Автореферат и диссертация по медицине (14.01.04) на тему:Клинико-патогенетические особенности и возможности терапии хронической сердечной недостаточности ишемического генеза у больных с нарушениями углеводного обмена

На правах рукописи

005552450

Туркина Светлана Владимировна

КЛИНИКО-ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ И ВОЗМОЖНОСТИ ТЕРАПИИ ХРОНИЧЕСКОЙ СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ ИШЕМИЧЕСКОГО ГЕНЕЗА У БОЛЬНЫХ С НАРУШЕНИЯМИ УГЛЕВОДНОГО ОБМЕНА

14.01.04 Внутренние болезни

Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

11 СЕН т

Волгоград - 2014

005552450

Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Научный консультант: доктор медицинских наук, профессор

Стаценко Михаил Евгеньевич Официальные оппоненты: Левитан Болеслав Наумович, доктор медицинских наук,

профессор, ГБОУ ВПО «Астраханская государственная медицинская академия» Минздрава России, кафедра факультетской терапии и профессиональных болезней с курсом последипломного образования, заведующий кафедрой.

Лямина Надежда Павловна, доктор медицинских наук, профессор, ФГБУ «Саратовский научно-исследовательский институт кардиологии» Минздрава России, заместитель директора по научной работе Терентьев Владимир Петрович, доктор медицинских наук, профессор, ГБОУ ВПО «Ростовский государственный медицинский университет» Минздрава России, кафедра внутренних болезней с основами физиотерапии №1, заведующий кафедрой. Ведущая организация: Государственное бюджетное образовательное учрежде-

ние высшего профессионального образования «Курский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Защита состоится «03» октября 2014 г. в .00 часов на заседании диссертационного совета Д 208.008.08 при ГБОУ ВПО «Волгоградском государственном медицинском университете» Минздрава России по адресу: 400131, г. Волгоград, пл. Павших Борцов, 1.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке и на сайте организации (\wvyv.-уо!етес).ги) ГБОУ ВПО «Волгоградский государственный медицинский университет» Минздрава России.

Автореферат разослан « » Ученый секретарь диссертационного совета

2014 г.

Магницкая Ольга Валерьевна

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность и степень разработанности темы исследования.

Хроническая сердечная недостаточность (ХСН) является одним ю самых распространенных, тяжелых и неблагоприятных в прогностическом отношении осложнений сердечно - сосудистых заболжаний, имеющую тенденцию к неуклонному росту (Агеев Ф.Т. и др., 2010, Hodges Р.. 2008, Cheng J. \V_ et al., 2009% Несмотря на существенный прогресс в понимании патогенеза ХСН как «¡ейрогуморальной модели», развивающейся по единым патофизиологическим заилим вне зависимости от этиологии повреждения, а также разработке базисной терапии этого заболевания, направленной, прежде всего, на замедление прогрессировал™ ХСН и системную защиту повреждения органов - мишеней, частота развития осложнений и смертность при ней остаются высокими как в экономически развитых, так и в развивающихся странах (RogerVéronique L, et aL, 2011).

Основной причиной ХСН является ишемическая болезнь сердца (ИБС) в сочетание с артериальной гипертензией (АГ) или без нее. Однако, фактором риска, существенно ухудшающим течгние и прогноз ХСН, несомненно, являются нарушения углеводного обмена, встречающиеся в рамках метаболического синдрома (MQ или сахарного диабета 2 тиги (СД) (Агеев Ф.Т. и др, 2010Х распространенность которых в мире в настоящее время неуклонно растет.

Эпидемиологические исследования свидетельствуют, что от 15 до 26% больных с ХСН страдают СД 2-го типа (Mac Donald MR, et al, 2008; Nichols G A, et aL, 2008; Baliga V, et aL, 2009; L, et aL, Nesto R.W, 2014), a более 50% - имеют признаки метаболического синдрома (Zimmet Р, et aL 2007). С другой стороны, около 12% бальных С Д имеют признаки ХСН (Nichols G A, et aL, 2008); что многократно повышает риск развили ХСН (Nesto R.W, eî aL, 2014). Согаасш российскому эпидемиологическому исследованию «ЭПОХА-ХСН», СД 2 типа стоит на третьем месте среди всех причин развитая выраженной ХСН. а частота его встречаемости при грогрессировании ХСН увеличивается с 2,9 до 15,8% (Мареев В.КХ и др. 2003).

СД и МС являются факторами риска, существенно ухудшающим течение и прогноз ХСН ишемичс-сшго генеза с одной стороны (Levantesi G, et aL, 2005; Ingglsson EL, et aL 2006). С другой, их присутствие у больных с ХСН ишемического генегза оказывает негативное влияние не только на структурно - функциональное состояние сердца, но и способствует более тяжело^ поражению органов—мишеней; почек, печени, что делает прогноз у этой категории бальных особенно неблагоприятным (Sulfi S, et al_ 2006; Nes-toRW, 2014). Это связано с тем, что в патогенезе формирования и прогрессировали» ХСН ишемического гешза, структурно — функциональных нарушений почек, печени у больных МС и СД типа играют роль как общие гагофизиалогичгскиг ношения, включая нейрогормовальную активацию, эндотели-альную дисфункцию, океидативный стресс, активацию провоспалигельных пито ¡синод, так и дополнительные, присущие МС и СД 2 типа синдромы: гтлокозо - и липсггоксичности (Ch Sampanis, 2008; Tineke van de Weijer, et aL, 2011). Неотъемлемыми патогенетическими и прогностически неблагоприятными для ХСН ишемического генеза факторами, сопровождающими развитие МС и СД являются абдоминальное ожирение (АО) и инсулинорезисгешность (ОТ) (Ashrafian H, 2007; Stahrenberg R, et al 2010; NestoR-W, 2014), сочеганное поражение микро - и макрощфкулягорного сосудистого русла, дисбаланс вегетативной гервной регуляции (Jableka A, et aL 2014), формирование хронического кардиарк шыюго (Ronco С, et al, 2008), гепатокардиалыюго синдромов (Adams Leon A, et aL 2010; Targher G,, et aL 2010). Все выше-

описанные патогенетически негативные факторы метут вызывать дополнительные неблагоприятые последствия у больных с ХСН ишемической этиологии, усиливая апоптоз кардиомиоцитов, нарушения их энергетического метаболизма, способствуя формированию не только структурного, но и «метаболического» ремоделирования миокарда, ухудшая его сократительную функцию (Ва%а V., 2009), усиливая проявления кардиореналыюго, гепатокардиалыюго и гепаторенапыюго синдромов. Поэтому изучение клинию - патогенетических особенностей ХСН ишемического генеза в сочетании с нарушениями уп!> водного обмета (НУО) яюмется агауалыюй проблемой современной медицины. Однако, несмотря на большое количество работ, посвященных изучению влияния МС и СД 2-го типа на сердечную недостаточность, остается ряд нерешенных вопросоа Комплексные данные о патогенетической роли синдромов окислительного стресса (ОС), хронического системного воспаления (ХСВ), инсулинорезистенпюсш (ИР), липогоксичности (ЯД кардиальной вегетативной дасрегуляши (КВД) в развитии клинических особешюстей ХСН ишемического гепеза и поражении органов-мишеней: серд ца, почек, печени у больные с нарушениями углеводного обмена (НУО) при МС и СД в настоящее время отсутствуют. В то же время эти органы вовлечены в патогенез ХСН и можно ожидал, существенного влияния нарушения их функции на течение ХСН ишемического генеза. Особенности кардиоренальных, гепатокардиальных и гепагоренальных взаимоотношений у злой категории пациентов до настоящего времени не определены, до конца не ясен патогенетический вклад синдромов окислительного стресса, хронического системного воспаления, инсулинорезистетности, ппокозо- и липогоксичности, кардиальной симпатической диере-гуляции в их формирование.

¡Базисное лечение ХСН, направленное, прежде всего, на нейрогормональную «разгрузку» с приме! с-нием ингибиторов АПФ (иАПФХ антагонистов рецепторов к ангиотензину (АРА) и бега - здреноблокз-торов (БАБ), первичную и вторичную профипактку поражагия органов - мишеней может бьпь недостаточно эффективным в связи с патогенетическими особешюсгями развития их поражения при наличии ХСН ишемической этиологии в сочетании с нарушениями углеводного обмена у пациентов с МС и СД Сложившаяся ситуация требует поиска новых подходов к лечению згой категории пациентов. Поэтому оценка эффективности лекарственных препаратов, которые могли бы активно включаться во внутриклеточные метаболические процессы, бороться с негативными последствиями сшщромов окислительного стресса, хронического системного воспаления, инсулинорезистетности, ппокозо - и липогоксичности, кардиальной симпатической диерегуляции у больных с ХСН в сочетании с НУО - представляется перспективным и оправданным. Однако до настоящего времени не существует единого мнения о терапевтической тактике ведения больных ХСН ишемической этиологаи и НУО у больных с МС или СД с применением цигопротекгоров с целью коррекции нарушений энергетического метаболизма кардиомиоци-тов, профилактики прогрессирования поражения органов - мишеней.

Широкое применение в кардиологической практике получили цитопротекторы 2-эгил-6-метил-3-оксипиридина сукцинаг (ЭМОПС) и 3-(2Д2-триметилгвдразиний) пропионата дигадрат (мсльдоний), в основе действия которых лежит способность оптимизировать внутриклеточный мигоховдршльный энергетический обмен и уменьшать потребность клетки в кислороде путем переключения энергообмена с окисления жирных кислот на преимущественную утилизацию глюкозы (более выгодный с точки зрения экономии кислорода вариант метаболизма) за счет стимуляции сукцинатдегвдрогенавного пути метаболизма глюкозы и элементов цитохромной цепи (ЭМОПС), блокады поступления жирных кислот в

мигоховдрии (мельдоний). При этом эти цщшротекгоры обладают не только ангигипоксическими, но и аншокеидангными свойствами, что может позволил, уменьшил, негативное воздействие окислительного стресса, -по весьма ирлесообраа ю в лечении больных с сопутствующим МС и СД (Балаболкин М. И, и др. 2006). По предварительным данным, истльзование отдельных цигопротекгоро» может оказывать позитивное влияние на степень выраженности инсулинорезисгенгности, эцдотелиальную функцию, структурно - функциональное состояние сердца и сосудов (Михин ВЛ. и соавт, 2009; Драпкина О.М, 2010; Михин В.П. и соавт, 2012). Вместе с тем, комплексной оценки влияния цигопротекгоров 2-этил-6-мепй-3-оксипирвдина сукцинага и ЗЧгДг-гриметилпщразиний) пропионага дитдрата в ссосгаве гам-бинированной терапии ХСН ишемической этиологии в сочетании с НУО на процессы структурно -функционального ремонтирования сердца, структурно - функциональное состояние почек и печени, нарушения автономной регуляции сердечной деятельности в свете взаимосвязи этих нарушений с параметрами, характеризующими выраженность синдромов окислительного стресса, хронического системного воспаления, инсулинорезистенпюсти. глюкозо- и липогоксичности, кардиальной симпатической диерауляпии не проводилось. Не разработан алгоритм дифференцировашюш применения 2-этил-6-метил-3-оксипирвдит сукцшита и :Н2Д2-триметилгндразиний) пропионага дищдрата в составе шм-бинированной терапии ХСН ишемической этиологии у больных с НУО.

