Автореферат и диссертация по медицине (14.01.05) на тему:Роль иммунного воспаления в патогенезе ремоделирования сосудов у больных с хронической сердечной недостаточностью

На правах рукописи

005058535

Яровова Екатерина Сергеевна »

РОЛЬ ИММУННОГО ВОСПАЛЕНИЯ В ПАТОГЕНЕЗЕ РЕМОДЕЛИРОВАНИЯ СОСУДОВ У БОЛЬНЫХ С ХРОНИЧЕСКОЙ СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТЬЮ

14.01.05 — кардиология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

1 е май т

г. Ростов-на-Дону 2013

005058535

Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Ростовский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор

Кастанаян Александр Алексианосович

Официальные оппоненты: Терентьев Владимир Петрович

доктор медицинских наук, профессор Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Ростовский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской федерации, заведующий кафедрой внутренних болезней №1

Боева Ольга Игоревна доктор медицинских наук, профессор Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Ставропольский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации, профессор кафедры госпитальной терапии

Ведущая организация: Государственное бюджетное образовательное

учреждение высшего профессионального образования «Пермская государственная медицинская академия им. ак. Е.А. Вагнера Министерства здравоохранения Российской Федерации У/ ^^

Защита состоится / 7» 2013 года в г г часов на заседании диссер-

тационного совета Д 208.082.03 на базе Государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Ростовский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации, 344022, г. Ростов-на-Дону, пер. Нахичеванский, 29.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГБОУ ВПО РостГМУ Минздрава России. О /~)/у

Автореферат разослан «-У » ^г_2013 г.

Ученый секретарь диссертационного совета,

кандидат медицинских наук Хаишева Л.А.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность темы.

В настоящее время хроническая сердечная недостаточность (ХСН) рассматривается как один из самых распространенных и прогностически неблагоприятных исходов большинства сердечнососудистых заболеваний и представляет собой многокомпонентный синдром, включающий как нарушения гемодинамического, так и нейрогуморального характера (Шляхто Е.В., 2011). Согласно принятой на сегодня концепции патогенеза ХСН, в основе ее развития лежит нейрогуморальная активация симпатоадреналовой (САС) и ренин-ангиотензин-альдостероновой (РААС) систем, а также синдром системного иммуновоспалительного ответа, обусловливающие чрезмерное увеличение концентрации в организме биологически активных веществ, оказывающих повреждающее влияние на сердечно-сосудистую систему (ССС). К категории такого рода веществ относят провоспалительные цитокины, в частности, фактор некроза опухоли-a, интерлейкины-1, 6 (Беленков Ю.Н., 2010; Сит-никова М.Ю., 2011). Особое значение воспаление как патогенетический механизм имеет при ХСН, осложняющей ИБС. Как локальное, так и системное воспаление, характерное для атеросклероза, имеет все признаки аутоиммунного и может запускаться модифицированными липопротеидами, которые приобретают аутоантиген-ные свойства и способность индуцировать иммунный ответ. К настоящему времени при ХСН наиболее изучены цитокин-обусловленные механизмы, лежащие в основе повреждения миокарда: усиление процесса апоптоза кардиомиоцитов, активация синтеза соединительной ткани и гипертрофия миокарда, в конечном итоге приводящие к нарушению его сократительной функции и ремоделированию сердца. Менее изученным является влияние ци-токинов и обусловленного ими аутоиммунного воспаления на ре-моделирование сосудов, хотя известно их значение в патогенезе нарушения эндотелий-зависимой дилатации артериол и повышения общего периферического сосудистого сопротивления. Ремоделиро-вание сосудов при ХСН начинается обычно как адаптивный процесс в ответ на изменение условий гемодинамики или активности тканевых и циркулирующих гуморальных факторов. В последую-

щем структурные повреждения сосудов проявляются нарушениями их функций и расстройствами кровообращения органов с нарушением их функций.

Дисфункция эндотелия является обязательным компонентом патогенеза как ХСН, так и ИБС, и вносит решающий вклад в развитие этих заболеваний (V.Ohishi et al., 2003). При повреждении эндотелия происходит нарушение баланса NO/ангиотензин II в сторону уменьшения первого и увеличения последнего. Последствия этого включают активизацию воспалительных реакций в стенке сосуда и процессов сосудистого ремоделирования.

Эндотелий является основной мишенью патологического воздействия хронической гиперактивации РААС, в конечном итоге приводящей к ремоделированию сосудов. Используемые в настоящее время стандартные схемы фармакотерапии ХСН подразумевают прием лекарственных препаратов, направленных на снижение активности РААС, САС и других нейрогуморальных систем (Berry С. et al., 2001), классическими представителями которых являются ингибиторы АПФ (иАПФ).

Назначение иАПФ, способствует не только устранению симптомов ХСН, но и предупреждает или устраняет сердечнососудистое ремоделирование, а также улучшает прогноз. В определенной степени благоприятный эффект иАПФ при лечении ХСН обусловлен снижением концентрации провоспалительных цитоки-нов в крови и активности иммунновоспалительной реакции организма (Коуата Т., 2010, Mailloux А., 2011). Однако, количество экспериментальных и клинических работ, посвященных изучению влияния иАПФ на иммунные процессы при ХСН, крайне ограничено.

