Автореферат и диссертация по медицине (14.01.04) на тему:Клиническая и патогенетическая взаимосвязь нарушений микроциркуляции и кардиогемодинамики у женщин с хирургической менопаузой

На правах рукописи

Пустотина Зинаида Михайловна

КЛИНИЧЕСКАЯ И ПАТОГЕНЕТИЧЕСКАЯ ВЗАИМОСВЯЗЬ НАРУШЕНИЙ МИКГО1ЩРКУЛЯЦИИИКАРДИОГЕМОДИНАМИКИ У ЖЕНЩИН С ХИРУРГИЧЕСКОЙ МЕНОПАУЗОЙ

14.01.04 - внутренние болезни

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

і мар ті

Чита - 2012

005011378

Работа выполнена в ГБОУ ВПО "Читинская государственная медицинская академия" Минздравсоцразвития России.

Ларева Наталья Викторовна

Куклин Сергей Германович

ГБОУ ДПО "Иркутская государственная медицинская академия последипломного образования" Минздравсоцразвития России, профессор кафедры терапии и кардиологии

Горбунов Владимир Владимирович

ГБОУ ВПО "Читинская государственная медицинская академия" Минздравсоцразвития России, заведующий кафедрой пропедевтики внутренних болезней

Ведущая организация: ГБОУ ВПО "Иркутский государственный медицинский университет" Минздравсоцразвития России.

Защита состоится ^¿¿ъ^/тъгг 2012года пегасов на заседании диссертационного совета Д.208.118.01 при ГБОУ ВПО "Читинская государственная медицинская академия" Минздравсоцразвития России (адрес: 672000, г. Чита, ул. Горького 39а).

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке ГБОУ ВПО "Читинская государственная медицинская академия" Минздравсоцразвития России (адрес: 672000, г. Чита, ул. Горького 39а).

Автореферат разослан

" //" фгъ&я^ел 2012 г.

Учёный секретарь диссертационного совета Д 208.118. 01 д.м.н., профессор

Научный руководитель:

доктор медицинских наук

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор

доктор медицинских наук, профессор

И.Н. Гаймоленко

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. В настоящее время отмечается неуклонный рост частоты хирургической менопаузы, что ведёт к повышению риска развития сердечно-сосудистой патологии у женщин в относительно молодом возрасте. По данным литературы хирургическое удаление матки, даже с сохранением яичниковой ткани, у 60-85% женщин сопровождается появлением нейровегетативных и психо-эмоцио-нальных нарушений, изменениями липидного, углеводного обменов, что способствует развитию сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), в частности, артериальной гипертензии (АГ) (Аккер JI.B. и др., 2010; Дзейтова Х.М., 2009; Доброхотова Ю.Э., 2000; Можарова Л.Г., 2005; Подзолкова Н.М. и др., 2009).

Механизмы формирования сердечно-сосудистой патологии у женщин с постгистерэктомическим синдромом с сохранением яичниковой ткани и с хирургической менопаузой после удаления придатков являются в последние годы предметом интенсивного изучения (Аккер Л.В. и др., 2010; Дзейтова Х.М., 2009; Доброхотова Ю.Э., 2000, Можарова Л.Г., 2005; Подзолкова Н.М. и др., 2009, Подзолков В.И. и др., 2005, Ларева Н.В. и др., 2008; Перевалова Н.Г., 2008; Медведева Ю.Н. и др., 2005; Юренева C.B., 2004; Parker W.H. et al., 2009). Наряду с атерогенными изменениями липидного профиля на фоне эстроге-нового дефицита происходят изменения в сосудах: снижается продукция простациклина, увеличивается уровень эндотелина, снижается эн-дотелийзависимая вазодилатация, активируются процессы перекисно-го окисления липидов и сосудисто-тромбоцитарного гемостаза, вследствие этого возникают значительные нарушения микроциркуляции, в результате чего страдают все органы и ткани, а в первую очередь сердечно-сосудистая система (Доброхотова Ю.Э., 2000; Ларёва Н.В. и др., 2008; Аккер Л.В. и др., 2010; Пустоветова М.Г., 2007; Репина М.А., 2001; Рябышева В.Ю., 2007). Особое значение в развитии мик-роциркуляторных расстройств уделяется эндотелию сосудов и тром-боцитарному звену гемостаза, однако у женщин с хирургической менопаузой остаются мало изученными агрегационная способность тромбоцитов, лимфоцитарно-тромбоцитарная адгезия и активность фактора фон Виллебранда (Ельчанинов и др., 2009; Павлова А.П., 2004; Репина М.А., 2001). В литературе имеются единичные данные о нарушениях микроциркуляторного русла и сосудистого тонуса у женщин в менопаузе (Козлова М.В., 2008; Рябышева В.Ю., 2007, Торчинов A.M. и др., 2007), но исследований клинико-патогенетических взаимосвязей

этих изменений с вегетативным дисбалансом, развитием АГ, со структурно-функциональными изменениями левого желудочка ранее не проводилось. Таким образом, становится актуальным проведение комплексного исследования микроциркуляции, а также её клинико-патогене-тических взаимосвязей с кардиогемодинамическими нарушениями у женщин с хирургической менопаузой. Оценка влияния проводимой заместительной гормональной терапии на изученные показатели позволит разработать патогенетически обоснованные подходы к коррекции микроцирку-ляторных расстройств с целью профилактики ССЗ у данных пациенток.

Цель исследования - изучить особенности микроциркуляции и её влияние на формирование артериальной гипертензии и структурно-функциональных изменений левого желудочка у женщин с хирургической менопаузой, оценить возможности заместительной гормональной терапии в коррекции выявленных нарушений.

Для достижения цели решались следующие задачи:

1. Изучить показатели микроциркуляции и регуляции сосудистого тонуса, состояние сосудисто-тромбоцитарного гемостаза, лимфоцитарно-тром-боцитарной адгезии и активности фактора фон Виллебранда у женщин с хирургической менопаузой; оценить влияние проводимой заместительной гормональной терапии на данные параметры;

2. Исследовать показатели вариабельности ритма сердца, кардиогемо-динамические параметры и суточный профиль артериального давления у данной категории больных;

3. Определить диагностическую и прогностическую роль изученных показателей у женщин с хирургической менопаузой в формировании сердечно-сосудистых нарушений: артериальной гипертензии, структурно-функциональных изменений левого желудочка.