Цель исследования

Изучить клиниюо-пагогежтические особенности хронической сердечной недостаточности ишемиче-ского генеза у пациентов с нарушениями углеводного обмена и возможность их ранней диагностики. Разработал, повое направление терапии ХСН анемического генеза и НУО путем использования цито-протективных средств анпюксидашного и антитоксического действия.

Задачи исследования

1. Выявить особенности клинического статуса и струмурно-функционалыюго состояния сердца, печени, функционального состояния почек, у пациентов с ХСН ишемического генеза в сочетании с

нарушениями углеводного обмена

2. Оценил, особенности синдрома окислительного стресса, хронического системного воспаления, пжжозотоксичности и инсулинорезисгенгаосга, липогоксичности, кардиальной вегетативной диерегу-ляцииу больных с ХСН ишемического генеза в сочетании с нарушениями углеводного обмена

3. Определить значение сищфомов окислительного стресса, хронического системного воспаления, глюкозогоксичности и инсулинорезисгеотности, .липогоксичности, кардиальной вегетативной диерегу-ляции в формировании изменений стругаур1Ю-фу1а<ционального состояния сердца, почек, печени у пациентов с ХСН в сочетании с нарушениями углеводного обмена.

4. Изучил, кардиоренальные, гештокардиальные и гешторенальные взаимоотношения у больных ХСН ишемического генеза в сочетании с НУО, определил, патогенепяеекую роль синдромов окислительного стресса, хронического системного воспаления, глюкозогоксичности и ижулинорезисгентнссга, липогоксичности, кардиальной вегетативной диерегуляции в формировании караиоренальных, легато-кардиальньк и гепаторенальных взаимоотношений у згой категории больных.

5. Оценил, влияние 2-згил-6-метил-Зчжснш1рцдина сукцинага и ЗЧ2Д2-триметилпвдрази-1ий) пропионага дигвдрага в составе комбинированной терапии на сгруюурнсн})ункциональное состояние

сердца, ПОЧЕК, печени у пациентов с ХСН ишемической этиологии в сочетании с нарушениями углеводного обмена

6. Выявить особенное™ влияния мельдония и 2—этии-б- мети»-3-1ВДрокЕИ11иридина сукцшшта в составе комбинированной терапии на состояние оксиданпю-ангаокщдатного скпуса, показатели синдромов хронического системного воспаления, глкжозсггоксичдасги и инсулинорезисгенгаости, липоток-сичности, кардиалыюй симпатической джрегуляции у пациентов с ХСН ишемической этиологии в сочетании с НУО.

7. Разработать алгоритм дифференцированного применения 2-эташ-б-метт-З-оксипирвдина сук-цината и 3-(2Д^-триметлгцпразиний) пропионата дигцарага в составе комбинированюй терапии ХСН ишемической этиологии у бальных с НУО в связи с выявленными особенностями их действия.

Научная новизна исследования

1. Впервые изучены особенности стругаурно-фунхционального состояния серднэ, почек, печени в их взаимосвязи с особенностями сицдромов кардиальной вегетативной дисрегуляции, лило- и гпююзо-токогеносги, инсулинорезисгеншости, хронического системного воспаления, окислительного стресса у больных ХСН ишемического генеза в сочетании с нарушениями углеводного обмена.

2. Впервые установлены кардиоренальные, гепаторенальные^ гепатокардиальные взаимоогаоивния у больных ХСН и нарушениями углеводного обмена в их взаимосвязи с синдромами кардиальной вегетативной дисрегуляции, лило- и глкжозотоксичностц шкулинорезисгешносга, хронического системного воспаления, окислительного пресса у больных ХСН ишемичгского генеза и нарушениями углеводного обмена.

3. Определены прогностические факторы формирования у больных с ХСН ишемического генеза с нарушениями ушеводаэго обмена гипертрофии левого желудочка, диасгалической дисфункции, снижения скорости клубочковой фильтрации и альбуминурии, формирования стеагозапечени.

4. Впервые выявлены патогенетические особенности хронической сердечной недостаточности ишемического генеза у бальных с нарушениями углеводного обмена в их взаимосвязи с формирования поражения органов — мишеней и оценкой вклада синдромов кардиальной вегетативной дисрегуляции, лило и гпюкоадтоксичносш, инсулинорезистенгности, хронического системного воспаления, окислительного стресса у этой категории пациентов.

5. Впервые проведет комплексная опенка влияния терапии цитопротскторачи с разли<шыми механизмами действия мельдонием и 2-эяил-6-мегап-3-оксипирвдши сукщптом в составе комбинированной терапии ХСН на структурно - функциональные параметры сердца, почек, печени, проявления синдромов кардиальной вегетативной дисрегуляции, лило-, ппокозотоксичносщ, инсулинорезисгенгносщ, хронического системного воспаления и окислительного стресса в их взаимосвязи с кардиоренальными, гепагокарциальными и гепаторенальными взаимоотношениями у больных ХСН ишемического генеза и нарушениями углеводного обмена.

6. Впервые разработан алгоритм дифференцированного применения 2-эгшл-6-ме7™-3-оксипири-дина сукцината и мельдония в составе комбинированной терапии ХСН ишемической этиологии у больных с нарушениями углеводного обмена в связи с особенностями их метаболического действия.

Теорет ическая и практическая значимость работы

В исследовании раскрыты кпиниио-пагогенетические особенности формирования стругаурно-функциональных нарушений сердца, функционального состояния почек, печени у пациентов с ХСН ишемичесюй этиологии в сочетании с нарушениями углеводного обмена в их взаимосвязи с проявлениями синдромов кардиальной вегетативной днсрегуляцни, хронического системного воспаления, ли-потоксичносгн, инсулинорезисгештюсш, окислительного стресса

Частое развитие неблагоприятных топов ремодглирования миокарда и диасголической дисфункции, функциональных нарушений почек и струиурю - функциональных нарушений печени является обоснованием для обязательного проведения зхокардиографического исследования, изучения и оценки показателей вариабельности ршма сердца (BPQ, ультразвукового исследования печени и определения функционального статуса почек (СКФ, ФПР и альбуминурии), печени (ACT, АЛТ, 11 Hi, расчет индекса сгеатоза жчени).

Показана необходимость определения синарома инсулинорезистенгности, оценки липидного профиля, маркеров хронического системного воспаления (СРВ, интерлейкина— 1-р, интерлейкши - 6 и фактора некроза опухали а) и окислительного стресса (уровень диеновых коньюгатов и малонового диальдегида, активность каталазы и супероксвддисмутазы эритроцитов) для выявления ранних маркеров формирования поражения органов - мишеней у больных с ХСН и нарушениями углеводного обмена

Разработан метод прогнозирования формирования у больных с ХСН ишемичеаоого генеза с нарушениями углеводною обмена гиперлрофии левого желудочка, диасголической дисфункции, снижения скорости клубочковой фильтрации и альбуминурии, формирования сгеатоза печени.

Полученные результаты определяют патогенетическую целесообразность включения цитопротекто-ров в состав комбинированной терапии ХСН ишемичесюй этиологии у пациентов с нарушениями углеводного обмена.

Разработан алгориш дифференцированного назначения 2-атил-6-мегш1-3-оксипир1щина сукцината и 3-(2А2^триме1илгвдразиний) прошюната дигвдрата в составе комбинированной терапии ХСН ишемичесюй агиологии у больных с нарушениями углеводного обмена в связи с особенностями их мегаболи-чесюго действия.

Методология исслсдовашш

Выполнение научной работы состояло из 2 этапов - теоретического и эксперимешального. Теоретический этап исследования посвящен сбору и анализу литературных данных об особенностях течения ХСН и поражения органов-мишеней у больных с нарушениями углеводного обмена, а также возможности и эффективности использования препаратов цигопротективного действия у пациентов с ХСН. Эмпирический этап выполнен с применением двух базовых гносеологических методов — 1таучного наблюдения и эксперимента. Задачей научного наблюдения стало изучение особенностей течения ХСН у больных с нарушениями углеводного обмена В ходе экспериментального этапа проведено сравнение эффективности различных вариантов медикаментозной терапии в изучаемых условиях. Планирование и проведет« экспериметггалыюй части было основано на принципах биоэтики и Качественной Клинической Практики. Вывода сделаны на основании результатов, полученных в ходе наблюдений и экспериментов и обработанных методами статистики

Положения, выносимые на защиту

1. В группе больных ХСН и с нарушениями углеводного обмена, го сравнению с пациентами с сопоставимой го ФК изолированной ХСН, преобладает концентрический и эксцентрический типы гипертрофии левого желудочка. Также у этой категории бальных значимо чаше встречаются нарушения диа-столической функции сердца.

2. Пациенты с ХСН и нарушениями углеводного обмена, го сравнению с больными с сопоставимой по ФК изолированной ХСН, имеют более выраженные нарушения функционального состояния почек, характеризующиеся снижением скорости клубочыэвой фильтрации (СКФ), функционального почечного резерва (ФПР) и увеличением среднего уровня микроальбуминурии (МАУ).

3. Показано, что пациенты с ХСН и нарушениями углеводного обмена, по сравнению с больными с сопоставимой по ФК изолированной ХСН, имеют более выраженные сгрукгурно - функциональные нарушения печени, характеризующиеся более высокой частотой гиперферменгемии гаммаглутами-лтранспептидазы (1ПЩ аланиновой (АЛТ) и аспаргиновой (ACT) аминотраисфсргв, высоким ивдек-сом стеагоза печени (ИСП).

4. Установлено, что у пациентов с ХСН и нарушениями углеводного обмена, по сравнению с больными с сопоставимой по ФК изолированной ХСН, более значимо повышен тонус симпатического отдела вегетативной нервной системы, значительно снижена общая мощность ВРС, преимущественно в области высоко- и низкочастотных колебаний и преобладает тинерсимпагикшонический тип вегетативной реЕктивности.

5. Выявлены особенности сицлромов липотоксичносги, инсулинорезисгетносги, хронического системного воспаления, окислительного стресса, вегетативной диерегуляции и их вклад в формирование поражения органов- мишеней: сердца, почек, печени у больных с ХСН и нарушениями углеводного обмена

6. Установлены особенности кардиоренальных взаимоотношений у больных ХСН с нарушениями углеводного обмена: установлены корреляционные взаимодействия между структурно - функциональными параметрами сердца, качества жизни (КЖ) и функциональным состоянием почек в их взаимосвязи с особенностями синдромов кардщльной вегетативной диерегуляции, лито-, гтокшотоксичносш, инсу-линорезисгенпюсш, хронического системного воспаления, окислительного стресса.

7. Выявлены особенности гепатокардиальных взаимоотношений у больных ХСН с нарушениями углеводного обмена: выявлены корреляционные взаимодействия между структурно - функциональными параметрами сердаэ, КЖ и функциональным состоянием печени в их взаимосвязи с особенностями синдромов кардиапыюй вегетативной диерегуляции, лило-, шюкозотоксичности, инсулинорезистешносш, хронического системного воспаления, окислительного стресса.

