Автореферат и диссертация по медицине (14.01.05) на тему:Сердце и хирургическая менопауза

На правах рукописи

Воеводина Ирина Викторовна

Сердце и хирургическая менопауза (результаты длительного наблюдения)

14.01.05 - Кардиология (мед. науки)

Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

1 8 ПАР 2015

005560541

Москва - 2014

005560541

Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Московский государственный медико-стоматологический университет имени А.И. Евдокимова» Министерства здравоохранения Российской Федерации (ГБОУ ВПО МГМСУ имени А.И. Евдокимова Минздрава России)

Научный консультант:

доктор медицинских наук, профессор, Заслуженный врач Российской Федерации Майчук Елена Юрьевна

Официальные оппоненты:

Чукаева Ирина Ивановна - доктор медицинских наук, профессор (Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова» Министерства здравоохранения Российской Федерации, кафедра поликлинической терапии №2 лечебного факультета, заведующая кафедрой). Ощепкова Елена Владимировна - доктор медицинских наук, профессор (Федеральное Государственное бюджетное учреждение «Российский кардиологический научно-производственный комплекс» Министерства здравоохранения Российской Федерации, отдел регистров сердечно-сосудистых заболеваний, руководитель отдела).

Кириченко Андрей Аполлонович - доктор медицинских наук, профессор (Государственное бюджетное образовательное учреждение дополнительного профессионального образования «Российская медицинская академия последипломного образования» Министерства здравоохранения Российской Федерации, кафедра терапии №2, заведующий кафедрой).

Ведущая организация:

Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» Минздрава России

Защита состоится «7» апреля 2015г. в 10:00 часов на заседании диссертационного совета Д 208.041.01, созданного на базе ГБОУ ВПО МГМСУ имени А.И. Евдокимова Минздрава России по адресу: 127473, Москва, ул. Делегатская д. 20 стр. 1.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Московского государственного медико-стоматологического университета имени А.И. Евдокимова (127206, г. Москва, ул. Вучетича, д. 10а) и на сайте http://dissov.msmsu.ru./

Автореферат разослан / / /_2015 г.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук, профессор / У^ Лобанова Елена Георгиевна

Введение

Актуальность проблемы. Заболевания сердечно-сосудистой системы (ССС) широко распространены в индустриально развитых странах и являются одной из наиболее частых причин летальных исходов у женщин (Мировая статистика здравоохранения ВОЗ, 2010). В целом изучены основные этапы развития атеросклероза, доказана роль дисфункции эндотелия, дислипидемии, воспаления (Nakagami H., 2011; Demer L.,2011; Doyle M., 2013). В рандомизированные исследования чаще стали вовлекаться женщины (Meijer, 2010). Пересмотрены и опубликованы этапы репродуктивного старения женского организма до и после последнего менструального цикла с учетом происходящих изменений в гипоталамо-гипофизарной системе и старения яичников (Harlow S.D, 2012; Юренева C.B., 2014). Имеется значительное число работ, посвященных оценке факторов риска, особенностям болевого синдрома в грудной клетке, особенностям течения сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) у женщин (Бойцов С.А., 2010; Арефьева М.О., 2011). Так показано, что для женщин характерно более позднее манифестирование ишемической болезни сердца (ИБС) и ее достоверный рост, наличие эпизодов безболевой ишемии, а также значительный процент отрицательных результатов при проведении коронарографии (Modern M.G.,2011; Атрощенко Е.С., 2012; Sharma А., 2013). Преждевременная менопауза, естественная или вследствие проведения билатеральной овариоэктомии, способствует увеличению частоты встречаемости острого инфаркта миокарда (Аникин В.В.,2009; Parker W.H., 2013). Отмечено увеличение пациенток с артериальной гипертензией (АГ) в пожилом возрасте, выявлены особенности течения AT у женщин, определена значимость влияния АГ на риски развития ССЗ (Ткачева О.Н., 2013; Скибицкий В.В., 2013). В последнее время возрос интерес к особенностям течения ССЗ у женщин в постменопаузе и после хирургического вмешательства (гистерэктомия, овариоэктомия) (Глезер М.Г., 2012; Красникова Н.В., 2013). Доказано влияние дефицита эстрогенов в постменопаузе на развитие сердечно-сосудистой патологии (Подзолков В.И., 2010, Майчук Е.Ю.,2011; Wolff E.F., 2013). В литературе отмечены единичные

работы об особенностях течения артериальной гипертензии (АГ) у женщин с длительным течением хирургической менопаузы (ХМ), возникшей в позднем репродуктивном возрасте (Но J.S., 2008; Horwich ТВ, 2010). Большое внимание уделяется частоте встречаемости и особенностям течения метаболического синдрома у женщин в постменопаузе (Драпкина О.М., 2011; Guyton JR., 2013; Буеверова E.JL, 2014). До настоящего времени более трети всех оперативных гинекологических вмешательств в странах Европы и США составляют гистерэктомия с или без овариоэктомии. По данным литературы, с целью снижения риска развития рака яичников, овариоэктомия у женщин в возрасте 45-50лет проводится в 60% случаев, а в возрасте 50-55лет - в 78% (Jacoby V.L., 2011). При ХМ происходит резкое одномоментное выключение функции яичников, способствующее развитию изменений, отличающихся от постепенного снижения концентрации половых гормонов при естественной менопаузе (Lisabeth L.D., 2009; Балан В.Е., 2013). Хирургическая менопауза характеризуется развитием ранних и поздних климактерических симптомов, которые объединены термином «постовариэктомический синдром» (Кулаков В.И., 2003; Мохорт Т.В., 2011). К ранним симптомам относятся вазомоторные, нервно-психические, эндокринно-обменные нарушения (Thurston R.C., 2011). К поздним, отсроченным симптомам эстрогендефицита относится развитие и прогрессирование атеросклероза, остеопороза, изменения урогенитального тракта (Сметник В.П.,2011; Parker W.H., 2013). Развитие синдрома постовариэктомии различной степени выраженности отмечено у 60-80% лиц, перенесших это оперативное вмешательство (Покуль JI.B.,2009; Сметник В.П., 2008). Одной из наиболее обсуждаемых проблем является использование заместительной гормональной терапии (ЗГТ) у женщин, находящихся в постменопаузе (Сметник В.П., 2011; Rexrode К.М, 2012). К настоящему времени известно, что эстрогены (в составе ЗГТ) снижая уровень факторов воспаления, уменьшают прогрессирование атеросклеротического процесса (De Villiers T.J, 2013). Показано, что раннее назначение ЗГТ после оперативного вмешательства способствует плавной адаптации организма женщины к условиям остро возникшего дефицита половых гормонов и

предупреждает развитие поетовариоэктомичеекого синдрома (Barbagia G., 2009; Schierbeck L.L, 2012). Результаты наиболее крупных исследований HERS и WHI поставили под сомнение безопасность применения данного вида терапии у пациенток, имеющих риск сердечно-сосудистых осложнений (Ettinger В., 2012). Неоднозначно рассматриваются вопросы о ведении женщин с ХМ, о длительности приема ЗГТ, о влиянии гормонотерапии на показатели липидного спектра и метаболического обмена, о выраженности взаимосвязей метаболических изменений с клиническими проявлениями, о целесообразности сочетанного использования ЗГТ, статинов, гипотензивных средств (Dupuy A.M., 2008; Ettinger В., 2012). Назначение ЗГТ рекомендуется для лечения приливов, урогенитальных расстройств, остеопороза (Quinn S.D., 2009; Farquhar С., 2012). В настоящее время проводятся исследования по оценке влияния срока назначения и продолжительности приема ЗГТ на развитие ССЗ (Huang A.J., 2010). Метанализ исследования WHI показал, что своевременное (до наступления менопаузы или в течение ее первых 10 лет) применение ЗГТ у женщин снижает риск ССЗ, в то время как позднее начало приема ЗГТ (спустя 10 лет и более после наступления менопаузы) увеличивает вероятность развития ССЗ (Wild RA.,2012; Wolff EF., 2013). В большинстве исследований период наблюдения за состоянием ССС у женщин после тотальной овариэктомии не превышает 5-7 лет (Ross RL., 2008). В доступной научной литературе отсутствуют данные о состоянии ССС, развитии основных ФР ССЗ, формировании ранних (часто доклинических) атеросклеротических изменений у женщин после двухсторонней овариоэктомии , проведенной в репродуктивном периоде, при динамическом наблюдении вплоть до наступления возраста естественной менопаузы в том числе и на фоне различных режимов ЗГТ. Изучению этой проблемы посвящено настоящее исследование.

Цель работы: комплексное изучение состояния сердечно-сосудистой системы у женщин с хирургической менопаузой в течение длительного наблюдения.

Задачи исследования:

1. Сопоставить структуру и выраженность факторов риска заболеваний ССС у женщин с хирургической менопаузой, возникшей в репродуктивном периоде, на фоне длительного приема ЗГТ в сравнении с женщинами, не принимавшими ЗГТ.

2. Изучить динамику факторов риска у женщин на фоне длительного приема ЗГТ и оценить взаимосвязи между степенью выраженности метаболических изменений и клиническими проявлениями заболеваний ССС.

3. Оценить динамику болевого синдрома в грудной клетке в течение длительного наблюдения у пациенток с хирургической менопаузой.

4.Оценить показатели липидного спектра в отдаленном периоде после овариоэктомии в зависимости от приема ЗГТ.

5. Уточнить особенности течения, частоту встречаемости артериальной гипертензии у женщин с хирургической менопаузой как на фоне ЗГТ, так и без заместительной терапии.

6. Оценить состояние сосудов методом пульсовой волны у женщин с хирургической менопаузой на фоне длительного приема ЗГТ и сопоставить их с данными липидного спектра и показателями УЗДГ магистральных сосудов головы и шеи.

7. Проанализировать влияние различных режимов ЗГТ на развитие атеросклеротических изменений.

Научная новизна

Впервые проведен комплексный анализ состояния сердечно-сосудистой системы у пациенток в условиях длительно существующего остро развившегося дефицита половых гормонов. Изучены особенности функционирования ССС в ранние и отдаленные сроки хирургической менопаузы. Ранний период течения ХМ характеризуется увеличением «атерогенных» показателей липидного

профиля, развитием постовариоэктомического синдрома, артериальной гипертензией, диастолической дисфункцией левого желудочка по типу нарушения релаксации. Более чем десятилетнее течение ХМ характеризуется ростом встречаемости АГ и менопаузальных метаболических нарушений, развитием субклинических проявлений атеросклероза, зависящих от гормональной коррекции менопаузы. Проанализированы особенности течения климактерической миокардиодистрофии и болевого синдрома в сердце в зависимости от приема заместительной гормональной терапии. Кардиалгии у пациенток с десятилетним течением ХМ и приемом ЗГТ сохранили характер некоронарогенных. Изучена структура и динамика факторов риска (ФР) с оценкой их влияния на формирование ранних (доклинических) проявлений атеросклероза в зависимости от коррекции ХМ. У пациенток с ХМ длительностью более 10 лет выявлено возрастание частоты встречаемости ФР и увеличение их количества, что сопровождалось параллельным усугублением атеросклеротических изменений сосудов, особенно у пациенток без приема ЗГТ. Наиболее неблагоприятными ФР у женщин с ХМ явились АГ, абдоминальное ожирение, увеличение холестерин липипротеидов низкой плотности (ХСЛПНП), оценка совокупности которых определила шансы развития атеросклеротических нарушений. Проведен анализ влияния длительного приема ЗГТ на показатели липидного спектра. Максимальный положительный эффект был отмечен в первый год приема ЗГТ. Прием гормональной терапии снижает влияние возраста на развитие атеросклеротических изменений в сосудах. Продемонстрирована эффективность раннего, в течение первого года после операции, а также более длительного приема ЗГТ для снижения прогрессирования явлений атеросклероза.