Научная новизна. У женщин с хирургической менопаузой установлена взаимосвязь нарушений микроциркуляции и компонентов регуляции сосудистого тонуса с вегетативным дисбалансом, агрегаци-онной способностью тромбоцитов, лимфоцитарно-тромбоцитарной адгезией и активностью фактора фон Виллебранда. Приоритетным в работе явилось выявление усиления лимфоцитарно-тромбоцитарной адгезии и повышения активности фактора фон Виллебранда у женщин с хирургической менопаузой в большей степени при наличии патологических гемодинамических типов микроциркуляции. Установлено значение изменений микроциркуляции в формировании некоторых сердечно-сосудистых нарушений (АГ и структурно-функциональные изменения левого желудочка) у женщин с хирургической менопаузой, что позволяет разработать патогенетически обоснованную терапию

микроциркуляторных расстройств и профилактику сердечно-сосудистых осложнений. Установлено, что ремоделирование левого желудочка у обследованных женщин зависит от наличия микроциркуляторных расстройств. В многофакторной регрессионной модели определены новые дополнительные прогностические факторы формирования артериальной гипертензии у женщин с хирургической менопаузой (повышение степени агрегации тромбоцитов и нейрогенного тонуса сосудов, снижение коэффициента вариации микроциркуляции, нормированной характеристики нейрогенного ритма колебаний сосудистой стенки и абсолютных значений спектральных показателей вариабельности ритма сердца (ВРС) (Ъ¥ - маркера симпатических влияний и показателя Ш -маркера вагусных влияний). Установлено, что назначение заместительной гормональной терапии (ЗГТ) способствует нормализации показателей микроциркулящш и сосудистого тонуса, вегетативной регуляции, со-судисто-тромбоцитарного гемостаза, лимфоцитарно-тромбощгтарнои адгезии и активности фактора фон Виллебранда, что свидетельствует об обоснованности использования ЗГТ в качестве профилактики микроциркуляторных нарушений и ССЗ у данной категории больных.

Теоретическая и практическая значимость работы. В результате исследования получены новые сведения о патогенетических особенностях нарушений микроциркуляции у женщин с хирургической менопаузой, включающие развитие эндотелиальной дисфункции (повышение активности фактора фон Виллебранда), изменения со стороны тромбохштарного звена гемостаза (активация спонтанной и индуцированной агрегации тромбоцитов) иусиление лимфоцитарно-тромбоцигарного контактного взаимодействия, изменение сосудистого тонуса в условиях

вегетативного дисбаланса.

Раскрыта роль изменений микроциркуляции и повышения сосудистого тонуса в формировании артериальной гипертензии, а также нарушений структуры и функции левого желудочка. Предложена модель прогнозирования артериальной гипертензии у женщин с хирургической менопаузой. Показана необходимость проведения комплексного обследования всех женщин с хирургической менопаузой, включающего суточное мониторирование АД с определением типа суточного профиля, эхокардиографическое исследование с определением геометрической модели ЛЖ и его диастолической функции, а также исследование функционального состояния микроциркуляторного русла с оценкой сосудистого тонуса методом ЛДФ и с использованием окклюзионнои пробы. Определены возможности использования ЗГТ в качестве профилактики микроциркуляторных расстройств и ССЗ.

Внедрение результатов исследования в практику. Результаты настоящих исследований внедрены в работу отделений кардиологического и терапевтического профиля Краевой клинической больницы Забайкальского края. Материалы исследований используются в учебном процессе на 5, 6 курсах ЧГМА на кафедрах акушерства и гинекологии лечебного и стоматологического факультетов, госпитальной терапии, а также при обучении врачей на кафедре поликлинической терапии и на кафедре терапии ФПК и ППС.

Апробация работы. Результаты исследования доложены на II Всероссийском Конкурсе молодых ученых в рамках IV Национального конгресса терапевтов (Москва, 2009); IV Всероссийской конференции "Проблемы женского здоровья и пути их решения" (Москва, 2009); 75-й Всероссийской научной конференции студентов и молодых учёных с международным участием "Молодежная наука и современность" (Курск, 2010); И-ом Конгрессе Российского общества холтеровского мониторирования и неинвазивной электрофизиологии (Великий Новгород, 2010); Международном конгрессе "Кардиология на перекрестке наук" (Тюмень, 2010); IX Съезде кардиологов Юга России "Современные проблемы и нерешенные вопросы сердечно-сосудистой патологии" (Кисловодск, 2010); Международной конференции "Современная кардиология: эра инноваций" (Томск, 2010); Второй научно-практической конференции молодых учёных Сибирского и Дальневосточного федеральных округов (Иркутск, 2010); III Всероссийском Конкурсе молодых ученых в рамках V Национального конгресса терапевтов (Москва, 2010); II Международном конгрессе "Кардиология на перекрестке наук" (Тюмень, 2011); Российском национальном конгрессе кардиологов (Москва, 2011); VI Национальном конгрессе терапевтов (Москва, 2011), VI Конгрессе "Сердечная недостаточность 2011" (Москва, 2011).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 26 работ, в т.ч. 4 статьи и 3 тезиса в рецензируемых изданиях, определенных ВАК.

Структура н объем диссертации. Диссертация изложена на 181 страницах машинописного текста, иллюстрирована 5 рисунками и 33 таблицами. Состоит из введения, обзора литературы, описания методов исследования и клинической характеристики больных, двух глав собственных результатов исследования, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, состоящего из 165 отечественных и 129 зарубежных источников.

Основные положения, выносимые на защиту: 1 .На фоне хирургической менопаузы развиваются нарушения микроциркуляции и тонуса сосудов, повышается активность сосудисто-

тромбоцитарного гемостаза, лимфоцитарно-тромбоцитарной адгезии и фактора фонВиллебравда. Назначение заместительной гормональной терапии способствует нормализации данных показателей.