Тесная связь иммунных воспалительных реакций и активации симпатико-адреналовой системы доказывает целесообразность применения Р-адреноблокаторов при ХСН. Однако, положительное влияние p-адреноблокаторов на процессы ремоделирования сосудов остается спорным, во многом за счет их нейтрального действия на функцию эндотелия. Кардиоселективный Р- адреноблокатор III поколения небиволол выгодно отличается от других преставителей своего класса вазодилатирующими свойствами, реализуемыми через повышение концентрации NO в сыворотке крови и усиление активности eNOS (В.И. Бувальцев и соавт., 2001). Теоретически сочетание липофильного иАПФ с высокой тканевой специфичностью

моэксиприла (СЬгуваЫ Бв, Скгухат бЖ, 2004) и небиволола должно обладать высокой эффективностью по предупреждению про-грессирования и обратному развитию ремоделирования сосудов, однако в литературе на эту тему имеются лишь единичные работы.

В связи с вышеизложенным, изучение роли иммунного воспаления сосудов в патогенезе ХСН и оценка влияния на него сочетан-ной терапии иАПФ моэксиприлом и р- адреноблокатором небиво-лолом представляется своевременной и актуальной.

Цель работы

Целью работы является изучение роли иммунного воспаления в патогенезе ремоделирования сосудов у больных с ХСН до и после сочетанной терапии иАПФ моэксиприлом и Р- адреноблокатором небивололом.

Задачи исследования:

1. Оценить выраженность ремоделирования сосудов в зависимости от тяжести ХСН по величине периферического сопротивления, параметрам эластических свойств аорты, скорости распространения пульсовой волны в магистральных сосудах, толщине интима-медиа сонной артерии и результатам пробы с реактивной гиперемией.

2. Оценить активность провоспалительной цитокинемии, апоптоза и фиброза в зависимости от тяжести ХСН.

3. Определить влияние показателей иммунного воспаления, апоптоза и фиброза на выраженность ремоделирования сосудов и про1рессирование ХСН.

4. Определить влияние терапии, основанной на комбинации небиволола с моэксиприлом, на и клинико-функциональное состояние и показатели сосудистого ремоделирования в зависимости от тяжести ХСН.

5. Определить влияние терапии, основанной на комбинации небиволола с моэксиприлом, на уровни в крови провоспалитель-ных цитокинов и маркеров апоптоза и фиброза в зависимости от тяжести ХСН.

Научная новизна работы

Впервые выявлено, что провоспалительная цитокинемия, активность апоптоза и фиброза, являются существенным патогенети-

ческим звеном развития структурного ремоделирования сосудов и прогрессирования ХСН при ИБС.

Установлена эволюция структурных и функциональных изменений сосудов в динамике по мере прогрессирования тяжести ХСН ишемического генеза.

Впервые доказано положительное влияние терапии, основанной на комбинации липофильного иАПФ с высокой тканевой специфичностью и Р- адреноблокатора III поколения с вазодилатиру-ющими свойствами, на снижение активности провоспалительной цитокинемии, апоптоза и фиброза, а также регресс признаков ремоделирования сосудов при ХСН.

Практическая значимость работы

Проведенные исследования способствуют дальнейшей детализации представлений о роли провоспалительных цитокинов, дисфункции эндотелия сосудов, некоторых показателей апоптоза и фиброза в патогенезе ХСН ишемического генеза, и доказывают о правомочности стратегии фармакотерапии, направленной на снижение активности провоспалительной цитокинемии и коррекцию процессов клеточной гибели.

Доказана возможность замедления ремоделирования сосудов под влиянием комбинированной терапии иАПФ моэксиприлом и р-адреноблокатором небивололом за счет снижения активности провоспалительной цитокинемии и активности апоптоза и фиброза, что расширяет представления о практической значимости такой комбинации лекарственных веществ при фармакотерапии ХСН.

Раскрытие плейотропных эффектов терапии, основанной на комбинации липофильного иАПФ с высокой тканевой специфичностью и р- адреноблокатора с вазодилатирующими свойствами при ХСН, позволяет обосновать показания к их совместному назначению; расширяет спектр лечебных средств патогенетической направленности в терапии ХСН; позволяет улучшить качество лечения и жизни в целом.

Основные положения, выносимые на защиту

1. По мере повышения ФК ХСН прогрессирует структурно-функциональное ремоделирование артериальных сосудов: повы-

шение жесткости сосудистой стенки магистральных сосудов, снижение способности к эндотелийзависимой и эндотелийнезависи-мой вазодилатации, утолщение интимо-медиального комплекса сонной артерии и снижение растяжимости аорты.

2. Прогрессирование тяжести ХСН и ремоделирования стенки артериальных сосудов ассоциировано с увеличением концентрация в крови провоспалительных цитокинов - ФНО-а и интерлейкина-6, маркеров фиброза - ТФР-01 и апоптоза - вФНО-Ю при одновременном повышении концентрации противовоспалительных цитокинов - интерферона-у и раИЛ-1р.

3. У больных ХСН терапия Р-адреноблокатором небивололом в комбинации с иАПФ моэксиприлом способствует снижению уровня М-ргоВКР и гомоцистеина, регрессу клинической симптоматики сердечной недостаточности, благоприятному изменению функциональных и структурных характеристик сосудов, снижению содержания провоспалительных цитокинов в крови и маркера фиброза ТФР-р1.

Апробация работы

Основные положения диссертации обсуждены на расширенной конференции кафедры внутренних болезней №2 совместно с членами координационного совета РостГМУ. Материалы диссертации доложены на XI съезде кардиологов и кардиохирургов Южного Федерального Округа (г. Ростов-на-Дону, 2012г.)

Публикации

Основное содержание работы изложено в 7 печатных работах, из них - 3 в журналах, рекомендованных ВАК Министерства образования Российской Федерации.

