энзикс дуо) в острой пробе у 89% больных 1-й группы и у 84% больных 2-й группы с сохранной аугорегуляцией, приводил к достоверному (Р<0,05) снижению САД и ДАД, и практически не влиял на общий объемный МК. При этом, асимметрия между контрлатеральными магистральными артериями значительно уменьшилась за счет увеличения кровотока в сосудах с уменьшенным кровотоком и уменьшения кровотока - в сосудах с относительно высоким кровотоком.

Подобное перераспределение кровотока свидетельствует о нормализации регу-ляторных механизмов церебральной гемодинамики.

Лозартан в сочетании с гидрохлортиазидом отличается медленным и постепенным снижением САД и ДАД в после первого приема этих препаратов. Более того, в отличие от предыдущих препаратов данная комбинация в первые часы после первого приема не изменяют общий объемный МК и мало влияют на кровоток в магистральных артериях головного мозга.

Обследование больных через 6 месяцев непрерывной терапии комбинацией эналаприла 20 мг с индапамидом 2,5 мг (Энзикс дуо) и лозартана 50 мг с гидрохлортиазидом 12,5 мг (Лозап плюс) свидетельствует о стабилизации АД на цифрах приближающихся к целевым, увеличении общего объемного МК, нормализации ауторегуляторных механизмов и уменьшении толщины интимы-медии.

ВЫВОДЫ

1. У больных гипертонической болезнью наблюдается неравномерное увеличение комплекса интима-медиа внутренних сонных артерий, что приводит к существенным различиям объемного мозгового кровотока в контрлатеральных артериях и увеличивает напряженность ауторегуляторных механизмов объемного мозгового кровотока.

2. Для больных гипертонической болезнью с признаками сосудистого ре-моделирования характерна высокая артериальная гипертензия, более выраженные нарушенияе суточного ритма АД, наличие выраженных признаков гипертрофии миокарда левого желудочка, чаще встречающиеся нарушения ауторегу-ляции мозгового кровотока, по сравнению с больными без признаков сосудистого ремоделирования.

3. Толщина комплекса интима-медиа внутренних сонных артерий у больных гипертонической болезнью коррелирует с величиной массы миокарда левого желудочка (г=0,42; Р<0,01) и толщиной его стенок (соответственно, с тол-

щиной задней стенки и межжелудочковой перегородки г=0,51 и г=0,54; Р<0,01 в обоих случаях), но не связана с размером полости левого желудочка.

4. Первый прием эналприла в комбинации с индапамидом (Энзикс, Эн-зикс дуо) у больных ГБ с сохраненной ауторегуляцией мозгового кровотока обеспечивает выраженный гипотензивный эффект, не нарушает ауторегуляцию и не влияет на мозговой кровоток. Однако, у больных с нарушенной ауторегуляцией мозгового кровотока антигипертензивный эффект этих препаратов сопровождается снижением объемного мозгового кровотока в магистральных артериях головного мозга и усугублением клинической симптоматики гипертен-зивной энцефалопатии.

5. Первый прием комбинации лозартана 50 мг с гидрохлортиазидом 12,5 мг (Лозап плюс) оказывает менее выраженный гипотензивный эффект, но положительно влияет на вариабельность и утренний подъем АД, не вызывает снижения объемного мозгового кровотока и усугубления признаков гипертен-зивной энцефалопатии. Эффективность препарата нарастает при его длительном применении.

6. Комбинированная терапия эналаприлом 10 мг с индапамидом 2,5 мг (Энзикс) приводит к относительно быстрому, но непродолжительному (5-7 часов) гипотензивному эффекту, не уменьшает вариабельность АД, у 23% больных сопровождается увеличением утреннего подъема и скорости утреннего подъема АД. У 72% больных ГБ, в связи с непродолжительностью действия эналаприла, требуется его трехкратный прием в сутки, что сопровождается низкой приверженностью пациентов к лечению.