2. У женщин с хирургической менопаузой имеет место вегетативный дисбаланс с преобладанием симпатического тонуса и угнетением вагус-ных влияний, наиболее выраженные изменения отмечены при наличии микроциркуляторных нарушений. Сердечно-сосудистые нарушения, выявляемые у женщин с хирургической менопаузой (артериальная гипер-тензия, изменение архитектоники левого желудочка), взаимосвязаны с расстройствами микроциркуляции и активацией сосудисто-тромбоци-тарного гемостаза.

3.Коэффициент вариации микроциркуляции и нейрогенный тонус сосудов, степень агрегации тромбоцитов, спектральные показатели вариабельности ритма сердца, характеризующие вегетативный баланс, обладают прогностической значимостью в плане возникновения сердечно-сосудистых нарушений у женщин с хирургической менопаузой и могут эффективно использоваться для оценки риска формирования артериальной гипертензии.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

В рамках нашего исследования было проведено обследование 99 женщин в состоянии хирургической менопаузы.

В исследование включались: женщины, прооперированные на органах репродуктивной системы и имевшие клинические и лабораторные (уровень ФСГ в крови более 30 МЕ/л при одновременном снижении уровня эстрадиола) признаки хирургической менопаузы с различными проявлениями климактерического синдрома, а также женщины, с менопаузальным синдромом, развившемся на фоне хирургической менопаузы, принимающие заместительную гормональную терапию.

Критерии исключения из исследования: сохраненная менструальная функция, артериальная гипертензия с дебютом до наступления хирургической менопаузы, сосудистые заболевания головного мозга (ишеми-ческий инсульт, геморрагический инсульт), заболевания сердца, сахарный диабет, хронический алкоголгом, курение, нарушения функции щитовидной железы, злокачественные новообразования, болезни крови, анемии, хроническая обструктивная болезнь легких с тяжелой дыхательной недостаточностью, хроническая почечная недостаточность, хроническая печеночная недостаточность, воспалительные заболевания (острые, хронические в стадии обострения), ожирение при ИМТ более 40,0, прием в

течение длительного времени лекарственных препаратов (биологически активные добавки, витамины-антиоксиданты, антигипертензивные препараты, дезагреганты, непрямые антикоагулянты).

В зависимости от разновидности хирургической менопаузы женщины были разделены на группы: 1-я группа - 46 пациенток (45,9±3,5лет) с постгистерэктомическим синдромом (ПГЭС) с сохранением тканей яичника (перенесшие гистерэктомию с сохранением одного или обоих яичников, или части яичника/яичников после их резекции), 2-ая группа - 31 женщина (46,1±3,1лет) с хирургической менопаузой, вызванной билатеральной овариоэктомией с сохранением или удалением матки. Отдельно были выделены 22 пациентки, принимающие ЗГТ в течение 1-3 лет. ЗГТ включала эстрогены (у 12 пациенток с ПГЭС) и комбинированные эстроген-гестагенные препараты (у 10 женщин после удаления яичников). Данные подгруппы были сопоставимы по результатам исследования микроциркуляции, сосудисто-тромбоци-тарного гемостаза, активности ЛТА и фактора фон Виллебранда, в связи с чем были объединены в одну 3-ю группу пациенток (46,0±3,6лет) с хирургической менопаузой, принимающих ЗГТ.

Контрольную группу составили 25 здоровых женщин (в возрасте 45±3,6года) с сохраненной менструальной функцией, у которых при клиническом, лабораторном и инструментальном обследовании не выявлено патологических отклонений.

Выделенные группы были сопоставимы по возрасту между собой и с группой контроля, преобладала возрастная группа от 46 до 50 лет (67%). При анализе длительности менопаузы было выявлено, что преобладали женщины с длительностью менопаузы от 1 года до 3 лет и от 3 до 6 лет во всех группах. При этом пациентки в течение первых 6 месяцев после операции не включались в исследование. В качестве причин хирургического вмешательства выступали миома матки, кис-томы яичников, эндометриоз, тубоовариальные опухоли. При сравнении частоты встречаемости нормального ИМТ, избыточной массы тела и ожирения 1 -2 степени статистически значимой разницы в группах не выявлено. При этом из обследованных пациенток 41 человек (41,4%) имели избыточную массу тела, 35 человек (35,4%) ожирение 1-2ст. Повышение уровня общего холестерина и различные сдвиги в показателях липидного спектра (повышение ХС ЛПНП, ХС ЛПОНП, снижение уровня ХС ЛПВП, повышение коэффициента атерогенности, ги-пертриглицеридемия) были выявлены у 69 женщин с хирургической менопаузой (69,7%), при этом в группе пациенток, принимающих ЗГТ, нарушения липидного спектра встречались только у 5 человек (23,8%).

Для оценки тяжести климактерического синдрома использовался модифицированный менопаузальный индекс Куппермана-Уваровой. В группе женщин с постгистерэктомическим синдромом с сохранением яичниковой ткани преобладали пациентки с легким (63%) и среднетя-желым климактерическим синдромом (30,4%). Во 2-ой группе преобладал климактерический синдром средней степени тяжести и чаще встречался тяжелый климактерический синдром. В 3-ей группе у половины женщин, принимающих ЗГТ климактерический синдром купировался, у 40,9% сформировался легкий климактерический синдром и у 13,6% средней степени.

Помимо общеклинического обследования, всем больным проводилось специальное исследование.

Исследование общего состояния микроциркулядии осуществлялось методом лазерной допплеровской флоуметрии (ЛДФ) с использованием аппарата "JIAKK 02" (г. Москва). Оценивались показатель микроциркуляции, среднеквадратичное отклонение, коэффициент вариации. С помощью всйвлет-преобразования осцилляций кровотока получали показатели шунтирования, нейрогенного и миогенного тонуса сосудов, максимальные амплитуды эндотелиального, нейрогенного, миогенного, дыхательного и пульсового диапазона колебаний сосудистой стенки, определялся вклад амплитуды колебаний определенной группы ритмов относительно средней модуляции кровотока -А/а* 100%. Для определения гемодинамического типа микроциркуляции (ГТМ) проводилась окклюзионная проба. Исследование длилось 7 мин., тестируемой областью служила зона сердца Захарьина-Геда и подушечка 2 пальца кисти.

Суточное мониторирование АД (СМАД) с оценкой суточных профилей АД, с использованием аппарата "Cardionens-01" (фирма Meditech, Венгрия) и программного обеспечения "Medibase".