8. Отмечены особенности гепаторешльных взаимоотношений у больных ХСН с нарушениями углеводного обмена: определены корреляционные взаимодействия между функциональным состоянием печени и функциональными параметрами почек в их взаимосвязи с особенностями сицлромов кар-диальной вегетативной диерегуляции, лило, ппокозотоксичгосги, инсулинорезисгенгносщ хронического системного воспаления, окислительного стресса

9. Установлены патогенетические особенности ХСН с нарушениями углеводного обмена, опосредованные особенностями синдромов кардиалыюй вегетативной диерегуляции, лило-, пгюкозотоксичности, инсулиюрезисгегггности, хронического системного воспаления, окислительного стресса

10. На основании отмеченных особенностей орпшопротективного и метаболического воздействия цигопротекгоров с различным механизмом действия меладония и 2-этил - 6 метил - 3 гвдрокеипирнди-на сукцинага разработан алгоритм их дифференцированного 16- недельного назначения у пациентов с ХСН и нарушениями углеводного обмена.

Степень достоверности и апробация результатов

Достоверность полученных результатов обеспечеш использованием достаточного числа наблюдений, формированием однородных по клинико-демографическим характеристикам групп наблюдения, сравнения и контроля, использованием современных методов лабораторных и инструментальных исследований, а также методов статистической обработки данных. Материалы диссертации были представлены в ввде докладов и обсуждены на Российском национальном конгрессе кардиологов (Москва, 2005,2007, 2008), на VI Всероссийской конференции «Сердечная недостагочность-2005» (Москва, 2005), на I, П конгрессах ОССН «Сердечная недостаточность» (Москва, 2006, 2007), на ХШ, XV, XVIII XIX Российских национальных конгрессах «Человек и лекарство» (Москва, 2006,2008,2011,2012), на V, VI IX, X и XI съездах кардиологов Южного федерального округа (Кисловодск, 2006, Росготмна-Дону, 2007, 2011, 2012, 2013), на первом Приволжском кардиологическом форуме (Пенза, 2007), на 10-м Юбилейном научно-образовательном форуме Кардиология (Москва, 2008), на X съезде кардиологов и кардиохирургов ЮФО (Краснодар, 2011), на IV кардиологическом форуме «Неделя здорового сердца» (Нижний Новгород, 2011), VII Национальном конгрессе терапевтов (Москва, 20Щ Международная конференция «Профилактика и лечение метаболических нарушений и сосудистых заболеваний. Междисциплинарный подхода (Москва, 2013). По теме диссертации опубликовано 62 статьи, отражающих основное содержание работы, в том числе - 28 в журналах, рекомендованных ВАК РФ для опубликования основных материалов диссертационных исследований, получено положительное решение о выдаче 2 патентов РФ на изобретения.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Объем материала н методы исследования (глава 2)

Исследование проводилось в два этапа. В первый этап исследования включено 410 пациентов в возрасте от 45 до 65 лег. Все болыгые проходили стационарный этап реабилитации после перенесенного инфаркта миокарда. В зависимости от наличия метаболического синдрома или сахарного диабета были рацдомизированы в следующие группы: 1-я груш а (п=50) быта представлена пациентами с хронической сердечной недостаточностью (ХСН) 1-Ш функционального класса (ФК) по классификации ОССН (2002) на 22 - 30-е сутки после перенесенного инфаркта миокарда с клиника-лабораторными проявлениями метаболического синдрома (МС) (ВНОК 2009) без нарушений углеводного обмена (33 мужчины, 17 женщин, средний возраст - 56,4±3,5 года); П труппа (п=50) включала пациентов с ХСН и МС с нарушениями углеводного обмена (17 мужчин, 33 женщины, средний возраст - 57,4 ¿3,6 года), из которых 32% пациентов имели нарушение гликемии натощак, 68% - нарушение толерантности к углеводам. Ш-я группа- 210 пациентов в возрасте от 45 до 65 лет (средний возраст 60,&ь4,8 года) с хронической сердечной недостаточностью 1-Ш ФК на 22 - 30с сутки после перенесенного инфаркта миокарда и сетсар-ным диабетом 2 тала. На момент включения в исследование у пациентов имелась компенсация углеводного обмена, достигнутые с помощью диеты и пероральных сахароснижаюших средств, в соответствии с

клиническими рекомендациями, разработанными и рекомендованными Российской ассоциацией эндокринологов (2011). IV-я группа -100 больных в возрасте от 45 до 65 лег (средний возраст 58,6Н2 года) была представлена пациентами с ХСН НП ФК на 22 —30-е сутки после перенесенного инфаркта миокарда без клинико-лабораторных проявлений метаболического синдрома или сахарного диабета 2 типа (группа контроля).

Критериями исключения больных из исследования являлись: острый период инфаркта миокарда; нестабильная стенокардия; сердечная недостаточность IV ФК; кардиохирургическое вмешательство или баллонная коронарная ангиопластика в анамнезе давностью менее 3-х месяцев; другие, кроме ишемиче-сюэй, причины развития ХСН; злокачественная и неуправляемая гинергензия; искусственный водитель ритма; НЬА1с >8,0%; ретинопатия Ш-Р/ степени; синдром диабетической стопы; д иабетическая нефро-патия в стадии протеинурии; анемия (гемоглобин менее 110 гУл); клинически значимые заболевания органов д ыхания, желудочно-кишечного тракта, нервной системы, почек и системы крови в стации обострения, требующие медикакенгозного лечения или значительно влияющие на оценку исследуемых параметров; зависимость от алкоголя и/или наркотиков; психическое заболевание или недееспособность; отсутствие достаточной готовности к сотрудничеству. Исходная характеристика групп представлена в таблице 1. Во II этап исследования включено 250 пациентов с ХСН в раннем постинфарктном периоде, страдающих МС (п=130) или СД 2 типа (п=120). В отобранной когорте пациентов методом простой рандомизации была проведено разделение на группы, получающие препараты базисной терапии ХСН (№=120 человек), а также комбинацию базисной терапии препаратами ХСН с цигопротекюрами (пг=130). Больные, принимающие цигопротекгоры, дополнительно рандомизировались в отношении комбинации базисной терапии с цигопротекгором ЭМОПС (Мексимор, ООО «ЭкоФармИнвест», Россия) или мель-доний (Милдронат, ООО «Фармстандарт», Россия, Кардионат, ООО «Шгада Маркетинг», Россия).

Таблица 1 - Кпинико-демографическая характеристика больных с ХСЦ включенных в первый этап ю-

следования

Показатель I группа (ХСН+МС безНУО) II группа (ХСН+МС+ НУО) Шгруппа (ХСН+СД) IV группа (ХСН)

Кол-во пациентов 50 50 210 100

Мужчины, абс. (%) 33(66) 17(34) 75(35,7) 41 (41)

Женщины, абс. (%) 17(34) 33(66) 135 (64,3) 59(59)

Возраст, лет 56,4±3,5 57,4±3,6 60,8±4,8 58,61:42

ИМТ, кт/м" 31,73±2,88 33,0542,47 м 29^342,56^

ОТОБ 1,07±0,07 1,09±Д06 1,07±0,06 0,83±0,01»

Пацжнгов с ГОбез ГБ (%) 45/5 (90У(10) 47/3(94)/(6) 198/12(94,ЗУ(5,7) 86/14(86)/(14)

ИМ с 3.0 человек (%) 24(48) 26(52) 108(51,4) 30(30)

ИМ без з 0, чел (%) 26(52) 24(48) 102(48,6) 70(70)

ИМ в ана-зе, чел (%) 7(14) 15(30) 68(32,4) 16(16)

ФКХСН 23±0,06 23±0,05 24±0,78 23±0,11

ФК1(% больных) 6(12) 4(8) 29(13,8) 13(13)

ФК II (% больных) 25(50) 28(56) 87(41,4) 56(56)

ФКШ(% больных) 19(38) 18(36) 94(44,8)* 31(31)

ШОКС. баллы 6,7±0,82'-"4 6ДИ),37"'4 4,21 ± из" ЗД9 ±1,4

ТШХ, метры 328,9131,6 328,9±30.4 331,4^26,4 3353±21,6

ФВЛЖ.% 54,0143 53,3±8Д 52Л±4Д 52ДЬ5,0

ЬГГ -ргоВЫР, фиот/мл 317,2+232,9 312,4*252.4 317,9-12443 302,41262.8

САД мм рт.сг. 130,5±6,8 13г&±8,2 129,3+11,7 129,8±8,3

ДАД мм рт.сг. 79,1 ±7,6 80,3+6,9 79,4+427 78,8+4,7

ЧСС, мин"1 63,6±5,3 62,5+6.5 72,119,5"' 64,7+9,9

Средняя деза бисопролола, мг/сугки 6,4±1,6 6,641,5 6,8+2,1 6,512,1

Средняя доза зюлаприла, мт/сут. 15,8+2,4 18Д±3,6 163 ±2,7 16,8+2,8

Средняя доза спмвасптша. мг/сугки 22,9+3,2 24,214,1 23Д±3,4 23,6±4,1

Сред няя д оза аспирина мг 110,4+4,3 103.613,8 108,615,8 110.4+4,2

Средняя доза клопвдогреля, мг 75 75 75 75

Средняя доза гликлащла, мг/сугкн - - 51,4±12,3 -

Средняя доза пшбенклми-да,м|/сутки. - - 10,2+3,4 -

Сред няя доза метформина, мг/суг. - - 1682,5+153,1 -

между П-й и 1П-Й группами; ш-различия достоверны между 1-й и Ш-й, а также П-й и Ш-й группами;1X4 - различия достоверны между 1-й, Н-й, 1У-Й и Ш-й группами, * - различия достоверны между основными и ют-тролыюй группами (р<0,05); * - раишчия досговср! и между 111-й и ГУ-й группами

В зависимости от результатов рацэомюации были сформированы следующие группы пащкнпж. Группа 1 была представлена гациегпалш с ХСН и МС (п=70), 40-ка го которых (9 женщ ин и 31 мужчина: средний возраст 56,4±0,8 лет), в дополнение к базисной терапии ХСН наничался ЭМОГ1С в дозе 0,4 г/сутки перорально. Кошрольная группа была представлена пациентами с ХСН и МС, которые поду-• чаш только базисную терапию ХСН (п=30; 9 женщин и 21 мужчина; средний возраст 55,0±0,9 лет ). Группа 2 была представлет пациентами с ХСН и СД 2 типа (п=60); 19 женщинам и 11-ти мужчинам (средой возраст 60,9±6,7 лстХ которым в дополнение к базисной терапии ХСН назначался ЭМОПС в дозе 0,4 тУсутки перорально. Кошролыш группа (п=30) была представлена пациентами с ХСН и СД 2 типа, которые получали только базисную терапию ХСН (17 женщин и 13 мужчин; средний возраст 60,3 ±8,1 год ). Группа 3 - паписты с ХСН и МС (п-60). 30-тн из которых (10 женщин и 20 мужчин; средний возраст 57,5±0,8 лет) в дополнение к базисной терапии ХСН назначался мелвдоний (Кардионаг. ООО «Шгада Маркетинг», Россия) в дозе 1,0 т/сутки нероралыю. Кошрольная груши (п=30) была представлена пациентами с ХСН, киторые поизучали только базисцую терапию ХСН (9 женщин и 21 мужчина; средний возраст 55,0±0,9 лег).

/дппа^-нациапы с ХСН и СД 2 тина (гг<Ю); Южншдани20 мужчин; среднийвозрасг62ДЗ±1,4 лет в дополшние к базисной терапии ХСН получали мельдоний («Мидпронат», ООО «Фармстацззрг», Россия) 1,0 г в (утки. Группа сравнения была предегавлега пациентами с ХСН и СД 2 типа (п=30), которые получалитолькобазиснуютерапиюХСН(12же11Щини 18 мужчин; средний вонзает 61,3±1,5лет).