Практическая значимость работы

Дефицит эстрогенов у женщин репродуктивного периода, возникший вследствие билатеральной овариоэктомии, сопровождается развитием атеросклеротических изменений, замедление которого возможно при условии раннего и длительного приема гормональной терапии, адекватно подобранной

гинекологом-эндокринологом. Необходимо проведение оценки ФР развития ССЗ в ранние сроки после операции вне зависимости от возраста пациенток. Длительное течение ХМ сопровождается увеличением распространенности ФР, их сочетанной встречаемостью, развитием менопаузального метаболического синдрома, клиническими проявлениями ССЗ. Применение метода суммарной оценки рисков сердечно-сосудистых осложнений является необходимым компонентом при разработке рекомендаций по ведению женщин с ХМ и должно быть рекомендовано врачам первичного звена независимо от возраста пациенток. С учетом распространенности АГ, у пациенток с билатеральной

овариоэктомией, проведенной в позднем репродуктивном возрасте, целесообразна ее ранняя диагностика с использованием инструментальных методов исследования: СМАД, УЗДГ-МАГ, Эхо- и Допплер-Эхокардиография. Выявление неспецифических изменений на ЭКГ при наличии болевого синдрома в сердце у пациенток с ХМ требует индивидуального подхода и расширенного диагностического поиска. Отсутствие положительной динамики в показателях липидного профиля на протяжении года приема ЗГТ, требует проведения коррекции диеты, а также назначения гиполипидемической терапии. Наблюдение за пациентками с ХМ должно осуществляться совместно гинекологом-эндокринологом и кардиологом. Использованный в исследовании комплекс клинико-инструментальных и лабораторных методов для раннего выявления начальных проявлений атеросклероза, оценки ФР, их динамики и клинических проявлений целесообразно рекомендовать для осуществления мероприятий вторичной профилактики атеросклероза у пациенток с ХМ.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Ранние (начальные) проявления хирургической менопаузы, несмотря на выраженные проявления постовариэктомического синдрома, характеризуются сохранением физической работоспособности, а также развитием климактерической миокардиодистрофии ( 65%), с формированием нарушений диастолической функции.

2. Изменения липидного обмена у пациенток после двухсторонней овариоэктомии в репродуктивном возрасте являются разнонаправленными и зависят от исходных показателей. Максимальный эффект воздействия ЗГТ на уровень липопротеидов достигается через 1 год приема ЗГТ с постепенным снижением к четвертому году терапии, при сохранении достоверной разницы с исходными данными. Выраженное положительное действие ЗГТ на основные показатели липидного спектра отмечалось у пациенток с менее благоприятными показателями до назначения ЗГТ.

3. Артериальная гипертензия у пациенток с хирургической менопаузой характеризуется повышенной вариабельностью, диастолической дисфункцией по типу нарушения релаксации, наличием менопаузального метаболического синдрома, высоким процентом встречаемости атеросклеротических изменений при мягком течении. Отмечена высокая встречаемость патологического суточного профиля АД «non-dipper».

4. Длительное течение хирургической менопаузы является фактором риска развития атеросклеротического процесса, отсутствие ее коррекции способствует развитию сосудистого ремоделирования. Заместительная гормональная терапия замедляет развитие доклинических проявлений атеросклероза и закономерный их переход в клинически выраженные формы.

Личный вклад. Автором проведен набор и обследование 331 пациентки, включенной в исследование, анализ и оценка полученных результатов после их статистической обработки, их представление с позиций современной медицины с формулированием выводов, практических рекомендаций.

Внедрение результатов в практику. Полученные результаты исследования и основные рекомендации внедрены в клиническую практику отделений терапевтического, консультативно- диагностического и кардиологического профиля ГКБ №5, а также в научный и педагогический процесс кафедры госпитальной терапии №1лечебного факультета МГМСУ им. А.И. Евдокимова.

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 36 печатных публикаций, в том числе 18 работ опубликованы в журналах, рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ.

Апробация диссертационного материала проведена на совместном заседании кафедр ГБОУ ВПО МГМСУ имени А.И. Евдокимова: госпитальной терапии №1 лечебного факультета, кафедры внутренних болезней стоматологического факультета, кафедры терапии и семейной медицины, кафедры клинической функциональной диагностики ФПДО; ФГБУ Научного Центра акушерства, гинекологии и перинатологии имени В.И. Кулакова Минздравсоцразвития; ГБОУ ВПО Первого МГМУ им И.М.Сеченова кафедры неотложных состояний в клинике внутренних болезней Института профессионального образования 14 апреля 2014г.

Основные результаты работы доложены на конгрессах: Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, апрель 2005, 2007гг.); Российском национальном конгрессе кардиологов (Москва, октябрь 2007г); конгрессе «Мать и дитя» (Москва, октябрь 2008г.); Российском конгрессе по остеопорозу «Остеопороз и остеопатии» (Санкт-Петербург, 20 Юг); на V Всероссийской конференции «Проблемы женского здоровья и пути их решения» (Москва 2011г.); на VII конгрессе по менопаузе (Рим, май 2011 г); на Научно-практической конференции Кардиологические «маски» соматических заболеваний (29мая 2014, Москва); на Международном форуме университетской науки (Москва, 6 июня 2014г).

Объем и структура диссертации. Диссертационная работа состоит из введения, обзора литературы, глав собственных исследований, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Работа представлена на 271 страницах машинописного текста, иллюстрирована 35 рисунками, 44 таблицами, двумя клиническими примерами. Библиографический указатель включает 406 источников литературы, из которых 138- отечественных и 268 иностранных авторов.

Содержание работы

Материалы и методы исследования

Всего в исследование были включены 331 пациентка: 260 - с хирургической менопаузой, перенесших тотальную овариоэктомию в репродуктивном возрасте по поводу доброкачественных гинекологических заболеваний, 41 пациентка - с естественной менопаузой, 30 женщин сопоставимого возраста с сохраненным менструальным циклом. Заместительную гормональную терапию, назначенную гинекологом- эндокринологом принимали 160 пациенток с хирургической менопаузой.

Участие в исследовании было добровольным. Исследование включало ретроспективный, проспективный (промежуточный поэтапный период в зависимости от решения поставленной в исследование задачи), сравнительный этапы. Ретроспективный анализ включал работу с медицинской документацией, анализ историй болезни, позволивший провести предварительный отбор пациенток согласно критериям включения/исключения. Для изучения состояния ССС в ранние сроки ХМ была обследована 71 пациентка с хирургической менопаузой, группой сравнения для которых, явилась 41 пациентка с естественной менопаузой. Пациентки отличались по возрасту (48,б±7,9лет против 44,4±6,9 лет с ХМ) и продолжительности менопаузы (5,3±6,9 лет против 2,8±3,3шда у пациенток с ХМ). По объему хирургического вмешательства у 61,2% пациенток была проведена надвлагалшцная ампутация матки с придатками, у 31,1%- экстирпация матки с придатками и у 7,7% - двусторонняя овариоэктомия. Исследования проводились совместно с сотрудником кафедры Пиляевой Н.Г. В промежуточном исследовании с целью уточнения особенностей липидного обмена (1этап исследования), формирования и течения АГ(2этап исследования) приняли участие 152 пациентки с ХМ. Результаты показателей липидного профиля 72 пациенток с ХМ оценивались до приема ЗГТ, через бмес, 12мес и через 4года приема ЗГ, и сравнивались с показателями 30 женщин с сохраненным менструальным циклом (группа контроля). Средний возраст пациенток с ХМ составил 43,3+5,4лет, продолжительность менопаузы 2,9+ 2,6 лет. Средний

возраст пациенток группы контроля - 41,3+4,3лет. По объему хирургического вмешательства большинству пациенток (61,1%) была проведена экстирпация матки с придатками, а 28 (38,9%) пациенткам - надвлагалищная ампутация матки с придатками. С учетом проведенных операций гинекологом-эндокринологом назначались эстрадиол-содержащие ( в виде таблеток-«Эстрофем», геля-«Дивигель», пластыря -«Климара») и комбинированные препараты: (2мг 17Р-эстрадиола и 1мг норэтистерона ацетата- «Клиогест»), Исследование проводилось совместно с сотрудником кафедры Василевицкой O.A.

Для оценки течения АГ было набрано 80 пациенток с ХМ, средний возраст которых на момент обследования составил 48,2±6,2 лет, на момент операции- 40,8±7,6 лет. Продолжительность ХМ составила от 5 до 15 лет (8,6±3,1 лет, в среднем). По результатам промежуточного исследования у 54 обследованных была выявлена АГ. В последующем пациентки с АГ в зависимости от приема ЗГТ были нами разделены на 2 группы: -34 пациентки без ЗГТ и -20 пациенток с ЗГТ. С учетом оперативного вмешательства (включавшего и гистерэктомию), в качестве ЗГТ использовалась монотерапия 17р-эстрадиолом. Исследование проводилось совместно с сотрудником кафедры Печенкиной И.В.

Для участия в повторном исследовании (через Шлет) нами были осуществлены телефонные звонки и рассылка писем 100 пациенткам. На запланированные исследования явились 50 пациенток с ХМ (основная группа), которые согласились участвовать в исследовании и подписали информированное согласие. 2 пациентки с ХМ, ранее нами наблюдаемые, скончались от сердечно-сосудистых заболеваний. Таким образом, в продолжительном сравнительном фрагменте исследования, посвященном оценке риска развития доклинических вариантов атеросклероза приняли участие 50 пациенток основной группы, которые длительно наблюдались на кафедре и принимали ЗГТ. Сравнительный анализ полученных результатов исследования проводился внутри группы в зависимости от сроков обследования: 1-Агруппа- исходно и 1-Б группа- повторное исследование через 12,7±5,6 лет после операции. Средний возраст пациенток на момент повторного исследования составил 51,9±5,6лет. Продолжительность менопаузы - 13,2±0,7лет. В зависимости от объема

операции и результатов гинекологического обследования 41 пациентка (83%), перенесшая билатеральную овариоэктомию с тотальной гистерэктомией, принимала монотерапию эстрогенами («Эстрофем»,«Дивигель», «Климара») в стандартных дозах, а 17% пациенток при сохраненной матке (субтотальная гистерэктомия с билатеральной овариоэктомией) принимали комбинированную терапию эстроген-гестагенным препаратом («Кпиогест»), Большинство (72,1%) пациенток начали принимать ЗГТ в первый год после оперативного вмешательства. Помимо приема ЗГТ большинство пациенток принимали различные антигипертензивные препараты. Для оценки характеристик кардиалгий на фоне длительного течения эстрогендефицита, были сформированы две подгруппы: 1-АК(п=23) пациентки с кардиалгиями при первичном исследовании и 1-БК( п=16) при повторном исследовании через 12,7±5,6 лет.

Группу сравнения для 50 обследуемых основной группы составили 37 пациенток с ХМ, которые не наблюдались у врачей и не принимали ЗГТ. Пациентки были сопоставимы по возрасту на момент операции (42,6±2,4 лет против 39,4± 7,1 лет пациенток 1-А группы) и при проведении настоящего исследования (53,5±3,5лет), а также по продолжительности менопаузы - 11,0±4,1 лет. У всех пациенток группы сравнения- в 100% была выполнена тотальная гистерэктомия с билатеральной овариоэктомией. Исследование проводилось совместно с сотрудником кафедры Моисеенко C.B.

Все исследования пациенток проводились на кафедре госпитальной терапии №1 лечебного факультета Московского государственного медико-стоматологического университета имени А.И.Евдокимова, расположенной на базе городской клинической больнице №33 им. проф. A.A. Остроумова, ныне городская клиническая больница №5. Оценка гинекологического, гормонального статуса, назначение индивидуально подобранной ЗГТ, контроль ее безопасности, маммография, УЗИ малого таза проводились в отделении гинекологической эндокринологии ФГБУ «Научного Центра акушерства, гинекологии и

перинатологии имени В.И. Кулакова» Министерства здравоохранения РФ ведущим научным сотрудником д.м.н. Юреневой C.B.

Критерии включения:

- женщины в возрасте от 18 до 50лет, перенесшие оперативное вмешательство в виде билатеральной овариоэктомии или ее сочетании с тотальной или субтотальной гистерэктомией;

- отсутствие клинически значимых проявлений сердечно-сосудистой патологии в предоперационном периоде;

-возраст на момент операции до 45лет.

Дополнительными критериями включения в зависимости от поставленных задач являлись: наличие жалоб на боли в области сердца и проявления климактерического синдрома; назначение ЗГТ в возрасте не старше 49 лет и прием препаратов половых гормонов в течение 4-х и 10-ти лет; наличие артериальной гипертензии 1-й - 2-й степени; отсутствие противопоказаний к заместительной гормональной терапии, возраст на момент повторного обследования до 55 лет, подписание информированного согласия.

Критерии невключения в исследование: тотальная овариоэктомия, проведенная по поводу онкологических заболеваний, наличие противопоказаний к назначению препаратов половых гормонов: рак молочной железы в анамнезе или установленный; эстрогензависимые опухоли; наличие острого тромбоза глубоких вен нижних конечностей; тромбоэмболия легочных сосудов в анамнезе; повышенная чувствительность к активным веществам и прочим компонентам, входящих в состав гормональных препаратов; отказ от приема ЗГТ.

Исследование включало: проведение стандартного клинического осмотра с определением антропометрических данных; уточнение факторов риска сердечнососудистых заболеваний; биохимический анализ крови с определением показателей липидного профиля и глюкозы; инструментальные методы исследования.