Суточное мониторирование ЭКГ с исследованием временных (SDNN, SDNNi, pNN50, rMSSD) и спектральных показателей (Тр, VLF, LF, HF, LF/HF) вариабельности ритма сердца при помощи мони-тора'"Ка'рдиотехника-4000" (ЗАО "ИНКАРТ", Санкт-Петербург, Россия).

Эхокардиографическое исследование проводилось по стандартной методике на аппарате "Logic 5" с определением комплекса общепринятых морфофункциональных параметров. Проводилась идентификация геометрической модели архитектоники левого желудочка на базе таких показателей, как ОТС ЛЖ и ИММЛЖ. Диастолическая функция левого желудочка оценивалась по параметрам трансмитрального потока.

Исследование агрегационной функции тромбоцитов проводили с использованием двуканального лазерного анализатора агрегации тромбоцитов "Биола" (модель LA230, Россия), в качестве индуктора использовались АДФ 5, 10 мкг/мл, адреналин 2,5 мкг/мл, коллаген 1мкг/мл. Лимфоцитарно-тромбоцитарную адгезию определяли по методу Витковского Ю.А. и соавт.(1999 г.)

Определение активности фактора фон Виллебранда (ФВ) проводили с помощью двуканального лазерного анализатора агрегации тромбоцитов "Биола" (модель LA230, Россия), сопряженного с компьютером, согласно инструкции, прилагаемой к набору реактивов (фирма "НПО Ре-нам", Россия).

Статистическая обработка полученных результатов проводилась при помощи программы "Statistica 6,0". Результаты представлены как М (среднее значение) ± SD (стандартное отклонение), либо медиана Me (25; 75 перцентиль). Перед проведением расчетов все вариационные ряды тестировались на нормальность при помощи расчета статистики Колмогорова-Смирнова. При нормальном распределении рассчитывался t-критерий Стьюдента с поправкой Бонферрони, однако преимущественно распределение признака было асимметричным, поэтому применялись непараметрические методы статистики: вычисление критерия Манна-Уитни, критерия Крускалла-Уоллиса. Для сравнения дискретных величин использовался критерий х-квадрат. Корреляционный анализ выполнен с использованием коэффициента ранговой корреляции Спир-мена. Для всех видов анализа статистически значимыми считали значения р<0,05. Многофакторный регрессионный анализ также проведен при помощи пакета статистических программ Statistica 6,0 (StatSoft).

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

Функциональное состояние микроциркуляции и сосудисто-тром-боцитарнын гемостаз у женщин с хирургической менопаузой

Выявлено, что у пациенток с хирургической менопаузой 1-й и 2-й групп показатель микроциркуляции был ниже на 15% и 19%, соответственно, чем в группе контроля (р<0,05). В группе же женщин, принимающих ЗГТ, он был выше по сравнению и с 1-й и со 2-й группой. Отмечено, что у пациенток с билатеральной овариоэктомией значения средне-квадратического отклонения и коэффициента вариации также были ниже значений здоровых лиц (р<0,05).

Отмечено, что показатели нейрогенного и миогенного тонуса сосудов в 1-й и 2-й группах женщин с хирургической менопаузой были

выше значений в 3-й группе и в группе контроля (р<0,05). При анализе максимальных амплитуд спектра колебаний кровотока установлено, что амплитуда эндотелиального диапазона колебаний у женщин после операции была ниже на 32% (в 1-ой группе) и на 49% (во 2-ой группе) по сравнению с группой контроля, значения в 3-й группе были значительно выше, чем у пациенток без ЗГТ (р<0,05). Амплитуды максимальных колебаний в нейрогенном и миогенном диапазонах и их нормированные характеристики были меньше в 1-ой и 2-ой группах в сравнении с группой контроля и с 3-й группой женщин, принимающих ЗГТ, что согласуется с направленностью изменений показателей мио-генного и нейрогенного тонуса сосудов.

В группах оперированных женщин преобладали патологические

типы микроциркуляции (табл.1).

Таблица 1

Частота встречаемости гемодинамических типов микроциркуляции у женщин с хирургической менопаузой, п/% .

Гемодинамические типы микроциркуляции Контроль (п=25) 1-я группа (п=46) 2-я группа (п=31) 3-я группа (п=22)

Нормоциркуляторный 15/60,0 15/32,6* 7/22,6* ** 12/54,5

Застойно-стазический 3/12,0 15/32,6 11/35,5* 4/18,2

Гиперемический 4/16,0 9/19,6 9/29,0 5/22,7

Спастический 3/12,0 7/15,2 4/12,9 1/4,5

Примечание:

*- статистически значимые различия по сравнению с группой контроля; **- статистически значимые различия по сравнению с 3-й группой; р<0,05

В группе контроля преобладал нормоциркуляторный тип микроциркуляции (60%), у женщин 1-ой группы он встречался в 1,8 раза реже, во 2-ой группе в 2,7 раз реже (р<0,05). В 3-й группе женщин с ЗГТ патологические ГТМ встречались значительно реже и преобладал нормоциркуляторный ГТМ - 54,5%.

Установлено, что у женщин с хирургической менопаузой 1-й и 2-й групп имеет место повышение агрегационной способности тромбоцитов, как спонтанной, так и индуцированной АДФ в концентрации 5 и 10 мкг/мл, адреналином, коллагеном; в 3-й группе показатели были сопоставимы с группой контроля, отмечено значительное снижение спонтанной агрегации, а также агрегации индуцированной адреналином по сравнению с пациентками 1-й и 2-й групп (табл. 2). Выявлено, что при наличии патологических типов микроциркуляции в большей

степени усилена индуцированная агрегация тромбоцитов, чем при нор-моциркуляторном ГТМ.

Выявлено, что количество лимфоцитарно-тромбоцитарных агрегатов у женщин с хирургической менопаузой составило в 1-й группе 20[18,0;23,0]%, во 2-й группе 21[18,5;24,5]%, что в 1,5 раза превышало контрольные значения (14,0[11,0;15,0]%, р<0,0001). В 3-й группе уровень ЛТА составил 16,5 [11,0; 15,0]% и был ниже в 1,3 раза, чем у пациенток, не принимающих ЗГТ (р<0,05). При наличии нарушений микроциркуляции показатели в тесте ЛТА были выше на 32%, чем у пациенток с нормоциркуляторным ГТМ (р<0,05).