Физикшыюе обследование включало антропометрию, оцгнку жалоб и общего состояния больных, клиническое измерение АД подсчет частоты сердечных сокращений, регистрацию электрокардиограммы (ЭКГ) в 12 отведениях. Всем пациентам рассчшывали инд екс массы тела (ИМТ) по формуле: ИМТ= масса тела (кгУквадрат роста (М2). Пацилпы выполняли нагрузку в виде теста шестиишапшой ходьбы (ТШХХ по результатам которого устанавливался футарюнальный класс ХСН. Тяжесть и динамику основных симптомов ХСН оценивали с помощью шкаты клинического состояния бального с ХСН — ШОКС (модификация В.Ю.Мареева, 2000). Кроме того, определялся уровень N - терминального мозго-

нога натрийурстического пепщда (NT -proBNP) иммунофермешиым методом набором Bbmedica, Slovakia. Кчиншеская диагностика автономной щтдшиыюй Heiponamuu проводилась по клиническим тестам D. Ewing. Качество жизни (КЖ) изучали с помощью специфических опросников: Миш гаагский опросник качества жюни у больных с ХСН (MLHFQ) и Сиетлский опросник качества жизни больных стенокардией (A.A. Новик, Т.Н. Попова, 2002). Скрепку ащ^уктурно-фумарю/а/амого состояния cepdi¡a проводили с помощыо эхокардиографии по общепринятой методике на аппарате SIEMENS SONOLINE G50 (Германия) с допплеровским датчиком. Исследование включало оценку линейных размеров полостей сердца (передне-задний размер левого предсердия, юнечтю-систапический и конечно-диасголический размеры левого желудочка (КСР и КДР ЛЖ)Х толщину межжелудочковой перегородки (МЖП) и задней стенки ЛЖ (ЗСЛЖ). Массу миокарда левого желудочка (ММЛЖ) рассчитывали то формуле ММЛЖ=1,М-[(КДР+МЖП+ЗСЛЖ) 3-КД1">13,6 (Devereux R.B., Alonso S. Et al. 1977 г). Кроме того, определяли индекс ММЛЖ (ИММЛЩ по отношению к поверхности тела и оценивали систолическую и диасголическую функцию ЛЖ (ЕЛЕ, 2006). Исспедовсмие вариабельности ршгша сердца (ВPC) проводили на приборе «ВЛРИКАРД -1.41» (Россия). Запись ЭКГ осуществляли в течение 5™ минут утром в состоянии покоя в одном ю стандартных отведений в положении «лежа» через 15 минут после адашации больного к обстановке и во время активной оргостатичесмж пробы с расчетом основных показателей (Баевский P.M. и др. 2001): среднее квадрагичное отклонение кардиоингервалов (SDNN), индекс напряжения (ИН) и индекс централизации (1С) регуляторных систем, волновые показатели (LF, HF, VLF, TP). Изучение функционального состояния почек включало определение концентрации креатинина в сыворотке крови методом Яффе; скорости клубочковой фильтрации расчетным методом по формуле MDRD (Modification of Diet in Renal Disease Stud) Group. 1999); оценку суточной экскреции альбумина с мочой методом иммуноферменпюго аналша: функционального почечного резерва (по степени увеличения базапыюй СКФ после стимуляции мясным белком, выраженной в процешах (Гожеико А.И. и др., 2001)).OiieHKa структурного состояния печени проводилась на ультразвуковом сканере My Lab - 90 (ESAOTE, Италия) с оценкой зхогенносга печеночной паренхимы, сосудистого рисунка, степени затухания эхосигнала для выявления жировой дистрофии и выделения ультразвуковых классов по шкале Erg Lin Ydmaz (1999). Изучение функционального состояния печени включало определение активности аланиновой (АЛТ) и аспарагиновой (ACT) аминотрансфсраз, щелочной фосфагазы (Щ<Х>) и у-171утамишра1кпегшдазы (ПТП), общего белка и альбумина, общего билирубина, тимоловой пробы и прспромбинового индекса в сыворотке крови по общец>инятым методикам на биохимическом анализаторе LIASYS - 2 (AMS, Италия). Рассчитывали индекс апеатоза печени по Lee Jeong-Hoon, et al (2010) по формуле: ИС= 8 * (АЛТ/АСТ)+ИМТ (+2, у женщин; +2, при наличии СД>, где ALT -показатель активности аланиновой ачинотрансферазы в Е/л, AST - показатель активности аспарагиновой амино-трансферазы в Е/л, ИМТ- индекс массы тела (и/ м2). Изучение состаянияугяеводного обмена. Содержание глюкозы в капиллярной крови натощак и через 2 часа после еды или в условиях глюгаиотолераншо-го теста с 75 г глюкозы исследовалось с помощью наборов фирмы «Lachema» (Чехия) унифицированным каюримстрическим гпнжозооксцдазным методом. Для шашвитпидногометоботвма проводили исследование липвдограммы с определением содержания общего холестерина и его фракций триглшр-рщюв и подсчетом индекса агерогенносги. Содержание обгцего холестерина (ОХС) определяли унифицированным эюиматическим калориметрическим методом с помощью набора реагентов для измере-

ния концентрации общего холестерина в сыворотке и плазме, произведенных ООО «Ольвеке Диагнос-тикум» (Россия, г. Санкт-Петербург). Определение уровня холестерина липопротеидов высокой плотности (ХСЛПВП) выполнялось унифицированным методом с использованием реактивов фирмы «Lache-ша» (Чехия). Концентрацию липопротеидов низкой тотности (ЛПНП) определяли по формуле Фрид-вальда: ХС ЛПОНП = ТГ/2Д; ЛПНП = ОХС-ЛПВП - ЛПОНП (ммоль/л). Определение уровня тригли-церидов (ТГ) проводилось с помощью унифицированного энзимагаческого калориметрического метода с использованием реактивов производства ООО «Ольвеке Диагносгакум» (Россия, г. Санкт-Петербург). Расчет индекса атерогенности (ИА) производился по формуле, предложенной Климовым НА: ИА = ОХС-ЛПВП/ЛПВП. Проводили типирование пшерлппидемий (ГЛП) согласно классификации ВОЗ (Д Фредриксон), Национальным рекомендациям по диагностике и коррекции нарушений липидного обмена с целью профилактики и лечения атеросклероза (2009 г.). Базапьный уровень инсулина определяли методом иммуноферменгного анализа с использованием набора реактивов для определения инсулина DIAMEB-ELISA, производства Diagnosis-related group (DRG) USA. Инсулинорезистентность (ИР) оценивали путем расчета индекса инсулинорезисгенгаосги НОМА (гомеостатическая модель оценки инсу-линорезистенпюсги) по следующей формуле: глюкоза натощак (ммодь/л) х инсулин натощак (мЕ/млУ22,5. Определение содержания свободных жирных кислот (СЖК) проводили ферментативным методом в плазме крови с использованием набора реакгавов NEFA FS (DiaSys Diagnostic Systems GmbH, Germany). Референсные значения для женщин 0,1-0,45 ммшы'л, для мужчин 0,1-0,6 ммоль/л. Опреде.пение уровня С - реактивного белка (СРБ) выполняли твердофазным иммуноферментым методом с использованием набора реактивов «СРБ-ИФА» ООО «Хема». Определение уровня интерчекина -1 бета (ИЛ-ip) выполняли методом иммуноферменгного анализа набором «Ингерлейкин 1бега- ИФА - Бест». Определение уровня интерчейкина - 6 (ИЛ-6) - методом иммуноферменгного анализа набором «Ингерлейкин - ИФА - Бест». Концентрация ИЛ 1 р и ИЛ - 6 в сыворотке крови составляет от 0 до 10 пг/мл. Определение уровня фактора некроза опухали ачьфа (ФНО- а) выполняли методом иммуноферменгного анализа в сыворотке крови набором «Альфа-ФНО-ИФА - Бест». Концентрация ФНО альфа в сыворотке крови составляет от 0 до 6,0 пг/мл. Определение содержания диеновых конъюгатов (ДК) в плазме крови— модифицированным методом по Z. Placer et aL (1976) при длине волны 233 нм. Определение малонового диачьдегида (МДА) в плазме крови - с помощью тиобарбигуровой кислоты модифицированным методом ИД Стальной (1977). Определение активности супероксиддчсщтслы (СОД) в эритроцитах периферической крови - по определению степени торможения реакции окисления кверцетина под влиянием СОД Оценку активности СОД проводили, принимая 50% ингибирования за 1 у.е. и выражали в у.еУмкл эршроиитов. Определение активности катачазы (Кат) в эритроцитах крови. Принцип метод а основан, на способности перекиси водорода образовывать с солями молибдена стойкий окрашенный комплекс. Активность каталазы эритроцитов выражали в мкМ Н20Умл/мин.

Контроль безопасности терапии. Регистрация нежелательных явлений в период лечения осуществлялась пациентом в «Дневнике самоконтроля». Во время визитов проводилась оценка нежелательных лекарственных явлений исследователем с использования метода открытого стандартного вопроса Кроме того, выполнялся мониторинг лабораторных и инструментальных показателей, которые могли бы свидетельствовать о развитии нежелательных лекарственных реакций.

Статистическая обработка результатов исследования проводилась при помощи пакета прикладных программ для обработки медицинской и биологической информации «STATISTICA 7.0» (StatSoft,Inc.,CUJA) Обработку результатов проводили с привлечением встроенных функций программы МС Excel и программы «STATISTICA 7.0» (StatSoft, Inc.). Нормальность распределений показателей оценивали по критерию Шапиро-Уилка Критерию нормальности не соответствовал ни один из исследованных показателей. На первом этапе обработки оценивались такие характеристики распределений как среднее значение (М), стандартное отклонение (SD), медиана и 2,5%, 25%, 75% и 97,5% проценшли распределений. Результаты представляли либо в виде таблиц, либо в виде диаграмм типа «ящик-усы» (tax-whiskers plot), либо в виде гистограмм, в зависимости от характера данных и контекста обсуждения. Сравнение независимых выборок проводили с привлечением критерия Краскела -Уоллеса В качестве критического зшчения при проверке нулевой гипотезы приняли а=0,05. В случае р<а проводили множественные сравнения по Сигелу-Кастеллану. В случае связанных выборок - использовали критерий Вилкоксона В случае дихотомических показателей статистическая значимость различий долей оценивалась с привлечением точного метода Фишера На втором этапе, при поиске патогенетических особенностей ХСН при разной степени выраженное™ нарушения углеводного обмена, в целях удобства анализа, снижение размерности фазового пространства до фазовой плоскости проводили либо с привлечением аппарата пошагового линейного дискриминангного анализа, либо канонической корреляции.

Программа и протокол исследования рассмотрены и одобрены Региональным Этическим Комитетом (протокол № 154-212 от 12 марта 2011 г).