1. Определение уровня липидов и липопротеидов

Определение уровня липопротеидов проводили до назначения ЗГТ, через бмес, год, 4года и через 10 лет при помощи автоматического анализатора Н^есИ 911Е (Австрия). Концентрации холестерин липопротеидов низкой (ХСЛПНП) и очень

низкой плотности (ХС ЛПОНП), коэффициент атерогенности (КА) рассчитывали по формуле: ХС ЛПОНП= ТГ / 2,18 ммоль/л, где ТГ-триглицериды; ХС ЛПНП= ОХС- ХС ЛПВП-ХСЛПОНП, где ХСЛПВП- холестерин липопротеидов высокой плотности; КА = (ОХС - ХС ЛПВП)/ХС ЛПНП, где ОХС- общий холестерин. Уровни апопротеинов АпоА1и АпоВ в пробе с соответствующими специфическими антителами определяли турбидиметрическим измерением агглютинации.

2. Суточное мониторирование артериального давления

Суточное мониторирование артериального давления (СМАД) проводили на приборе фирмы «Meditech» (Венгрия) с использованием комплекса АВРМ-04. Регистрация АД и ЧСС проводилась осциллометрическим методом, использовался математический анализ ритма сердца. Интервал измерений с 06.00 до 24.00 проводился каждые 15 минут, с 00.00 до 06.00 - 30 минут. Анализировались за сутки, в дневные и ночные часы: систолическое АД (САД), диастолическое (ДАД), пульсовое (ПАД), частота сердечных сокращений (ЧСС), вариабельность САД (в дневное и ночное время <15 мм рт. ст.) и ДАД (в дневное<14 мм рт. ст. и ночное- <12 мм рт. ст), индекс времени (ИВ) и площади нагрузки (ИП), суточный ритм АД.

3. Суточное мониторирование ЭКГ

Суточное мониторирование ЭКГ (СМ ЭКГ) на приборе фирмы ORCADIAN (США) при помощи «RT 1000 ULTRA Holter Monitoring System» у пациенток с КМКД и АГ, динамикой липидного спектра на фоне ЗГТ. У пациенток с более десятилетним течением менопаузы - на приборе Кардиотехника-4000, Россия с использованием 3-х канального записывающего устройства. Анализировались записи в дневнике физической и эмоциональной активности в течение суток, ЧСС, наличие нарушений ритма, изменения сегмента ST и зубца Т.

4. Проба с дозированной физической нагрузкой

Проба с дозированной физической нагрузкой на тредмиле по Корнельскому протоколу выполнялась на приборе фирмы TRACKMASTER (Швеция). Регистрацию и оценку ЭКГ в 12 стандартных отведениях проводили в течение

всего периода исследования и 3-х минут восстановительного периода. Анализировались: общее время выполнения нагрузки; максимальная и минимальная ЧСС и ее значение от должной величины, которое рассчитывается автоматически с учетом пола, возраста, роста, веса испытуемого; АД до начала теста, на каждой ступени нагрузки и в течение 3-х минут восстановительного периода, изменения сегмента ST во всех отведениях ЭКГ.

5. Эхокардиография и Допплер- Эхо-КГ

Эхокардиографию (Эхо-КГ) проводили на приборе «Toshiba - SSH 140 А» (Япония). Допплер-ЭхоКГ из апикального доступа в позиции четырех- и пятикамерного изображения проводили датчиком в импульсном режиме с частотой 3,75 МГц. Анализировались: конечно-систолический (КСО), конечно-диастолический (КДО) и ударный (УО) объем ЛЖ, фракция выброса (ФВ), минутный объем (МО) левого желудочка; пиковая скорость раннего (Е, см/с) и позднего (А, см/сек) диастолического наполнения; и их соотношение (E/A); время изоволюметрического расслабления (IVRT) и замедления раннего диастолического наполнения (DTE, см/с). По выявленным изменениям определялся тип диастолической дисфункции.

6. Измерение скорости пульсовой волны

Измерение скорости пульсовой волны (СПВ) осуществлялось допплеровским датчиком с частотой 4 МГц и анализа 3-х отведений ЭКГ на приборе Pulse Trace PWV (Micro Medical, United Kingdom). Пульсовые волны на двух разных участках последовательно регистрировались и сопоставлялись с R-зубцом на ЭКГ. Значение показателя СПВ вычислялось как отношение полученной временной разницы к измеряемому расстоянию между сонной и бедренной артериями. Пороговое значение СПВ, согласно рекомендациям ESH /ESC от 2013г, соответствует 10м/сек (98).

7. Ультразвуковая допплерография магистральных артерий головы Ультразвуковое допплерографическое исследование магистральных сосудов головы (УЗДГ МАГ) проводили по стандартной методике с двух сторон на экстракраниальном уровне линейным датчиком с частотой 10 МГц. на приборах

LOGIO 500 фирмы General Electric Medical Systems(CIIIA) у пациенток с КМКД, AT, изменением липидного спектра и «General Electric's Vivid 3» (Япония) у пациенток в результате 10-ти летнего наблюдения. Анализировали эхоструктуру, эхогенность, толщину комплекса интима-медиа (КИМ), которую измеряли с двух сторон на 1-1,5 см проксимальнее бифуркации по задней (по отношению к поверхности датчика) стенке общих сонных артерий. О наличии гипертонической макроангиопатии свидетельствовали эктазии внутренних яремных вен более 20мм, извитости сонных и позвоночных артерий в экстравертебральных отделах, наличия фрагментации толщины комплекса ТИМ общих сонных артерий (ОСА), увеличения значения индекса пульсации (Pi), снижение линейных скоростей кровотока в ОСА.

8. Проба с реактивной гиперемией

Пробу с реактивной гиперемией проводили после 10-минутного отдыха в положении больного на спине датчиком, который располагался в продольном направлении на 2-5см выше локтевой ямки. Диаметр плечевой артерии и параметры линейного кровотока измерялись в покое, после 5-минутной компрессии, через одну и через 10 минут после прекращения компрессии.

9. Определение фолликулостимулирующего гормона и эстрадиола проводились с использованием радиоиммунологических методов в лаборатории НИЦ акушерства, гинекологии и перинатологии РАМН им. В.И.Кулакова.

10. Состояние вегетативной регуляции оценивали по клиническому статусу изменениям СМЭКГ ( вариабельности R-R интервалов, ЧСС), колебаниям АД при СМАД, оценки индекса Кердо по формуле ВИ= (1- ДАД/ЧСС) 100, где ВИ-вегетативный индекс, ЧСС- число сердечных сокращений в 1 минуту, ДАД-диастолическое артериальное давление.

11. Тяжесть течения климакса определялась наличием вазомоторных нарушений и психоэмоциональных расстройств и оценивалась по индексу Куппермана в модификации Е.В.Уваровой. Значение нейровегетативного симптомокомплекса, оцениваемое до 10 баллов, рассматривалось как отсутствие

климактерических проявлений, 10-20 баллов - как слабая степень, 21-30 баллов -средняя, выше 30 баллов - тяжелая форма. Статистическая обработка

Статистическая обработка данных в зависимости от этапов выполнения работы проводилась на персональных компьютерах 486, IBM, «AMD Phenom™ II» с использованием статистических пакетов CSS версии 3,0 и SPSS версии 6, приложения Microsoft Excel-98, пакетов статистических программ STATISTICA 5, и STATISTICA 6.0 (StatSoft Inc, США). В версии статистического пакета SAS 6.12 применялся дисперсионный анализ (ANOV А).Описательная статистика и статистический анализ данных проводился в зависимости от типа признака (количественный, качественный), вида распределения (параметрический анализ для нормально распределенных количественных признаков, непараметрический анализ - для анализа количественных признаков независимо от вида их распределения и для анализа качественных признаков). Сравнение зависимых групп по количественным переменным выполнялось с помощью среднего арифметического значения (M) ± стандартное отклонение (5), при параметрическом распределении данных - с использованием t-критерия Стьюдента, при непараметрическом распределении - с использованием теста Смирнова-Колмогорова. Для сравнения качественных переменных применялся классический критерий х2 110 Пирсону. Внутригрупповые описательные статистики вычислялись с использованием средних частот и ошибок отклонений с помощью критерия Фишера, парных критериев, и логистической регрессии. Для определения диагностической ценности выявленных симптомов вычислялось отношение шансов (OR-odds ratio), доверительный интервал (ДИ) и значение р. Все статистические тесты выполнялись для двустороннего уровня статистической значимости (р<0,05).

Результаты исследования и их обсуждение

Анализ особенностей состояния и функционирования ССС в ранние сроки после операции выявил наличие постовариоэктомического синдрома у 67 (94%) пациенток с ХМ, что согласуется с данными литературы (Сметник В.П., 2006). Проявления климактерического синдрома были отмечены у 37 (90%) пациенток с естественной менопаузой. Индекс Куппермана у пациенток обеих групп соответствовал средней степени выраженности (22,5 ± 5,6 против 24,9 ± 4,2-у пациенток 2-й группы). Тяжелые проявления климактерического синдрома (р<0,05) чаще встречались у пациенток с ХМ (14% против 25% у пациенток с ХМ). Известно, что вазомоторные симптомы оказывают влияние на ФР ССЗ и смертность (Яозапо в.,2009; ЗсЬаег Т.М., 2013). Пациенток обследованных групп беспокоили боли в области сердца, которые возникали беспричинно, имели разнообразный характер, локализацию и продолжительность, сопровождались жалобами на учащенное сердцебиение и перебои в работе сердца. Боли купировались самостоятельно, отсутствовал положительный эффект от приема нитратов. Анализ вегетативного индекса Кердо выявил преобладание симпатического тонуса в нарушении регуляции сердечной деятельности у пациенток обследованных групп. ЭКГ покоя не выявила изменений у пациенток с ХМ. При СМЭКГ в обеих группах, без достоверного различия, отмечались изменения зубца Т в отведениях с VI по У4, а на высоте тахикардии - кратковременная депрессия сегмента БТ косовосходящего характера не превышающая 1 мм, не сопровождающаяся жалобами на боли в сердце. Проведение СМАД у 23 пациенток (32%) с ХМ и 30(73%) пациенток с естественной менопаузой выявило наличие АГ. Проба с дозированной физической нагрузкой продемонстрировала сохранение физической работоспособности на достаточно высоком уровне у пациенток с ХМ, 13,0% пациенток данной группы, против 8,2% пациенток с естественной менопаузой, смогли достичь пороговых нагрузок I функционального класса (5-я, 6-я ступени Корнельского протокола - 100-120ватт). У большинства пациенток обеих групп (76,3% и 76,9%-ХМ) средняя мощность выполненной нагрузки соответствовала второму функциональному классу (75-ЮОватт). Основными причинами прекращения теста у пациенток обеих групп

явилось появление субъективных жалоб в виде общей слабости и слабости в ногах, головной боли, утомляемости. На высоте тахикардии выявлялась (в 41,2%), косовосходящая депрессия сегмента БТ, а у 24,7% пациенток - сочетание косонисходящей и горизонтальной депрессии, которые не превышали 1мм и не сопровождались жалобами на боли в сердце. Анализ результатов Эхо-КГ, вне зависимости от причины менопаузы, продемонстрировал отсутствие выраженных изменений внутрисердечной гемодинамики. Известно, что у женщин в менопаузе, наряду с развитием обменно-эндокринных нарушений, развиваются структурно-функциональные изменения левого желудочка (Ларёва Н.В, 2008; Хабибулина М.М., 2011). Нарушение диастолической функции достоверно в 2 раза чаще (59,1% против 28,9% у пациенток с ХМ) встречалось у пациенток с естественной менопаузой, что, по-видимому, обусловлено длительностью течения менопаузы.

Сравнительное исследование динамики кардиалгий было проведено у 50 пациенток с ХМ (основная группа) по прошествии десяти лет. В возрасте до 40 лет были прооперированы 24 (48%) пациентки. При повторном исследовании количество пациенток, предъявляющих жалобы на боли в сердце уменьшилось с 23(46%) исходно до 16 (32%) пациенток в 1-БК группе. Сохранилось многообразие предъявляемых болевых ощущений, часто - в комбинации анализируемых характеристик. Достоверно (в 7 раз) уменьшилось количество кратковременных болей. В 3,5раза (с 8,7% до 31,3%-1-БК группы) увеличилась частота встречаемости длительных (в течение суток) болей. Таким образом, следует отметить отсутствие «преобразования» кардиалгий в болевые ощущения, характерные для ИБС. Отмечено снижение психо-эмоционального провоцирования боли (53,3% против 82,6% исходно) и увеличение (в 1,4раза) количества пациенток без вегетативного сопровождения болевого синдрома, что, вероятно, обусловлено положительным воздействием приема гормонотерапии. Анализ условий возникновения болей у пациенток 1-БК группы выявил в 8,7% случаев связь боли с физической нагрузкой, ранее не отмечаемой. Условия купирования боли не изменились, отсутствовал эффект от приема нитроглицерина (рисунок 1).