Объем и структура работы

Диссертация изложена на 134 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов работы, 3 глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и указателя ли-

тературы. Текст иллюстрирован 47 таблицами и 14 рисунками. Библиографический список литературы содержит 208 источников, из них 45 отечественных и 163 зарубежных.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования

В исследование включено 110 человек: 78 больных с ХСН ишемического генеза и 32 здоровых человека. Для выполнения задач исследования были сформированы две группы в зависимости от ФК ХСН. В 1 группу были объединены 33 пациента со II ФК ХСН, во 2 группу - 45 больных с Ш-1У ФК ХСН. Всем больным было назначено сочетание р-адреноблокатора небиволола и ингибитора АПФ моэксиприла в течение 6 месяцев. Кроме стандартных клини-ко-лабораторных исследований у больных двух групп до и через 6 месяцев лечения проводилось комплексное обследование, характеризующее сосудистое ремоделирование системных сосудов и цито-киновый статус организма.

В обеих группах проводилась стандартная терапия сердечной недостаточности (СН) согласно национальным рекомендациям Всероссийского национального общества кардиологов и Общества специалистов сердечной недостаточности (2009 г.)

Комбинированная терапия иАПФ моэксиприлом и ББ небиво-лолом

продолжалась в течение 6 месяцев. Проводилось титрование доз препаратов: небиволола - от 1.25 мг до 10 мг 1 р/день, средняя доза 7.3 мг/сут; моэксиприла - от 3.75 мг до 15 мг 1/р в день, средняя доза 11.2 мг/сут.

Критерии включения пациентов в исследование: наличие ИБС, постинфарктного кардиосклероза; наличие ХСН П-1У ФК по ИУНА; отсутствие противопоказаний к назначению иАПФ и бе-таблокаторов; неизменная терапия в течение не < 1 месяца до включения в исследование.

Критерии исключения пациентов из исследования: ОИМ или операция реваскуляризации миокарда в предшествующие 2 месяца; нарушения мозгового кровообращения в предшествующие 3 месяца; наличие сахарного диабета; наличие острого воспалительного процесса. Клиническая характеристика обследованных больных представлена в таблице 1.

Таблица 1

Клиническая характеристика обследованных больных

Показатель 1 группа СНII ФК (п=33) 2 группа СН III-IV ФК, (п=45) Контроль (п=32)

Средний возраст (годы) 61,7±3,7 60,1+4,5 59,2±1,4

Мужчины, (п, %) 28 (84,8) 37(82,2) 18(56,25)

Женщины, (п, %) 5(15,2) 8(17,8) 14(43,75)

ИМ в анамнезе, (п, %) 33 (100) 45 (100) 0

Стенокардия I -III ФК, (п, %) 14(42,4) 20 (44,4) 0

АГ, (п, %) 31 (93,9) 41(91,1) 0

NT-pro BNP (фмоль/мл) 634,9 ± 45,7 1482,0 ± 68,6 275,2 ± 94,2

Гомоцистеин (мкмоль/л) 13,7 ±0,5 13,6 ±0,4 8,5 ± 0,5

Тест с 6 мин. ходьбой (м) 350,0±12,1 234,4 ± 25,3

ШОКС (в % к макс, кол-ву баллов) 35,5±1,7 57,3±4,1

Исходно в обеих группах отмечалось повышение содержания Nt-proBNP в крови, подтверждающее наличие и соответствующее тяжести ХСН.

Методы исследования

1. Сбор анамнеза и анкетирование больных.

2. Оценка степени тяжести ХСН по результатам теста с 6-минутной ходьбой, уровню N-pro BNP, гомоцистеина (методом ИФА), шкале ШОКС (Мареев В.Ю., 2000)

3. Оценка степени ремоделирования сосудов методом УЗИ по величине периферического сопротивления, состоянию эластичных свойств аорты (с помощью определения поперечной растяжимости восходящего отдела аорты), степени дисфункции эндотелия (с помощью проб с реактивной гиперемией и приемом нитроглицерина), скорости распространения пульсовой волны в магистральных сосудах эластического и мышечного типа, ТИМ сонной артерии.

4. Оценка активности аутоиммунного воспаления методом ИФА: ФНОа, вФНО-Ю, ИЛ-ip, ИЛ-6, ИЛ-8, раИЛ-ip, у-ИФ, ТФР-Р1.

Результаты собственных исследований

До лечения оценивались исходные структурно-функциональные показатели артериальных сосудов (табл.). В результате было установлено, что вазодилататорные способности артерий у больных ХСН были ограничены за счет патологических изменений эндотелия и гладких миоцитов, их чувствительности к механическим и химическим стимулам. При прогрессировании ХСН амплитуда ЭЗВД (8,29±0,71% и 6,31 ±0,85% в 1-й и 2-й группах, соответственно) и ЭНЗВД (9,96±0,28% и 8,09±0,38% в 1-й и 2-й группах, соответственно) снижалась. Амплитуда реактивной гиперемии при окклюзионной пробе также была снижена и зависела от степени выраженности заболевания, что явилось следствием ограничения вазодилататорных способностей артерий.

