Автореферат и диссертация по медицине (14.01.05) на тему:Сравнительная оценка артериальной ригидности, центрального артериального давления и показателей биоимпедансометрии у лиц старшего возраста с артериальной гипертонией на фоне комбинированной терапии ва

На правах рукописи

5

Банджан Вишал

Сравнительная оценка артериальной ригидности, центрального артериального давления и показателей биоимпедансометрии у лиц старшего возраста с артериальной гипертонией на фоне комбинированной терапии валсартаном с амлодипином или в-амлодипином

14.01.05 - кардиология 14.03.06 - фармакология, клиническая фармакология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва-2012

8 НОЯ 2012

005054439

005054439

Работа выполнена на кафедре факультетской терапии медицинского факультета Федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Российский университет дружбы народов»

Научные руководители:

академик РАМН, доктор медицинских наук,

профессор Моисеев Валентин Сергеевич

доктор медицинских наук,

профессор Кобалава Жанна Давидовна

Официальные оппоненты:

Бритов Анатолий Николаевич, доктор медицинских наук, профессор, ФГБУ «Государственный научно-исследовательский центр профилактической медицины», ведущий научный сотрудник отдела вторичной профилактики хронических неинфекционных заболеваний

Леонова Марина Васильевна, доктор медицинских наук, профессор, ГБОУ ВПО «Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации, профессор кафедры клинической фармакологии

Ведущая организация: ГБОУ ВПО «Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М Сеченова» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации

Зашита состоится 29 ноября 2012 г. в 13 часов на заседании Диссертационного совета Д 212.203.18 в Российском университете дружбы народов (117292, г. Москва, ул. Вавилова, д. 61; Городская клиническая больница №64)

С диссертацией можно ознакомиться в Научной библиотеке Российского университета дружбы народов (117198, г. Москва, ул. Миклухо-Маклая, д. 6)

Автореферат разослан «_»_2012 г.

Ученый секретарь

диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор

Киякбаев Гайрат Калуевич

Общая характеристика работы

Актуальность темы.

Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ), в настоящее время занимающие первое место в структуре заболеваемости населения, являются основной причиной потери трудоспособности, преждевременной инвалидизации и смерти. К одним из наиболее распространенных ССЗ относится артериальная гипертония (АГ). По данным целевой Федеральной программы «Профилактика и лечение АГ в Российской Федерации» распространенность АГ среди населения в 2009 году составила 40,8% (36,6% у мужчин и 42,9% у женщин), осведомленность больных АГ о наличии заболевания составляет 83,9-87,1%. Принимают антигипертензивные препараты 69,5% больных АГ, из них эффективно лечатся 27,3%, а контролируют АД на целевом уровне 23,2% пациентов (Шальнова С.А., 2009). Несмотря на повышение уровня знаний об АГ как врачей, так и самих пациентов и современные возможности фармакотерапии АГ в сочетании с немедикаментозными методами, процент достижения целевого уровня артериального давления (АД) в популяции остается недостаточным (Бритов А.Н., 2010). В России демографическая ситуация развивается таким образом, что идет очень быстрое повышение доли пожилых лиц в популяции. Уже сегодня пятую часть населения России составляют лица пенсионного возраста, около 11% - старше 80 лет. В возрасте старше 60 лет, по данным различных авторов, доля лиц с метаболическим синдромом (MC) составляет 42-43,5%.

Результаты рандомизированных исследований свидетельствуют о том, что АГТ снижает риск ССЗ и смертности у пожилых больных, наиболее эффективными в этой группе являются антагонисты кальция (АК), блокаторы рецепторов ангиотензина II (БРА) и тиазидные диуретики. Среди антагонистов кальция в настоящее время одно из важнейших мест занимает амлодипин, относящийся к подгруппе д и гид ро пир ид и ко в. В механизме действия дигидропиридиновых АК главным является вазодилатация периферических артерий, с которой, однако, связаны и побочные эффекты данного класса препаратов: сердцебиение, головная боль, головокружение, ощущение жара, отеки голеней и стоп. С учетом последнего представляется важным отслеживать состояние водного баланса у больных АГ на фоне лечения. В этой связи заслуживает внимания метод мультичастотной биоимпедансометрии, который позволяет определить состояние водного баланса организма на основании измерений электрического сопротивления тканей организма (биоимпеданса) при зондировании различных участков тела токами различной частоты (Мартиросов Э.Г, Николаев Д.В 2006, Николаев Д.В., Пушкин С.В, 2005 г, Lindley Е„ Devine Y., 2004г., Chumlea W.C, 2004г.).

Анализ ряда крупнейших клинических исследований продемонстрировал, что риск сердечно-сосудистых осложнений (ССО) зависит не только от уровня достигнутого АД, но и от времени, потребовавшегося для достижения его целевых значений (Staessen JA, 2004, Julius S., 2004). Использование комбинированного режима на старте лечения может способствовать более быстрой нормализации АД и лучшей приверженности к длительной антигипертензивной терапии.

В последние годы большое значение придается роли центрального артериального давления и жесткости артерий в развитии ССО. Предполагается, что неодинаковое влияние антигипертензивных препаратов на центральное, а не периферическое АД, лежит в основе различия эффектов терапии в отношении

поражения органов-мишеней и сердечно-сосудистых исходов (London GM., 2004; Williams В., 2006; Бойцов С.А., 2010). Результаты последних исследований позволяют предполагать, что оценка центрального АД откроет новые перспективы в разработке критериев сравнения эффективности разных режимов терапии (Кобалава Ж.Д.,Моисеев B.C., 2007). Необходимо проведение дальнейших исследований для уточнения клинического и прогностического значения центрального АД (Laurent S., Cockcroft J., 2006; Моисеев B.C., Кобалава Ж.Д., 2008).

Цель исследования: Изучить терапевтическую эквивалентность и переносимость комбинации валсартан 160 мг + S-изомер амлодипина 2,5-5 мг в сравнении с комбинацией валсартан 160 мг + S- и R- изомер амлодипина (в отношения 1:1) 5-10 мг по данным характеристик периферического и центрального АД, пульсовой волны и метода биоимпедансометрии у лиц пожилого возраста с АГ. Задачи исследования:

1. Изучить показатели центрального АД, отраженной волны и артериальной ригидности у лиц старшего возраста с АГ в зависимости от клинико-лабораторных показателей и факторов риска, наличия метаболического синдрома.

2. У больных старшего возраста с АГ сравнить эффекты изучаемых комбинаций на параметры клинического АД, СКАД, СМАД, центрального артериального давления и артериальной ригидности в двух группах лечения.

3. Оценить вероятность развития отеков на фоне лечения дигидропиридиновыми антагонистами кальция и выявить взаимосвязь с показателями биоимпедансометрии.

4. Изучить возможности биоимпедансного анализа для выявления и оценки перераспределения жидкости под влиянием лечения дигидропиридиновыми антагонистами кальция у больных с АГ.

Научная новизна.

Впервые проведена комплексная оценка антигипертензивной эффективности и безопасности комбинации валсартана с разными энантиомерами амлодипина у пациентов старшего возраста, страдающих АГ, с помощью современных объективных методов оценки эффектов лечения: СМАД, аппланационная тонометрия, биоимпеданс.

Впервые продемонстрирована эффективность левовращающего изомера амлодипина в отношении снижения показателей центрального АД. Влияние S-энантиомера на степень снижения СРПВ было более выраженным, чем SR-амлодипина.

Практическая значимость.

Показано, что комбинацию валсартан/амлодипин можно рекомендовать в качестве стартовой терапии неосложненной АГ у лиц старшего возраста. Продемонстрирована возможность применения S-амлодипина в качестве альтернативного лечения при развитии отеков на фоне терапии SR-амлодипином.

Положения, выносимые на защиту.

1. У пациентов старшего возраста с неосложненной АГ имеются прямые корреляционные связи между показателями центральной гемодинамики,

артериальной ригидности и параметрами липидного и углеводного обменов, степенью выраженности метаболического синдрома. 2. Комбинация валсартан/ЗЯ-амлодипин и комбинация вапсартан/Б-амлодипин обладают сопоставимой антигипертензивной активностью по данным клинического измерения АД, СКАД, СМАД и центрального АД. Обе комбинации приводят к достоверному снижению СРПВ в обеих группах, более выраженному на фоне лечения S-энантиомером амлодипина. 3 Результаты биоимпедансного анализа подтверждают появление отеков на фоне лечения дигидропиридиновыми антагонистами кальция в 15% случаев. Меньшая частота развития отеков отмечалась в группе, получавшей S-амлодипин.