Таблица 2

Агрегационная способность тромбоцитов у женщин с хирургической менопаузой (по степени светопропускания), Ме [25; 75 перцентиль]

Лиганд Пок.-ль Контроль (п=25) 1-я группа (п=46) 2-я группа (п=31) 3-я группа (п=22)

Спонт. агр. Макс, знач., % 1,79 [1,35;2,08] 2,73 [1,62;4.63]* 2,62 [2,21;2,89]* ** 2,14 [1,60;2,36]

Макс, накл., %/мин. 2,79 [2,17;3,27] 2,81 [1,84;4,45] 2,73 [1,65;3,73] 2,56 [1,88;3,59]

АДФ 10 мкг/мл Макс, знач., % 44,50 [19,90;67,05] 65,95 [47,75;82,90]* 68,40 [40,35;82,05]* 55,85 [12,90;77,70]

Макс, накл., %/мин. 54,0 [28,51;97,0] 85,55 [51,55;107,25] 52,0 [33,05;83,0] 54,50 [26,50;93,40]

АДФ 5 мкг/мл Макс, знач., % 26,70 [6,66;60,0] 57,70 [25,92;81,50]* 67,60 [24,20;82,90]* 45,80 [6,69;72,87]

Макс, накл., %/мин. 51,50 1 [19,85;104,2] 74,50 [29,10;105,0] 52,80 [25,30;91,50] 43,90 [15,15;101,0]

Адреналин Макс, знач., % 22,10 [5,24;44,0] 41,3 [16,70;78,82]* ** 40,0 [20,45;77,65]* ** 15,90 [4,76;47,30]

Макс, накл., %/мин. 22,0 [10,65;48,0] 51,80 [34,10;86,10]* ** 53,80 [24,25;71,20]* ** 20,90 [16,60;50,20]

Коллаген Макс, знач., % 50,20 [19,60;77,3] 71,75 [45,80;86,40]* 73,3 [46,2;90,40]* 67,30 [26,75;95,32]

Макс, накл., %/мин. 62,0 [37,8;86,55] 97,55 [51,60,130,25]* 87,90 [50,05;123,50]* 80,80 [32,80; 123,75]

Примечания: Спонт. агр.-спонтанная агрегация; Макс.зн.- максимальное значение; Макс. накл. - максимальный наклон; *- р<0,05 статистически значимые различия по сравнению с группой контроля; **- р<0,05 статистически значимые различия по сравнению с 3-й группой

Установлено, что количество лимфоцитарно-тромбоцитарных агрегатов у женщин с хирургической менопаузой составило в 1-й группе 20

[18,0;23,0]%, во 2-й фуппе 21 [18,5;24,5]%, что в 1,5 раза превышало контрольные значения (14,0[11,0;15,0]%, р<0,0001). В 3-й группе уровень ЛТА составил 16,5[11,0; 15,0]% и был ниже в 1,3 раза, чем у пациенток, не принимающих ЗГТ (р<0,05). При наличии нарушений микроциркуляции показатели в тесте ЛТА были выше на 32%, чем у пациенток с нормоциркуляторным ГТМ (р<0,05).

Установлено, что у женщин после оперативных вмешательств значительно повышена активность ФВ, как по отношению к группе контроля, так и к группе пациенток, принимающих ЗГТ (рис.1). У пациенток с патологическими ГТМ активность ФВ на 75% выше, чем в группе с нормоциркуляторным ГТМ (р<0,05).

контроль

3-я группа

2-я группа

1-я группа

Примечания:

*- статистически значимые различия по сравнению с контролем, р<0,001; ** - статистически значимые различия по сравнению с 3-й группой, р<0.05.

Рис. 1 Активность фактора фон Виллебранда в крови у женщин с хирургической менопаузой, Ме [25; 75 персентиль].

Изменение показателей вариабельности сердечного ритма у женщин с хирургической менопаузой в зависимости от особенностей микроциркуляции

При спектральном анализе ВРС у включенных в исследование пациенток выявлено снижение общей мощности ВРС во всех частотных диапазонах, особенно выражено - в диапазоне НР, а также увеличение

ЮШШШ 77[65;96]

о 20 40 60 80 100 120 140 160

коэффициента ЬР/НР, что свидетельствует о симпатотонии при значительном снижении вагусных модуляций. При изучении показателей ВРС во временной области также выявлено снижение показателей, характеризующих как симпатическую (БОШ, БОШО , так и вагус-ную активность (рШ50 и гМЗББ). Показано, что показатели ВРС коррелируют с параметрами микроциркуляции и с характеристиками сосудистого тонуса.

Артериальная гипертензия и нарушения микроциркуляции у женщин с хирургической менопаузой

По данным СМАД была выявлена АГ 1 степени, при этом частота встречаемости артериальной гипертензии была выше у женщин с хирургической менопаузой (65,2% в 1-ой группе и 61,3% во 2-ой), реже у женщин, принимающих ЗГТ (40,9%). Менее половины пациенток в хирургической менопаузе имели физиологический суточный профиль АД (дипперы), остальные женщины демонстрировали патологические суточные профили, преимущественно встречались "нондипперы". В группе же пациенток, принимающих ЗГТ, доля дипперов составила 72,7%. Более чем у половины пациенток с нормотонией регистрировались патологические суточные профили АД. Отмечено, что при развитии АГ в большей степени изменяется показатель микроциркуляции, возрастает нейрогенный, миогенный сосудистый тонус, имеют место более значимые изменения в структуре колебательных процессов на уровне микроциркуляторного звена (р<0,05). У женщин-"гипертони-ков" выявлены более выраженные нарушения сосудисто-тромбоцитар-1ЮГО гемостаза по отношению к "нормотоникам".