Таблица 2

Исходные показатели структурно-функционального состояния сосудистой стенки у больных 1 и 2 групп до лечения по сравнению с контролем

Показатель 1-я группа (п=33) 2-я группа (п=45) Контроль (п=32)

ЭЗВД, % 8,29±0,71* 6,31±0,85* 11,58±0,5

ЭНЗВД, % 9,96±0,28* 8,09±0,38* 18,3±1,0

THMd, мм 0,91±0,11 1,1±0,06* 0,85±0,03

СПВ КФ, м/с 9,27±0,3* 9,63±0,56* 7,64±0,2

Растяжимость аорты, мм.рт.ст."1 х 10"3 6,72±0,32 4,28±0,81* 7,1±0,9

* - достоверность отличия по сравнению с контролем

Индекс интима-медиа, измеряемый при ультразвуковом исследовании, относится к ключевым показателям, характеризующим развитие атеросклеротического процесса и ремоделирования сосудов. У больных ХСН 1-й группы со II ФК ХСН ТИМ не превышала

аналогичный показатель в контрольной группе, а повышалась только во 2-й группе при высоких ФК заболевания. Эластичность сосудистой стенки является интегративным реографическим показателем, выраженность которого складывается из таких свойств как податливость, растяжимость и жесткость. У больных ХСН для оценки сосудистого тонуса было предпринято определение СПВ по сосудам эластического (на участке аа. carotis - femoralis) и мышечного (аа. carotis - radialis) типов. На каротидно-радиальном участке СПВ у больных ХСН не отличалась от показателей контрольной группы. На каротидно-феморальном участке у пациентов двух групп СПВ была выше (р<0,05) по сравнению с контрольной группой, соответственно, на 21,3% и 26%. Значения СПВ не различались в зависимости от тяжести ХСН, так как между группами различий не было. Таким образом, у больных ХСН было обнаружено ограничение растяжимости артерий эластического типа на каротидно-феморальном участке, неассоциированное с тяжестью патологии. При ригидных стенках артерий отраженная волна возвращается в аорту не во время систолы, а во время диастолы, что сопровождается увеличением постнагрузки на левый желудочек и негативно сказывается на систолической функции сердца.

Кроме артерий эластического типа снижение растяжимости было установлено и в аорте. В 1-й группе растяжимость аорты составила 6,72±0,32 мм.рт.ст/'* 10"3, во 2-й группе - 4,28±0,81 мм.рт.ст."1* 10"3, а в контрольной группе - 7,1±0,9 мм.рт.ст."1*!О"3. С повышением ФК ХСН растяжимость аорты снижалась на 36,3%. По литературным данным снижение эластичности аорты способствует снижению субэндокардиального кровотока (Илюхин О.В.с соавт., 2006). Таким образом, у больных ХСН ишемического генеза снижение эластичного аорты было ассоциировано не только с повышением ФК ХСН, но и способствовало усугублению основной причины заболевания.

Согласно накопленным на текущий момент данным, в патогенезе сердечно-сосудистых изменений при ХСН может быть задействован синдром системного иммуного воспаления, обусловленный чрезмерным увеличением концентрации биологически активных веществ, оказывающих повреждающее влияние на сердце и сосуды. К категории такого рода веществ относят многие провоспалитель-ные цитокины, в частности ФНО-а и ряд интерлейкины-6, -8 (Вострикова Н.В. с соавт., 2009). Провоспалительные цитокины

имеют существенное значение для формирования сосудистых изменений при ХСН, поскольку способствуют деградации внеклеточного матрикса медии, активации апопотоза и других форм гибели миоцитов. В силу того, что миоциты сосудистой стенки являются клетками терминально дифференцированными, их потеря при воспалении сосудистой стенки в значительной степени определяет степень нарушения сократительной способности артерий, появление ригидности, жесткости сосудистой стенки (Кожанова Т.А., 2010). Цитокин-обусловленные сосудистые изменения могут являться одной из причин возникновения и прогрессирования ремо-делирования сосудов при ХСН и способствовать неэффективности лечения.

В настоящем исследовании при изучении цитокиновой системы у больных ХСН были выявлены два тесно взаимосвязанных процесса: во-первых, дисбаланс между гиперпродукцией провоспа-лительных цитокинов (ФНО-а, ИЛ-6) и повышением противовоспалительных цитокинов (уровень рецепторного антагониста интер-лейкина-1р, ИФ-у) с преобладанием первых над вторыми; во-вторых, нарастание вышеуказанного разобщения при повышении ФКХСН.

Из провоспалительных цитокинов у больных ХСН по сравнению с контрольной группой было отмечено многократное повышение содержания в крови ФНО-а, а также ИЛ-6. Рост содержания в крови противовоспалительных цитокинов, вероятно, носил реактивный характер, однако был недостаточен для ограничения прироста провоспалительных цитокинов. Кроме того, высокую продукцию ФНО-а могло ограничить связывание его с растворимыми рецепторами 1-го типа к фактору некроза опухоли (зФНО-Ш). У больных 1-й и 2-й групп по сравнению с контролем уровень вФНО-111 был выше в 2,4 и 2,9 раз, соответственно. Однако, учитывая десятикратный прирост ФНО-а в крови, этот механизм ограничения был явно недостаточным. Растворимые рецепторы 1-го типа к ФНО-а относят к маркерам апоптоза. Существуют данные, свидетельствующие о том, что высокая концентрация растворимой формы рецептора ФНО-а является наиболее независимым предиктором неблагоприятного прогноза больных ХСН, превосходящим по своей точности и специфичности все другие прогностические маркеры, даже такие признанные, как фракция выброса и функциональный класс ХСН (ЯаисЫтиз М., 2000).

К факторам, контролирующим процесс фиброза в сердечнососудистой системе, относится трансформирующий фактор роста-Р1 (ТФР-Р1). С увеличением ФК ХСН содержание ТФР-Р1 повышалось: в 1-й группе по сравнению с контролем уровень ТФР-Р1 был выше в 8,4 раза, а во 2-й группе - в 10,9 раза. Повышение уровней растворимых рецепторов 1-го типа к ФИО- а и ТФР-р1 может отражать активацию апоптоза гладкомышечных клеток и фиброз стенки сосудов, которые являются патогенетическими факторами, способствующими ремоделированию сосудистой стенки и изменению ее реографических свойств.