4. С помощью метода биоимпедансного анализа выявлено увеличение общего количества жидкости за счет внеклеточного компонента, снижение активного и реактивного сопротивления. Имеется достоверная обратная корреляция между показателем активного сопротивления и количеством компонентов метаболического синдрома. Внедренне в практику. Результаты работы внедрены в практическую работу и учебный процесс на кафедре факультетской терапии, пропедевтики внутренних болезней, кафедрах внутренних болезней, кардиологии и клинической фармакологии ФПК MP РУДН, а также в практическую работу терапевтических и кардиологических отделений ГКБ №64 (г. Москва).

Апробация работы проведена на расширенном заседании кафедры факультетской терапии, кафедры пропедевтики внутренних болезней медицинского факультета РУДН, кафедры кардиологии и клинической фармакологии ФПК MP РУДН и сотрудников ГКБ №64 г. Москвы.

Публикации: по теме диссертации опубликовано 2 работы, 1 работа находится в печати.

Объем и структура диссертации.

Диссертация изложена на_страницах машинописного текста и состоит

из введения, 4 глав (литературный обзор, материалы и методы, результаты

исследования, обсуждение). В тексте содержится_таблицы,_рисунков.

Список литературы содержит _ источников: _на русском, _на

иностранных языках.

Содержание работы Общая характеристика больных

В исследование было включено 40 пациентов со стабильной АГ I и II степени по классификации ВНОК (2010) с нерегулярным лечением одним антигипертензивным препаратом. Исследование выполнялось на базе многопрофильной городской клинической больницы № 64 г. Москвы.

В исследование включали больных старше 60 лет с неосложненной АГ I-II степени. Критериями исключения являлись вторичная АГ, острые нарушения мозгового кровообращения (ишемический/геморрагический инсульт, ТИА), острый ИМ, застойная СН III-IV NYHA, тяжелые клапанные пороки сердца; гипертрофическая кардиомиопатия, нестабильная стенокардия, желудочковые нарушения ритма (torsades de pointes, желудочковая тахикардия, полиморфные желудочковые экстрасистолы, исключая изолированные), мерцание/трепетание предсердий в анамнезе, AV-блокада II-III степени, кардиогенный шок в анамнезе,

серьезные сопутствующие заболевания, требующие медикаментозного лечения, непереносимость антагонистов кальция или АРА II; повышенная чувствительность к компонентам изучаемых препаратов; повышение АЛТ или ACT более 3-х норм, тяжелая хроническая болезнь почек СКФ (EPI) < 30 мл/мин/1,73м2, электролитные нарушения (135 ммоль/л<1Ма<150 ммоль/л, К > 5,5 ммоль/л), не компенсированный на фоне терапии сахарный диабет 2 типа.

20 пациентов Валсартан 160мг +5-амлодипин 5 мг

20 пациентов Валсартан 160 м г

t ам.юдипин 10 мг

40

пациентов

20 пациентов

Клин.АД, СМАД, аппланационная тонометрия, биоимпелансометрия

Клин.АЛ, СМАД, аппланационная тонометрия, биоимпелансометрия

Клин.АД, СМАД,

аппланационная

тонометрия,

биоимпедансомег

рия

Рисунок 1. Дизайн исследования

Всем пациентам проводилось стандартное обследование, включающее в себя сбор анамнеза, исследование по органам, измерение АД по методу Короткова с использованием электронных полуавтоматических измерителей, регистрацию ЭКГ в 12 отведениях. Все осмотры проводились в период с 8.00 до 11.00 после 12-часового периода голодания, в дни визитов пациенты не принимали лекарственных препаратов до окончания обследования.

На протяжении всего периода наблюдения пациенты выполняли самоконтроль АД в домашних условиях. Состояние контроля АД проводилось путем сопоставления значений клинического АД, СКАД и СМАД и оценивалось каждые две недели при визитах пациентов в клинику. Дополнительно у пациентов определяли параметры артериальной ригидности и центрального артериального давления методом аппланационной тонометрии.

Наличие метаболического синдрома определялось как сочетание абдоминального ожирения (ОТ > 94 см для мужчин и > 80 см для женщин) с двумя и более дополнительными критериями (АД > 140/90 мм рт.ст., ХС-ЛНП > 3,0 ммоль/л, ХС-ЛВП < 1,0 ммоль/л для мужчин или < 1,2 ммоль/л для женщин, ТГ > 1,7 ммоль/л, гипергликемия натощак > 6,1 ммоль/л, глюкоза плазмы через 2 часа после приема 75г глюкозы > 7,8 и < 11,1 ммоль/л) [ВНОК 2007].

Клинико-демографическая характеристика включенных в исследование пациентов приведена в таблице 1.

В открытое перекрестное наблюдение было включено 40 пациентов, которые были разделены на 2 группы методом «конвертов»:

- I группа (20 человек) - получала Валсартан (Валз) 160 мг + 8-изомер амлодипина (Эс корди Кор) 2,5 - 5 мг

- II группа (20 человек) - получала Валсартан (Валз) 160 мг + Амлодипин (Норваск) 5-10 мг(рис. 1).

При отсутствии достижения целевых значений АД через 2 недели проводили титрование дозы блокатора кальциевых каналов. Целевым считали АД <140/90 мм рт.ст. Через 8 недель лечения пациенты из первой группы были переведены на комбинацию валсартан 160 мг + 811-амлодипин, а пациенты из второй группы -валсартан 160 мг + 5-амлодипин в соответствующей дозе, при необходимости с последующим титрованием дозы антагониста кальция до достижения целевых значений АД. Лечение продолжалось еще 8 недель. Общая длительность исследования для каждого пациента составила 16 недель.

Таблица 1. Клинико-демографическая характеристика пациентов.__

Показатель Общая Мужчины Женщины

группа (п=40) (п=12) (п=28)

Возраст, лет 66.1±6.4 64.5±4.6* 68.2±7,8*

Курение п(%) 6(15%) 6 (50%) 0

Наследственность по ССЗ, п(%) 34 (85%) 10(83%) 24 (86%)

Длительность АГ, годы 14.2±8.8 11.5±6.5 15.4±9.5

ИМТ, кг/м2 30.7±5.3 29.6±4.6 31.2±5.6

Абдоминальное ожирение, п (%)| 28 (70%) 6 (50%) 22 (79%)

Исходные средние знач. САД 168.8±9.8 166.7±4.3 169.6±11.3

Исходные средние знач. ДАД 97±6.6 100±5.8 95.8±6.6

ОХС, ммоль/л 5.88± 0.95 5.9±0.8 5.9±1

ХС - ЛНП, ммоль/л 3.8±0.88 3.9±0,8 3,7±0,9

ТГ, ммоль/л 1.85±0.4 1,9±0,7 1,8±0.3

ХС - ЛВП, ммоль/л 1.21±0.25 1,2±0,2 1,2±0,3

Глюкоза плазмы натощак, ммоль/л 5.5±0.8 5.5±0.2 5.5±1

Креатинин, мкмоль/л 84.3±13.7 79.3±13.5 93.5±8.6

СКФ ЕР1, мл/мин/1,73м" 71.8±13.4 76.1±9.9 69.7±14.5

Примечание: Сравнение с учетом коррекции по возрасту. *р<0,05; **р<0,01 - достоверные различия при сравнении групп мужчины и женщины.

+согласно критериям по классификации ЕОК/ЕОАГ 2007 г окружность талии (ОТ) у женщин > 80 см, у мужчин > 94 см.

Методы обследования пациентов

Всем больным выполнялись общеклинический и биохимический (определение уровней креатинина, ОХ, ХС-ЛВП, ХС-ЛНП, ТГ, глюкозы, калия, натрия, мочевой кислоты) анализы крови на этапе скринирования, через 8 и 16 недель после начала антигипертензивной терапии. Забор крови проводился утром, не менее чем через 12 часов после последнего приема пищи. При наличии любого из признаков: ОХС > 5,0ммоль/л, ЛНП > 3,0 ммоль/л, ЛВП < 1,0 ммоль/л у мужчин и < 1,2 ммоль/л у женщин или ТГ > 1,7 ммоль/л, диагностировалась дислипидемия [ВНОК, 2007]. Скорость клубочковой фильтрации (СКФ) рассчитывали по формуле CKD-EPI (Epidemiolology Collaboration).