7. Длительный прием комбинации эналаприла 20мг с индапамидом 2,5 мг (Энзикс дуо) и Лозартана 50 мг с гидрохлортиазидом 12,5 мг (Лозап плюс) обеспечивает стабильное снижение АД, уменьшение его вариабельности, утреннего прироста и скорости утреннего прироста, нормализацию суточного ритма АД, уменьшение исходно увеличенной толщины комплекса интима-

медиа, улучшение объемного мозгового кровотока, регрессию гипертрофии левого желудочка без существенного влияния на показатели его насосной функции.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Необходимо учитывать исходную толщину комплекса интима-медиа, выраженность нарушения суточного ритма артериального давления, а также морфо-функциональные показатели левого желудочка для увеличения эффективности гипотензивной терапии у больных гипертонической болезнью, в случае выбора между комбинациями диуретика с различными представителями класса ингибиторов АПФ и БРА II.

2. Алгоритмы выявления и коррекции стойких нарушений суточного ритма АД, предложенные в работе, показали высокую эффективность комбинаций лозартана с гидрохлортиазидом (Лозап плюс) и эналаприла 20 мг с индапа-мидом 2,5 мг (Энзикс дуо) у больных ГБ с нарушениями суточного ритма и повышенной вариабельностью АД.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВННЫХ ПО ТЕМЕДИССЕРТАЦИИ

1. Астахова З.Т., Айдарова В.А., Еналдиева Р.В., Канукова Ф.У. Изменения внутрисердечной и центральной гемодинамики у пожилых больных с изолированной систолической артериальной гипертензией // Российский кардиологический журнал. - 2009. - №5(79).- С. 25-30.

2. Канукова Ф.У. Влияние антагониста рецепторов ангиотензина II Лозартана на системную и мозговую гемодинамику у больных гипертонической болезнью // Материалы 10-й юбилейной научной сессии, посвященной 70-летию СОГМА. «Актуальные проблемы медицины». - Владикавказ, 2009. - С.219-220.

3. Канукова Ф.У. Сравнительня оценка эффективности ингибиторов ангио-тензинпревращающего фермента и антагонистов рецепторов ангиотензина II в лечении гипертонической болезни, осложненной ХСН // Материалы 10-й юби-

лейной научной сессии, посвященной 70-летию СОГМА. «Актуальные проблемы медицины». - Владикавказ, 2009. - С.221-222.

4. Канукова Ф.У., Астахова З.Т., Айдарова В.А., Раппопорт A.B., Таутиева И.Ж. Оценка эффективности препарата Лозап-плюс в антигипертензивной терапии // Сборник материалов IV Национального конгресса терапевтов. - Москва, 2009. - 113 с.

5. Канукова Ф.У., Астахова З.Т., Тогузова З.А., Туаева И.Б., Джанаева Р.Л. Состояние общей и регионарной гемодинамики у больных артериальной гипер-тензией на фоне лечения ингибитором ангиотензинпревращающего фермента и антагонистом рецепторов ангиотензина II // Сборник материалов IV Национального конгресса терапевтов. - Москва, 2009. - 113 с.

6. Канукова Ф.У. , Астахова З.Т. Эффективность и безопасность комбинированной антигипертензивной терапии у больных стабильной артериальной ги-пертензией // Владикавказский медико-биологический вестник. - 2010. -том X. - С. 8 - 86.

7. Астахова З.Т., Канукова Ф.У., Раппопорт A.B., Таутиева И.Ж., Кулова Ж.А., Дзукаева 3.3., Айдарова В.А. Комбинированная терапия артериальной гипертензии: в фокусе - фиксированная комбинация блокатора ангиотензино-вых рецепторов и диуретика // Российский кардиологический журнал. -2010. - № 5 (85).- С.54-58.