При изучении взаимосвязи между сосудистыми и иммунными факторами у больных ХСН были выявлены достоверные корреляционные связи, представленные в таблице 3.

Таблица 3

Коэффициенты корреляции между сосудистыми и иммунными показателями у больных ХСН

Показатель 1 Показатель 2 г Р

ЭЗВД Гомоцистеин -0,61 0,002

ЭНЗВД ИЛ-8 -0,46 0,04

ЭНЗВД ИФ-у 0,63 0,003

ТИМб ИЛ-1 0,69 0,001

ТИМэ ИЛ-8 0,41 0,03

СПВ КФ ИЛ-1 0,76 0,0001

СПВКФ ИЛ-6 0,68 0,007

СПВКФ ТФР-31 0,74 0,005

Растяжимость аорты ИЛ-8 -0,43 0,04

Реактивная гиперемия Гомоцистеин -0,7 0,006

Обратная взаимосвязь была обнаружена между уровнем гомо-цистеина и амплитудой ЭЗВД (г=-0,61, р=0,002) и реактивной гиперемии (г=-0,7, р=0,006). Поскольку повышенный уровень гомоци-стеина повреждает эндотелиальные клетки (Корокин М.В. и соавт., 2011), то факт ограничения при этом реакций, связанных с эндоте-лийзависимым расслаблением, закономерен. Между амплитудой ЭНЗВД и противовоспалительным цитокином ИФ-у была установ-

лена прямая заметная связь (г=0,63, р=0,003). ТИМ прямо зависела от уровня провоспалительных цитокинов - ИЛ-1 (г=0,69, р=0,001) и ИЛ-8 (г=0,41, р=0,03). Следовательно, с повышением провоспалительных цитокинов структурные изменения сосудистой стенки усугублялись. Величина СПВ на каротидно-феморальном участке также прямо зависела от содержания провоспалительных цитокинов ИЛ-1 (г=0,76, р=0,0001) и ИЛ-6 (г=0,68, р=0,007), а также ТФР-01 (г=0,74, р=0,005). Между показателем растяжимости аорты и про-воспалительным цитокином ИЛ-8 была выявлена обратная достоверная связь (г=-0,43, р=0,04). Таким образом, у больных ХСН от уровней факторов воспаления зависели и структурные, и функциональные сосудистые параметры. Полученные результаты показали, что провоспалительная цитокинемия у больных ХСН является дополнительным фактором ремоделирования сосудов, действие которого опосредуется через воспалительные процессы в сосудистой стенке и повреждение эндотелия.

На следующем этапе исследования с помощью логистического регрессионного анализа были выявлены факторы, ассоциированные с повышением ФК ХСН. Прогрессирование ФК ХСН было сопряжено как с выраженностью сосудистого ремоделирования, так и с уровнем содержания иммунорегулирующих медиаторов. Сосудистые факторы, которые влияли на повышение ФК ХСН, объединяли амплитуду ЭЗВД и ЭНЗВД, толщину интимо-медиального комплекса и растяжимость аорты. Из иммунологических факторов с повышением ФК ХСН ассоциировалось нарастание в крови концентрации ФНО- а и фактора роста ТФР-(31. Эти факторы можно назвать маркерами прогрессирования ХСН. Риск прогрессировать ХСН резко возрастал при уровне ФНО- а > 5 пг/мл. Таким образом, прогрессирование ХСН сопровождается структурным повреждением эндотелиоцитов с необратимым угнетением их функционального состояния и ассоциировано с повышением уровня провоспалительных цитокинов в плазме крови. При этом, повышение содержания противовоспалительных цитокинов можно считать как адаптивное явление, ограничивающее воспаление, наблюдающееся вне зависимости от выраженности дисфункции эндотелия.

"Цитокиновая" модель патогенеза ХСН теоретически предусматривает возможность воздействия на течение заболевания с помощью новых классов лекарственных препаратов - ингибиторов синтеза или ингибиторов активности ФНО- а. Тем не менее важно

подчеркнуть, что и классические средства лечения ХСН, к которым в первую очередь относятся иАПФ, способны снижать уровень ФНО- а не только благодаря гемодинамической разгрузке миокарда и снижению диастолического стресса, но и вследствие подавления синтеза провоспалительных цитокинов как в кардиомиоцитах, так и в других источниках (Liu L. et al., 1999; Fukuzawa M., 1997). Анти-цитокиновый эффект иАПФ скорее всего опосредован снижением синтеза ангиотензина II - нейрогормона, стимулирующего выработку ФНО- a (Koller-Strametz J., 1998). Таким образом, высокая эффективность иАПФ при ХСН может быть обусловлена не только модулирующим нейрогуморальным, но и частично противовоспалительным влиянием.

Эндотелий играет ключевую роль в поддержании тонуса сосудов (баланс между вазодилатацией и вазоконстрикцией), развитии ремоделирования (ингибирование факторов пролиферации), а также активации местного воспаления (синтез про- и противовоспалительных факторов). Снижение синтеза оксида азота эндотелиоци-тами сосудов является одним из патофизиологических базисов развития дисфункции эндотелия как при ИБС, так и ХСН. При этом дефицит оксида азота прямо пропорционален тяжести сердечной недостаточности - чем выше ФК, тем выраженнее дисфункция эндотелия. Одной из стратегических задач терапии ХСН должна являться нормализация функции эндотелия.

В задачи исследования входило определение эффекта терапии, основанной на комбинации Р- адреноблокатора с донаторной NO функцией небиволола и липофильного иАПФ с высокой тканевой специфичностью моэксиприла на показатели сосудистого ремоделирования и цитокин-опосредованного воспаления.