Прогнозирование развития артериальной гипертензии у женщин с хирургической менопаузой

По результатам многофакторного регрессионного анализа было установлено, что для прогнозирования развития синдрома артериальной гипертензии у женщин с хирургической менопаузой необходимо учитывать: усиление степени спонтанной агрегации тромбоцитов по кривой светопропускания, уменьшение коэффициента вариации микроциркуляции, точность предсказания увеличивалась при добавлении данных о снижении спектрального показателя мощности Ы^1 - маркера симпатических влияний и показателя ОТ - маркера вагусных влияний, а также о повышении нейрогенного тонуса сосудов и соответственно снижении нормированной характеристики нейрогенного ритма колебаний сосудистой стенки - Ан/а*100% (в точке 2 пальца). При добавлении других показателей в дополнение к уже отобранным не отмечалось нарастания значимой прогностической мощности.

Структурно-функциональные изменения левого желудочка и особенности микроциркуляции у женщин с хирургической менопаузой

Выявлено, что частота встречаемости диастолической дисфункции по гипертрофическому типу составила 43,4% в 1-й группе, 54,8% - во 2-й группе и только 27,2% в 3-й группе, и не зависела от наличия артериальной гипертензии и патологических типов микроциркуляции.

Установлено, что у женщин с ПГЭС с сохранением яичниковой ткани нормальная геометрия ЛЖ была обнаружена в половине случаев, концентрическое ремоделирование ЛЖ - у каждой третьей (32,6%) пациентки, концентрическая (13%) и эксцентрическая гипертрофия ЛЖ (4,3%) наблюдались значительно реже. В группе женщин с хирургической менопаузой с удалением матки и яичников лишь каждая пятая не имела нарушений архитектоники ЛЖ, у 32,2% пациенток была сформирована концентрическая гипертрофия ЛЖ, у 38,7% - концентрическое ремоделирование ЛЖ, реже всего (в 9,6% случаев) отмечалось наличие эксцентрической гипертрофии ЛЖ. У женщин, принимающих ЗГТ чаще встречалась нормальная геометрия левого желудочка (72,7%).

Показано, что у больных с повышенным артериальным давлением достоверно чаще формировалась КГЛЖ, а у женщин с нормотонией чаще встречалась НГЛЖ (р<0,05); но даже в группе больных без артериальной гипертензии в 46,5% случаев имело место ремоделирование левого желудочка. У пациенток, имеющих нарушения микроциркуляции, достоверно чаще встречались различные изменения геометрии левого желудочка, преимущественно концентрическое ремоделирование ЛЖ (р<0,05), а у женщин с нормоциркуляторным ГТМ преобладала нормальная геометрия ЛЖ (р<0,05) (табл.3).

Таблица 3

Встречаемость различных геометрических моделей ЛЖ у женщин с хирургической менопаузой в зависимости от микроциркуляторных расстройств.

Тип рсмоделирования ЛЖ Тип микроциркуляции, абс./% Р

Нормоциркуляторни Й (п=22) Патологический (п=55)

КГЛЖ 4/18,1 15/27,2 0,5

ЭГ ЛЖ 0 5/9,1 0,347

КР ЛЖ 3/13,6 23/41,8 0,038

ИГ ЛЖ 15/68,2 12/21,8 0,0001

Таким образом, проведенное исследование позволило оценить некоторые особенности изменений микроциркуляции и сосудистого тонуса у женщин с хирургической менопаузой, а также дало возможность раскрыть и уточнить значение микроциркуляторных расстройств в формировании сердечно-сосудистых нарушений, разработать подходы к их прогнозированию и обосновало необходимость ЗГТ в качестве профилактики микроциркуляторных расстройств и ССЗ.

ВЫВОДЫ

1.У женщин с хирургической менопаузой выявлено ослабление капиллярного кровотока, характеризующееся уменьшением показателей микроциркуляции, повышением нейрогенного и миогенного тонуса сосудов, снижением максимальных амплитуд колебаний сосудистой стенки. В группах оперированных женщин преобладали патологические типы микроциркуляции; чаще всего обнаруживался застойно-стазический ге-модинамический тип микроциркуляции (33,7%).

2. У пациенток с хирургической менопаузой имеет место активация агрегации тромбоцитов (как спонтанной, так и индуцированной АДФ, адреналином, коллагеном), усиливается лимфоцитарно-тромбоцитар-ная адгезия, значительно повышены показатели активности фактора фон Виллебранда, при этом более значимые отклонения выявлены у пациенток с нарушениями микроциркуляции.

3. У женщин с хирургической менопаузой выявлено снижение общей ВРС (показателей Тр и особенно за счет угнетения вагус-ных модуляций (мощности спектра в диапазоне 1№), и повышение уровня симпатотонии (увеличение показателя ЬР/НР), наиболее выраженные изменения отмечены при наличии микроциркуляторных нарушений. Временные и спектральные показатели ВРС взаимосвязаны с показателями микроциркуляции, нейрогенным и миогенным тонусом сосудов, а также с максимальными амплитудами дыхательного и нейрогенного колебательных диапазонов сосудистой стенки.

4. У женщин с хирургической менопаузой при сохранении яичниковой ткани артериальная гипертензия встречается также часто, как и при билатеральной овариоэктомии (65,2% и 62,3%, соответственно). При этом практически с одинаковой частотой формируются патологические типы суточного профиля АД. При развитии АГ в большей степени изменяется показатель микроциркуляции, нейрогенный, миогенный сосудистый тонус, имеют место более значимые различия в структуре колебательных процессов на уровне микроциркуляторного звена, более выражены нарушения сосудисто-тромбоцитарного гемостаза.

5. У пациенток, перенесших билатеральную овариоэктомию, различные патологические типы ремоделирования ЛЖ выявляются в 80,5% случаев, тогда как у пациенток с сохранением яичниковой ткани в 49,9% случаев архитектоника ЛЖ не изменена. У пациенток, имеющих нарушения микроциркуляции (патологические ГТМ), чаще отмечалось концентрическое ремоделирование ЛЖ (41,8%), а у женщин с нормоцир-куляторным типом микроциркуляции - нормальная геометрия ЛЖ (68,2%). Частота встречаемости диастолической дисфункции левого желудочка составила 43,4% у женщин с постгистерэктомическим синдромом и 54,8% у пациенток с хирургической менопаузой с удаленными яичниками, и не зависела от наличия артериальной гипер-тензии и патологических типов микроциркуляции.