8. Астахова З.Т., Канукова Ф.У., Тогузова З.А., Газзаева С.А. Оценка эффективности длительной терапии нефиксированной комбинацией эналаприла и индапамида у больных с артериальной гипертензией // Сборник материалов Российского Национального конгресса кардиологов. - Москва, 2010. - 21 с.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АГ - артериальная гипертензия;

АД - артериальное давление;

БРА II - блокатор рецепторов ангиотензина II;

ВСА - внутренняя сонная артерия;

ГБ - гипертоническая болезнь;

ДАД- диастолическое артериальное давление;

ИАПФ - ингибитор ангиотензинпревращающего фермента;

ИВ (ИВд, ИВн, ИВс) - индекс времени (соответственно, индекс времени

среднедневной, средненочной, среднесуточный);

КИМ - комплекс интима-медиа;

МК - мозговой кровоток;

ОСА - общая сонная артерия;

ОМК - объемный мозговой кровоток;

САД - систолическое артериальное давление;

СИ АД - суточный индекс артериального давления;

СМАД - суточное мониторирование артериального давления;

УИ - ударный индекс.

Информационно-технический отдел ГОУ ВПО СОГМА Росздрава Подписано в печать 25.10.2010 Тираж 100 экз. Формат издания 60X90 усл.печ.л. 1,0 Заказ № 128

Актуальность темы: Артериальная гипертензия (АГ) является одной из самых актуальных проблем медицины в России и в мире, так как является причиной высокой сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности вследствие широкой распространенности заболевания и низкой эффективности контроля артериального давления (АД) даже у лиц с мягкой формой АГ [3, 30, 40, 56]. Согласно результатам обследования, проведенного в рамках целевой Федеральной программы «Профилактика и лечение артериальной гипертонии в Российской Федерации», распространенность АГ составляет 39,5%, осведомленность о наличии АГ - 77,9%, лечатся 59,4% населения, а эффективно лечатся - 21,5% [71]. Широкое применение антигипертензивных средств за последние десятилетия привело к значительному снижению сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности, однако их уровень все еще остается высоким. Основная цель современной антигипертензивной терапии - снижение риска сердечнососудистых заболеваний и смертности. Поэтому терапия артериальной гипертензии направлена не только на коррекцию артериального давления, но и на обратное развитие изменений в органах-мишенях, наличие которых повышает риск осложнений. Таким образом, выбор антигипертензивной терапии основан на оценке сердечно-сосудистого риска (ССР) с учетом поражения органов- мишеней [2, 32, 160]. Доказано, что наличие гипертрофии миокарда левого желудочка (ГЛЖ) у больных АГ является самым главным независимым прогностическим фактором сердечных и церебро-васкулярных осложнений, а также сердечно-сосудистой и общей смертности [73, 76, 151, 159, 171]. В исследовании LIFE [104] достаточно убедительно доказано, что степень ГЛЖ у больных ГБ имеет большее прогностическое значение, чем выраженность собственно гипертензионного синдрома (уровень АД). Однозначных объяснений этому феномену пока нет, однако высказываются предположения, что степень ГЛЖ в большей степени 6 коррелирует с уровнем активации ренин-ангиотензин- альдостероновой системы (РААС) и степенью ремоделирования артерий в некоторых сосудистых бассейнах, чем с уровнем АД, а сам уровень АД имеет менее достоверную связь с этими параметрами [185].

Факты, определяющие сегодняшнее представление об АГ, свидетельствуют о связи структурно-функциональной перестройки сосудов с повышенным АД. Артерии мышечно-эластического типа - важный орган-мишень, во многом определяющий прогноз при АГ [42].

В настоящее время доказано, что из всех классов антигипертензивных средств, наиболее выраженным органопротективным эффектом обладают препараты, влияющие на РААС [78, 161, 210], т.е. ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента (ИАПФ) и блокаторы рецепторов ангиотензина П (БРА). Предполагается, что более полное блокирование негативных эффектов ангиотензина II (AT II) на органы и ткани с помощью БРА, обеспечивает более выраженное органопротективное действие [58, 251, 253]. В настоящее время становится очевидным, что эффективность монотерапии препаратами всех основных классов невысока. Даже среди больных с I и II степенями АГ монотерапия достаточно эффективна всего в 60% случаев, о чем свидетельствуют результаты многоцентрового исследования ALLHAT [232], при более тяжелой АГ количество таких пациентов значительно уменьшается [143].