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

На I этапе исследования (глава 3) проводилась выявление особенностей клинического статуса, структурно - функционального состояния сердца, почек, печени, а также синдромов окислительного стресса (ОС), хронического системного воспаления (ХСВ), ИР, липогоксичносги (ЛТ), кардиальной симпатической диерегуляции (КСД) у 410 пациентов с ХСН ишемического генеза, в связи с наличием у них признаков МС и нарушения углеводного обмена (НУО) (МС без НУО -1 группа, МС с НУО -П группа, СД 2 типа -Ш группа, изолированная ХСН - IV - контрольная группа), которые проходили стационарный этап реабилитации после перенесенного инфаркта миокарда. Отмечены следующие клинические особенности. Во всех группах пациентов с метаболическим синдромом ИМТ был статистически значимо выше по сравнению с группой больных с «изолированной» ХСН, что определялось дизайном исследования, однако в группах больных с МС и нарушениями углеводного обмена ИМТ был достоверно выше по сравнению и с группой больных с ХСН и МС, но без НУО. Более высокий ИМТ во второй и третьей группе ассоциировался с женским полом (р=0,032). Присоединение нарушений углеводного обмена в группе пациентов с ХСН и МС сопровождалось увеличением соотношения ОТ/ОБ, статистически значимо более высокое в третьей группе (р=0,035Ц что, по данным литературы, может служить самостоятельным предиктором развития ХСН у згой категории больных (после исключении ИМ - hazaid ratio: 1.80,95% CI: 1.11 to 2.91) (Ingelsson ЕДЮ6).

Выявлена большая частота встречаемости ИМ с зубцом Q во всех группах больных с МС (48%, 52% и 51,4% в 1-й, П-й и Ш-й группах соответственно vs 30,0% в контрольной группе). ИБС у пациентов с МС и нарушениями углеводного обмена протекала более агрессивно, о чем свидетельствует то, у пациентов с

ХСН и МС с НУО или СД была выше частота повторных ИМ (30% и 32,4% соответственно), чем у пациентов ш ipynn кошроля (14% и 16,0% в 1-й и lV-й группе соответственно), возрастание частоты повторных ИМ в группе больных с ХСН и МС с НУО статистически зна'тмо ассоциировалось с женским патом (р=0,028Х

Все пациент, включенные в исследование, имели клинические проявления сердечной недостаточности разной степени выраженности, что нашло отражай; в средних баллах по ШОКС: 6,7±0,82 vs 6Д±037\s 4,21 ±1,53 vs 3,29 ± 1,4 баллов в 1-й, II-й, Ш-й и IV-й труппе соответственно. Обращает на себя внимание, что во всех ipynnax с МС по д анным шкалы оценки клинического состояния при ХСН средт ний балл был статистически значимо выше; чем в группе с «изолированной» ХСН (таб. 1).

По данным Миннеоотского опросника отмечено достоверное ухудшение показателей качества жизни пациентов с ХСН и МС как в сравнение с группой без метаболического синдрома, так и в связи с начичи-ем НУО. Наибольшге снижение КЖ по данным этого опросника было выявлено в группе больных с ХСН+СД - 57ДьЗ,9 балла vs 51,7±1,03 (ры(<0,05) и 46,4±1,9 балла (рцш<0,05) во U-й и 1-й группе соответствен!*) и 45,7 ± 4,2 балла в группе пациентов с «изолироваиюй» ХСН

В группе пациентов с ХСН +- СД отмечены самые низкие показатели КЖ больных со стенокардией по данным Сиэтлского опросника - 65,8±1,3 балла (pd,iv=0,0024). Разница между показателями 1-й и 11-й группы, атакже Е-й и Ш-й группы статистически незначима

Кардиоренальный континуум формируется уже i и ранних стадиях ХСН, МС и СД 2 типа Отмечено наличие статистически значимых корреляционных взаимосвязей связь между тяжестью ФК ХСН и сниженной СКФ среда пациентов с ХСН и МС с НУО 0=0,722, р<0,05) и ХСН и СД (г=0,64, р<0,05). Также была выявлена достоверная корреляционная снять между СКФ и ФВ у пациентов с XCII и МС с НУО и ХСН+СД со снижением СКФ (i=0,733, р <0,05 и f=0,65, р<Д05). По мере утяжеления ФК ХСН в группе бальных с ХСН и СД возрастало количество бальных с истощенным ФПР. Проведенный корреляционный анализ выявил наличие взаимосвязи умеренной силы между истощенным ФПР и ФК ХСН у пациентов с СД(г^ 0317, р<0,05). Так, среди пациентов с ХСН и СД приП ФКу 32,1%баяьных, при Ш ФК-у 57^% (р0,05) ФПР был истощен

При анализе взаимосвязи степени тяжести ХСН с выраженностью микроальбуминурии (МАУ) в группах больных с ХСН и МС и НУО выявлен ее прогрессирующий рост в зависимости от ФК ХСН: у больных с I ФК ХСН средний уровень МАУ составил 107,3 ±15,5 мгУсутки, у бальных со II ФК -123,8±21,7 мг/сутки и среди пациентов с 1П ФК - 140,5±18,4 мг/сутки (р<0,05). При анализе влияния тяжести ХСН на степень МАУ у больных с сопутствующим СД также установлена зависимость между выраженностью МАУ и увеличением ФК ХСН: у больных с I ФК ХСН средний уровень МАУ составил 218,7±14,3 мгУсутки, у больных со II ФК - 273,2±15,2 мг/супси, а среди пациентов с III ФК - 289,Oil 8Д мгУсупси. Проведенный корреляционный анализ выявил наличие достоверной статистической связи умерешюй сшты между ФК ХСН и МАУ (f=0,612, р<0,05), а также МАУ и ТШХ (1=0,58, р<0,05) в этой группе пациентов.

Анализ взаимосвязей ФК ХСН в рамках гепагокардиалыюго континуума выявил наличие статистически значимых корреляционных взаимосвязей между тяжестью ФК ХСН и активностью фермента 11111 (1=-0Д6; р<0,05) в труппе пациентов с ХСН и СД

По данным эхокардиографического исследования в момент включения в исследование достоверных различий полостных размеров сердца и систолической функции сердца между больными четырех групп отмечено не было. Показатель толщины ЗСЛЖ в групш больных с МС и нарушениями углеводного обмена (МС+НУО и СД) был стагшстически зшчимо выше, чем в группе больных с ХСН и МС без НУО и «изолированной» ХСН, что определило то, что в группах бальных ХСН и МС достоверно чаще встреча-лист. пациенты с гипертрофией левого желудочка: 62%, 68% и 72% то 24% в группе контроля (р0,05).

Показатель ИММЛЖ был достоверно выше во всех грушах пациентов с ХСН + МС по сравнению с группой ХСН, статистически зшчимо нарастая в группе пациентов с ХСН+МС с НУО то ХСН+МС без НУО (р=0,0Ш), а также ХСН+ СД уз ХСН+МС без НУО (рН),0148), коррелируя в труппе пациентов с ХСН и МС без НУО и с НУО с соотношением ОТ/ОБ (г=0,45 и г=0,46 соответственно, р<0,05), а также величиной ФВ (1=0,67 и т=0,67 соответственно, р0,05). Обращает на себя внимание, что среди больных с ХСН и СД с клиническими признаками автономной кардиальной нейропапш (АКН) ИММЛЖ был доаговерно выше по сравнетпяо с больными без АКН (155^5,62 т/м2 то 142^5±4,46 г/м2). Выявлено, что во 11-й группе пациентов ИММЛЖ коррелировал с активностью ферментов цитолиза печени АСТ (г=0,42; р<0,05) и АЛТ (г=-0,43; р«),05). В труппе пациентов с ХСН и СД показатель ИММЛЖ имел множественные корреляционные связи не тальк» с ИМТ (1=0,31; р<0,05), но и с показателями клинические тестов Эвинга, ВРС, лабораторными показателями, характеризующими синдромы ИР, ЛГ, ОС, а также выраженностью МАУ. В проведенном исследовании частота встречаемости ГЛЖ в группе больных с ХСН и МС с НУО нарастала по мере увеличения массы тела (1=0,73, р>=0,027), а в группе пациентов с ХСН и СД коррелировала с уровнем глюкозы крови (г=0,62, р=0,041).

/Ъзулышты регрессионного сналюа указывает на натгше взаимосвязи междуразвитием ас ¡драма пертрофкиЛЖупацимпюв с ХСН с /ифушениямиуглеводнаго о&мена и показапемми сшдрама кердиаяь-ной синпагинеской Ыкрегуля/ии (ИММ1!Ж=64.88(Ш),341^ОЫЫс'г0,8412*1^+0,55227*У1ЖЛ+ 0,5б237*УЦ\-1,32571 'Ц-711Ег.1<>=0,163455); уровня глюкозы (1ШМЛЖ=102,5031+ 7,6172*гто; Я2 =0,09155); индекса НОШ (ИММПЖ=136,5560+2,1305* индекс НОШ I? =0,0274); уровней Щ4 (ИММЛЖ=61,73637+9,597072*Ь(ЦА, Я2 =0,1177); синдрома липотоканноапи (ИММЛЖ=137,0323+ 9247*ТГ, Л*' =0,05029); пжазапепя ШУ (ИММПЖ=124,0966+0,0826*МАУ, КЦ),093665Л' индекса стеа-пюза печени (НМШЖ = / /1,3184+0,7696* ИСП, 1ГМ),07663).

В исследовании среди обследуемых пациентов всех групп обнаружены все четыре варианта геометрии лж (рис.1) с преобладанием наиболее неблагоприятных типов - эксца прической (ЭГ) и концентрической (КГ)- В группе бальных с ХСН и МС с НУО частота встречаемости ЭГ ЛЖ составила 40% то 30% - в группе ХСН+ МС без НУО, 33,8 % у пациентов с ХСН и СД и 18% в группе «изолированной» ХСН (р<0,1). Суммарное количество неблагоприятных типов ремоделирования ЭГ ЛЖ и КГ ЛЖ составило в труппе бальных с ХСН и МС без НУО - 76%, ХСН и МС с НУО - 66% то 61% в группе ХСН Среди лиц с сопутствующим СД этот показатель увеличился до 78,6% (р <0,05).

Обранкют на себя внимание ма-чый продан больных с тюрмалыюй геометрией (III") ЛЖ: 16% в группе бальных с ХСН+-МС без НУО; 12% в группе бальных с ХСН+МС с НУО то 14% в контрольной группе (р>0,05). Достоверно меньшее количество больных с нормальной геометрией (НГ) ЛЖ было и в группе больных с ХСН и СД 5,7% то 14% в контрольной группе ХСН (р<0,05).

Выявлена статистически значимая зависимость частоты встречаемости неблагоприятных типов ремоделирования ЛЖ в группе больных с ХСН +СД от наличия АКН. У больных с клиническими признаками АКН в 38,33% отмечена КГ ЛЖ, а в 61,67% ЭГ ЛЖ уб 33,3% и 66,67% соответственно у больных без АКН (р<0,05). Пациенты с нормальной геометрией сердца отсутствовали. Установлены статистически значимые корреляционные связи между частотой встречаемости ЭГ ЛЖ и КГ ЛЖ в группе больных с ХСН+СД с АКН и КДР ЛЖ (т= - 0,95, р<0,05).

хсн*мсбез ХСН+МСс ХСН.СД ХСН НУО НУО

Рис. 1. Частота выявления различных типов ремоделирования ЛЖ в исследуемых группах пациентов. Примените: КР ЛЖ - концентрическое ремоделирование левого желудочка, ЭГ ЛЖ - эксцентрическая гипертрофия левого желудочка, КГ ЛЖ - концентрическая гипертрофия левого желудочка * - достоверность различий меаду группами при р<0,05.