6. Прогностическими факторами развития артериальной гипертензии у женщин с хирургической менопаузой являются следующие показатели: повышение степени агрегации тромбоцитов и нейрогенного сосудистого тонуса, снижение коэффициента вариации микроциркуляции, вариабельности ритма сердца (мощности спектральных показателей ЬБ и НР) и нормированной характеристики нейрогенного ритма колебаний сосудистой стенки - Ан/а в точке 2 пальца.

7. У женщин, принимающих заместительную гормональную терапию в меньшей степени изменялись показатели микроциркуляции, сосудистый тонус, агрегационная способность тромбоцитов, лимфоцитарно-тромбоцитарная адгезия и активность фактора фон Виллебранда. При проведении ЗГТ у пациенток реже развивалась АГ (40,9%) и диастоли-ческая дисфункция ЛЖ (27,2%), чаще встречалась нормальная геометрия левого желудочка (72,7%).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для ранней диагностики и прогнозирования сердечно-сосудистых нарушений всем женщинам с хирургической менопаузой необходимо исследовать состояние микроциркуляции и сосудистого тонуса методом ЛДФ с оценкой гемодинамического типа микроциркуляции. При снижении коэффициента вариации показателя микроциркуляции и повышении нейрогенного тонуса сосудов, а также выявлении патологических типов микроциркуляции (застойно-стазический, гиперемический, спастический) отмечается высокий риск развития артериальной гипер-тензии и структурно-функциональных изменений левого желудочка. Этой категории пациенток требуется более тщательное наблюдение и обследование: проведение суточного мониторирования АД с оценкой особенностей циркадного профиля, холтеровское мониторирование ЭКГ с исследованием показателей вариабельности ритма сердца, эхокарди-ографическое исследование с оценкой геометрии левого желудочка и его диастолической функции.

2. Женщинам с хирургической менопаузой необходимо проводить комплексное лабораторное исследование, включающее изучение состояния сосудисто-тромбоцитарного гемостаза и лимфоцитарно-тром-боцитарной адгезии, активности фактора фон Виллебранда для оценки риска развития микроциркуляторных расстройств и сердечно-сосудистых нарушений.

3. У женщин с хирургической менопаузой как при удалении яичников, так и при сохранении яичниковой ткани необходимо проведение заместительной гормональной терапии эстрогенами или эстроген-гес-тагенными препаратами (по показаниям), поскольку она является патогенетически обоснованным методом профилактики нарушений микроциркуляции и сердечно-сосудистых заболеваний.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

Публикации в ведущих научных рецензируемых журналах, определенных ВАК Минобразования РФ (4 статьи и 3 тезиса):

1. Пустотина З.М., Ларёва Н.В., Шаповалов К.Г. Особенности микроциркуляции и сосудисто-тромбоцитарного гемостаза у женщин с хирургическим климаксом в зависимости от наличия артериальной гипертензии // Врач-аспирант. - 2010. - №3.2 (40).- С. 280-286.

2. Пустотина З.М., Ларёва Н.В. Микроциркуляторные расстройства и артериальная гипертензия у женщин с хирургическим климаксом // Бюллетень ВСНЦ СО РАМН. - 2010. - №5 (75). - С. 111-114.

3. Пустотина З.М., Ларёва Н.В., Говорин A.B., Шаповалов К.Г. Особенности микроциркуляции и структурно-функциональные изменения левого желудочка у женщин с хирургическим климаксом // Проблемы женского здоровья,- 2010,- Т.5, №4,- С. 18-24.

4. Пустотина З.М., Ларёва Н.В., Шаповалов К.Г., Казанцева Е.В. Особенности микроциркуляции у женщин с хирургической менопаузой на фоне заместительной гормональной терапии [Электронный ресурс] // Забайкальский медицинский вестник. - 2011. - №2,- С. 70-78. - Режим доступа: http://medacadem.chita.ru/zmv. - Загл. с экрана. (10 дек. 2011).

5. Пустотина З.М., Ларёва Н.В. Вариабельность сердечного ритма у женщин с хирургическим климаксом // Проблемы женского здоровья. - 2009.- Т.4, №4,- С. 97-98.

6. Пустотина З.М., Ларёва Н.В. Оценка лимфоцитарно-тромбоцитарной адгезии у женщин с хирургическим климаксом // Сибирский медицинский журнал,- 2010. - Т. 25, №2, выпуск 2. - С. 94-95.

7. Пустотина З.М. Вариабельность ритма сердца и нарушение микроциркуляции у женщин с хирургическим климаксом // Сибирский медицинский журнал,- 2010. - Том 25, №2, выпуск 2. - С. 93-94.

Публикации в прочих изданиях:

8. Ларёва Н.В., Пустотина З.М. Особенности микроциркуляции у женщин с хирургическим климаксом в зависимости от наличия артериальной гипертензии // Врач XXI века: сегодня и завтра: сб. тез. Съезда терапевтов Юга России. - Ростов н/Д., 2009.- С. 62.

9. Ларёва Н.В., Пустотина З.М., Солпов A.B. Особенности сосудисто-тромбоцитарного гемостаза у женщин с хирургическим климаксом // Материалы IV Нац. конгресса терапевтов.- М., 2009 - С. 149.

10. Пустотина З.М. Особенности микроциркуляции и сосудисто-тром-боцитарного гемостаза в зависимости от гемодинамического типа микроциркуляции у женщин с хирургическим климаксом // Материалы IV Нац. конгресса терапевтов. - М., 2009 - С. 311.

11. Пустотина З.М. Нарушение микроциркуляции и сосудисто-тромбо-цитарного гемостаза у женщин с хирургическим климаксом // Молодежная наука и современность : материалы 75-й Всерос. науч. конф. студентов и молодых учёных с международным участием. -Курск, 2010.- С. 14.

12. Пустотина З.М., Ларёва Н.В. Исследование ритмов микроциркуляции и вариабельности ритма сердца у женщин с хирургическим климаксом // Кардиология на перекрестке наук : тез. докл. Между-нар. конгресса. - Тюмень, 2010.- С. 225-226.

13. Пустотина З.М., Ларёва Н.В. Особенности нейровегетативного статуса и микроциркуляции у женщин с хирургическим климаксом в зависимости от наличия артериальной гипертензии // Современные проблемы и нерешенные вопросы сердечно-сосудистой патологии : материалы IX Съезда кардиологов Юга России. - Ростов н/Д., 2010. - С. 99-100.