Рисунок 1. Условия купирования болевого синдрома в левой половине грудной клетки у обследуемых пациенток при динамическом наблюдении (%), р<0,05.

На основании наличия выраженных клинических проявлений климактерического синдрома, взаимосвязи выявляемых нарушений со стороны ССС с развитием менопаузы, данных СМЭКГ, описанных выше, 16 (32%) пациенткам был поставлен диагноз климактерической миокардиодистрофии. Исходно (1-АК группа) при СМ ЭКГ в 50 % случаев были выявлены изменения сегмента БТ не ишемического характера, а у 3-х пациенток (6%) было отмечено сочетание косонисходящей и горизонтальной депрессии >2мм, не сопровождающееся жалобами на боли в сердце, при отсутствии связи с физической нагрузкой. Результаты СМЭКГ при повторном исследовании у 6 (18,8%) пациенток, с сохранившимися в процессе наблюдения кардиалгиями, выявили снижение сегмента 8Т более 2мм косонисходящего и горизонтального характера, возникшее вне связи с физической нагрузкой и при отсутствии жалоб на боли в сердце. Данные пациентки нуждаются в дальнейшем обследовании состояния коронарного русла. У пациенток 1-БК группы было выявлено достоверное снижение ЧСС в дневное и ночное время, свидетельствующее о более экономичном функционировании ССС. Сравнительный анализ показателей СМАД у пациенток 1-БК группы выявил достоверное (р<0,05) снижение показателей САД в ночное время, ПАД за сутки и в ночное время наблюдения (48 мм рт. ст. против 42мм рт. ст.и 46мм рт. ст. против 38 мм рт. ст., соответственно), что

свидетельствует о более благоприятном функционировании ССС у пациенток на фоне приема ЗГТ. Оценка факторов риска у пациенток с кардиалгиями 1-БК группы выявила увеличение индекса массы тела (ИМТ) при отсутствии признаков абдоминального ожирения. Показатели толщины КИМ ОСА и СПВ в 1-Б группе не превысили нормальных значений (таблица 1).

Таблица 1

Показатели наличия менопаузальиого метаболического синдрома, маркеров атеросклероза по данных УЗДГ МАГ, СПВ у пациенток с кардиалгиями, (М+5)

Показатель, ед. измерения 1 - АК группа(п= 16) 1-БК группа(п=16)

ИМТ, кг/м^ 27,7±5,1 29,3±5,3*

ОТ, см 85,3±10,3 84,9+10,7

ОТ/ОБ 0,8±0,13 0,8±0,11

ОХС, ммоль/л 5,4±1,2 5,5±1,1

ХС ЛПНП, ммоль/л 2,4+0,9 3,5±0,7*

ХС ЛПВП, ммоль/л 1,5±0,3 1,5±0,5

ТГ, ммоль/л 1,4±1,1 1,0±0,5*

ЧССср, дневное,уд/мин 81,6±10,9 74,7±8,2*

ЧСС ср, ночное, уд/мин 66,0±13,5 58,8+9,5*

КИМ ОСА, мм. 0,74+0,01 0,87±0,1

СПВ, м/сек - 10,8+5,8

* - статистически значимые различия внутри 1-й группы, (р<0,05),

Сопоставление клинических симптомов с данными функционального обследования не выявили корреляций между субъективными характеристиками кардиалгий и наличием атеросклеротических изменений.

Изучение особенностей липидного обмена проводилось у 102 женщин, из которых 72- с ХМ. До назначения ЗГТ у пациенток с ХМ все показатели липидного спектра, а также соотношение ХС ЛПНП /ХС ЛПВП (2,8+1,1ХМ против 2,0+0,6 группа контроля), были достоверно выше контрольных значений (таблица 2). В литературе описаны неблагоприятные изменения метаболизма липидов уже в первые месяцы после оперативного вмешательства (Юренева С.В.,2004; Сметник В.П.,2008). Значения показателей ХС ЛПВП в сравниваемых группах достоверно не различались.

Таблица 2

Показатели лииидиого профиля у пациенток с хирургической

менопаузой до назначения и на фоне 4-х лет приема ЗГТ в сравнении с группой контроля (М±о)

Показатели Пациентки с ХМ доприемаЗГТ(п=72) Пациентки с ХМ на фоне 4-х лет приема ЗГТ(п=72) Группа контроля (п=30)

ОХС ммоль/л 5,9 ± 0,9* 5,4+0,7** 5,0 + 0,7

ХС ЛПНП, ммоль/л 4,0 ± 1,0* 3,0+1,1** 2,9 ± 0,6

ХСЛПВП,ммоль/л 1,55 + 0,4 1,55 + 0,1 1,53 + 0,3

ТГ, ммоль/л 1,1+0,4* 0,9±0,7 0,9 ± 0,4

КА 3,1+1,2* 2,4±0,6 2,3±0,7

*- статистически значимые отличия по сравнению с контрольной группой, р<0,05,

**- статистически значимые отличия по сравнению с исходными показателями до приема ЗГТ, р<0,05.

Наличие достоверных (р<0,05) положительных взаимосвязей между: возрастом и «атерогенными» показателями липидного спектра (OXC, ХС J111H1I, Апо В) до начала приема ЗГТ, продолжительностью периода постменопаузы и содержанием в крови ТГ и ХС ЛПОНП, соотношением окружности талии к окружности бедер (ОТ/ОБ) и содержанием в крови ТГ указывают на взаимную обусловленность и параллелизм развития данных факторов риска.

Четырехлетний прием ЗГТ, вне зависимости от препарата и пути его введения, выявил снижение всех «атерогенных» фракций на 11% - 17% от исходных значений. Положительные сдвиги показателей липидограммы у большинства пациенток были отмечены уже через 6 месяцев приема ЗГТ, что свидетельствует о благоприятном влиянии приема ЗГТ на липидный профиль (Villa I.P., 2010). Отсутствие увеличения значений показателя ХС ЛПВП в нашем исследовании можно объяснить его исходно нормальным уровнем. С учетом выявленной при индивидуальном анализе разнонаправленной динамики изменений отдельных фракций ОХС на фоне 4-х лет приема ЗГТ, мы разделили пациенток на шесть подгрупп: с увеличением и уменьшением ХСЛПНП, ХС ЛПВП, КА. Критерием включения в группу с

выраженной динамикой какого-либо показателя липидного профиля явилось однонаправленное, на протяжении всего периода ЗГТ, изменение этого показателя на 10% и более по сравнению с соответствующими значениями до начала лечения. По возрасту и антропометрическим параметрам, началу приема ЗГТ пациентки в выделенных подгруппах не отличались. У пациенток трех подгрупп с положительной динамикой, исходно неблагоприятные показатели демонстрировали достоверное снижение ОХС, ХС ЛПНП, КА, ТГ апо В, ХСЛПОНП, однако данные показатели были выше таковых в группе контроля (таблица 3).

Таблица 3

Показатели липидного профиля у пациенток с положительной динамикой показателей ХС ЛПНП, ХС ЛПВП, КА на фоне 4-х лет приема ЗГТ в сравнении

с группой контроля (М±о)

Пациентки со снижением ХСЛПНП Пациентки с увеличением ХСЛПВП Пациентки со снижением КА Группа кошроля

Кол-во пациенток п=35 п=28 п=30 N=20

Показатели До ЗГТ 4года ЗГТ До ЗГТ 4шда ЗГТ До ЗГТ 4года ЗГТ

ОХС, моль/л 6,1 ±0,9* 5,2+1,2** 6,0+0,9* 53±1,3** 6,1±0,9* 5,1+1,0 5,0±0,7

ХСЛПВП, ммоль/л 1,47+;37 1,41+0,23 1,42+0^7 1,55+0,30 1,39+ 0,28 1,44+0,21 1,54±0Д6

ХСЛПНП, ммоль^л 4,3+0,9 * 3,1±1,0 ** 4,1 ±0,9 * 3,0+1,0** 43+0,9* 3,0±0,8 ** 2,9 ±0,6

ХСЛПОНП, ммоль/л 0,47±0,20 0,56+0,24* 0,50±0,19 * 0,63± 0,19 * ** 0,47±0,16 0,65+ 033 ** 039±0,17

ТГ, ммоль/л 1,0+0,4 1,3+0,6** 1,1±0,4 1,4±0,4* ** 1,0±0,4 1Д±0,5* 0,9 ±0,4

АпоА, мг/дл 178± 19 191+58 179±20 203± 56 177± 18 173±41 192 ±66

АпоВ, мг/дл 108+21* 84±21 107±19 * 83±24 109±20* 84+ 19* ** 78 ±16

КА 3,4+1,2* 2,6+0,8** * 3,4+1,1* 2,0+0,6** 3,1±0,9* 2,5±0,6** 23 ±0,8

ХСЛПНП /ХСЛПВП 3,1±1,1* 2,2+0,8** 3,1+0,9* 2,0±0,6 3,6+1,2* 2,1±0,5 2,0 ±0,6

*- статистически значимые отличия по сравнению с контрольной группой, р<0,05, **- статистически значимые отличия по сравнению с исходными показателями до начала приема ЗГТ, р<0,05, X - статистически значимые отличия по сравнению с общей группой до начала приема ЗГТ р<0,05.

У 35пациенток со снижением ХСЛПНП инструментальные методы исследования выявили высокий процент гипертонической макроангиопатии (54,2%) и неспецифических изменений при СМ ЭКГ, увеличение толщины КИМ ОСА более 1,3мм у 25,7% пациенток. У 28 пациенток с положительной динамикой уровня ХС ЛПВП на фоне ЗГТ при обследовании был отмечен больший процент, по сравнению с общей группой, выраженных атеросклеротических изменений брахиоцефальных артерий, что, возможно, обусловлено исходно измененным липидным спектром. Таким образом, прием ЗГТ не предотвращает, но замедляет прогрессирование сосудистых нарушений (МапБоп 1.Е.,2007; 81етке11пег А.11.,2012).

Исследования пациенток подгруппы со снижением КА выявили наименьший процент выявления атеросклероза брахиоцефальных артерий. Согласно литературным данным эффективность влияния ЗГТ зависит от исходного уровня этих показателей, сроков начала и длительности приема ЗГТ (БсЫегЬеск Ь.Ь, 2012, ЯоБапо в., 2012). Более выраженный положительный эффект ЗГТ на уровень ХС ЛПНП и ХС ЛПВП в нашем исследовании был отмечен у пациенток с исходно менее благоприятными показателями. У пациенток с исходно благоприятным липидным профилем влияние ЗГТ оказалось минимально эффективным. В трех подгруппах с увеличением ХСЛПНП, КА и снижением ХСЛПВП на фоне приема ЗГТ отмечено достоверное, по сравнению с группой контроля, снижение ОХС, ХСЛПВП, апо В и увеличение ХСЛПНП (таблица 4).

Таблица 4

Показатели липидного профиля у пациенток с отрицательной динамикой показателей ХС ЛПНП, ХС ЛПВП, КА на фоне 4-х лет приема ЗГТ в

сравнении с группой контроля (М±я)

Пациентки с увеличением ХСЛПНП Пациентки со снижением ХСЛПВП Пациентки с увеличением КА Группа контроля

Кол-во пациенток п=19 п=21 п=16 п=20

Показатели До ЗГГ 4годаЗГТ До ЗГГ 4годаЗГТ До ЗГГ 4годаЗГТ

ОХС, ммолУл 5,5±0,8* 5,4+1,0 5,8±1,0* 5,2±0,9** 5,5+0,9* 5,4±0,8* 5,0 ±0,7

ХСЛПВП, ммоль/л 1,7» 031* X 138+ 0,47** 1,71± 0,32*), 1,43+ 0ДЗ** 1,78+ 037 * X 1,55± 0,21** 1,54±0Д6

ХСЛПНП, ммоль/л 3,1+0,6 X 33+0,9* 3,8+1,0* 33+ 0,9** * А. 3,3+ 0,7* А. 3,5+0,8* 2,9 +0,6

ХСЛПОНП, ммотУл 0,49±0,14* 0,50+0,14* 0,46±0,18 0,44± 0,17 ** * 0,45+0,14 0,46+0,12 039±0,17

ТГ, ммоль/л 1,1+0,3* 13±0,3 1,0+0,4 1,1±0,6 1,0+0,3 1,0±0,3 0,9 ±0,4

Апо А1, мг/дл 181± 15 196+47 179+15 203±49 181+18 198+42 192 ±66

Апо В, мг/дл 99±20* 85+21 104±22 * 80± 18 98+19* 90+18* 78 ±16

КА 2,1±0,6 2,4+0,5 ** 2,6+0,9* 2,7+1,0* 2,1+ 0,4 X 2,5+0,5 23 ±0,8

ХСЛПНП /ХСЛПВП 1,8+0,4 1,9+0,5 2,4+0,9* 23+0,9 1,9+ 0,4 X 2,1+0,5 2,0 ±0,6

*- статистически значимые отличия по сравнению с контрольной группой, р<0,05,

♦♦-статистически значимые отличия по сравнению с исходными показателями до начала приема ЗГТ, р<0,05,

X - статистически значимые отличия по сравнению с общей группой до начала приема ЗГТ р<0,05.