Клиническое измерение АД выполняли после 10-минутного отдыха с использованием валидированного осциллометрического автоматического аппарата OMRON (Япония) на руке с более высокими цифрами АД в положении сидя.

Среднее значение 3 измерений АД с интервалом в 1 минуту принимали за АД на визите.

СКАД проводился с использованием валидированных автоматических приборов OMRON (Япония) с возможностью запоминания результатов измерения. После обучения навыкам СКАД пациенты выполняли по три измерения АД утром до приема антигипертензивных препаратов, рассчитывались средние показатели. Измерения выполнялись ежедневно в течение всего периода лечения.

СМАД проводилось до включения в исследование, через 8 и 16 недель терапии с использованием аппарата Spacelabs Medical, USA, по стандартной методике. С целью стандартизации условий исследования при повторных мониторированиях пациентам рекомендовалось придерживаться сходного режима дня. Данные СМАД анализировались в случае не менее 85% достоверных измерений. Периоды "дня" и "ночи" устанавливались индивидуально с учетом дневниковых записей пациентов и соответствовали периодам бодрствования и сна. Качество сна контролировалось по урежению ЧСС в ночные часы не менее, чем на 10%. В случае нарушения сна результаты мониторирования не анализировались.

Исследование артериальной ригидности, СРПВ и центрального артериального давления проводилось методом аппланационной тонометрии лучевой артерии с использованием прибора Sphygmocor (AtCor, Австралия). Регистрация пульсовой волны осуществлялась на лучевой артерии в течение 10 секунд в проекции артерии специальным датчиком Millar. Пульсовая волна, зарегистрированная на лучевой артерии, преобразовывалась в центральную с использованием компьютерной трансформирующей функции программного обеспечения прибора. Программа автоматически рассчитывала уровни АД в аорте (САД, ДАД, ПД), характеристики центральной пульсовой волны (АР, амплитуды пиков PI, Р2, А1х, А1х@75 и Р2/Р1), время появления отраженной волны (Тг), амплификацию периферического ПД (PPampl.).

Для определения наличия отеков были использованы два метода: измерение окружности голени и инструментальное исследование с помощью биоимпедансного анализа. Сантиметровой лентой на каждом визите измерялись окружность стопы, наименьшая окружность голени над лодыжками и наибольшая окружность голени на уровне икроножных мышц. Регистрацию мультичастотной сегментарной биоимпедансометрии проводили с использованием анализатора водных секторов организма «АВС-01 Медасс», (НТЦ «Медасс», г. Москва); обработка и визуализация результатов измерений осуществлялась при помощи компьютерной программы «Анализ состава тела и водного баланса по регионам ABC 01-043». Оценивались показатели сопротивлений всего тела (общий импеданс), туловища, верхних и нижних конечностей (значения импеданса правой и левой конечности совмещались) на двух частотах (5 кГц и 50 кГц) переменного тока. На основании полученных результатов программа рассчитывала показатели баланса водных секторов организма (клеточного и внеклеточного, а также отдельно интерстициальной жидкости и общей воды организма). Проводили БИА состава тела перед включением в исследование, на восьмой и шестнадцатой неделях наблюдения.

Статистическая обработка результатов исследования проводилась с использованием пакета прикладных статистических программ SAS (Statistical Analysis System, SAS Institute Inc., США) 7.0 с применением стандартных алгоритмов вариационной статистики. Статистический анализ был

многоступенчатым. На первом этапе использовались процедуры описательной статистики. Данные приведены в виде M±SD, где M - среднее значение, SD -стандартное отклонение. Достоверность различий оценивали по t-критерию Стьюдента для зависимых и независимых групп, при неравномерности распределения использовали непараметрические критерии Вилкоксона и Манн-Уитни. Качественные переменные описаны абсолютными (п) и относительными (%) значениями. Для сравнения частот признаков и качественных переменных пользовались критерием хи-квадрат (х2). В тех случаях, когда число наблюдений, обладающих определенным признаком, было <5, использовался односторонний точный критерий Фишера. Для сравнения групп с нормальным распределением данных использовался однофакторный анализ вариаций (ANOVA). При непараметрическом распределении группы сравнивали с использованием критерия Крускалла-Уоллиса. Для анализа взаимосвязей между показателями использовался корреляционный анализ по Пирсону. При непараметрическом распределении данных рассчитывался коэффициент ранговой корреляции Спирмена. Для построения регрессионной модели проводился многофакторный пошаговый регрессионный анализ, логистический регрессионный анализ.

Различия средних величин и корреляционные связи считались достоверными при уровне значимости р<0,05.

Результаты исследования

Оценка эффективности комбинированной терапии валсартаном с амлодипином или S-амлодипином с использованием традиционных методов регистрации АД (по данным клинического измерения, самоконтроля и суточного мониторирования АД).

В исследование было включено 40 пациентов - 12 мужчин, средний возраст 66.1±6.4, продолжительность АГ составила 14.2±8.8 лет, АО выявлено у 85%, дислипидемия — у 100%, МС - у 85% пациентов (табл. 1). Женщины по сравнению с мужчинами чаще страдали АО (79 против 50%), имели более высокий уровень креатинина 93.5±8.6 против 79.3±13.5, низкую СКФ EPI 69.7±14.5 против 76.1±9.9 мл/мин/1,73м2, больший уровень клинического САД (169.6±11.3 против 166.7±4.3 мм рт.ст.) и ПАД 73.9±13.8 против 66.7±6.1 мм рт.ст.), однако, все различия были статистически не достоверны.

У курящих пациентов (п=6), по сравнению с некурящими, выявлен более высокий уровень ОХС (6.4± 0.8 против 5.7±0.9, р<0,05), ХС - ЛПН (4,4±0,7 против 3,7±0,9 ммоль/л, р<0,05), ХС - ЛВП (1,38±0,1 против 1,1±0,26 ммоль/л, р<0,01) и более низкий уровень ТГ (1.55±0.5 против 1.9±0.4, р<0,01). У 13 (32.5%) пациентов, помимо нарушения абдоминального ожирения имелось еще 2 других компонента метаболического синдрома. 4 компонента метаболического синдрома были выявлены у 14 (35%). Все компоненты метаболического синдрома присутствовали у 7 (17,5%) больных Динамика клинического АД

Исходно значения САД/ДАД были сопоставимы в обеих группах. Средние значения клинического АД в первой группе составили 162.2±9.5/98±8.5 мм рт.ст. В данной группе терапия была начата с комбинации S-амлодипин 2,5 мг/валсартан 160 мг. Во второй группе средние значения клинического АД составили

162.8±8.3/95.9±7.9мм рт.ст., пациенты этой группы в качестве стартовой терапии принимали амлодипин 5 мг/валсартан 160 мг.

В первой группе на восьмой неделе терапии отмечалось существенное снижение клинического АД (со 162.2±9.5/98±8.5 до 133±9.9/81±4.4 мм рт.ст., р<0.01), которое продолжалось и во время второго периода лечения после замены 8-амлодипина на ЗЯ-амлодипин (со 133±9.9/81±4.4 до 124±9/79.9±5.4 мм рт.ст.; р<0.01) (Рисунок 2). Для пульсового давления отмечалась аналогичная тенденция: с 64.2±10.3 до 52±10.3 мм рт.ст. на 8 неделе и с 52±10.3 до 44.1±5.8 мм рт.ст. на 16 неделе (р<0,01).

Во второй группе через 8 недель стартовой терапии также наблюдалось существенное снижение клинического АД (с 162.8±8.3/95.9±7.9 до 131.6± 12.1/ 79.6±3.6 мм рт.ст., р<0.01), которое продолжалось и во втором периоде лечения после замены ЗЯ-амлодипина на Б-амлодипин (со 131.6±12.1/79.6±3.6 до 129.3±6.1/80.6±2.64 мм рт.ст.; р<0.01). Соответственно, аналогичная тенденция отмечалась и для пульсового давления: снижение с 66.9±8.6 до 52±13.5 мм рт.ст. на 8 неделе и с 52±13.5 до 48.7±4.4 мм рт.ст. на 16 неделе (р<0,01) (рисунок 2). Рисунок 2 Динамика клинического АД

170 150 130 110 90 70

95;9

131,6

Исходно

Неделя 8

80,6 79.9

-~Ф*~САД 1-ая группа САД 2-ая группа -■¿г'-ДАД 1-ая группа ДАД 2-ая группа

Неделя 16

При сравнении динамики клинического АД в обеих группах лечения наибольшая величина снижения САД и ДАД в первом периоде наблюдалась во второй группе (ДЗ1,7±15,7/16.3±8.9 против Д28.5±7.2/17.8±9.1 мм рт.ст.)