Результаты исследования PROGRESS и более раннего исследования ACSGAA [199, 241, 242] подтверждают целесообразность начинать лечение больных АГ с применения комбинированной терапии, используя малые дозы двух препаратов. Это согласуется с данными о том, что большинству больных с АГ - 50-70% - для адекватной коррекции АД требуется применение 2-3 антигипертензивных препаратов [39, 53, 193]. Данная терапевтическая стратегия в настоящее время рекомендуется и Европейскими обществами - по борьбе с артериальной гипертензией и кардиологическим [53, 138].

В третьей редакции Российских рекомендаций по- диагностике и лечению АГ (2008г.). значительно расширены показания к комбинированной антигипертензивной терапии. С нее рекомендуется начинать лечение, минуя стадию монотерапии, больным даже с 1 степенью АГ, если они имеют высокий или очень высокий риск развития осложнений. При этом приоритет отдается применению фиксированных комбинаций антигипертензивных препаратов. К их преимуществам над производными комбинациями относят в том числе простоту назначения и процесса титрования дозы, повышающие приверженность пациентов лечению, а также меньшую стоимость. Однако изучение органопротективного эффекта фиксированных комбинаций антигипертензивных препаратов проведено в единичных исследованиях.

Наиболее изучены в отношении действия на процессы ремоделирования сердца и сосудов ИАПФ [88]. В то же время, практически отсутствуют данные о влиянии на процессы ремоделирования сосудов мышечно-эластического типа (ОСА — общие сонные артерии), как ИАПФ, так и БРА. А также, в настоящее время, нет работ, посвященных сравнительному анализу влияния комбинированной терапии ИАПФ и БРА в сочетании с тиазидными и тиазидоподобными диуретиками у больных гипертонической болезнью на процессы ремоделирования сердца и сосудов, относящихся к артериям мышечно-эластического типа.

Это подтверждает важность изучения эффективности комбинированной терапии вообще и комбинации диуретик+ингибитор АПФ и диуретик+БРА, в частности, в лечении больных АГ, влияния ее на кровоснабжение мозга, функциональное состояние миокарда.

Цель исследования - разработать подходы к дифференцированной гипотензивной терапии гипертонической болезни на основе изучения влияния различных комбинаций антигипертензивных препаратов на основные показатели морфо-функционального состояния сердечнососудистой системы.

Задачи исследования:

1. Исследовать особенности суточного ритма артериального давления и структурно-функционального состояния миокарда у больных ГБ с учетом наличия утолщения комплекса интима-медиа сонных артерий.

2. Изучить состояние кровотока в магистральных сосудах головного мозга у больных ГБ с учетом исходной толщины комплекса интима-медиа сонных артерий.

3. Исследовать влияние первого приема и продолжительного применения комбинаций эналаприла + индапамид и лозартана + гидрохлортиазида на показатели суточного мониторирования артериального давления, центральную и церебральную гемодинамику, морфо-функциональные показатели левого желудочка у больных ГБ в зависимости от наличия признаков сосудистого ремоделирования.

4. Провести сравнительный анализ клинико-инструментальных показателей эффективности применения исследуемых комбинаций гипотензивных препаратов у больных гипертонической болезнью.

5. На основании комплекса исходных показателей морфо-функционального состояния сердечно-сосудистой системы у больных гипертонической болезнью разработать дифференцированный подход к выбору антигипертензивных препаратов, позволяющий оптимизировать лечение.

Научная новизна полученных результатов.