У 19 пациенток с увеличением ХС ЛПНП инструментальные методы обследования выявили большой процент встречаемости диастолической дисфункции (ДД), наличие эндотелиальной дисфункции при проведении пробы с реактивной гиперемией, (в 63,2%) атеросклеротические изменения в виде извитости, неравномерного утолщения, бляшек, увеличения толщины КИМ ОСА более 1,0мм. С учетом выявленных изменений, пациентки данной подгруппы должны быть включены в группу повышенного риска развития ССЗ, что

обосновывает необходимость наблюдения за ними, даже при исходно нормальном уровне ХС ЛПНП. У пациенток с исходно высокими показателями ХС ЛПВП и со снижением их на фоне гормонотерапии, при обследовании выявлены в незначительном проценте атеросклеротические изменения брахиоцефальных сосудов, свидетельствующие о недостаточном воздействии ЗГТ. В подгруппе с повышением КА при обследовании был отмечен высокий процент атеросклеротических изменений, что предусматривает проведение динамического наблюдения.

Артериальная гипертензия является фактором, инициирующим каскад нарушений ССС. Считается, что даже умеренная или пограничная АГ (менее 140/90 мм рт. ст.) вызывает более значимую эндотелиальную дисфункцию и развитие сердечно-сосудистых осложнений у женщин, в сравнении с мужчинами (Быковская Т.Ю., 2012). В менопаузе риск развития АГ повышается почти в 2 раза (Глезер М.Г., 2012). С целью определения особенностей течения АГ нами было проведено однократное сравнительное исследование 54пациенток, которые в зависимости от приема ЗГТ были разделены на группу без приема ЗГТ (п=34) и группу с приемом ЗГТ (п=20). Анализ исходных данных позволяет оценить в целом течение АГ у женщин с ЗГТ как более мягкое: отмечена гипертензия 1-й (в 60%) и 2-й (в 40%) степени, в меньшем проценте случаев встречались поражения органов мишеней, отсутствовали сосудистые осложнения. У пациенток без ЗГТ в 2 раза чаще отмечалась АГ 2-й степени, зафиксирована АГ 3-й степени, выявлен высокий процент наличия гипертрофии миокарда (88,2%) и ангиопатии сетчатки (92,0%), достоверно в большем проценте случаев (55,9% против 35,9%-с ЗГТ) отмечались признаки ММС (таблица 5).

Таблица 5

Наличие компонентов менопаузального метаболического синдрома у

пациенток с артериальной гипертензией (М±с)

Признаки Группа без ЗГТ ( п=34) Группа с ЗГТ (п=20)

Масса тела, средний вес, кг, 83,7±14,54* 77,63±9,68

ИМТ ср.кг\м2, 31,72±5,34* 27,1 ±4,12

ИМТ > 30%, 52,9* 35,0

Соотношение ОТ/ОБ, ср., 0,83±0,06 0,79±0,06

Соотношение ОТ/ОБ>(),89,(%) 11,7 10,0

Окружность талии>88см, 76,4 55,0

ОХС ср, ммоль/л, 5,5 8± 1,03 5,45±1,44

Триглицериды ср.,моль/л 1,56±0,99 1,69±1,25

ХС ЛПВП, ср.,ммоль/л, 1,38±0,25 1,47±0,33

ХС ЛПНП ср.,ммоль/л, 3,42±0,99* 3,14±1,13

ХС ЛПНП> 3,4 ммоль/л(%) 47,0* 35,0

Глюкоза натощак ср.,ммоль/л 6,43±2,59* 5,46±1,02

*- статистически значимые различия по сравнению с пациентками группы с ЗГТ, (р<0,05).

Результаты СМАД на протяжении всего периода исследования у пациенток группы с ЗГТ(п=20) выявили достоверно низкие цифры САД, индекса времени и индекса площади САД и ДАД, являющиеся факторами риска ССО при АГ и характеризующие гипербарическую нагрузку на органы-мишени (таблица 6).

Таблица 6

Показатели СМАД у женщин с артериальной гипертензией (М±6)

Параметры Группа без ЗГТ (п=34) Группа с ЗГТ (п=20)

САД ср., сутки мм рт. ст. 141,4±15,5 131,6±8,6 *

САД ср.,день мм рт. ст. 145,3±15,3 136,6±9,2 *

САД ср., ночь мм рт. ст. 132,6±18,2 119,6±12,1*

ДАД ср„сутки мм рт. ст. 84,9±8,3 80,6±6,83*

ДАД ср., день мм рт. ст. 89,0±7,9 85,1±6,38*

Ср. АД сутки, мм рт. ст. 103,8±9,9 97,1±6,9 *

ПАД ср.сутки ,мм рт. ст. 5б,6±11,1 49,9±5,7 *

ПАД ср., день, мм рт .ст. 56,3±11,3 49,7±6,6*

ПАД ср., ночь, мм рт. ст. 5б,9±11,2 47,8±5,4 *

Вар. САД,сутки мм рт. ст. 16,3±4,5 16,7±4,6

ИВСАД, сутки, % 57,7±19,8 35,8±10,9

ИП САД, сутки 309,7±27,3 137,3±11,3*

ИВ ДАД, сутки, % 41,9±17,2 29,4±9,5*

ИП ДАД, сутки 112,4±19,4 77,8±15,5

* - статистически значимые различия по сравнению с группой без ЗГТ, (р<0,05).

В нашем исследовании только у пациенток без ЗГТ(п=Э4) были отмечены множественные корреляции среднесуточного ПАД мм рт. ст.(г=0,512, р=0,03) и САД мм рт. ст. (1=0,64,р=0,004), вариабельности САД (г= 0,57, р= 0,01) и ДАД (г= 0,54, р=0,02), индекса времени САД (г=0,60, р=0,01), индекса площади САД (г=0,63,р=0,01) с показателем толщины КИМ ОСА, свидетельствующие о развитии атеросклеротических поражений сосудистой стенки.

У пациенток без ЗГТ (п=34) выявлено множество положительных корреляционных взаимосвязей показателей СМАД (индекс времени и площади САД, САД и ПАД ср. за сутки) с толщиной КИМ ОСА, что отражает состояние органов мишеней, толщины КИМ ОСА с объемом бедер (1=0,54, р=0,02), уровнем ОХС и индексом пульсации НСА(1=0,62, р=0,03), ХС ЛПНП и индексом пульсации НСА (г=0,51, р=0,04). Выявленные изменения указывают на взаимосвязь начальных атеросклеротических изменений с компонентами метаболического синдрома, а также, по—видимому, с активностью симпатической нервной системы. У пациенток с ЗГТ (п=20) отмечены положительные взаимосвязи между ПАД ср. за сутки и ХС ЛПНП (1=0,64, р=0,01), ПАД и ОХС (г=0,55,р=0,02), между ХС ЛПВП и индексом пульсации (1=-0,51,р=0,04), вариабельностью ДАД за сутки и толщиной межжелудочковой перегородки, ПАД с толщиной КИМ ОСА, что отражает нагрузку на миокард и сосуды. В обеих группах, без достоверного различия, была отмечена повышенная среднесуточная вариабельность САД и высокая встречаемость суточного профиля «поп-сПррег», однако у пациенток с ЗГТ (п=20) доминировал (50%) тип «сПррег». У пациенток без приема ЗГТ (п=34) выявлена большая распространенность гипертонической макроангиопатии (76,5% против 40,0% пациенток с ЗГТ), атеросклеротических изменений сосудистой стенки, больший процент (55,9%) сочетанной встречаемости макроангиопатии и атеросклероза, что может свидетельствовать о ремоделировании сонных артерий у пациенток с АГ (Брыткова Я.В.,2013). Важно отметить, что не было прослежено четкой взаимосвязи между степенью выраженности макроангиопатии и степенью гипертензии, и даже при незначительных среднесуточных показателях были отмечены сосудистые нарушения. Анализ показателей Эхо-КГ у пациенток без ЗГТ

(п=34) выявил достоверное увеличение толщины межжелудочковой перегородки (1,15±0,2 против 0,95±0,1 у пациенток с ЗГТ) и нарушение диастолической функции по типу нарушения релаксации, которое было отмечено у пациенток обеих групп. Вместе с тем, следует отметить, что у пациенток с АГ без ЗГТ(п=Э4) эти нарушения были более выраженными, имели прямую взаимосвязь со степенью повышения АД. У трети пациенток обеих групп проба с реактивной гиперемией выявила дисфункцию эндотелия, являющуюся одним из механизмов развития и прогрессирования АГ (Гаранин A.A., 2008; Nakagami Н., 2011). Наличие эндотелиальной дисфункции у пациенток без ЭГТ(п=34) ассоциировалось с более выраженными метаболическими и клиническими (перенесенный инсульт, инфаркт, сахарный диабет) нарушениями. Дефицит эстрогенов, возникший вследствие развития ХМ, связан с метаболическими и гемодинамическими нарушениями, повышающими риск развития ССЗ, что совпадает с литературными данными (Lisabeth L.D,2009).

Гормональная недостаточность, ожирение, курение, развитие СД имеют наибольшее значение для женщин (Hanefeld М., 2011). Оценка ФР ССЗ нами проводилась у 87 пациенток: 50 -основной группы, которые длительно наблюдались на нашей кафедре и получали ЗГТ и 37 пациенток группы сравнения, без приема ЗГТ. У пациенток группы сравнения (п-37) было выявлено общее (ИМТ 30,7±6,4кг/м2 против 28,7±4,9 кг/м2 пациенток 1-Б группы) и абдоминальное (ОТ 94,4±14,9см против 86,1±11,9см пациенток 1-Б группы) ожирение, достоверно отличающиеся показатели САД и ДАД на приеме (133,94 ± 20,67мм рт. ст. против124,9 ± 19,94 мм рт. ст. пациенток 1-Б группы и 87,34± 11,35мм рт. ст. против 79,2 ± 11,42 мм рт. ст., соответственно). Исходно 52,2% пациенток основной группы имели ФР ССЗ, при этом 12 пациенток (24,1%) - по одному ФР, 4 пациентки (8,1%) имели по 2 ФР, 10 пациенток (20,0%) -имели три и более ФР. При повторном исследовании (1-Б группа) увеличилось количество пациенток, имеющих ФР ССЗ до 82%, при этом с одинаковой частотой встречались пациентки с одним (32%) и тремя (34%) ФР ССЗ. Увеличение количества ФРССЗ сопровождалось увеличением показателей СПВ и УЗДГМАГ у пациенток обеих групп (таблица 7).

Таблица 7

Показатели «ранних» маркеров атеросклероза и ФРССЗ у обследуемых пациенток с хирургической менопаузой (М±о)

Группы СПВ м/сек Толщина КИМ ОСА ср,

мм Утолщение (%) Извитость (%) Бляшки (%)

1-Бгр. 0ФР(п=9) 10,4±2,6 0,82±0,14 - - -

Гр.сравнения 0ФР(п=2) 12,5±2,8 0,83±0,04

1-Бгр. 1ФР(п=16) 10,8±4,0 0,93±0,11 25

Гр.сравнения 1ФР(п=5) 15,3±5,9 0,90±0,12 60 60

1-Бгр. 2ФР(п=8) 11,5±4,4 0,94±0,66 37,5

Гр.сравнения 2ФР(п=13) 12,0±2,8 0,95±0,14 76,9 53,8

1-Бгр.ЗФР(п=17) 12,3±5,3 0,91±0,1 17,6 5,9

Гр.сравнения ЗФР(п=17) 15,3±7,8* 1,04±0,16* 82,4 70,6 17,6

♦-достоверность различия между пациентками в зависимости наличия факторов риска и от приема ЗГТ, р<0,05.

У пациенток без коррекции эстрогендефицита с наличием 3-х и более ФРССЗ отмечены достоверно высокие показатели СПВ, толщины КИМОСА и в 17,6% -наличие атеросклеротических бляшек.