Полученные данные свидетельствуют о нарастании частоты встречаемости КГ ЛЖ по мере утяжеления вегетативных нарушений (по 37,5% при начальной и средней тяжести АКН уэ 54,8% при тяжелой АКН (р<0,05) (рис2.).

I

Рис. 2. Частота встречаемости различных типов ремоделирования ЛЖ в группах больных с ХСН и СД 2 тапас различной выраженностью вегетативных нарушений (степень тяжести АКН), Примечание: * - достоверность различий между группами при р 0,05.

По данным проведенного непараметрического корреляционного анализа выявлена статистически значимая связь между ЭГ типом ремоделирования ЛЖ и индексом сгеагоза печени (г=0,28, р=0,031) и уровнем СРБ (1=4),33, р=0,02) в Ш-й группе больных.

Нарушения диасголической функции сердца были выявлены у пациентов всех групп. Обращает на себя внимание факт отсутствия рестриктивной стадии ДЦ в группе изолированной ХСН. В группах с

ХСН и МС Ш стадия ДЦ присутствовал в 2,4%, 2,4% и 33% в 1-й, П-й и Ш-й грушах соответственно. В группе больных с ХСН и СД 2 статистически значимо увеличился процент больных со П стадией ДД до 60% за счет снижения процента бальных с нарушениями релаксации (36,7%, р<0,05). В группе пациентов с ХСН и МС с НУОI стадия ДД встречался в 80,3% случаев, П - в 17,3%

Ошечено, что частота встречаемости той или иной стадии ДД ЛЖ у пациентов с ХСН +СД статисш-чески значимо зависела от наличия АКН: нарушения релаксации были отмечены у 51,7% больных те 60% больных с ХСН+ СД без АКН (р<0,05), псевдонормальный тип ДД ЛЖ у 43,3% те 36,7% соответственно (р<0,1).

В проведенном исследовании в группах больных с ХСН и МС - без НУО, с НУО и СД статически значимые корреляции были найдены между числом компонентов МС и стадией ДД Анализ показал, что в группе пациентов с ХСН / МС и 1 стадией ДД - 29,4% имели три компонента МС, 62,8% - 4 компонента МС (абдоминальное ожирение, артериальная гипергензия, дислипццемия, нарушение углеводного обмена) и 7,8% - 5 компонентов МС. В группе пациентов с ХСН/МС с псевдонормальной стадией ДД-7, 7% имели три компонента МС, 38,5% - 4 компонента и 53,8% все пять признаков МС. Рестрикгивный тип Д Д ассоциировался с большим количеством пациентов, имеющих пять компонентов МС- 66, 7%; 333% имели четыре компонента МС.

Кардиальная вегетативная дисрегуляция (оценка проводилась по данным показателей вариабельности ритма сердца) является одним из факторов, влияющих на развитие ДД у больных с МС и СД 2 типа, даже в отсутствии сердечно - сосудистой патологии. В проведенном исследовании отмечены корреляционные взаимосвязи между типом Д Д и следующими показателями: в группе больных с ХСН и МС без НУО типом ДД&ОТл (г-0,39, р=0,03); ШНЕл (г =0,42, р=0,02); ДД&1СЛ (г =0,39, р=0,038).

В группе пациентов с ХСН и МС с НУО отмечены корреляционные взаимосвязи между типом Д Д &и\п (1=0,49; р=0,005) и ДД&ЬР/Щ, (г =0,47; р=0,008).

В группе пациентов с ХСН и СД отмечены множественные статистически значимые корреляционные взаимосвязи между показателями, характеризующими диастолическую функцию: ДД&5СЫЫ (г=0,28, р-0,011); ДД&1С (1=0,22, р=0,028); ДЦ&ТР (г=0Д2, р=0,02); ДД&№ (И),21, р=0,03); ДЦ&Ц? (1=0,21, р=0,03).

Одним из факторов, определяющих высокую частоту формирования ДД у больных с МС, может являться наличие у этой категории пациентов признаков сгеатоза печени (Дугеи-ук и., й а1.Д008). По данным проведенного исследования стадия ДД коррелировала с активностью ГПП в группе больных с ХСН и МС с НУО (г =0,42; р=0,018) и ХСН и СД (г=0,29; р=0,02).

Результаты исследовании выявили статистически значимые корреляционные взаимосвязи между показателями, характеризующими выраженность процессов перекисного окисления липцдов (уровень ДК и МДА), а также акгавностью аншоксвдангаых ферментов (Кат, СОД) в группе пациентов с ХСН и СД и типом ДД Проведенный корреляционный анализ продемонстрировал сшгис-тически значимую корреляционную связь между стадией ДД и уровнем МДА (1=0,32; р=0,012), активностью СОД (г=0,35; рЮ,0055) и Кат эршроцитов (р^0,41; р=0,001) в этой группе пациентов.

При оценке функционального состояния почек повышенный уровень креатинина крови был выявлен у 18% и 20% пациентов 1-й и П-й группы соответственно, в 30,8 % пациентов с ХСН+ СД (р0,05). В контрольной группе пациентов ХСН без МС гиперкреатининемия встречалась существенно реже - в 7%

случаев (р<0,05). Результат проведешюго исследования ащдегельствуюг о более значимом уменьшении средних значений СКФ у бальных ХСН с сопутствующим СД как по сравнению с пациентами с «изолированной» ХСН, так и ХСН и МС с НУО и без НУО (56,6±6,8 мл/мин/1,73 м2, vs 72,91=13,4 мл/мшi/l,73 м2; 61,7±22,9мл/мин^1,73 м2 ; 61,3±24,6 мл/мин/1,73 м2соответственно). Дрля больных с клинически значимым снижением СКФ нарастала пропорционашю утяжелению нарушений углеводного обмена; 24%, 42% и 74,8% в груше пациентов с ХСН и МС без НУО, с НУО и СД соответственно vs 20% в группе больных с ХСН без МС и нарушений углеводного обмена (р<0,05).

Результат J регрессионного снализауказываот на натние взаимосвязи между развтшем клинически значимого снижения СКФ в группе пациентов с ХСН с нарушениями углеводного обмена и показателям 01ЦНШ есриабельности сердечного ритма (a^95,9638W,019J7*SIA00528*TPc-lt143S3*LF/HF,r 1,7606ЧСХ £=025039); уровня глюкозы крови напои/ас (СКФ=103,1887-7,0596*гщ Я?=0,090558);и1декоа НОМА (СКФ 69,3932-1J3S2*w¡дексНОМХ £=0,0176); гидексам атерогенноепш (69,0409-2,885*ИА, £=0,06843); показателями активности капатазы и (уперсжсиддисмутазы (134,90260,1159*Кап+ 0,3721*СОД £=0,123738);функцнзнального состояния печени (8879Ш),19369*ПТП-0,40279*ИСП. £=0,0562).

При распределении бальных с различной величиной СКФ в зависимости от функционального класса ХСН, было выявлено, что нормальные значения СКФ у больных с ХСН и МС с НУО при ХСН IФК отмечались в 75,0% случаев, при Н ФК- в 643% а при Ш ФК- в 44,4%(р<0,05). Соответственно с утяжелением ФК ХСН среди гацденгов с МС и НУО был зарегистрирован рост количества больных со сниженной СКФ: ФК I - 25,0%, ФК П - 35,7%, ФК Ш - 55,6% <рип<0,05). У пациентов с ХСН и СД частота выявления сниженной СКФ в зависимости от ФК ХСН составила соответственно щи ФК I -10,4% ФК П - 31,03%ц ФК Ш - 58,5 % (рщ(<0,05); Проведенный корреляционный атлиз подтвердил связь между тяжестью ФК ХСН и сниженной СКФ среди пациентов с ХСН и МС с НУО 0=0,722, р<0,05) и ХСН и СД (г=0,64, р<0,05). Также была выявлена умеренной силы корреляц ионная связь между СКФ и ФВ ЛЖ с ХСН и МС с НУО и ХСН+СД со снижением СКФ (1=0,733, р 0,05 и 1=0,65, р<0,05).

Анализ взаимосвязи между типом ремоделироваггия ЛЖ и показателем сывороточного креатинина продемонстрировал, что его уровень был достоверно выше у пациентов с признаками КГ ЛЖ (117,ОЦ>,8 мкмоль/л vs 122,4±13,8 мкмодь/л vs 126,<>Ы 8,3 мкмол^л в 1-й, II-й и Ш-й группе соответственно) и ЭГ ЛЖ, что сопровождалось снижением СКФ и увеличением процента бальных с клинически значимым снижением СКФ(<60мл/мин/1,73м2 в этих грушах (таб.2).

Доля бальных с истощенным ФПР была достоверно выше в группе пациентов с ХСН и СД 2 типа (46,7%) по сравнению с пациеггтами как с ХСН и МС (34% и 36% соответственно без НУО и с НУО), так и изал1фовашюй ХСН (30%).

Анализ взаимосвязи между типом ремоделировшия ЛЖ и показателями ФПР в группе пациенте® с ХСН и МС г^юдемонстрчхжал, что у бальных с ЭГ ЛЖ и КГ ЛЖ во всех группах достоверно чаще определялся истощенный ФПР (таб.2).

Альбуминурия свыше 100 мг/сутки встречалась в 100% оучаен у папиешов с ХС11 и МСХ'Д vs 52% в М группе больных, 56% - во - второй и 36% - в труппе когпроля, что говорит о значимой дисфункции почек и ассоциируется с пеблагоприяпым сергрчно - сосудистым прогнозом. Рост стегкии МАУ в группе больных с ХСН и МС был также связан с наиболее прогностически неблагоприятными типами ремоделиро-

ванмя ЛЖ статистически ычимо возрастая у больных с ЭГ ЛЖ и КГ' ЛЖ во всех трех группах, максимально при КГ ЛЖ (139,6t 12,7 mi/cyntH vs 1483±10,7 м/сутаи vs 2283tl5,2 мт/сутки в 1-й, во И-й и Ш-й труппе соагастствеш ю\ Результаты регресаюнного атизауказываот на нстние взашюсвязимеждууровюи апь-^шиоршвф^ХСНинтиюитшугжеодтюобмежи гюказсшяяша/еншвср/сбетжатсфдечно-гортма (ШУ= -153,88+0,065*Sti+ 0,196* Se- 0,027* TPihl,№*HRi+4,543*LFn+1263*If'c+l,4S5*VLF* l,m*\/LFc-l9,9J*LF/HFn+ 15.299IC, F? =0,692826); уровнями глюкозы, индексом НОШ (ШУ=-239,472+68,798*еио+5,955 гидекс НОМА, Д2 =0,7435), ттдного грофшя (ШУ=29,325+47,001*ахС+ 59J6*TT-80,38* ХСЛНП+18%* ХСЛВ1 1+31,891 *Ш-107,891* ХС ЛПОНП, fi? =0,6578); окиаательнаео aipecca (МАУ= -543,133+84,788* Щ4+0,331*Кат, Д?=0,6227),индексам стестаза печени и активностью щеяочнойфосфставы (ШУ=-72,588-10,349*ЩФ+6,1329*ИСП, F?=0,3885).