Динамика АД по самоконтролю АД

Исходно средние значения СКАД в общей группе составили 162.7± 6.8/93.4±4.4 мм.рт.ст, у женщин 162.7±7.4/92.5±4.9 мм.рт.ст, у мужчин 162.8± 5.5/95.2±2.7 мм.рт.ст.

В первой группе комбинация 8-амлодипина и валсартана привела к существенному снижению показателей СКАД (со 162.4±3.7/95.4±3.4 до 127.3±7.9 /79.4±4.6мм рт.ст., р<0.01), которое продолжалось во втором периоде лечения после замены в-амлодипина на амлодипин (со 127.3±7.9/79.4±4.6 до 120.1±6.4/76.6±4.5 мм рт.ст., р<0.05) (рисунок 3). Тенденция к снижению была характерна как для утренних показателей САД и ДАД (со 165.2±6.1/96±3.4 до 129.8±7.7/80.3±4.9 мм рт.ст. на 8 неделе, р<0,01, и со 129.8±7.7/80.3±4.9 до 117.2±6.7/78.6±4.2 мм рт.ст. на 16 неделе, р<0,05), так и для вечерних показателей АД (со 160.3±3.3/94.2±4.9 до 124.7±7.9/78.7±5.1 мм рт.ст. на 8 неделе, р<0,01, и со 124.7±7.9/78.7±5.1 до 117.2±6.7/75.3±4.4 мм рт.ст. на 16 неделе, р<0,05).

Во второй группе комбинация SR-амлодипина и валсартана привела к существенному снижению показателей СКАД (со 163.2±9.4/90.9±4.3 до 127.8±5.4/ 80±1.4 мм рт.ст. на 8 неделе, р<0.01 и со 127.8±5.4/80±1.4 до 124.1±5.6/78.4±2.1 мм рт.ст. на 16 неделе, р<0,05). АД в утренние часы снизилось со 165.1±8.5/92.6±4.2 до 130.5±5.3 на 8 неделе, р<0,01 и со 130.5±5.3/81.5±1.7 до 126.6±4.7/79.3±2.3 мм рт.ст на 16 неделе, р<0,05), а в вечерние часы - со 161.4±11/90±5.5 до 125.1 ±5.7/78.4±1.4 мм рт.ст. на 8 неделе (р<0,01), и со 125.1±5.7/78.4±1.4 121.3±6.7/77.4±2.5 мм рт.ст. на 16 неделе , р<0,05 (рисунок 3).

Рисунок 3 Динамика АД по СКАД

ВцЛ63,2

162,4.... ZiSSk*,,....

"'""'■S.. 127,3.............. "-Ф™СКСАД 1-ая группа

127,8 ——" —-_ 124,1 "120,1 -11- СКСАД 2-ая группа

1-ая группа

90,9......' •»к»«-... „,79,4 78А ..................... ..........СКДАД 2-ая группа

Исходно Неделя 8 Неделя 16

Динамика АД по суточному мониторированию АД

Исходные средние значения СМАД24 в общей группе составили 148.7± 10.1/85.2±8.0 мм рт.ст, у женщин 148.7±10.3/82.9±7.8 мм рт.ст., у мужчин 148.8± 9.9/88.7±7.2 мм рт.ст., средние значения СМАДц в общей группе составили 151.4±9.4/87.8±7.7 мм рт.ст., у женщин 149.7±10.5/85.5±7.3 мм рт.ст., у мужчин 154.8±5.4/92.4±6.3 мм рт.ст., средние значения СМАДн в общей группе составили 139.8± 12.1/76±7.9 мм рт.ст, у женщин 139.2±12.3/72.7±5.9 мм рт.ст., у мужчин 141.3± 11.8/83.5±6.7 мм рт.ст.

В первой группе комбинация 8-амлодипина и валсартана привела к существенному достоверному снижению среднего дневного АД (со 154.6±3.3/88.5±5.2 до 141.3±Ю.4/82.6±3.3 мм рт.ст., р<0,01), среднего суточного АД (со 150.3±8/85.7±5.7 до 140.5±Ю.8/79.9±3.1 мм рт.ст., р<0,01). Также было выявлено достоверное снижение индекса времени дневного САД и ДАД на 8 неделе (со 86.5±5.2 до 53.3±25.6% и со 41.5±26.3 до 24.4±16.7 %, соответственно, р<0,01). Кроме того, отмечалось достоверное снижение вариабельности дневного САД (со 16.3±2.9 до 13.9±4.3мм рт.ст.) и суточного индекса САД и ДАД (со 7.1±3.8 до 2.6±7 % и со 12.1±2.7 до 5.7±5.6%, соответственно, р<0,01). При замене 8-амлодипина на амлодипин продолжалось снижение среднего дневного ДАД (со 82.6±3.3 до 80.5±4.3 мм рт.ст., р< 0,01), индекса времени дневного ДАД (со 24.4±16.7 до 19.6±13.2 %, р<0,05), вариабельности ночного ДАД (со 10±3.2 до 8.8±2.4 мм рт.ст., р< 0,05). В целом, на 16 неделе отмечалось достоверное снижение всех показателей СМАД по сравнению с исходными данными (рисунок 4).

Во второй группе комбинация амлодипина и валсартана привела к существенному достоверному снижению среднего дневного АД (со 147.7±12.4/87±9.7 до 137.7±10.3/80.7±9.9 мм рт.ст., р<0,01), среднего ночного АД (со 136.1±13.4/74.7±10.1 до 130±10.7/72.4±9.7 мм рт.ст., р< 0,01), среднего суточного АД (со 146.3±12.3/84.5±10.6 до 136±9.9/78±9.9 мм рт.ст., р<0,01). Также было выявлено достоверное снижение индекса времени дневного САД и ДАД на 8

неделе (со 68.7±29.1 до 40.1 ±31.9% и со 48.7±35.4 до 23.4±27.99 %, соответственно, р<0,01), индекса времени ночных САД и ДАД (со 88.3±13.9 до 69.1±31%, р<0,01, и со 45.5±38.8 до 41.4±32.2, р< 0,05). Кроме того, отмечалось достоверное снижение суточного индекса ДАД (со 14±7.2 до 9.9±9.2%, р<0,01). При замене амлодипина на Б-амлодипин продолжалось снижение среднего дневного САД (со 137.7±10.3 до 134.1±11 мм рт.ст., р < 0,05), среднего ночного ДАД (со 72.4±9.7 до 69±7.4 мм рт.ст., р < 0,05), индекса времени ночных САД и ДАД (со 69.1±31 до 51.4±38.9 против % и со 41.4±32.2 до 28±34.6 против %, соответственно, р <0,05) (рисунок 4).

Рисунок 4. Динамика показателей СМАД

160 i..................................................—.........-.................

150 140 130 120 110 100 90 80 70

84,5

Исходно

140,5

79,9

—#140,7 133,3...

Неделя 8

^76,9

Неделя 16

■>»*#<«» САД 24ч 1-ая группа ■Ш САД 24ч 2-ая группа —з^—ДАД 24ч 1-ая группа —ДАД 24ч 2-ая группа

Изучение взаимосвязей показателей центрального АД, отраженной волны и артериальной ригидности с клинико-лабораторными показателями и факторами риска

Повышение СРПВ более 12 м/с выявлено у 22 (55%) пациентов. Клинико-демографические, лабораторные и гемодинамические показатели пациентов с различными значениями СРПВ представлены в таблице 2.

Пациенты со СРПВ>12 м/с характеризовались более пожилым возрастом (71,8±3,9 против 62,1±3,1 лет, р<0,05), большей длительностью течения АГ (16,5±8 против 11,8±9,9 лет, р<0,05), более высокими показателями клинического САД и ПД (169,5±7,7 против 166±9,7 мм рт.ст. и 72,2±6,7 против 69±16,7 мм рт. ст., соответственно, р<0,01), а также уровня глюкозы плазмы (5,8±1,0 против 5,2±0,5 ммоль/л, р<0,05) и креатинина (86,3±12,8 против 82±14,6 мкмоль/л, р<0,05) в сравнении с пациентами со СРПВ< 12 м/с.