Длительное течение ХМ повлияло и на структуру ФР: в обеих группах без достоверного различия доминировали АГ(88,2% с ЗГТ и 94,1%- у пациенток группы сравнения), общее и абдоминальное ожирение (70,6% и 88,1%, соответственно), особенно у пациенток с тремя и более ФР. Одинаково часто встречались курение и гиперхолестеринемии (58,8%), гипертриглицеридемия и повышение глюкозы крови натощак (35,3%). Показано, что наличие менопаузального метаболического синдрома (ММС) связано с 1,5-2-х кратным увеличением риска развития ССЗ и смертности от ССЗ (\Уи Б.Н.,2010; ТепепЬаиш А., 2011). Основным патогенетическим условием развития ММС является абдоминальное ожирение. Надо отметить, что у 50 пациенток основной группы на фоне приема ЗГТ отсутствовало значимое увеличение ИМТ (28,1±4,9 первично и

28,7±4,9кг/м2 при повторном исследовании). Выявленные у пациенток 1-Б группы абдоминальное и общее ожирение (п-16) сочетались с АГ, с самыми высокими значениями показателей «атерогенных» липидных фракций и с субклиническим проявлением атеросклероза (СПВ-13,3±2,70 м/сек, ср. толщина КИМ ОСА 0,98±0,18мм). В группе сравнения общее и абдоминальное ожирение сочетались с достоверно высокими вышеуказанными изменениями (толщина КИМ ОСА 1,04±0,20мм, АГ>145/90ммрт.ст.), изменением углеводного обмена, а у 2-х пациенток был выявлен сахарный диабет. Наличие положительных корреляционных взаимосвязей, рассчитанных с помощью ^критерия дисперсионного анализа: ИМТ с АГ (р=0,0006), ИМТ с абдоминальным ожирением (р=0,004), ИМТ с показателями толщины КИМ ОСА (р=0,0036) подчеркивают значимость влияния ожирения в структуре ФР на развитие ранних атеросклеротических изменений сосудистой стенки у обследованных пациенток. Наличие ожирения у пациенток на фоне длительного течения ХМ значимо (более чем на 10%) увеличивает шансы развития атеросклероза (95%ДИ 1,008-1,232, р=0,0340) .

Важным аспектом профилактики заболеваний ССС является определение показателей липидного спектра. При первичном обследовании (1-А группа) только 9 (18%) пациенток имели изменения показателей липидного спектра. Результаты повторного обследования выявили увеличение числа пациенток с нарушениями липидного обмена до 52% (26женщин). Уровень ХС ЛПНП как предиктора ИБС менее важен у молодых женщин, но в более старшей возрастной группе является значимым ФР заболеваний ССС (Сгп-аку М.1,2008; Буеверова Е.Л, 2009). В подгруппе с исходно неблагоприятными показателями липидного обмена (п-9) произошло их дальнейшее ухудшение: увеличение ХСЛПНП сочеталось с увеличением ОХС (6,7±0,3ммоль\п), ТГ(1,7±0,4ммоль\л), а также с (р< 0,001) наличием абдоминального ожирения (ОТ 91,1±16,9см против 84,9±13,3см исходно) без значительного увеличения индекса массы тела. Нарушения липидного профиля сопровождались увеличением толщины КИМ ОСА более 1мм, извитостью и утолщением у половины пациенток, повышением

СПВ (12,48±0,67м/сек), наличием горизонтальной депрессии сегмента ЯТ на фоне физической нагрузки (по дневнику); достоверным увеличением средних показателей СМАД: САД, ДАД и ПАД, но не превышающих нормативных значений. Таким образом, несмотря на прием ЗГТ, наличие измененных показателей липидного спектра на фоне длительного течения ХМ ассоциируется с развитием субклинического атеросклероза. Сравнительный анализ показателей липидного спектра в обеих группах не выявил статистически значимых различий. В группе сравнения (п=37) увеличение «атерогенных» фракций сочеталось с достоверно высокими показателями САД, глюкозы, наличием общего и абдоминального ожирения, с высокими показателями СПВ (15,24 ±1,67 м/сек) и толщины КИМ ОСА (0,99±0,04мм), что подчеркивает отрицательное влияние длительного течения некоррегируемой ХМ на развитие ССЗ и совпадает с данными литературы (Нагшап Б.М., 2011). Показатели ХСЛПВП у большинства пациенток соответствовали значению 1,44+0,28 ммоль/л и в динамике практически не изменились. Повышение ХСЛПНП с поправкой на возраст у пациенток с ХМ на 3% увеличивает шансы развития атеросклероза (95%ДИ 1,361-7,939, р=0,0082).

Значимым ФР заболеваний ССС является АГ. Исходно у 11 пациенток по результатам обследования была выявлена АГ 1-й и 2-й степени, которая сочеталась с увеличением веса (ИМТ 28,3+1,^/10^). При повторном исследовании (1-Б группа) АГ была обнаружена у 21 пациентки, течение которой сочеталось с общим (ИМТ 31,2±5,01м/кг2, р<0,05) и абдоминальным (ОТ 89,5+10,6см, р<0,05) ожирением, увеличением ОХС(5,8±1,1 ммоль/л, р<0,05) и ХСЛПНП (3,6±0,8ммоль/л, р<0,05). Большинство пациенток этой подгруппы регулярно принимают антигипертензивные препараты и ЗГТ, что, по нашему мнению оказало влияние на минимально выраженные проявления субклинического атеросклероза (толщина КИМ ОСА 0,93±0,02мм).

Анализ изученных показателей (таблица 8) продемонстрировал достоверные отличия по основным параметрам СМАД, наличию ММС, свидетельствуя в пользу пациенток, длительно получавших ЗГТ.

Таблица 8

Достоверные изменения показателей САД и ДАД, ОТ, абдоминального ожирения, глюкозы, данных СМАД и УЗДГ МАГ в группах в зависимости от

приема ЗГТ (М±о).

Показатели 1 -Б группа (п=50) Группа сравнения (п=37) Р

САД мм.рт.ст 124,8±19,95 133,95±20,66 0,0403

ДАД мм.рт.ст 79,3± 11,43 87,35±11,35 0,0016

ОТсм 86,06± 11,96 94,41±14,94 0,0050

ОТЮБ 0,78±0,11 0,86±0,08 0,0001

Глюкоза, моль/л 5,35±0,09 5,84±1,13 0,0355

ДАД мм.рт.ст ср за ночь 68,7±1,8 75,0±1,8 0,016

ИВ САД за день,% 18,3±3,9 31,1±4,0 0,0242

ИВ САД за ночь,% 31,7±5,9 50,6±6,4 0,0355

ИВ ДАД за ночь,% 30,1±4,9 44,4±5,1 0,0499

КИМ ОСА сред, мм 0,91±0,01 0,97±0,03 0,0524

У пациенток с АГ группы сравнения (п=37) в сочетании с абдоминальным ожирением выявлено достоверное увеличение СПВ (14,7±1,3м/сек) и толщина КИМ ОСА (0,99±0,04мм). Выявленные по ^критерию дисперсионного анализа положительные корреляционные взаимосвязи АГ с наличием общего и абдоминального ожирения (р=0,004) и развитием атеросклеротических процессов (р=0,0036), доказывают значимость АГ в структуре ФР и требуют проведения ранней диагностики и лечения АГ. Повышение АД на 1мм рт.ст., с поправкой на возраст, у пациенток с АГ на фоне длительного течения эстрогендефицита на 3% увеличивает шансы атеросклероза (95% ДИ 1,001- 1,060, р=0,0419).

Предметом дискуссии является время начала и продолжительность ЗГТ у пациенток с ХМ. К настоящему времени в литературе сформировалось мнение специалистов о необходимости раннего начала ЗГТ у пациенток с ХМ (соблюдение сроков "окна терапевтических возможностей") с продолжительностью приема до достижения возраста естественной менопаузы (Коббоцуу 1.,2013).

В нашем исследовании 72,1% пациенток начали принимать ЗГТ в течение первого года после операции, 27,9 % - в сроки от 1 до 5 лет. Продолжительность

приема ЗГТ варьировалась от 3-х до Юлет, составив в среднем 8,4±4,5 лет. К моменту повторного обследования 18 женщин (36,3%) продолжали принимать ЗГТ.

Четыре пациентки (8%), начавшие прием ЗГТ через 5лет и более, были прооперированы в возрасте до 40 лет, продолжительность приема ЗГТ у них составила 9,8±3,4 года, двое из них продолжали принимать ЗГТ на момент исследования.

За длительный период приема ЗГТ нежелательные эффекты были выявлены у 15(5,1%) пациенток. Две пациентки с приемом таблетированной формы ЗГТ («Эстрофем») перенесли холецистэктомию, после проведения которой были переведены на трансдермальный прием ЗГТ. У четырех пациенток, принимающих комбинированный препарат «Клиогест», были отмечены жалобы на напряжение и болезненность молочных желез с появлением отрицательной динамики по данным маммографии в виде увеличения маммографической плотности, в связи с чем препарат был отменен и назначен трансдермальный препарат «Климара». У 2-х пациенток были выявлены узлы в щитовидной железе по данным УЗИ щитовидной железы. Четыре пациентки отметили аллергическую реакцию на пластырь, после чего им был назначен Дивигель. Три пациентки отметили непереносимость препарата. За время наблюдения не отмечалось развитие онкопатологии и тромбоэмболических осложнений.

За время десятилетнего наблюдения у пациенток, вне зависимости от продолжительности приема ЗГТ, отмечались высокие значения всех составляющих липидного спектра, однако у 18пациенток, продолживших прием ЗГТ ко времени повторного исследования, были отмечены достоверно меньшие «атерогенные» показатели липидограммы (таблица 9).

Таблица 9

Сравнительный анализ показателей компонентов метаболического синдрома, данных СМАД у пациенток 1-й группы в динамике в зависимости

от приема ЗГ Т (М±о)

Пациентки, отменившие Пациентки, продолжающие

прием ЗГТ, п=32 прием ЗГТ, п=18

Показатели Исходно Повторное исследование Исходно Повторное исследование

САД, мм рт. ст. 122,7+10,8 127,9+21,4 120,3+13,5 118,2+16,1*

ДАД мм рт. ст 81,5+9,4 80,5+12,0 80,6+10,9 77,2+10,3

ОТ, см 83,4+11,0 87,9+12,9 (3 79,9+9,9 82,8+9,6

ИМТ, кг/м2 26,8+4,8 28,9+4,8 (3 25,5+3,7 28,3+1,3

ОБ, см 102,8+9,2 108,9+11,5 |3 101,4+9,5 105,1+10,6* **

ОХС, ммоль/л 5,5+1,2 5,8+1,2 5,1+0,9 5,4+0,8*

ХСЛПНП, ммоль/л 2,9+1,1 3,6+0,8Р 2,4+0,9 3,2+0,4* **

ХСЛПВП, ммоль/л 1,5+0,3 1,5+0,4 1,4+0,2 1,4+0,4

КА 2,9+1,1 3,5+1,2 р 2,7+0,8 2,8+1,2 *

ТГ, ммоль/л 1,5+0,9 1,3+0,7 1,2+08 1,7+1,2

Глюкоза, ммоль/л 5,3+0,8 5,6+1,0 4,9+0,5 4,9+0,6

*-достоверность различия между пациентками, продолжающими и отменившими прием ЗГТ, при повторном исследовании, (р< 0,05),

**- достоверность различия между пациентками, продолжающими прием ЗГТ с их исходными данными, (р< 0,05),

Р -достоверность различия между группами, отменившими прием ЗГТ с их исходными данными (р< 0,05).

Длительный прием ЗГТ у 18 пациенток способствовал достоверному снижению показателей офисного АД, максимальной ЧСС (142,8±22,7 уд/мин исходно против 125,4±13,9уд/мин при повторном исследовании), что свидетельствует о более экономичном функционировании ССС. У 32 пациенток, отменивших прием ЗГТ, достоверно увеличились ИМТ, окружность талии и бедер, выявлены субклинические атеросклеротические изменения в виде увеличения толщины КИМ ОСА (0,90+0,14мм) более 1мм, извитости (р< 0,05) и неравномерного утолщения. Показатели СПВ у пациенток достоверно не различались и незначительно превышали нормативные значения (таблица 10).

Таблица 10

Доклинические маркеры атеросклероза у 50 пациенток основной группы в зависимости от приема ЗГТ через 10 лет после двусторонней овариоэктомии

(М±о)

Показатели Продолжающие ЗГТ (п=18) Отменившие ЗГТ (п=32)

СПВ, м/сек 11,61±3,43 11,39+6,11

КИМ ОСА ср, мм 0,91±0,08 0,90+0,14

Извитость (в % от группы) 2,2% 18,2%*

Бляшки (в % от группы) 0 0

Неравномерное утолщение (в % от группы) 0 2%

♦-достоверность различия между пациентками в зависимости от приема ЗГТ, (р< 0,05).