1. Впервые установлено, что у больных гипертонической болезнью утолщение комплекса интима-медиа сонных артерий ассоциируется с увеличением частоты нарушений суточного ритма АД, асимметрии объемного кровотока между контрлатеральными магистральными артериями головного мозга и индекса массы миокарда левого желудочка.

2. Получены новые данные относительно особенностей антигипертензивного действия и влияния на мозговой кровоток нефиксированной комбинации индапамида с эналаприлом (Энзикс, Энзикс дуо) и фиксированной комбинации гидрохлортиазида с лозартаном (Лозап плюс).

3. В работе показано, что лозартан в комбинации с гидрохлортиазидом (Лозап плюс) обеспечивают продолжительный, постепенно нарастающий антигипертензивный эффект и улучшают объемный мозговой кровоток, а эналаприл в комбинации с индапамидом вызывает быстрое и более значительное снижение АД.

4. Впервые выявлено, что у 17% больных ГБ быстрое и значительное снижение АД после первого приема комбинаций эналаприла с индапамидом (Энзикс, Энзикс дуо) приводит к снижению объемного кровотока в магистральных сосудах головного мозга и появлению клинических признаков ишемии мозга (вследствие нарушений ауторегуляции). При дальнейшем лечении этими препаратами ауторегуляция мозгового кровотока восстанавливается, и мозговое кровообращение улучшается.

5. Впервые доказано, что длительный прием комбинаций эналаприла 20 мг с индапамидом 2,5 мг (Энзикс дуо) и лозартана с гидрохлортиазидом (Лозап плюс) сопровождается достоверным уменьшением толщины комплекса интима-медиа сонных артерий и регрессией гипертрофии миокарда левого желудочка, а также положительно влияет на вариабельность, утренний прирост и характер суточного ритма АД.

Практическое значение полученных результатов.

1. Показана высокая эффективность комбинаций лозартана с гидрохлортиазидом (Лозап плюс) и эналаприла 20 мг с индапамидом 2,5 мг (Энзикс дуо) у больных ГБ с нарушениями суточного ритма и повышенной вариабельностью АД. Предложены алгоритмы выявления и коррекции стойких нарушений суточного ритма АД.

2. Установлено, что при лечении больных ГБ с нарушениями ауторегуляции мозгового кровотока преимущества имеет комбинация лозартана с гидрохлортиазидом (Лозап плюс), которая обеспечивает постепенное снижение АД и способствует восстановлению ауторегуляции объемного кровотока в магистральных артериях мозга.

3. Доказана возможность уменьшения полости левого желудочка и улучшение его сократимости, у больных ГБ с исходной значительной дилатацией левого желудочка под влиянием продолжительного лечения ингибитором АПФ эналаприлом в комбинации с диуретиком индапамидом и блокатором рецепторов ангиотензина II лозартаном в комбинации с диуретиком гидрохлортиазидом.

4. Для увеличения эффективности гипотензивной терапии у больных гипертонической болезнью, в случае выбора между комбинациями диуретика с различными представителями класса ингибиторов АПФ и БРА II, необходимо учитывать исходную толщину комплекса интима-медиа, выраженность нарушения суточного ритма артериального давления, а также морфо-функциональные показатели левого желудочка.

Практические рекомендации:

1. Необходимо учитывать исходную толщину комплекса интима-медиа, выраженность нарушения суточного ритма артериального давления, а также морфо-функциональные показатели левого желудочка для увеличения эффективности гипотензивной терапии у больных гипертонической болезнью, в случае выбора между комбинациями диуретика с различными представителями класса ингибиторов АПФ и БРА II.

2. Алгоритмы выявления и коррекции стойких нарушений суточного ритма АД, предложенные в работе, показали высокую эффективность комбинаций лозартана с гидрохлортиазидом (Лозап плюс) и эналаприла 20 мг с индапамидом 2,5 мг (Энзикс дуо) у больных ГБ с нарушениями суточного ритма и повышенной вариабельностью АД.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. У больных гипертонической болезнью наблюдается неравномерное увеличение комплекса интима-медиа внутренних сонных артерий, что приводит к существенным различиям объемного мозгового кровотока в

11 контрлатеральных артериях и увеличивает напряженность ауторегуляторных механизмов объемного мозгового кровотока.