ультразвуковом исследовании печени гепагомегалия была отмечена у 48 % пациентов с ХСН и МС без НУО, 68% и 92% пациентов с ХСН и МС с НУО и СД 2 топа соответственно \5 в 36 % случаев в ipynnc пациентов с «иэалировш той» ХСН. У100% у больных с ХСН и СД 2 тала были отмечегы признаки сгеаго-за печени. Результаты оценки показателей функционалыюго состояния печени представление таблице 3.

jАктивность И "111 в группе пациентов с ХСН+СД 2 типа была статистически значимо выше, как в сравнении с 1-й и П-й группами, так и контрольной группой изолированной ХСН. Повьшкнный уровень активности ГТТП (>49 ер/л для мужчин и >32 едОт для женщин) был выявлен у 26,7 % пациентов с ХСН+СД и у 4% пациентов как первой, так и шорой группы (р^ц и^Оз). Активность ГПП рассматривается не только как маркер холестаза, но, и как предиктор сердечно - сосудистых событий, формирования гипертрофии и ремоделирования сердца. В проведенном нами исследовании активность ГТТП в группе пациентов с ХСН и МС и НУО коррелировала с ТЗСЛЖ (г=0,55, р<0,05) и ИММЖ (i=0,66, р<0,05Х а также ФВ (г=0Д р<0,05), являясь, по данным регрессионного анализа од ним из предикторов формирования гипертрофии ЛЖ у пациентов с ХСН и МС с НУО (Beta=0,85±A19; р<0,0001).

В труппе больных с ХСН и СД выявлена прямая умеренной силы корреляционная связь между уровнем сывороточной 11111 и стадией ДД (i=0,42, р<0,05). Кроме того, в рамках гетигоренальшго коншну-ума в группе ХСН с МС и НУО уровень ГТТП коррелировал суровнем МАУ (г=0р8, р<0,05), а в труппе больных с СД 2 типа - с величиной СКФ (1=0,48, р<0,05).

Средний показатель активности ферментов цитолиза АЛТ и ACT во всех обследуемых труппах не превышал нормальных пэказателей. Однако доля больных с типерфермешемией АЛТ была достоверно выше в группе пац иентов с ХСН +СД- в 252% случаев (р<0,05). Проведешгый корреляционный анализ выявил в этой группе статистически значимые отрицательные умеренной силы связи междо показателем АЛТ и ФВ ЛЖ (г=-0,65, р<0,05Х что имеет клинически важные ассоциации с вышкой внугрибольничной летальностью от ХСН (Ambrosy Andrew Р, et al, 2013). Процент бальных с гиперфермешемией ACT был также достоверно выше в группе пациентов с ХСН и СД (20% vs 4% в 1-й и П-й группе и 1% в труппе ХСН).

Индекс стеатоза печени (ИСП) пациентов с ХСН и СД был достоверно выше и составил 47,38*8,95 ед. vs 36,3±3,75 ед. и 3826t4,19 ед. в первой и второй группе соответственно. В группе котггроля ИСП составил 37,3&t3,75 единиц.

Таблица 2 - Влияние типа ремоделирования левого желудочка на показатели функционального состояния почек у больных хронической сердечной недостаточностью и нарушениями углеводного обмена

Показатель ХСН+МСбоНУО ХСН+МСсНУО ХСН + СД2типа

■1П п-8) КР(п=7) ЭГ (п-22) КГ (п=13) НГ (п—6) КР (п=9) ЭГ (п=21) КГ(п=14) НГ (п=12) КР (п=33) ЭГ(п=71) КГ (п=94)

Креатинин крови, м км оль/л 78,3±19,6 95,7±7,2 108,3+10,4* П7,0±6,8 92,<¡±7,8 106,3+12,2 117,2+10,6" 122,4+13,8" 89,2 ± 6,4 102,9+16,3 114,8+17,2 126,9+18,3'

Доля больных с повышенным уровнем креатинина крови (%) 0 0 50» 100« 16.7 22,2 38,1* 50* 0 12,1* 17* 25,5'

СКФ. мл/мин/ 1,73 м2 84,3+15.2 72,5+14,6 68,3+9,7 52,6+8,7 83,7+24,5 70,4±12,7 65,8+13,2 58,3+7,8' 99.6+12,2 84,3+15,8 71,7+14.6 68,9+16,5"

Доля больных со сниженной СКФ (<60 мл/мин/ 1,73 м2)(%) 25 28.6 50* 1С0* 16,7 33,3" 38,1* 75* 0 12,1* 19,7* 22,3*

Доля больных с истощенным ФПР (%> 25 28,6 50« 100* 16,7 33,3' 47,6* 75* 0 21,2* 49,3* 55.3*

МАУ, м г/сутки 98,6+15,4 122,5+10,6* 130,4+14,7" 139.6*12,7* 102,3±1!,7 128.2+15.4 133,6+12,3" 148.3+10,7* 77,8+10,4 173,7+16,9' 214,3+17,1' 228,5+15,2'

Примечание: * - достоверность различий в сравнении с подгруппой с НГЛЖ при р<0,05;достоверность различий в сравнении с подгруппой с НГЛЖ при р<0,1,

Таблица 3 - Показатели функционального состояния печени у больных исследуемых групп

Показатель I группа ХСН +МС без НУО (п=50) II группа ХСН+МСс НУО (п=50) 111 ipyima ХСН+СД (п=210) IV группа ХСН (п=100)

Билирубин общий, мкмоль/л 13,914,1 14,4±4,1 13,78^4,21 п,б±зз1

Актвносп. 11 111, ед/л 16,3±9,4 17,2±10,1 33,83±8,4* 21,418,33

Доля пациентов с пшер-ферменгемией ГГТП,% 4 4 26,7* -

Аюивносп, ЩФ, ед/л 2,85±0,76 2,82±0,94 2,9-1491 3,14±0,85

ЛЛТ.ед'л 28,41-3,6 302±4,6 31,05*5,3 I6,03Ki,87*

Доля паииешов с гипер-ферферментсмней АЛТ 8 8 252* 2

ACT, ед'л 18,9-1-8,3 19,8±7,66 29,66±11,9* 18,4918,88

Доля пациешов с пшер-фермешемией АСТ,% 4 4 20* 1

Соотношение АСГ/АЛГ 0,99-10,47 0.97±0,44 1,04±0,5 0,95±0,46

Тимоловая проба, ед 1,78±1,02 1,76±0,89 1,73±0,98 1,79*1,31

Общий белок, г/л 69,4±7,1 70,3±7,43 70.61i6.91 71,73±5,52

Альбумин, г/л 42,58*7,2 43,92±6,7 4332±7,7 41,5315,56

ПТИ,% 81,1±7.14 84,06±6,1 84,01-9,31 83,0646,19

Индекс сгеагоза, ед 36,313,75 382614,19 47,38±8,95* 373843,75

Примечание: * - различия д остоверны между 1-й, II4! и 111-й и контрольной группами, все при р <0,05; -рбпличия достоверны между 111-й и остальными группами, все при р<0,05.

По результатам многофазпорнаго регресаюннозо aicruca наиболее тесно взаииосвязснныш с индексам стестоза печени в груте ХСН и нцуушения^шуглевоЫюго о&нена явились показатели oi/енкн есриа-бельности сердечного ритма (ИСП=27,981+0,01156*$1А002*ТРл+0,V7S*LFibl,12l*LF/HFx tf=0,316); глюкозы крови hcihouick (ИСЛ=14,1197+4,9083*глю, Р?=0,3098); покоптели тпидного профиля (ИСП^ЗО,652^2,437ЮХС+3,7226*1Г-3,97*ХСЛШ7+1,8224*11А-5,7741 * ХС ЛПОИЦ if' =0,2375); окиаш-тельного спресса (ИСП=-6,4938+5,2133*\ ЩА + 0,027*Кап, Я? =0,2813).

Показатель ИСП, а также частота встречаемости гиперфермешемии ГТТП, ACT и AJ1T в группах больных с ХСН и МС как без НУО, так с нарушениями углеводного обмена были взаимосвязаны с ра> личными типами ремоделтфования сердца, что может свидетельствовать о существовании гепагокар-диалыюго континуума и были статистически значимо выше в ipynnax у бальных с ЭК и КГ ЛЖ (таб.4).

Приведенные выше результаты, свидетельствуют о том, что структурно - функциональные нарушения со стороны органов мишеней — сердца, почек, печени коррелируют с показателями синдромов кар-диапыюй вегетативной диерехуляции, липвдного спектра, инсулинорезистигпюсти, окислительного стресса, хронического системного воспаления, проявления которых также имели стой особенности в группах пациешов с ХСН и МС с нарушениями углеводного обмена.

Анализ данных В PC показал, что во всех группах пациешов выявлено снижение среднеквадратиче-ского отклонения (SDNN), большее количество больных со средними значениями SDNN <50 мс во всех группах больных с ХСН и МС vs «изолированной» ХСН. Статистически значимо чаще низкие показате-

ли Я)Ш были отмечены у паниапов с ХСН иСДсЛКН-у 65 % больных лч 46,67 % больных без АКН (р<0,05).

Проведенный корреляционный анализ выявил наличие отрицательной связи между БОЖ и МАУ (г =- 0,65; р <0,05 в группе больных с ХСН и МС без НУО; г=- 0,61; р<0,05 в группе больных с ХСН и МС с НУО). У пациентов с ХСН и СД 2 тала установлен обратная корреляционная связь между 5Г)М\1 и МАУ (г = - 0,65; р<0,05), а также выявлена средней силы корреляция меяду БОШ и СКФ (1=0,43. р<0,05).

В группе нацистов с ХСН и МС без НУО выявлены статистически значимые взаимосвязи между вОШ и активностью ЩФ (г=0,60, р<0,05) и АЛТ (1=0,52, р<0,05); ХСН и МС с НУО - активностью ЩФ (г=0,50, р0,05) и АЛТ(г=0,53, р<0,05) и АСТ(1=0,41, р<0,05), БОШ и ХС ЛПНП(г=0,54; р<0,05).

У всех больных, включенных в исследование, отмечено повышение Я индекса батее 200 у г. (как в покое, так и при выполнении оргосгагичгской гробы), что свидетельствует о напряжении регуляторных систем. Максимальное повышение индекса БЦ было отмечено в груше больных с ХСН и СД 465,4±127,5 361,5±112,6 и 314,9±73,4 в 1-й и П-й группах соответственна (рцщ <0,001). В группе болышсс с «изолированной» ХСН индекс составил 410,6±102,9 (рну = 0,003; рну=0,005; рвлгО.0156).

Показатели обпей мощности спектра ритмограммы ТР при проведении активной оргосгатчесюой пробы (АОП) была значимо ниже во всех группах пациентов как с ХСН и МС, так и ХСН и СД 2 типа: в группе больных с ХСН и МС без НУО значения ТР (до проведения оргопробы) составили 1495,67±390,76 мс2; у больных с ХСН и МС с НУО 1475Д4±272,65 мс?, а у пациентов с ХСН и СД -1432,49*268,69 мс2 № 46143657,9 мс? с ХСН (р<0,001).