В связи с тем, что возраст наступления и длительность менопаузы являются определяющими факторами для назначения ЗГТ, мы решили оценить влияние сроков назначения и продолжительности приема ЗГТ на уровни «ранних» маркеров атеросклероза. Отмечена тенденция к меньшим изменениям «ранних» маркеров атеросклероза при более раннем начале приема ЗГТ(толщина КИМ ОСА 0,88 ± 0,11-до года и 0,92+0,12 мм - через год и более, СИВ 10,89± 3,88 м/сек против 11,63 ± 5,86 м/сек, соответственно).

Отсутствие значимых различий по данным УЗДГ МАГ у пациенток в зависимости от гормональной коррекции, возможно, обусловлены разными сроками приема ЗГТ (18 пациенток начали прием в среднем через Згода после оперативного вмешательства). Проведение анализа логистической регрессии с поправкой на возраст выявило, что назначение ЗГТ на 20% (95% ДИ 1,014- 4,150, р=0,0546) снижает влияние возраста на развитие атеросклеротических изменений в сосудах.

Оценка результатов дисперсионного анализа у 28 пациенток 1-Б группы с ЗГТ (п=50) и 31- группы (п=37) сравнения выявила атеросклеротические изменения, что позволило нам провести детальный анализ пациенток, разделив их на подгруппы: 1-Б (Ао) -не имеющие проявлений атеросклероза и 1-Б (А1) - имеющие атеросклеротические изменения. Пациентки 1-Б (А1) подгруппы достоверно отличались от пациенток 1-Б (Ао) подгруппы по возрасту начала, срокам и длительности приема ЗГТ после оперативного лечения, а также по продолжительности ХМ (таблица 11).

Таблица 11

Отличия пациенток основной группы (п=50) в зависимости от выявленных признаков атеросклероза (М±«т)

Подгруппы Возраст начала приема ЗГТ, лет Сроки приема ЗГТ после операции, мес Длительность приема ЗГТ, лет Длительность менопаузы, лет

1-Б (Ао), п=22 37,5±1,4 20,8 ±6,9 9,2±5,5 10,3±1,2

1-Б(А1), п=28 43,6±1,0* 12,6±4,9* 6,8 ±4,4* 13,2±0,8 *

*- достоверность различия между пациентками 1 -Б группы в зависимости от наличия атеросклероза, (р< 0,05).

Значения толщины КИМ ОСА справа и слева у 28 пациенток 1-Б (А1) подгруппы достоверно (р=0,001) превышали 1мм и сочетались с извитостью (у 18%) и неравномерным утолщением (у 2%). Больший процент встречаемости (83,8%) атеросклеротических изменений в виде извитости, утолщений, наличия атеросклеротических бляшек (в 11,7%) был отмечен у 31 пациентки группы сравнения-2-я (А1)подгруппа. Шесть пациенток группы сравнения (п=37) без признаков атеросклероза - 2-я (Ао) подгруппа характеризовались меньшей продолжительностью менопаузы (10,0±0,6 лет), меньшей выраженностью абдоминального и общего ожирения (ОТ -91,0± 6,1см и ИМТ 28,5±4,4 кг/м2, соответственно). Показатели СПВ достоверно превышали нормативные значения у пациенток обеих групп с наличием атеросклеротических изменений (14,8±1,3 м/сек против 15,1±0,95 м/сек 2-я(А1)подгруппа). Пациентки 1-Б (А1) подгруппы имели достоверно большие показатели ИМТ и САД, чем у пациенток 1-Б (Ао) подгруппы (таблица 12).

Таблица 12

Сравнительный анализ показателей артериального давления и ожирения у

пациенток в зависимости от наличия атеросклеротических изменений, выявленных при УЗДГ МАГ(М±о)

Показатели 1-Б (Ао) подгруппа 1-Б (А1) 2-я (А1) подгруппа

п=22 подгруппа п=28 п=31

ИМТ,кг/м2 27,1±0,9 29,9±1,1*** 34,6±0,9* **

ОТ,см 83,4±3,0 88,2±2,5 94,4±2,2*

ОБ,см 105,1±2,7 110,9±2,3 110,8±2,0

САД, мм рт.ст 121,8±4,6 129,4±3,9*** 138,7±3,4*

ДАД, мм рт.ст 78,6±2,6 79,6±2,2 87,5±1,9* **

*- достоверность различий у пациенток 2-й (А1) и 1-Б (Ао) подгрупп, (р<0,05), **- достоверность различий у пациенток 2-й (А1) и 1-Б (А1) подгрупп, (р<0,05), ***- достоверность различий у пациенток 1-Б (А1) и 1-Б подгрупп (Ао), (р<0,05).

Две пациентки в данной подгруппе перенесли инфаркт миокарда и инсульт. Гипертоническая болезнь чаще встречалась у пациенток 2-й (А1) подгруппы, однако была отмечена у 8 пациенток 1-Б (Ао) подгруппы. Анализ показателей САД за сутки и в дневное время, ПАД, ИВСАД в дневное и ночное время были достоверно выше у пациенток 2-й (А1) подгруппы, чем у пациенток 1-Б (А1) и 1-Б (Ао) подгрупп.

Результаты СМ ЭКГ у 31 пациентки 2-й (А1) подгруппы выявили недостоверное увеличение ЧСС максимальной, минимальной и средней, а также (р<0,05) нарушения ритма в виде часто встречающих суправентрикулярной и желудочковой экстрасистолии, свидетельствующие об электрической нестабильности миокарда и о неэкономичной работе сердца. У пациенток 1-Б (А1) подгруппы отмечались единичные суправентрикулярные и желудочковые экстрасистолы. У 12 (38,7%) пациенток 2-й (А1) подгруппы и у 6 (21,4%) -1-Б (А1) подгруппы были зафиксированы ишемические изменения сегмента БТ (горизонтальная и сочетание горизонтальной и косонисходящей депрессии более 1мм ниже изолинии), требующие наблюдения и дообследования. Таким образом, коррекция ХМ в раннем послеоперационном периоде, наблюдение и приверженность терапии, длительный прием ЗГТ до возраста естественной менопаузы замедляют развитие атеросклеротических изменений. Отмена приема ЗГТ «стирает» положительное воздействие гормонотерапии на ССС.

ВЫВОДЫ

1. Длительное течение эетрогендефицита, обусловленное хирургической менопаузой, характеризуется достоверным увеличением количества пациенток с наличием факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний (82% против 52,2% исходно). Вырос процент пациенток с одним (32%против 24,1% исходно) и с сочетанной встречаемостью трех и более факторов риска (34% против 20%исходно). В группе без заместительной гормональной терапии встречаемость факторов риска отмечена у 94,5 пациенток, среди которых доминировали пациентки с тремя и более факторами риска (45,9%).

2. В структуре у пациенток с тремя и более факторами риска исходно преобладали общее (80,3%) и абдоминальное ожирение (70,1%), гипертриглицеридемия (70,2%). При повторном исследовании доминировала (88,2%, р <0,05) артериальная гипертензия, общее (70,6%) и абдоминальное ожирение (70,6%), гиперхолестеринемия (58,8%), гипертриглицеридемия (35,3%) и гипергликемия (35,3%). У пациенток группы сравнения отмечено преобладание артериальной гипертензии (94,1%) абдоминального (88,1%) и общего ожирения (64,7%), гиперхолестеринемии (58,8%), гипергликемии (58,8%, р <0,05).

3. Длительный прием заместительной гормональной терапии не способствует развитию общего (индекс массы тела 28,7±4,9 кг\м2 против 28,1±4,9 кг\м2 исходно) и абдоминального ожирения (окружность талии 86,06±11,9 см против 85,9±10,3см исходно). У 64,9% пациенток без коррекции эетрогендефицита выявлено ожирение 1 -й степени (30,7±6,4кг\м2) в сочетании с его абдоминальным вариантом (94,41±14,94см).

4. Отмечен параллелизм нарастания числа факторов риска и выраженности субклинического атеросклеротического поражения сосудов, максимальные изменения которых отмечались у пациенток с тремя и более факторами риска. У пациенток на фоне приема заместительной гормональной терапии атеросклеротические изменения не сопровождались клиническими проявлениями. У 43,2% пациенток группы без заместительной гормональной терапии констатированы ишемические изменения при суточном мониторировании электрокардиограммы, в 8,1% отмечены органические изменения в виде перенесенного инфаркта миокарда и ишемического инсульта.

5. Несмотря на объективный рост риска развития ишемической болезни сердца в процессе длительного наблюдения (изменение структуры факторов риска, появление атеросклеротических изменений сосудов, рост сосудистой ригидности) характер кардиалгий не претерпел существенных изменений, что свидетельствует о преобладании нетипичных для стенокардии проявлений и затрудняет раннюю диагностику коронарной болезни.

6. У пациенток с хирургической менопаузой возникают неблагоприятные изменения показателей липидного профиля, которые максимально улучшаются в течение первого года приема заместительной гормональной терапии, не достигая значений контрольной группы. Отмечена отрицательная связь скорости пульсовой волны и толщины комплекса интима-медиа с показателями липопротеидов высокой плотности(1=-0,49, р=0,045 и 1=-0,31, р=0,071, соответственно) и положительная с липопротеидами низкой плотности(1=0,40, р=0,041 и 1=0,37, р=0,040,соответственно).

7. Наиболее информативными для оценки исходных нарушений и динамики показателей липидного обмена являются коэффициент атерогенности и неблагоприятные сдвиги уровня холестерина липопротеидов низкой плотности. Увеличение показателя холестерина липопротеидов низкой плотности при расчете с поправкой на возраст повышает шансы развития атеросклероза (95%ДИ 1,361- 7,939, р=0,0082).

8. Частота встречаемости артериальной гипертензии в отдаленном периоде хирургической менопаузы значительно увеличивается. У пациенток на фоне заместительной гормональной терапии отмечается более мягкое течение артериальной гипертензии с меньшим процентом развития гипертонической макроангиопатии и атеросклероза, отсутствием сердечно-сосудистых осложнений.

9. Наличие артериальной гипертензии сочетается с достоверным увеличением общего и абдоминального ожирения, повышением "атерогенных" показателей липидного спектра, нарушением углеводного обмена. У пациенток с артериальной гипертензией на фоне длительного течения эстрогендефицита достоверно увеличиваются шансы развития атеросклероза (95% ДИ 1,001- 1,060, р=0,0419).

10. У пациенток обеих групп с длительным течением эстрогендефицита выявлена положительная корреляционная связь между возрастом наступления менопаузы и толщиной комплекса интима-медиа (г=0,51, р=0,0002 против 1=0,35, р=0,03пациенток без гормонотерапии). Прием заместительной гормональной терапии на 20% (95% ДИ 1,041-1,361, р=0,0546) снижает влияние возраста на развитие атеросклеротических изменений в сосудах.

11. Выявлены достоверные различия в развитии атеросклеротических поражений сосудов в зависимости от продолжительности приема заместительной гормональной терапии. Для замедления развития атеросклеротических изменений оптимальным является длительный (9,2±5,5лет) прием заместительной гормональной терапии.

Практические рекомендации

1. Необходимо рекомендовать проведение оценки факторов риска сердечнососудистых заболеваний в ранние сроки (не позднее первого года хирургической менопаузы) после операции вне зависимости от возраста пациенток.

2. С учетом высокой распространенности АГ у пациенток с двухсторонней овариоэктомией показано проведение инструментальных методов исследования с определением толщины комплекса интима-медиа, скорости пульсовой волны, суточного мониторирования артериального давления.

3. Наличие факторов риска и отсутствие положительной динамики в показателях липидного профиля на протяжении года приема ЗГТ у пациенток с хирургической менопаузой помимо коррекции диеты, требует назначение гиполипидемических препаратов.

4. Целесообразно совместное ведение пациенток с хирургической менопаузой гинекологом-эндокринологом и кардиологом.

5. Использованный в исследовании комплекс клинико-инструментальных и лабораторных методов для раннего выявления начальных проявлений атеросклероза, оценки факторов риска, их динамики и клинических проявлений ССЗ целесообразно рекомендовать для осуществления мероприятий вторичной профилактики атеросклероза у пациенток с хирургической менопаузой.

Перспективы дальнейшей разработки темы.