2. Для больных гипертонической болезнью с утолщенным комплексом интима-медиа характерно более тяжелое течение заболевания, что проявляется более высокой артериальной гипертензией, более выраженными нарушениями суточного ритма АД, более выраженными признаками гипертрофии миокарда левого желудочка, чаще встречающимися нарушениями ауторегуляции мозгового кровотока, чем у больных с неутолщенным комплексом интима-медиа.

3. Толщина комплекса интима-медиа внутренних сонных артерий у больных гипертонической болезнью коррелирует с величиной массы миокарда левого желудочка (г=0,42; Р<0,01) и толщиной его стенок (соответственно, с толщиной задней стенки и межжелудочковой перегородки г=0,51 и г=0,54; Р<0,01 в обоих случаях), но не связана с размером полости левого желудочка.

4. Первый прием эналаприла в комбинации с индапамидом (Энзикс, Энзикс дуо) у больных ГБ с сохраненной ауторегуляцией мозгового кровотока обеспечивают хороший гипотензивный эффект, не нарушают ауторегуляцию и не влияют на мозговой кровоток. Однако, у больных с нарушенной ауторегуляцией мозгового кровотока антигипертензивный эффект этих препаратов сопровождается снижением объемного мозгового кровотока в магистральных артериях головного мозга и усугублением клинической симптоматики гипертензивной энцефалопатии, более выраженными на фоне приема эналаприла 10 мг. Первый прием комбинации лозартана 50 мг с гидрохлортиазидом 12,5 мг (Лозап плюс) оказывает менее выраженный гипотензивный эффект, но положительно влияет на вариабельность и утренний подъем АД, не вызывает снижения объемного мозгового кровотока и усугубления признаков гипертензивной энцефалопатии. Эффективность препарата нарастает при его длительном применении.

5. Комбинированная терапия эналаприлом 10 мг с индапамидом 2,5 мг (Энзикс) приводит к относительно быстрому, но непродолжительному (5-7 часов) гипотензивному эффекту, не уменьшает вариабельность АД, у ряда больных сопровождается увеличением утреннего подъема и скорости утреннего подъема АД. У большинства больных ГБ, в связи с непродолжительностью действия эналаприла, требуется его трехкратный прием в сутки, что сопровождается низкой приверженностью пациентов к лечению.

6. Длительный прием комбинации эналаприла 20мг с индапамидом 2,5 мг (Энзикс дуо) и Лозартана 50 мг с гидрохлортиазидом 12,5 мг (Лозап плюс) обеспечивает стабильное снижение АД, уменьшение его вариабельности, утреннего прироста и скорости утреннего прироста, нормализацию суточного ритма АД, уменьшение исходно увеличенной толщины комплекса интима-медиа, улучшение объемного мозгового кровотока, регрессию гипертрофии левого желудочка без существенного влияния на показатели его насосной функции.

Внедрение в практику. Результаты исследований используются в практике кардиологических отделений Республиканской клинической больницы, клинической больницы СОГМА.

Апробация работы состоялась на межкафедральной конференции СевероОсетинской государственой медицинской академии 28 июня 2010 г. Публикации. По теме диссертации опубликовано 8 научных работ.

выводы

В диссертационной работе представлено решение актуальной научно-практической задачи медицины — повышение эффективности лечения гипертонической болезни путем разработки дифференцированных подходов к назначению комбинированного применения ингибиторов АПФ и блокаторов рецепторов ангиотензина II с тиазидными тиазидоподобными диуретиками на основании изучения влияния однократного и длительного применения комбинаций диуретика с различными представителями класса ингибиторов АПФ и БРА И на суточный ритм артериального давления, структурно-функциональное состояние миокарда, внутрисердечную и церебральную гемодинамику.