Таблица 2. Клинико-демографическая характеристика больных в зависимости от уровня

СРПВ>12 м/с, п=22 СРПВ<12 м/с, п=18

п, (м/ж), % 9 (41)/13 (59) 4 (22,2)/14 (77,8)

Возраст, годы 67.3±6.5 64,7±6,3*

Длительность АГ, г 16.5±8 11,8±9.9

Курение, п (%) 6 (27.2) 0

Отягощенная наследственность по >анним ССЗ, п (%) 18(82) 16(88.9)

ИМТ, кг/м7 30.8±6 30.3±4.8

Абдоминальное ожирение,п (%) 18(82) 9(50)

САДкл., мм рт.ст. 169.5±7.7 166±9,7**

ДАДкл., мм рт.ст. 97.3±3,7 97.0±3.9

ПДкл., мм рт.ст. 72.2±6.7 69±16,7**

ОХС, ммоль/л 5,9±1,0 5.8±0.8

ХС-ЛНП, ммоль/л 3.8±1.1 3,8±0,6

ТГ, ммоль/л 1,9±0,5 1,8±0,4

ХС-ЛВП. ммоль/л 1,2±0,2 1,3±0,3

Дислипидемия,п (%) 22(100) 18(100)

Глюкоза плазмы натощак, ммоль/л 5,8±1.0 5,2±0.5*

Креатинин, мкмоль/л 86.3±12,8 82±!4,6*

СКФерь мл/мин/1,73м/ 72,0± 11,2 72.7±14.3

Примечание: Сравнение с учетом коррекции по возрасту, различия при сравнении групп.

*р<0,05; **р<0,01 - достоверные

Результаты многофакторного регрессионного анализа с включением в модель возраста, пола, гемодинамических (уровень САД, ДАД, ПД в плечевой артерии), лабораторных показателей (уровень ОХС, ХС-ЛНП, ХС-ЛВП, ТГ, глюкозы плазмы натощак) представлены в таблице 3.

Таблица 3. Результаты многофакторного регрессионного анализа взаимосвязей между

САД в аор! ПД в аорт( Тг ДП ИП@75 СРПВ

Возраст 0=0.6*** 0=0.82*** 0=0.42*** 0=0.85** 0=0.84**

ИМТ 0=0.73*** 0=0.6***

Наличие АО 0=0.89** 0=0.88*** 0=0.8*** 0=0.73*** 0=0.53*** 0=0.5***

ОХС 0=0.9*

ХС-ЛНП 0=0.7 * 0= 0.93** 0=0.9* 0=0.8**

ТГ 0=0.7 * 0= 0.85** 0= 0.85* 0=0.83** 0=0.4*

ХС-ЛВП 0=0.8** 0= 0.78*** 0=0.75** 0=0.9**

Глюкоза 0= 0.7*** 0= 0.9*** 0=0.86* 0=0.8***

Примечание: проведена коррекции по возрасту и уровню АД в плечевой артерии. *р<0,05; **р<0,01; ***р<0,001

Отмечена независимая взаимосвязь САД в аорте с возрастом ((3=0,6), наличием АО (0=0,89), уровнем ХС-ЛНП, ТГ и ХС-ЛВП ((3=0,7; 0,7 и 0,8 соответственно) и глюкозы ()3= 0,7); центрального ПД и ДП - с наличием АО (0=0,88 и 0,73, соответственно), уровнем глюкозы крови натощак ([5=0,9 и 0,86, соответственно), ХС-ЛНП ([3=0,93 и 0,9, соответственно), ТГ (0=0,85 и 0,83, соответственно); СРПВ - с возрастом (0=0,84), уровнем глюкозы крови натощак ([3=0,8), наличием АО (0=0,5), Уровень ХС-ЛНП был связан с САД в аорте, ПД в аорте, ДП и ИП@75 ()3= 0,7; 0,93; 0,9 и 0,8, соответственно); ТГ - с САД в аорте, ПД в аорте, Тг, ДП и СРПВ (0=0,7; 0,85; 0,85; 0.83 и 0,4, соответственно), а ХС-ЛВП с САД в аорте, ПД в аорте, ДП и СРПВ (0=0,8; 0,78; 0,75 и 0,9, соответственно). Кроме того, была обнаружена достоверная корреляция между ИМТ и Тг, СРПВ (0 = 0,73 и 0,6, соответственно), между ОТ и САД в аорте, ПД в аорте, Тг, ДП, ИП@75 и СРПВ (0=0,89; 0,88; 0,8; 0,73; 0,53 и 0,5, соответственно).

Динамика показателей артериальной ригидности и центрального артериального давления на фоне комбинированной терапии валсартаном с амлодипином или 8-амлодипином.

В первой группе на фоне приема комбинации Б-амлодипина и валсартана отмечалось существенное снижение показателей центрального АД на восьмой неделе терапии (124.1±7.9/82±4.6 против 154.2±9.7/99.1±8.5 мм рт.ст.; р<0.01) и центрального ПД (42.1±8.9 против 55,1±10.5 мм рт.ст., р<0,01). Также было выявлено достоверное улучшение характеристик артериальной ригидности: снижение давления прироста (11.3±5.2 против 19.5±6.1 мм рт.ст.), снижение индекса прироста (20±9.2 против 29.4±3.6), снижение СРПВ (10.2±2.1 против 12.6±2.5 м/с, р<0,01). После замены амлодипина на 5-амлодипин во втором периоде лечения продолжалось снижение показателей центрального АД (116.9±7.4/80.9±5.4 против 124.1±7.9/82±4.6 мм рт.ст., р<0,05), ПД (36±5.4 против 42.1±8.9 мм рт.ст., р<0,05). Отмечалось повышение индекса прироста (27.9±7.6 против 20±9.2, р<0,01) (рисунок 5).

Во второй группе комбинация амлодипина и валсартана привела к снижению показателей центрального АД на восьмой неделе терапии (126±8.6±7.9/80.4±3.3 против 157.5±9.7/97.3±7.5 мм рт.ст., р<0.01) и центрального ПД (45.6±9.2 против 60.3±9.3 мм рт.ст., р<0,01). Достоверно снизились характеристики артериальной ригидности: давление прироста (с 26±6.6 до 17.6±4.3 мм рт.ст.), СРПВ (с 11.8±1.9 до 10.6±1.9 м/с) (рисунок 5). Во втором периоде лечения не было получено достоверных различий показателей центрального АД по сравнению с первыми 8 неделями терапии. Отмечалось дальнейшее снижение давления прироста (с 17.6±4.3 до 14.9±7.3, р< 0,05). В целом к 16-ой неделе отмечалось достоверное снижение всех показателей центрального давления и артериальной ригидности, за исключением времени отражения пульсовой волны, по сравнению с исходными данными (рисунок 5).

Рисунок 5 Динамика показателей артериальной ригидности

.157,5

40

30 <"............

25 20

15 12,6

10 -..........——

5

0

Исходно Неделя 8 Неделя 16

Исходно Неделя 8 Неделя 16

-™ф™ИП@75 1-ая группа ИП@75 2-ая группа СРПВ 1-ая группа СРПВ 2-ая группа

в аорте 1-ая группа

САД в аорте 2-ая группа ™з&?™*ДАД в аорте 1-ая группа ДАД в аорте 2-ая группа

Изучение показателей биоимпедансометрии при разных комбинациях лечения для количественной оценки отечного синдрома

Исходно отеки отсутствовали у всех пациентов. На фоне терапии 511-амлодипином через 8 недель отмечалось появление отеков у 4 пациентов (10%), тогда как в группе Б-амлодипина отеки зарегистрированы всего у двоих больных (5%). К 16 неделе у пациентов, изначально находившихся на терапии ЭК-амлодипином, после замены препарата на Б-амлодипин отечный синдром полностью регрессировал; в то время как в группе, перешедшей на прием ЙЯ-амлодипина, отеки сохранялись у 1 больного.