Проведенное исследование свидетельствует о масштабах проблемы, отрицательном влиянии ХМ на факторы риска ССЗ и развитие атеросклеротических изменений. Планируется дальнейшее наблюдение за пациентками с хирургической менопаузой с использованием представленного алгоритма исследования и с подключением проведения коронарографии. Исследование подчеркнуло необходимость разработки мероприятий по профилактике факторов риска ССЗ у пациенток с хирургической менопаузой.

Список работ, опубликованных но теме диссертации

1.Майчук Е.Ю. Дифференциальная диагностика боли в грудной клетке. Взгляд терапевта. / Е.Ю. Майчук, И.В. Воеводина. // Боль. 2008,- №3 (20).-С.2-9.

2.Митрохина Т.В.Патофизиологическая взаимосвязь атеросклероза и остеопороза. / Т.В.Митрохина, Е.Ю. Майчук, И.В. Воеводина и [др.]. //Медицинская помощь. 2008,-№5.- С.11-16.

3.Майчук Е.Ю. Сопоставление маркеров атеросклероза с развитием остеопороза у женщин с хирургической менопаузой. / Е.Ю. Майчук, C.B. Юренева, Т.В.Митрохина, И.В. Воеводина и [др.]. // Проблемы женского здоровья. 2010. - №3(5).- С. 18-22.

4. Майчук Е.Ю. Развитие атеросклероза и остеопороза у женщин. / Е.Ю. Майчук, C.B. Юрснсва, Т.В.Митрохина, И.В. Воеводина и [др.]. // Проблемы женского здоровья. 2010,- №3(5).-С. 51-55.

5. Майчук Е.Ю. Динамика факторов риска развития сердечно-сосудистых заболеваний у женщин с длительной хирургической менопаузой. / Е.Ю. Майчук, C.B. Моисеенко, И.В. Воеводина и [др.]. // Проблемы женского здоровья.2010,- №4 (5).-С. 25-30.

6. Митрохина Т.В. Влияние заместительной гормональной терапии на функциональное состояние сердечно-сосудистой системы и минеральную плотность костей пациенток с хирургической менопаузой. / Т.В. Митрохина, Е.Ю. Майчук, И.В. Воеводина и [др.]. // Проблемы женского здоровья. 2012,- Т.7.- № 3,- С.36-42.

7. Митрохина Т.В. Состояние сердечно-сосудистой системы и показатели минеральной плотности костной ткани у женщин после двусторонней овариоэктомии. / Т.В. Митрохина, C.B. Юренева, Е.Ю. Майчук, С.Ю. Кузнецов, C.B. Моисеенко, И.В. Воеводина. //Проблемы женского здоровья. 2011.-Т.6,- №3.- С. 42-49.

8.Майчук Е.Ю. Особенности кардиалгий у женщин среднего возраста. / Е.Ю. Майчук, O.JI. Гумина, И.В. Воеводина и [др.]. // Проблемы женского здоровья. 2011.-Т. 6. -№3,- С. 50-54.

9. .Воеводина И.В. Структурный и динамический анализ влияния факторов риска на развитие сердечно-сосудистых заболеваний у женщин с длительной хирургической менопаузой на фоне приема заместительной гормональной терапии. / И.В. Воеводина, Е.Ю. Майчук, C.B. Юренева и [др.]. // Проблемы женского здоровья. 2013.-Т. 8.-№3,- С. 16-25.

10. Майчук Е.Ю. Состояние сердечно-сосудистой системы у женщин перименопаузального периода в зависимости от наличия или отсутствия менструальной функции и приема заместительной гормональной терапии. /Е.Ю. Майчук, И.В. Воеводина, Т.В. Митрохина и [др.]. // Профилактическая медицина. 2011.-Т. 14,-№2,- С. 39-45.

11.Майчук Е.Ю. Влияния хирургической менопаузы на факторы риска сердечнососудистых заболеваний и остеопороза (Клинические наблюдения). / Е.Ю. Майчук, И.В. Воеводина, Т.В. Митрохина и [др.]. // Остеопороз и остеопатии. -2011- №1.- С. 33-37.

12. Митрохина Т.В. Минеральная плотность кости и состояние сосудистой стенки на фоне длительной гормональной терапии у женщин после овариоэктомии. / Т.В. Митрохина, C.B. Юренева, Е.Ю. Майчук, С.Ю. Кузнецов, И.В. Воеводина, C.B. Моисеенко. // Остеопороз и остеопатии. 2012.- №2.-С. 13-17.

13.Майчук Е.Ю. Структура факторов риска и риск сердечно-сосудистой патологии у пациенток с билатеральной овариоэктомией в репродуктивном возрасте. / Е.Ю. Майчук, C.B. Моисеенко, И.В. Воеводина и [др]. // Проблемы репродукции. 2011.- Т. 17,-№5,-С. 104-108.

14.Митрохина T.B. Минеральная плотность кости и развитие атеросклероза у женщин с хирургической менопаузой на фоне приема заместительной гормональной терапии. / Т.В. Митрохина, C.B. Юренева, Е.Ю. Майчук, С.Ю. Кузнецов, И.В. Воеводина, C.B. Моисеенко. //Проблемы репродукции. 2012. -Т. 18. -№4 -С. 109-115.

15. Митрохина Т.В. Сопоставление маркеров атеросклероза с развитием остеопороза у женщин после овариоэктомии. / Т.В. Митрохина, C.B. Юренева, Е.Ю. Майчук, С.Ю. Кузнецов, И.В. Воеводина и [др.]. // Проблемы репродукции. 2010. -№4.- С.105-112.

16. Митрохина Т.В. Изучение рисков возникновения сердечно-сосудистых заболеваний и остеопороза в реабилитации женщин после хирургической менопаузы. / Т.В. Митрохина, И.В. Воеводина, Е.Ю. Майчук и [др.]./ / Вестник восстановительной медицины. 2012- №3. -С. 35-41.

17. Митрохина Т.В. Динамика минеральной плотности костной ткани у женщин после двусторонней овариоэктомии за 10 лет наблюдения в зависимости от приема заместительной гормональной терапии. / Т.В. Митрохина, C.B. Юренева, Е.Ю. Майчук, И.В. Воеводина и [др.]. // Диагностическая и интервенционная радиология. 2012. -Т. 6,- №2,- С.31-38.

18. Майчук Е.Ю. Риск развития атеросклероза и остеопороза у женщин с синдромом постовариоэктомии на фоне заместительной гормональной терапии. /Е.Ю. Майчук, И.В. Воеводина, И.А.Макарова и [др.]. // Терапевтический архив.2014. -Т.86.-№.8,-С.75-79.

19.Майчук Е.Ю. Некоторые показатели функции сердечно-сосудистой системы при климактерическом синдроме. / Е.Ю. Майчук, H.H. Виноградова, A.A. Габриелян, И.В. Воеводина и [др.]. // В сборнике «Проблемы эндокринологии в акушерстве и гинекологии» М. Академия, 1997г. -252 с.

20.Мартынов А.И. Особенности внутрисердечной гемодинамики при дисгормональной кардиомиодистрофии. / А.И. Мартынов, В.П. Сметник, Е.Ю. Майчук,H.H. Виноградова, C.B. Юренева, И.В. Воеводина.// Клиническая медицина. 1998. -Т.76. - №4. С.22-24.

21. Martinov A. The peculiarities of diastolic function of myocardium ofthe left ventricle in climacteric dystrophy of myocardium. // A. Martinov, V.Kulakov, V. Smetnik, N.

Vinogradova, S. Yureneva, I.Voevodina. // Gynecological Endocrinology. 1998.- Vol.12 (12). -69 p.

22. Мартынов А.И. Возможности суточного мониторирования ЭКГ и нагрузочной пробы в оценке изменений сегмента ST у пациентов с кардиалгиями различного генеза. / А.И. Мартынов, Е.Ю. Майчук, И.В. Воеводина и [др.]. //Современная медицина: проблемы и перспективы, М.1998.-С. 26-27.

23.Кулаков В.И. Влияние заместительной гормональной терапии на функциональное состояние сердечно-сосудистой системы и внутрисердечную гемодинамику./ В.И. Кулаков, В.П. Сметник, Е.Ю. Майчук, С.В. Юренева, Н.Н. Виноградова, И.В. Воеводина и [др.]. //Лечащий врач. 2001.-№2.-С.24-27.

24.Мартынов А.И. Клиническая эффективность и состояние сердечно-сосудистой системы на фоне использования препарата "Климара". / А. И. Мартынов, В.П. Сметник, Е.Ю. Майчук, С.В. Юренева, Н.Г. Пиляева, И.В. Воеводина и [др.]. // Проблемы репродукции. 2001,- №4.-С. 62-64.

25.Мартынов А.И. Влияние заместительной гормональной терапии на состояние ССС и внутрисердечную гемодинамику. / А.И. Мартынов, В.И. Кулаков, В.П. Сметник, Е.Ю. Майчук, С.В. Юренева, Н.Н. Виноградова, И.В. Воеводина и др. // Вестник Российской ассоциации акушеров-гинекологов.2001.- №1.С.-13-15.

26. Кулаков В.И. Хирургическая менопауза (пособие для врачей). / В.И. Кулаков, В.П. Сметник, С.В. Юренева, В.П. Краснов, Т.В. Довженко, Г.Я. Каменецкая, А.И. Мартынов, Е.Ю. Майчук Е.Ю., И.В. Воеводина и [др.]. // Москва, М., 2003.- 40с.

27. Мартынов А.И. Особенности формирования и течения артериальной гипертензии у женщин после тотальной овариэктомии. /А.И.Мартынов, Е.Ю. Майчук, С.В. Юренева, И.В. Печенкина, И.В. Воеводина и [др.]. // Русский медицинский журнал. 2004,- Т. 12.- №5.-С.352-356.

28.Прохорович Е.А. Нарушения обмена липидов у женщин и возможности их коррекции высоко очищенными полиненасыщенными жирными кислотами класса Омега - 3. / Е.А. Прохорович, Е.Ю. Майчук, И.В. Воеводина и [др.]. // Практикующий врач. 2006. №2.-С.7-9.

29.Воеводина И.В. Вегетативное сопровождение болей в области сердца у женщин с кардиалгиями. / И.В. Воеводина, Н.Г. Пиляева, Д.А. Сапунова и [др.]. // Медицина критических состояний. 2005.- №3. С.9.

30.Майчук Е.Ю. Сложности интерпретации боли в области сердца при кардиальном синдроме X. / Е.Ю. Майчук, И.В. Воеводина, И.А. Макарова. // Боль. 2006,- №3 (12) .-С.2.

31. Моисеенко C.B. Анализ клинических изменений и факторов риска у женщин с хирургической менопаузой, результаты десятилетнего наблюдения. /C.B. Моисеенко, И.В. Воеводина, Т.В. Митрохина. //Вестник Санкт-Петербургской государственной медицинской академии им. И.И.Мечникова. - Спец.вып., 2009.-С.273-274.

32. Воеводина И.В. Артериальная ригидность у женщин менопаузального возраста. / И.В. Воеводина, Т.В. Митрохина, М.А. Тыкоцкая и [др.]. //Вестник Санкт-Петербургской государственной медицинской академии им. И.И.Мечникова. - Спец. вып., 2009,-С.184-189.

33.Митрохина Т.В. Сопоставление ранних маркеров атеросклероза и проявлений остеопороза у женщин с хирургической менопаузой / Т. В. Митрохина, C.B. Моисеенко, Е.Ю. Майчук, Д.А. Сапунова, И.В. Воеводина и [др.]. //Материалы XVII Российского национального конгресса «Человек и лекарство».М., 2010. С. 188-189.

34. Майчук Е.Ю. Анализ клинических изменений и факторов риска у женщин с 10-летней длительностью хирургической менопаузы. /Е.Ю. Майчук, С. В. Моисеенко, И.В. Воеводина и [др.]. //Материалы Всероссийского научно-образовательного форума «Профилактическая кардиология» М., 2010. -80с.

35.Моисеенко C.B. Стратификация факторов риска атеросклероза у женщин с длительным течением хирургической менопаузы. / C.B. Моисеенко, И.В. Воеводина, Т.В. Митрохина. // Материалы 10-й Дорожной научно-практической конференции врачей учреждения здравоохранения Московской железной дороги, М., 2010. - С.90-93.

36. Yureneva S. Long term effects of estrogen therapy on cardiovascular factors /S. Yureneva, E. Maychuk, S. Moiseenko, T. Mitrokhina, I. Voevodina. // Menopause. State of the Art. International up to Date. Selected papers. - 262; Rome. 2011.- P. 530-532.

Подписано в печать: 23.12.2014 Тираж: 100 экз. Заказ № 1111 Отпечатано в РИО МГМСУ 127473, г. Москва, ул. Делегатская, д. 20, стр. 1.