1. У больных гипертонической болезнью наблюдается неравномерное увеличение комплекса интима-медиа внутренних сонных артерий, что приводит к существенным различиям объемного мозгового кровотока в контрлатеральных артериях и увеличивает напряженность ауторегуляторных механизмов объемного мозгового кровотока.

2. Для больных гипертонической болезнью с признаками сосудистого ремоделирования характерна высокая артериальная гипертензия, более выраженные нарушенияе суточного ритма АД, наличие выраженных признаков гипертрофии миокарда левого желудочка, чаще встречающиеся нарушения ауторегуляции мозгового кровотока, по сравнению с больными без признаков сосудистого ремоделирования.

3. Толщина комплекса интима-медиа внутренних сонных артерий у больных гипертонической болезнью коррелирует с величиной массы миокарда левого желудочка (г=0,42; Р<0,01) и толщиной его стенок (соответственно, с толщиной задней стенки и межжелудочковой перегородки г=0,51 и г=0,54; Р<0,01 в обоих случаях), но не связана с размером полости левого желудочка.

4. Первый прием- эналприла' в комбинации с индапамидом (Энзикс, Энзикс дуо)- у больных ГБ с сохраненной ауторегуляцией мозгового кровотока обеспечивает выраженный гипотензивный^ эффект, не нарушает ауторегуляцию и не влияет на мозговой кровоток. Однако, у больных с нарушенной ауторегуляцией мозгового кровотока антигипертензивный эффект этих препаратов сопровождается снижением объемного мозгового кровотока в магистральных артериях головного мозга и усугублением клинической симптоматики гипертензивной энцефалопатии.

5. Первый прием комбинации лозартана 50 мг с гидрохлортиазидом 12,5 мг (Лозап плюс) оказывает менее выраженный гипотензивный эффект, но положительно влияет на вариабельность и утренний подъем АД, не вызывает снижения объемного мозгового кровотока и усугубления признаков гипертензивной энцефалопатии. Эффективность препарата нарастает при его длительном применении.

6. Комбинированная-терапия эналаприлом 10 мг с индапамидом 2,5 мг (Энзикс) приводит к относительно быстрому, но непродолжительному (5-7 часов) гипотензивному эффекту, не уменьшает вариабельность АД, у 23% больных сопровождается увеличением утреннего подъема и скорости утреннего подъема АД. У 72% больных ГБ, в связи с непродолжительностью действия эналаприла, требуется его трехкратный прием в сутки, что сопровождается низкой приверженностью пациентов к лечению.

7. Длительный прием комбинации эналаприла 20мг с индапамидом 2,5 мг (Энзикс дуо) и Лозартана 50 мг с гидрохлортиазидом 12,5 мг (Лозап плюс) обеспечивает стабильное снижение АД, уменьшение его вариабельности, утреннего прироста и скорости утреннего прироста, нормализацию суточного ритма АД, уменьшение исходно увеличенной толщины комплекса интима-медиа, улучшение объемного мозгового кровотока, регрессию гипертрофии левого желудочка без существенного влияния-на показатели его насосной функции.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Необходимо учитывать исходную толщину комплекса интима-медиа, выраженность нарушения суточного ритма артериального давления, а также морфо-функциональные показатели левого желудочка для увеличения эффективности гипотензивной терапии у больных гипертонической болезнью, в случае выбора между комбинациями диуретика с различными представителями класса ингибиторов АПФ и БРА II.

2. Алгоритмы выявления и коррекции стойких нарушений суточного ритма АД, предложенные в работе, показали высокую эффективность комбинаций лозартана с гидрохлортиазидом (Лозап плюс) и эналаприла 20 мг с индапамидом 2,5 мг (Энзикс дуо) у больных ГБ с нарушениями суточного ритма и повышенной вариабельностью АД.