Выявлено увеличение общего количества жидкости за счет внеклеточного компонента на фоне лечения в группе пациентов с присоединившимися впоследствии отеками. На фоне терапии в группе с отеками достоверно снизилось активное и реактивное сопротивление (таблица 4).

При проведении корреляционного анализа наблюдались закономерные достоверные корреляции показателей общей, внутри- и внеклеточной жидкости с возрастом (р<0,001) и уровнем ДАД и ПД при клиническом измерении (р<0,001). Выявлена корреляция показателей фазового угла с возрастом (р<0,05), показателями клинического ДАД и ПД (р<0,001). Также продемонстрированы корреляции объема общей, внутри- и внеклеточной жидкости с другими факторами сердечно-сосудистого риска - ИМТ (р<0,001), ОТ (р<0,001), показателями липидного обмена (ОХС, ТГ), (р<0,05) и глюкозой плазмы натощак. Показатель фазового угла коррелировал с ОТ (р<0,05), уровнем ОХС, ТГ (р<0,05).

Таблица 4. Характеристика показателей биоимпедансометрии у больных с и без отечного синдрома в общей группе до и после окончания первого периода лечения

Показатель Общее количество больных п=40

п=34 (отеки -) п=6 (отеки +)

до лечения После лечения до лечения После лечения

Общая жидкость, кг 39.5±6.9 40.2±7.3А 41.8±7.5 43.4±6.2А

Внутриклеточная жидкость, кг 23.5±4.3 23.7±4.8 25.3±4.9 25.7±4.7

Внеклеточная жидкость, кг 16.3±2.5 16.4±2.8 17±2.4 17.9±2.2Л

Тощая масса, кг 54.4±8.9 56.2±9.9 57.Ш0.2 59.2±9.2Л

Активное сопротивление 5kHz, Ом 549±74.4 542.9±75.2 502±26.9 464.3±6.7*л

Активное сопротивление 50kHz, Ом 490.2±69.7 482±66.7 443.3±35.7 408.7±15*л

Реактивное сопротивление 50 kHz, Ом 49.9±6.9 51.7±7.7 48.7±2 42.7±3.7**л

Фазовый угол 5.9±0.7 6.2±0.6 6.2±0.7 6±0.7

Примечание: *р<0,05; **р<0,01 - достоверность различий между группами с и без отеков после лечения. Ар<0,05; внутри группы при оценке эффективности лечения.

Изучение взаимосвязей параметров артериальной ригидности, центрального АД и параметров биоимпедансометрии с метаболическими факторами риска

Метаболический синдром обнаружен у 34 больных (85%). Проанализированы показатели клинического АД, центрального давления и артериальной ригидности в

зависимости от наличия метаболического синдрома и количества его компонентов. Выявлена достоверная стойкая тенденция к повышению показателей центрального давления у пациентов с метаболическим синдромом; при этом наиболее высокие показатели были характерны для пациентов, имеющих 5 компонентов метаболического синдрома: АД в аорте и ПД в аорте у пациентов без МС составило 149±7.3/96.2±9.6 и 52.8±10.1 мм рт.ст., при наличии МС - 166.7±4/104.3±4.9 мм рт.ст. и 62.3±7.2 мм рт.ст., соответственно.

Наблюдалось повышение артериальной ригидности по прямым (СРПВ) и косвенным характеристикам (ИП@75, ДП, Тг) с увеличением количества компонентов метаболического синдрома, причем эти данные являлись достоверными только при сравнении групп пациентов с 3-мя и 4-мя компонентами МС (р<0,05) (Таблица 5).

Проанализированы изменения показателей биоимпедансометрии в общей группе в зависимости от наличия и степени выраженности метаболического синдрома. Не получено достоверных данных относительно изменения объема общей, внутри и внеклеточной жидкости у пациентов с метаболическим синдромом. Выявлена достоверная обратная корреляция между показателем активного сопротивления и количеством компонентов метаболического синдрома, (таблица 6).

Таблица 5. Характеристика артериальной ригидности, центрального давления в

Показатели МС (-) п=6 МС (3 комп) п=13 МС (4 комп) п=14 МС (5 комп) п=7

САДкл, мм.рт.ст 155.7±5.3** 162.5±9.2*«L 165±4.2АЛЛ### 173.3±4.9ttt

ДАДкл, мм.рт.ст 95±9.6 94.2±7 ааа 100.7±5.9ЛЛЛ*' 103.3±4.9t

ПД кл, мм.рт.ст 60.7±9.4 68.3±8.9 да 64.3±9## 70±8.5

САД в аорте, мм. рт.ст. 149±7.3* 155±10.8 ллл 159.3*2.4^ ## 166.7±4ftt

ДАД в аорте, мм.рт.ст. 96.2±9.6 95.7±6.5 длд. 101.7±5.9ЛЛЛ* 104.3±4.9f

ПД в аорте, мм.рт.ст. 52.8±10.1 59.3±11.2 ал 57.7±8.2# 62.3±7.2

Тг, мс 134.5±3.7 136.7±8.9 аа 133±3ЛЛЛ 128.7±6.4

ДП, мм.рт.ст. 19.7±5.8 23.3±9.4 да 22.7±5.4# 25.7±2.1

ИПдп/пд,% 36.5±6.2*** 26±15.8 38±10.8*»# 42±7.3tt

ИП (Р2/Р1),% 159.2±16 165.2±25.5 а 166.3±15.3 173.7±23.7

ИП@75 30.8±2.7 30.7±2.6 32.3±5.2#» 33.8±6.9

СРПВ, м/с 11.2±1.9 12.4±2.9 12.5±2.3 ### 13.1±1.9

Примечание: Пациенты корригированы по возрасту и уровню АД в плечевой артерии. *р<0,05 -при сравнении с группой 5 компонентов МС;**р<0,01 - при сравнении с группой 5 компонентов МС;***р<0,001 - при сравнении с группой 5 компонентов МС;«р<0,05 - при сравнении с группой 5 компонентов МС;»*р<0,01 - при сравнении с группой 5 компонентов МС;*»»р<0,001 - при сравнении с группой 5 компонентов МС;ААЛр<0,001 - при сравнении с группой МС (-);лр<0,05 -при сравнении с группой МС(-);ллр<0,01 - при сравнении с группой МС(-);лллр<0,001 - при сравнении с группой МС(-);|р<0,05 - при сравнении с группой 3 компонента МС; ++р<0,01 - при сравнении с группой 3 компонента МС; ^1'Р<0>001 - при сравнении с группой 3 компонента МС;;#р<0,05 - при сравнении с группой 3 компонента МС; ##р<0,01 - при сравнении с группой 3 компонента МС; ###р<0,001 - при сравнении с группой 3 компонента МС

Таблица 6. Характеристика показателей биоимпедансометрии в зависимости от компонентов метаболического синдрома в общей группе.____

Показатели МС (-) МС (3 ком) МС (4 ком) МС (5 ком)

п=6 п=13 п=14 п=7

Общая жидкости, кг 35.8±6 41.9±6.8 40.9±6.4 41.2±9.7

Внутриклеточная жидкость,кг 21.8±3.8 24.8±4.6 23.9±4.3 25.2±4.7

Внеклеточная жидкость, кг 14.4±2.5 17.2±2.2 17±2.2 17.7±3.1

Активное сопротивление 5 kHz, Ом 581±90.7*** 533.7±82л 533.2±45.2Л* 490±20.2t

Активное сопротивление 50 523.3±85.6*** 475.2±73.5 472±45.5Л 436±33.5

kHz, Ом А

Реактивное сопротивление 50 kHz, Ом 52.7±5.4*** 49.2±8.2 49.3±4.5М 44.7±5.9t

Примечание: Пациенты корригированы по возрасту

*р<0,05 - при сравнении с группой 5 компонентов МС;**р<0,01 - при сравнении с группой 5 компонентов МС;***р<0,001 - при сравнении с группой 5 компонентов МС;«р<0,05 - при сравнении с группой 5 компонентов МС;»Фр<0,01 - при сравнении с группой 5 компонентов МС;*»*р<0,001 - при сравнении с группой 5 компонентов МС;;Лр<0,05 - при сравнении с группой МС (-); ЛЛАр<0,001 - при сравнении с группой МС (-);*р<0,05 - при сравнении с группой МС(-);длр<0,01 - при сравнении с группой МС(-);лллр<0,001 - при сравнении с группой МС(-)^р<0,05 - при сравнении с группой 3 компонента МС; ^"|"р<0,01 - при сравнении с группой 3 компонента МС; '|"|'|р<0,001 - при сравнении с группой 3 компонента МС;;#р<0,05 - при сравнении с группой 3 компонента МС; ##р<0,01 - при сравнении с группой 3 компонента МС; ###р<0,001 - при сравнении с группой 3 компонента МС

Выводы

1. У пациентов старшего возраста с неосложненной АГ выявлены прямые взаимосвязи центрального САД, центрального ПД, СРПВ и показателей отраженной волны (давление и индекс прироста) с уровнем липидов (ТГ, ХС-ЛНП) и глюкозы крови натощак. Установлена прямая корреляция показателей центрального АД и артериальной ригидности со степенью выраженности метаболического синдрома, оцененной по количеству его компонентов. Наблюдалось достоверное повышение артериальной ригидности по прямым (СРПВ) и косвенным характеристикам (ИП@75, ДП, Тг) в зависимости от количества компонентов метаболического синдрома при сравнении групп пациентов с 3-мя и 4-мя компонентами МС.