В результате комбинированной терапии небивололом и мо-эксиприлом было достигнуто значимое улучшение клинического состояния пациентов: в 1-й группе среднее значение ФК ХСН достоверно снизилось с 2±0 до 1,36±0,09, во 2-й группе - с 3,2±0,09 до 2,47±0,13 (р<0,05). Повышение толерантности к физической нагрузке, выразившееся в удлинении дистанции, которую больные могли преодолеть в тесте с 6-минутной ходьбой, имело место только в 1-й группе. Позитивные результаты динамики оценок по ШОКС в модификации В.Ю. Мареева наблюдались в двух группах, а ФВ ЛЖ достоверно повышалась только во 2 группе больных. В обеих группах было установлено выраженное снижение уровня Nt-

ргоВ1ЧР и гомоцистеина. Снижение концентрации гомоцистеина в крови у обследованных расценивалось как одно из доказательств нормализации функции эндотелия.

аорты

■ Группа 1 ■ Группа 2

Рис. 1. Динамика (%) структурно-функциональных показателей артериальных сосудов у больных 1 и 2 групп под влиянием лечения моэксиприлом и небивололом

Следствием фармакотерапии, основанной на небивололе и мо-эксиприле, явилось улучшение функциональных свойств эндотелия в обеих группах вне зависимости от ФК ХСН (рис. 1). Амплитуда ЭЗВД после лечения в 1-й группе повысилась с 8,29±0,71% до 10,55±0,55% при одновременном улучшении кинетических характеристик потока крови в сосудах при окклюзионной пробе. Во 2-й группе амплитуда ЭЗВД после лечения возросла с 6,31 ±0,85% до 9,80±0,44%.

Параметры нитроглицериновой пробы на фоне лечения улучшались только во 2-й группе с ХСН III-IV ФК: амплитуда ЭНЗВД повышалась с 8,09±0,38% до 13,66±3,52%. В 1-й группе амплитуда ЭНЗВД после лечения не изменялась.

Толщина интимы-медии сонной артерии у больных 1-й группы не была увеличена исходно и после лечения достоверно не изменялась. У больных 2-й группы толщина интима-медиального комплекса сонной артерии в систолу и диастолу после лечения также не изменялась. Однако, учитывая, что исходно этот показатель был повышен, можно говорить о необратимости гипертрофии медии при высоких ФК ХСН, несмотря на лечение.

Географические показатели сосудистой стенки у больных обеих групп после лечения изменялись частично. В 1-й группе после

лечения СПВ на каротидно-феморальном сегменте снижалась на 32,5%, а во 2-ой группе - на 33%. Растяжимость аорты под влиянием лечения у больных 1-й группы повышалась на 74,4%, что свидетельствовало об улучшении эластических свойств стенки аорты, во 2-й группе параметры растяжимости аорты не изменялись.

Следовательно, вне зависимости от тяжести ХСН 6-месячный курс лечения небивололом и моэксиприлом сопровождался благоприятными изменениями сосудодвигательной функции эндотелия в ответ на действие механических и химических факторов. При II ФК из структурных характеристик сосудистой стенки после лечения наблюдалось снижение жесткости и упругого напряжения сосудистой стенки резистивных артерий и повышение емкостных свойств эластичных сосудов. При высоких ФК ХСН гипертрофия медии, снижение растяжимости аорты и повышение жесткости стенки в сосудах эластичного типа были необратимы и не корректировались использованными лекарственными средствами.

Благоприятная динамика параметров клинико-функционального состояния сосудов под влиянием лечения сопровождалась снижением большого количества провоспалительных цитокинов и маркера фиброза ТФР-р 1. В 1-й группе через 6 месяцев лечения наблюдалось умеренное снижение уровней провоспалительных цитокинов ИЛ-6 и ИЛ-8 при отсутствии достоверных изменений ИЛ- 1р и ФНО-а. В отношении противовоспалительных цитокинов отмечалась только тенденция к снижению, однако из-за высокой вариабельности показателей она не достигала статистической значимости. На фоне 6-месячного приема изучаемых препаратов концентрация растворимых рецепторов к ФНО не изменялась и это обстоятельство, очевидно, отражало отсутствие достоверной динамики самого ФНО-а. ТФР-р 1 также не изменялся на фоне лечения. Во 2-й группе после лечения произошло снижение уровней ИЛ-1р, ИЛ-8 и ФНО-а. При этом, содержание рецепторного антагониста к ИЛ-1Р, бФНО-Ш и ИФ-у в динамике не изменялось. Плазменный уровень маркера фиброза ТФР-р 1 при высоких ФК ХСН после лечения снижался на 10,7%. Поскольку ТФР-Р 1 является маркером фиброза, то его снижение свидетельствовало об уменьшении выраженности кардиального фиброза на фоне лечения, а также о торможении апоптоза кардиомиоцитов.

Таким образом, в работе было доказано, что под влиянием терапии, основанной на небивололе и моэксиприле, кроме стандарт-

ных критериев эффективности (снижение ФК ХСН и уровня ргоВТчГР), происходят благоприятные изменения структурно-функциональных параметров сосудистой стенки и уровней провос-палительных цитокинов, факторов фиброза и апоптоза.

Для изучения вклада изменения изучаемых показателей в снижение ФК ХСН под влиянием терапии был использован метод логистической регрессии. Этот метод позволяет с одной стороны объединить вклады отдельных факторов, а с другой - оценить мультипликативный эффект коррекции сразу нескольких параметров сосудов.