14. Пустотина З.М., Ларёва Н.В. Оценка вариабельности ритма сердца у женщин с хирургическим климаксом в зависимости от наличия артериальной гипертензии // Клиническая электрокардиология : материалы 11-го Конгресса Российского общества холтеровского мониторирования и неинвазивной электрофизиологии и 4-го Российского Конгресса. - Великий Новгород, 2010. - С. 40-41.

15. Пустотина З.М. Исследование ритмов микроциркуляции и суточного профиля артериального давления у женщин с хирургическим климаксом // Материалы Рос. Нац. конгресса кардиологов. - М., 2010. - С. 275.

16. Пустотина З.М. Ларёва Н.В., Черных Т.А. Особенности ремодели-рования сердца и нарушения микроциркуляции у женщин с хирургическим климаксом // Материалы V Нац. конгресса терапевтов. -М., 2010. - С. 198-199.

17. Пустотина З.М. Некоторые патогенетические механизмы поражения сердечно-сосудистой системы у женщин с хирургическим климаксом / / Материалы V Нац. конгресса терапевтов.- М., 2010. - С. 290-291.

18. Ларёва Н.В., Пустотина З.М. Агрегационная активность тромбоцитов у женщин с постгистерэктомическим синдромом // Профилактическая кардиология 2011 : материалы Всерос. научно-образовательного форума,- М., 2011.- С. 59-60.

19. Пустотина З.М., Ларёва Н.В., Солпов A.B. Изменение лимфоцитар-но-тромбоцитарной адгезии у женщин с хирургической менопаузой в зависимости от особенностей микроциркуляции // Кардиология на перекрестке наук : тез. докл. II Междунар. конгресса совместно с V Междунар. симпозиумом по эхокардиографии и сосудистому ультразвуку, XVIII ежегодной науч.-практ. конф. "Актуальные вопросы кардиологии". - Тюмень, 2011. - С. 261.

20. Пустотина З.М., Ларёва Н.В. Функциональное состояние микро-циркуляторного русла у женщин с постгистерэктомическим синдромом // Материалы V съезда кардиологов Уральского федерального округа. - Екатеринбург, 2011.- С. 221-223.

21. Пустотина З.М. Роль нарушений микроциркуляции в патогенезе сердечно-сосудистых заболеваний у женщин с хирургической менопаузой // Материалы Рос. Нац. конгресса кардиологов. - М., 2011.-С. 263-264.

22. Пустотина З.М. Изменение микроциркуляции и сердечно-сосудистые нарушения у женщин с хирургической менопаузой, возможность их коррекции заместительной гормональной терапией // Материалы VI Нац. конгресса терапевтов. - М., 2011. - С. 181-182.

23. Пустотина З.М., Ларёва Н.В., Солпов A.B. Активность фактора фон Виллебранда и микроциркуляторные расстройства у женщин с хирургической менопаузой // Материалы VI Нац. конгресса терапевтов. - М., 2011. - С. 181.

24. Ларёва Н.В., Говорин A.B., Пустотина З.М., Лузина Е.В. Особенности структуры и функции левого желудочка у женщин с хирургической менопаузой И Некоронарогенные поражения миокарда : материалы Всерос. науч.-практ. конф. - Чита, 2011. - С. 19-24.

25. Ларёва Н.В., Говорин A.B., Пустотина З.М. Особенности вегетативной регуляции сердечного ритма в постменопаузе // Некоронарогенные поражения миокарда : материалы Всерос. науч.-практ. конф. - Чита, 2011. - С.61-62.

26. Пустотина З.М., Ларёва Н.В., Гончарова Е.В, Чистякова М.В. Структурно-функциональные изменения левого желудочка у женщин с постгистерэктомическим синдромом // Сердечная недостаточность 2011 : сб. тез. VI Конгресса. - М, 2011. - С. 56-57.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АГ - артериальная гипертензия

АД - артериальное давление

АДФ - аденозиндифосфат

Ан - максимальная амплитуда нейрогенного диапазона

колебаний сосудистой стенки

ВРС - вариабельность сердечного ритма

ГТМ - гемодинамический тип микроциркуляции

ЗГТ - заместительная гормональная терапия

ИММЛЖ - индекс массы миокарда левого желудочка

ИМТ - индекс массы тела

КГЛЖ - концентрическая гипертрофия левого желудочка

КР ЛЖ - концентрическое ремоделирование левого желудочка

ЛДФ - лазерная допплеровская флоуметрия

ХС ЛПВП - холестерин липопротеиды высокой плотности

ХС ЛПНП - холестерин липопротеиды низкой плотности

ХС ЛГГОНП - холестерин липопротеиды очень низкой плотности

ЛТА - лимфоцитарно-тромбоцитарная адгезия

ММИ - модифицированный менопаузальный индекс

НГ ЛЖ - нормальная геометрия левого желудочка

ОТС ЛЖ - относительная толщина стенки левого желудочка

ПМ - показатель микроциркуляции

СМАД - суточное мониторирование артериального давления

ССЗ - сердечно-сосудистые заболевания

ФВ - фактор фон Виллебранда

ФСГ - фолликулостимулирующий гормон

ЭГЛЖ - эксцентрическая гипертрофия левого желудочка

Ш7 - мощность в диапазоне высоких частот 0,15 - 0,4 Гц

1Л7 - мощность в диапазоне низких частот 0,04 - 0,15 Гц

рЫЫ50% - доля последовательных интервалов И-И, различие между

которыми превышает 50 мс

гМЭБО - квадратный корень из среднего квадратов разностей величин

последовательных пар интервалов М-Ы

БОШ - стандартное отклонение величин нормальных интервалов М1

Тр - общая мощность спектра вариабельности ритма сердца

УП7 - мощность в диапазоне очень низких частот 0,003 - 0,04 Гц

а - среднеквадратичное отклонение показателя микроциркуляции

Лицензия ИД №03077 от 23.10.00. Подписано в печать 03.02.2012. Бумага офсетная. Гарнитура Times NewRoman Формат 60 х 84 716. Усл. печ. л. 1,0 Тираж 100. Заказ № 28/2012.

Отпечатано в информационно-издательском центре ЧГМА 672090, Чита, ул. Горького, 39а.