2. Комбинации валсартан/БИ-амлодипин и валсартан/8-амлодипин обеспечили равную частоту достижения целевого значения периферического и центрального АД, которая через 8 недель составила 85%, Отмечено достоверное снижение СРПВ в обеих группах через 8 недель.

3. Появление отеков на фоне лечения амлодипином наблюдалось в 15% случаев. Однако в группе, получавшей 5-амлодипин, отмечалась тенденция к более редкому появлению отеков (10% против 20% в группе ЗЯ-амлодипина).

4. На основании биоимпедансного анализа у больных с развитием отеков на фоне приема амлодипина выявлено увеличение общего количества жидкости за счет внеклеточного компонента, снижение активного и реактивного сопротивления. Получена достоверная обратная корреляция между показателями активного сопротивления и количеством компонентов метаболического синдрома.

Практические рекомендации

1. Комбинацию вадсартан/амлодипин можно рекомендовать в качестве стартовой терапии неосложненной АГ у лиц старшего возраста с последующей титрацией дозы до максимальной.

2. При развитии отеков на фоне лечения амлодипином можно рекомендовать переход на S-амлодипин в эквивалентной дозировке.

Список работ, опубликованных по теме диссертации:

1. В. Банджан, И.А. Колесникова, А.А. Трошина, Ю.Л. Караулова, Ю.В. Котовская. Значение оценки скорости распространения пульсовой волны для реклассификации риска сердечно-сосудистых событий при артериальной гипертонии // Клиническая фармакология и терапия. — 2011. №3. — С.90-92

2. V.Bunjun, E.Pavlova, Y.Kotovskaya, S.Villevalde, Zh. Kobalava."Characteristics of arterial stiffness and bioimpedancevector analysis in untreated hypertensive patients." Abstract.ESH 2012.

3. В. Банджан, Е.Э Школьникова, Ю.Л. Караулова, Ж.Д. Кобапава, В.С Моисеев. Сравнительная оценка артериальной ригидности, центрального артериального давления и показателей биоимпедансометрии у пожилых пациентов с артериальной гипертонией на фоне комбинированной терапии валсартаном с амлодипином или S-амлодипином //«Клиническая фармакология и терапия». - 2012. №5— С.5-8

Банджан Вишал (о. Маврикий) Сравнительная оценка артериальной ригидности, центрального артериального давления н показателей биоимпедансометрии у лиц старшего возраста с артериальной гипертонией на фоне комбинированной терапии валсартаном с амлодипином или S-амлоднпином

Выполнено исследование, в котором изучены антигипертензивные эффекты разных энантиомеров амлодипина в комбинации с валсартаном, их влияние на артериальную ригидность, показатели центральной гемодинамики и параметры биоимпендансометрии у 40 пациентов старшего возраста. Продемонстрирована хорошая переносимость и высокая эффективность обеих комбинаций с достижением целевого значения АД в 85% случаев у пациентов с неосложненной АГ. На основании высокой эффективности и установленной тенденции к лучшей переносимости S-энантиомер амлодипина может быть рекомендован пациентам со склонностью к развитию отеков в качестве альтернативы SR-амлодипину.

Bunjun Vishal (Republic of Mauritius) Comparative evaluation of arterial stiffness, central blood pressure and parameters of bioimpedance in elderly hypertensive patients receiving valsarían in combination with amlodipine or S-amlodipine

A study on the effects of different isomers of amlodipine in combination with valsarían was carried out on 40 elderly hypertensive patients. The parameters of arterial stiffness, central blood pressure and of bioimpedance were evaluated in those patients. Our study demonstrated that both combinations were equally effective and well tolerated in 85 % of the patients.

Based on the effectiveness and the high tolerance trend of S-isomer of amlodipine, the drug could be recommended to patients with high risk of developing edema, as an alternative to SR amlodipine.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

Тг — время возврата отраженной волны

Ао - абдоминальное ожирение

АГ - артериальная гипертония

АГТ - антигипертензивная терапия

АД — артериальное давление

АДкл. - клиническое артериальное давление

АК- антагонисты кальция

БИА - биоимпедансный анализ

БРА - блокаторы рецепторов ангиотензина II

ДАДц - диастолическое давление в аорте

ДАДкл. — диастолическое артериальное давление при клиническом измерении

ДП - давление прироста

ИМТ — индекс массы тела по формуле Кетле

ИПдп/пп - индекс прироста, рассчитанный как отношение давления прироста к пульсовому давлению в аорте

ИПттп ~~ индекс прироста, рассчитанный как отношение систолического пика 2 к систолическому пику I

ИП@75 - индекс прироста, нормированный на ЧСС 75 уд./мин.

Кр - креатинин сыворотки

МС - метаболический синдром

ОИМ - острый инфаркт миокарда

ОНМК - острое нарушение мозгового кровообращения

ОТ - объем талии

ОХС - общий холестерин

ПД - пульсовое давление

ПДкл. - пульсовое давление при клиническом измерении

ПДц - пульсовое давление в аорте

ПОМ - поражение органов-мишеней

САД - систолическое артериальное давление

САДкл. - систолическое артериальное давление при клиническом измерении

САДц — систолическое давление в аорте СД - сахарный диабет

СКАД - самоконтроль артериального давления

СМАД - суточное мониторирование артериального давления

СРПВ - скорость распространения пульсовой волны

СКФЕР| - скорость клубочковой фильтрации, рассчитанная по формуле EPI

ССС - сердечно-сосудистая система

ССО — сердечно-сосудистые осложнения

ССЗ - сердечно-сосудистые заболевания

ТГ - триглицериды

ХС-ЛПВП - липопротеиды высокой плотности ХС-ЛПНП - липопротеиды низкой плотности

Подписано в печать: 26.10.2012 Объем: 1,0 п.л. Тираж: 100 экз. Заказ № 668 Отпечатано в типографии «Реглет» 119526, г. Москва, пр-т Вернадского, д. 39 (495) 363-78-90; www.reglet.ru

Актуальность темы.

Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ), в настоящее время занимающие первое место в структуре заболеваемости населения, являются основной причиной потери трудоспособности, преждевременной инвалидизации и смерти. К одним из наиболее распространенных ССЗ относится артериальная гипертония (АГ). По данным целевой Федеральной программы «Профилактика и лечение АГ в Российской Федерации» распространенность АГ среди населения в 2009 году составила 40,8% (36,6% у мужчин и 42,9% у женщин), осведомленность больных АГ о наличии заболевания составляет 83,9-87,1%. Принимают антигипертензивные препараты 69,5% больных АГ, из них эффективно лечатся 27,3%, а контролируют АД на целевом уровне 23,2% пациентов (Шальнова С.А., 2009). Несмотря на повышение уровня знаний об АГ как врачей, так и самих пациентов и современные возможности фармакотерапии АГ в сочетании с немедикаментозными методами, процент достижения целевого уровня артериального давления (АД) в популяции остается недостаточным (Бритов А.Н., 2010). В России демографическая ситуация развивается таким образом, что идет очень быстрое повышение доли пожилых лиц в популяции. Уже сегодня пятую часть населения России составляют лица пенсионного возраста, около 11% - старше 80 лет. В возрасте старше 60 лет, по данным различных авторов, доля лиц с метаболическим синдромом (МС) составляет 42-43,5%.