В таблице 4 отражены коэффициенты у? Пирсона, отражающие влияние положительной динамики показателей, характеризующих сосудистое ремоделирование и активность воспаления на снижение ФК ХСН в процессе лечения.

Таблица 4

Критерий сопряжения Пирсона между динамикой ФК ХСН и показателей, характеризующих сосудистое ремоделирование и активность воспаления у больных 1-й и 2-й групп

Сосудистый параметр 1-я группа 2-я группа

Амплитуда ЭЗВД Х2=5,63, р=0,034 Х2=6,02,р=0,031

Амплитуда РГ у2=2,1, р=0,098 Х2=1,98, р=0,08

Амплитуда ЭНЗВД у.2=1,76, р=0,34 Г=3,98, р=0,05

Ш плечевой артерии Х2=4,08, р=0,05 Х2=5,15,р=0,043

СПВКФ *2=6,24, р=0,02 Х2=6,45, р=0,02

Растяжимость аорты 5С2=9,12,р<0,001 %2=7,45,р<0,001

ФНО-а у2=2,82, р=0,064 Х2=3,65, р=0,047

ТФР-(31 у2=1,46, р=0,17 Х2=3,17, р=0,05

Результаты регрессионного анализа показали, что снижение тяжести ХСН было более ассоциировано с показателями, характеризующими структурные изменения сосудов, чем с функциональными. СПВ на каротидно-феморальном участке, растяжимость аорты, индекс сопротивления кровотоку изменялись сопряженно с динамикой ФК ХСН на фоне терапии. Из функциональных парамет-

ров деятельности сосудов наиболее значимыми были амплитуда ЭЗВД, отражающая выраженность эндотелиальной дисфункции, а из иммунологических - уровень ФНО-а в крови и содержание маркера фиброза ТФР-Р1. График на рис. 2 показывает, что быстрое возрастание риска прогрессирования ХСН начинало происходить при значении уровня ФНО-а выше 5 пг/мл. При достижении ФНО-а уровня 6 пг/мл риск повышения ФК ХСН был равен 56,3%, а при 10 пг/мл - 78,8%. Повышение концентрации в крови ТФР-/31 от 30 нг/мл до 40 нг/мл риск приводило к резкому возрастанию риска прогрессирования ХСН от 1,7% до 94,1%.

х

и и м м •и

/

/

У / 1-

/ <

ФНО-а, пг/мл ТФР-Р1, нг/мл

Рис.2. Стратификация риска прогрессирования ХСН от содержания ФНО-а и ТФР-Р1 в крови

Независимо от тяжести ХСН отношение шансов к снижению ФК под влиянием лечения небивололом и моэксиприлом было наибольшим при нормализации функции эндотелия, снижении скоростных характеристик распространения пульсовой волны по артериям, повышении растяжимости эластичных сосудов. У больных 2-й группы к указанным показателям добавлялась еще и необходимость изменения амплитуды ЭНЗВД и снижения уровня ФНО-а в крови.

Таким образом, "цитокиновая" модель патогенеза не противоречит нейрогуморальной теории, а дополняет наши представления о механизмах развития ХСН. Участие медиаторов воспаления в схеме заболевания расширяет "базу терапевтического вмешательства" и открывает новые перспективы для повышения эффективности лечения декомпенсированных больных. Не исключено, что разрабатываемые в настоящее время антицитокиновые препараты ста-

нут обычным средством лечения больных ХСН. Между тем, в работе у традиционных лекарственных веществ, используемых для блокады патогенетически значимых нейрогормонов при ХСН, доказан и антицитокиновый эффект, что расширяет представления о плейотропных эффектах таких лекарственных веществ как небиво-лол и моэксиприл.

Выводы

1. По мере повышения ФК ХСН прогрессирует структурно-функциональное ремоделирование артериальных сосудов: повышение жесткости сосудистой стенки магистральных сосудов, снижение способности к эндотелийзависимой и эндотелийнезависимой вазодилатации, утолщение интимо-медиального комплекса сонной артерии и ограничение растяжимости аорты.

2. С нарастанием ФК ХСН увеличивается концентрация в крови провоспалительных цитокинов - ФНО-а и интерлейкина-6, маркеров фиброза - ТФР-Р1 и апоптоза - вФНО-Ш при одновременном повышении концентрации противовоспалительных цитокинов - ин-терферона-у и раИЛ-1 р.

3. Повышение жесткости и ремоделирование стенки артериальных сосудов ассоциировано с гиперпродукцией провоспалительных цитокинов ИЛ-1, ИЛ-8 и ИЛ-6 и с усиленной продукцией маркера фиброза ТФР-Р1.

4. У больных ХСН терапия р-адреноблокатором небивололом в комбинации с иАПФ моэксиприлом способствует снижению уровня Ш-ргоВЫР и гомоцистеина, а также регрессу клинической симптоматики сердечной недостаточности.

5. Терапия, основанная на сочетании небиволола и моэкс-иприла, приводит к благоприятному изменению функциональных и структурных характеристик сосудов вне зависимости от тяжести ХСН: улучшению параметров сосудодвигательной функции эндотелия, снижению параметров жесткости и упругого напряжения сосудистой стенки резистивных артерий, повышению емкостных свойств эластичных сосудов и растяжимости аорты; у больных 2 группы с ХСН Ш-1У ФК, кроме того, значимо повышается амплитуда ЭНЗВД, что свидетельствует о снижении тонуса гладкомы-шечных клеток сосудов.