Результаты рандомизированных исследований свидетельствуют о том, что АГТ снижает риск ССЗ и смертности у пожилых больных, наиболее эффективными в этой группе являются антагонисты кальция (АК), блокаторы рецепторов ангиотензина II (БРА) и тиазидные диуретики. Среди антагонистов кальция в настоящее время одно из важнейших мест занимает амлодипин, относящийся к подгруппе дигидропиридинов. В механизме действия дигидропиридиновых АК главным является вазодилатация периферических артерий, с которой, однако, связаны и побочные эффекты данного класса препаратов: сердцебиение, головная боль, головокружение, ощущение жара, отеки голеней и стоп.С учетом последнего представляется важным отслеживать состояние водного баланса у больных АГ на фоне лечения. В этой связи заслуживает внимания метод мультичастотной биоимпедансометрии, который позволяет определить состояние водного баланса организма на основании измерений электрического сопротивления тканей организма (биоимпеданса) при зондировании различных участков тела токами различной частоты (Мартиросов Э.Г, Николаев Д.В 2006, Николаев Д.В., Пушкин С.В, 2005 г, LindlevE., DevineY., 2004г., ChumleaW.C, 2004г.).

Анализ ряда крупнейших клинических исследований продемонстрировал, что риск сердечно-сосудистых осложнений (ССО) зависит не только от уровня достигнутого АД, но и от времени, потребовавшегося для достижения его целевых значений (StaessenJA, 2004, JuliusS., 2004). Использование комбинированного режима на старте лечения может способствовать более быстрой нормализации АД и лучшей приверженности к длительной антигипертензивной терапии.

В последние годы большое значение придается роли центрального артериального давления и жесткости артерий в развитии ССО. Предполагается, что неодинаковое влияние антигипертензивных препаратов на центральное, а не периферическое АД, лежит в основе различия эффектов терапии в отношении поражения органов-мишеней и сердечно-сосудистых исходов (LondonGM., 2004; WilliamsB., 2006; Бойцов СЛ., 2010). Результаты последних исследований позволяют предполагать, что оценка центрального АД откроет новые перспективы в разработке критериев сравнения эффективности разных режимов терапии (Кобалава Ж.Д.,Моисеев B.C., 2007). Необходимо проведение дальнейших исследований для уточнения клинического и прогностического значения центрального АД (Laurent S., CockcroftJ., 2006; Моисеев B.C., Кобалава Ж.Д., 2008). Цель исследования: Изучить терапевтическую эквивалентность и переносимостькомбинации валсартан 160 мг + S-изомер амлодипина 2,5-5 мг в сравнении с комбинацией валсартан 160 мг + 811- изомер амлодипина (в отношении 1:1) 5-10 мг по данным характеристик периферического и центрального АД, пульсовой волны и метода биоимпедансометрии у лиц пожилого возраста с АГ. Задачи исследования:

• Изучить показатели центрального АД, отраженной волны и артериальной ригидности у лиц старшего возраста с АГ в зависимости от клинико-лабораторных показателей и факторов риска, наличия метаболического синдрома.

• У больных старшего возраста с АГ сравнить эффекты изучаемых комбинаций на параметры клинического АД, СКАД, СМАД, центрального артериального давления и артериальной ригидности в двух группах лечения.

• Оценить вероятность развития отеков на фоне лечения дигидропиридиновыми антагонистами кальция и выявить взаимосвязь с показателями биоимпедансометрии.

• Изучить возможности биоимпедансного анализа для выявления и оценки перераспределения жидкости под влиянием лечения дигидропиридиновыми антагонистами кальция у больных с АГ. Научная новизна.

Впервые проведена комплексная оценка антигипертензивной эффективности и безопасности комбинации валсартана с разными энантиомерами амлодипина у пациентов старшего возраста, страдающих АГ, с помощью современных объективных методов оценки эффектов лечения: СМАД, аппланационная тонометрия, биоимпеданс.

Впервые продемонстрирована эффективность левовращающего изомера амлодипина в отношении снижения показателей центрального АД. Влияние 8-энантиомера на степень снижения СРПВ было более выраженным, чем БЯ-амлодипина.

Практическая значимость.

Показано, что комбинацию валсартан/амлодипин можно рекомендовать в качестве стартовой терапии неосложненной АГ у лиц старшего возраста.

Продемонстрирована возможность применения Б-амлодипина в качестве альтернативного лечения при развитии отеков на фоне терапии 8Я-амлодипином.

Положения, выносимые на защиту.

• У пациентов старшего возраста с неосложненной АГ имеются прямые корреляционные связи между показателями центральной гемодинамики, артериальной ригидности и параметрами липидного и углеводного обменов, степенью выраженности метаболического синдрома.

• Комбинация валсартан/БЯ-амлодипин и комбинация валсартан/8-амлодипин обладают сопоставимой антигипертензивной активностью по данным клинического измерения АД, СКАД, СМАД и центрального АД.

Обе комбинации приводят к достоверному снижению СРПВ в обеих группах, более выраженному на фоне лечения Б-энантиомером амлодипина.

• Результаты биоимпедансного анализа подтверждают появление отеков на фоне лечения дигидропиридиновыми антагонистами кальция в 15% случаев. Меньшая частота развития отеков отмечается в группе, получавшей Б-амлодипин.

• С помощью метода биоимпедансного анализа выявлено увеличение общего количества жидкости за счет внеклеточного компонента, снижение активного и реактивного сопротивления. Имеется достоверная обратная корреляция между показателем активного сопротивления и количеством компонентов метаболического синдрома.

Внедрение в практику. Результаты работы внедрены в практическую работу и учебный процесс на кафедре факультетской терапии, пропедевтики внутренних болезней, кафедрах внутренних болезней, кардиологии и клинической фармакологии ФПК МР РУДН, а также в практическую работу терапевтических и кардиологических отделений ГКБ №64 (г. Москва). Апробация работы проведена на расширенном заседании кафедры факультетской терапии, кафедры пропедевтики внутренних болезней медицинского факультета РУДН, кафедры кардиологии и клинической фармакологии ФПК МР РУДН и сотрудников ГКБ № 64 г. Москвы.

Публикации: по теме диссертации опубликовано 3 работы, 1 работа находится в печати. Объем и структура диссертации.

Диссертация изложена на 105страницах машинописного текста и состоит из введения, 4 глав (литературный обзор, материалы и методы, результаты исследования, обсуждение). В тексте содержится 23 таблицы, 8 рисунков. Список литературы содержит 169 источников: 40 на русском, 129 на иностранных языках.

Выводы

• У пациентов старшего возраста с неосложненной АГ выявлены прямые взаимосвязи центрального САД, центрального ПД, СРПВ и показателей отраженной волны (давление и индекс прироста) с уровнем липидов (ТГ, ХС-ЛНП) и глюкозы крови натощак. Установлена прямая корреляция показателей центрального АД и артериальной ригидности со степенью выраженности метаболического синдрома, оцененной по количеству его компонентов. Наблюдалось достоверное повышение артериальной ригидности по прямым (СРПВ) и косвенным характеристикам (ИП@75, ДП, Тг) в зависимости от количества компонентов метаболического синдрома при сравнении групп пациентов с 3-мя и 4-мя компонентами МС.

Комбинации валсартан/БК-амлодипин и валсартан/Б-амлодипин обеспечили равную частоту достижения целевого значения периферического и центрального АД, которая через 8 недель составила 85%. Отмечено достоверное снижение СРПВ в обеих группах через 8 недель.

Появление отеков на фоне лечения амлодипином наблюдалось в 15% случаев. Однако в группе, получавшей Б-амлодипин, отмечалась тенденции к более редкому появлению отеков (10% против 20% в группе ЗЯ-амлодипина).

На основании биоимпедансного анализа у больных с развитием отеков на фоне приема амлодипина выявлено увеличение общего количества жидкости за счет внеклеточного компонента, снижение активного и реактивного сопротивления. Получена достоверная обратная корреляция между показателями активного сопротивления и количеством компонентов метаболического синдрома.

Практические рекомендации

Комбинацию валсартан/амлодипин можно рекомендовать в качестве стартовой терапии неосложненной АГ у лиц старшего возрастас последующей титрацией дозы до максимальной.

При развитии отеков на фоне лечения амлодипином можно рекомендовать переход на Б-амлодипин в эквивалентной дозировке.