6. Комбинированная терапия небивололом и моэксиприлом сопровождается статистически значимым снижением содержания провоспалительных цитокинов в крови: при II ФК ХСН - интерлей-кина-6 на 34,6% и интерлейкина-8 на 26,5%, при Ш-1У ФК ХСН -интерлейкина-1 р на 25,9%, интерлейкина-8 на 60,6%, ФНО-а на 44,4%, а также маркера фиброза ТФР-р1.

7. Наибольшее влияние на снижение ФК ХСН под влиянием терапии у больных с ХСН II ФК оказывали коррекция амплитуды ЭЗВД и снижение индекса сопротивления резистивных сосудов, а у больных с ХСН П1-1У ФК, кроме того, коррекция амплитуды ЭНЗВД и снижение уровня ФНО-а.

Практические рекомендации

1. Для повышения качества лечения у больных ХСН ише-мического генеза показано определение в крови уровней провоспалительных цитокинов ФНО-а и интерлейкина-6, а также маркера фиброза трансформирующего фактора роста-р1.

2. При выборе иАПФ и бетаблокаторов для лечении ХСН необходимо учитывать их плейотропные эффекты, в частности способность снижать уровень провоспалительных цитокинов в крови.

3. У больных ХСН в целях снижения активности иммунного воспаления и предупреждения прогрессирования ремоделирова-нии сосудов рекомендовано длительное назначение терапии, основанной на небивололе и моэксиприле.

Список печатных работ, опубликованных по теме диссертации

1. Хлопонин Д.П., Кротова Ю.Н., Соковцова В.Ю., Иванов И.В., Каплина E.H., Яровова Е.С. Сравнительный анализ влияния бета-адреноблокаторов разных поколений на уровень фрагментации хроматина в миокарде крыс при регенераторно-пластической сердечной недостаточности // Сб. матер. XIII рос. нац. конгр. «Человек и лекарство». - М., 2006. - С. 317-318.

2.Кастанаян A.A., Дмитриева A.A., Иванов И.В., Хлопонин. Д.П., Кротова Ю.Н., Каплина E.H., Яровова Е.С. Изучение влияния комбинированной терапии небивололом и моэксиприлом на динамику эластических свойств аорты и цитокиновый профиль у

пациентов с хронической сердечной недостаточностью // Совершенствование оказания медицинской помощи больным с сердечно-сосудистыми заболеваниями — новые подходы и перспективы: Материалы VIII съезда кардиологов Южного Федерального округа. - Ростов-на-Дону, 2009. - С.112-113.

3.Ишмакова P.A., Яровова Е.С., Сидоров Р.В., Гребенюк C.B. Показатели хронотропного ответа при ишемической болезни сердца // Материалы 65-й Итоговой научной конференции молодых ученых РостГМУ с международным участием.- Ростов-на-Дону. -2011.-С. 193-194.

4.Ишмакова P.A., Кастанаян A.A., Яровова Е.С., Сидоров Р.В., Гребенюк C.B., Иванов И.В. Роль показателей хронотропного ответа при ишемической болезни сердца // Материалы X съезда кардиологов и кардиохирургов Южного Федерального Округа. - Краснодар. - 2011. - С. 103 -105.

5.Яровова Е.С., Кастанаян A.A., Иванов И.В. Влияние терапии, основанной на комбинации небиволола с моэкснприл-ом, на сосудистые и иммунологические показатели у больных хронической сердечной недостаточностью, обусловленной ишемической болезнью сердца // Электронный журнал «Современные проблемы науки и образования» - 2012. — № 6; URL: www.science-education.ru/106-7320.

6. Яровова Б.С., Кастанаян A.A., Иванов И.В. Влияние иммунного воспаления на прогрессирование хронической сердечной недостаточности ишемического генеза // Электронный журнал «Современные проблемы науки и образования» - 2012. - № 4:URL: www.science-education.ru/104-6641.

7. Яровова Е.С., Кастанаян A.A., Иванов И.В. влияние сосудистого ремоделирования на прогрессирование хронической сердечной недостаточности ишемического генеза // Фундаментальные исследования. - 2012. - № 7 (часть 2) - С. 431-436.

8. Получен патент на изобретение «Способ прогнозирования

тяжести течения ишемической болезни сердца».

Регистрационный номер 2011125876.

Принятые сокращения

иАПФ - ингибитор ангиотензин-превращающего фермента

ИБС - ишемическая болезнь сердца

ИЛ-ip - интерлейкин 1-бета

ИЛ-6 - интерлейкин 6

ИЛ-8 - интерлейкин 8

ИФ-у - интерферон-у

раИЛ-ip - рецепторный антагонист интерлейкина 1-бета

СН - сердечная недостаточность

ФК - функциональный класс

ФНО-а - фактор некроза опухоли- а

ХСН - хроническая сердечная недостаточность

ТИМ - толщина комплекса интима-медиа

ЭЗВД - эндотелийзависимая вазодилатация

ЭНЗВД - эндотелийнезависимая вазодилатация

RI - индекс резистентности

СПВ - скорость пульсовой волны

КФ СПВ - каротидно-феморальная СПВ

КР СПВ - каротидно-радиальная СПВ

бФНО - RI - растворимые рецепторы 1-го типа к фактору

некроза опухоли

ТФР-pi - трансформирующий фактор роста ЛСК - линейная скорость кровотока N-pro BNP - натрийуретический пептид

Печать цифровая. Бумага офсетная. Гарнитура «Тайме». Формат 60x84/16. Объем 1,0 уч.-изд.-л.

Заказ №2550. Тираж 100 экз. Отпечатано в ООО «Офисный мир КМ» 344006, гРостов-на-Дону, пр. Ворошиловский, 65\102, Тел (863) 290-45-90