При анализе данных спектральных составляющих у пациентов всех исследуемых групп было выявлено нарушение соотношения основных компонентов: высокочастотного компонента (парасимпатическое влияние) НБ и низкочастотного компонента (симпатическая регуляция) 1Р. Показатель и среди бальных с ХСН и МС был статистически значимо выше во всех группах пациентов и составил до проведения АОП 37,8±14,2% в первой группе, 37Д±13,8% - во второй; в группе бальных с ХСН и СД -42,8 ±2,0% (различия мезвду группами статистически незначимо) те 44,9±1,0% в группе больных с «изолированной» ХСН (р<0,05). Отмечаю досговернэ более высокие показателя мощности в низкочастотном диапазоне и стоя у пациентов с ХСН + СД и АКН (44,&Ы,1% в основной группе 415± 13% в кмпралыюй, р<0,05) и статистически знанимое изменен« коэффициента ШНР в группе бальных с ХСН и СД с АКН в сравнении с пациешами без гроявления АКН (2,4±0Д 1,4±0Д и 2£±02 1,6±0,1 у.е. лежа и стоя соответственно).

У всех пациентов, включенных в исследование, выявлено высокое значение индекса централизации (1С), что свидетельствует о преобладании далральной регуляции нац автономной и высоком напряжении регуляторных систем организма у данной категории бальных. Отмеченные нарушения были более выражены в группе бальных с ХСН и МС без НУО и МС и НУО, но различия между группами не Достигли кртсрия достоверности.

Обращал- на себя внимание формирование корреляционных взаимосвязей между показателями, отражающими кардиалытую симгшическую диерегулящм и синдромов липотоксичности, окислительного стресса, хронического систем! юго воспаления.

Таблица 4 - Влияние типа ремоделирования левого желудочка на показатели функционального состояния печени у больных хронической сердечной недостаточностью и метаболическим синдром и сахарным диабетом 2 типа

Показатель ХСН+МСбоНУО XCW-МСсНУО ХСН+СД2пто

НГ(п=8) КР (п=6) ЭГ (п-12) КГ (п=14) НГ(п=6) КР(п-б) ЭГ (п=20) КГ(п-18> НГ(п=12) КР(п-ЗЗ) ЭГ(п=71) КГ (п-94)

Активность ГГТП, ед/л 16,718,6 16,3±10,1 17,2±12,9 19,8110,2 18,6111,3 19,6112,3 21,6110,3 19,6113,1 27,6112,1 22,5112,4" 34,6115,5 27,6114,3

Доля пациентов с ги-перфер-ментемией ГГТП,% 0 0 8,3* 7,1* 0 16,6* 0 5,5* 8.3 6,06 49,3" 19,1!J

Активность ЩФ, ед/л 2,410,9 2,36±0.83 2,28Ю,68 2,2210,8 2,511.1 2,610,9 2,610,8 2,411,3 2,711,1 2,6510,74 2,5810,74 2,4811,05

АЛТ, ед/л 27,314.2 25,9±5,4 27,9±7,4 28,8±9.3 28,315.2 29,917,3 31,9110,2 30.819,3 24,7111,4 22,616,7" 32,6121.3 24,4112,9

Доля пациентов с ги-перфер-ментемией АЛТ,% 0 0 16.6* 14,3* 0 0 10.0* 11,1* 8,3 9,09 50,7' 13,8

ACT, ед/л 21,4*8.9 !9,4±9,2 23,3±12.5 24,6±11,9 22.417,2 21.418,4 24,3110,3 24,6111,9 23,515.4 27,1114,9 26,3120,3 22,314,9

Доля пациентов с ги-перфер-ментемией АСТ,% 0 0 8,3* 7,1* 0 0 5 5,6* 0 18.2" 50,7" 0

Индекс стеатоза, ед 34,816.2 36,415,8 38.415,6 36,814.23 36,816,4 36,317,8 38,418,6 37,817,2 41,216,9 38,913,3 44,117,6" 46,li9,42J

Примечание: * - достоверность различий в сравнении с подгруппой с НГЛЖ при р<0,1;достоверность различий в сравнении с НГ ЛЖ при р<0,05: достоверность различий между КР ЛЖ и ЭГ ЛЖ при р<0,05; 2-4- достоверность различий между КР ЛЖ и КГ ЛЖ при р<0,05.

Отмечено наличие статистически значимых связей в 1-й группе больных между 1С и уровнем ХС ЛПНП (1=0,42, р0,05), и7 и ШНР и ХС ЛПВП (г=0,42 и т=0,47 соответственно, р0,05), УМ7 и СРБ (1=0,44, р<0,05); НРиДК (г=0,42, р<0,05); и- и и активностью Кат (г=0,43, и 1=0,69 соответственно, р<0,05); Я и активностью СОД эритроцитов (г=0,42, р<0,05)- У пацие! пов П фуипы - ХСН и МС с НУО - количество статистически значимых корреляционных взаимосвязей нарастает и охватывает большее количество показателей, отражающих нарушения автономной регуляции сердца и синдрома лшюггокеичиости (вЭШ и ОХС (г=0,42, р<0,05Х ХС ЛПНП (г=0,50, р<0,05); 81 и ОХС (г=Ч), 42, р<0,05); и и ЬР/НР и ТГ (гО, 40, и гО, 40, соответственно, р<0,05); ЦУНР и ХС ЛПВП (г=0,52, р<0,05); 1С и ХС ЛПВП (1=0, 49, р<0,05Х окислительного стресса (ЬР и УЬР - активность кшалазы эритроцитов (г=Ч),50, и 1=0,55 соответственно, р<0,05); 1С -активность СОД эритроцитов) (г=-0, 44, р<0,05)Х хронического системного воспаления (ШНР и 1С и уровень ишерпейкина - 6 (г=0^51, и 1=0,61 соответственно, р<0,05), инсулшюрезистенгности (1С и гадах ТОМА (г=0, Я, р<0,05).

Анализ результатов пробы на вегетативную реактивность показал, что исходно у всех больных ХСН и МС как с НУО, так и без НУО преобладал гиперсимпатишгоническийтип, в отличие от группы ХСН. В трупп: пациентов с ХСН и МС без НУО—66% в группе больных с ХСН и МС с НУО - 64%; в третьей группе 66% 44,0 % в труппе контроля (р«0,05). На втором месте по частоте встречаемости был нормальный тип вегетативной реактивности: по 24% в I -й и II —и группе, 27% в группе больных с ХСН и МС/СД что было достоверно ниже, чем среда пациентов с «юалтфованшй» ХСН (43,0 %). Асимпата-котоническая вегетативная реакпшкхль была представлена во всех группах практически у равного количества больных(10%и 12%в1 и Пгруппе соответственно, 7%втретьей13,0%-в контрольной). В группе болышх с ХС11 и МС/СД при наличии АК11 преобладает асимютикотоничсский тип вегстгтин-ной реакгаыюсш(21,7%У513,3 %в 1руппе без АКН, р<0,05).

Присутствие кврушений углеводного обмена в группах больных с ХСН и МС манифестировалось формированием более атерогеш1ых дислипвдемий Па, ИЬ и Ш тип у пациентов с ХСН и МСУСД 2 типа (21%, 47,6% и 20% соответствен!», рО.05), в группе бальных с ХСН и СД 2 тина определялось достоверно более высокие показатели ТГ, ХС ЛПНП и снижение содержания ХС ЛПВП (таб.5).

Во всех группах больных с ХСН и МС отмечался повышенный показатель индекса инсулинорези-сгенпюсти НОМА, однако, отмечаю статистически значимое увеличение индекса НОМА в группе больных с ХСН и МС с НУО (3,54+0,66, рщ<0,05). Наиболее высокий индекс НОМА отмечен в группе больных с ХСН и СД (5,6Ь0,97, р ищ0,05) (таб.5).

Показатели акггеносги процессов перекисного окисления лигвдов (ПОЛ) — ДК и МДД были высокими во всех группах обследуемых больных. Статистически значимо более высокие показатели ДК и МДА были отмечены у нацистов с ХСН и МС с нарушениями углеводного обмена, максимально - в группе пациентов с ХСН+СД 2 типа (0,43+0,09; р цщ^ 0,05; 7,0640,66, р цш< 0,05, соответственно).

Результаты проведем юго исследовании свидетельствуют о достоверных изменениях активности ан-тиоксидшгшых ферментов Кат и СОД эритроцитов во всех группах пациентов. Однако, обращает на себя внимание, что активность Кат была сгатистичяжи значимо снижет во всех группах пациентов, включая бальных с «изолированной» ХСН (608.03+435 мкмольЛ ГтО/мл мин и 605,67+85 мкмапь'НзОу'мл мин в 1-й и П-ой группах соответственно, р>0,05; 578,41±23,6 мкма'шЦД/мл мин в третьей группе, Р1дш<0,05Х Тогда как достоверные гаменения активности СОД были разнонаправленными в группах

больных с ХСН иМСто «изолированной» ХСН. Выяшкшюс разнонаправленное изменение активности этих двух ферментов позволяет предположил, в первую очередь смешение соотношения акгавных форм кислорода в клетке, а именно НА и супероксидного анион - радикала в сторону последнего, что может бьгп. характерно для выраженной шпокеии (Сгорожук ПГ, 2003). Активность СОД в IV- й труппе бальных была значимо снижена по сравнению с показателями здоровых лиц (4,85±0,12 У-с/мки эритроците® то 8,04 ±0,7 у.е/мкл эритроцитов).

В труппе больных ХСН и СД отмечена зависимость показателей ПОЛ и активности атиокадапных ферглентов в зависимости от присутствия АКН. У пациентов с ХСН и СД без АКН выявлены достоверно боже высокие показатели активности СОД (162*0,11 у-е/мкл Ег то14,6*0,53 у.е/мкл Ег с АКН), а также наиболее значимое повышение уровня ДК (0,45±0,02 ед А/мл то 0,38*0,02 ед А/мл в группе с ХСН и СД без АКН) и МДА (7,7±0,24 ммоль/л то 6,17±0,25 ммаль/л), что может свидетельствовать о нарастании выражешюсги дисбаланса между процессами ПОЛ и нарушениями активности ашиоксчдантых ферма гов по мерс утяжеления АКН

Таблица 5 - Биохимические показатели синдром лило-, гаоиишоксичности, инсулинорезистентю-

ш, :фонического системного Показатель I груши ХСН+МС безНУО(п=50) Il группа ХСН+МСс НУО(п=50) Шгруппа ХСН+СД (п=210) IV группа ХСН (п=100)

Лнпилнын обмен

Холестерин, ммоль/л 53*1,06 5,06*1,01 5,08*03 533*132

Триглицерилы, ммалл/л 1,7*0,58 1,44*0,44 1,91*0,1" 13*0,37*

ХС ЛПНП ммаль/л 2,88*0,78 3.02*1.09 3,04*0,24 3,12*1,14

ХС ЛПВ1Х ммаль/л 1,1*0,2м 1,0*0,3 1,0*0,1 1,3±0,3*

ИА, у.е. 4,12*133 4,29*1,57 4,57*032^ 3,19*134*

Углеводный обмен

Глюкоза крови натощак, 4,7*0,52 5,7*0,34'^ 6,&±0.24и4 4,9±0,29y

Глюкоза крови ч/з 2 часа после цриема 75 rp. Glu, 7,06*0,73 7,6*1,19''' - -

Пласированный гемогло 6IOL% 4,8*036 5,2*0,4° 7,6*0,44' 4,9*0,б"4

Сшитом инсулинорезлстггносш

Бпальный инсулин, ед/мл 14,5*4,0 15,9*53 18.5*3,(КГ 13,0*5,05''"

Индекс Нота, у е. 3,17*0,92 3,54*0,6612 5,6*0,97* 2,84* 1Д22*1'4

ТГ/ХСЛПВП 1,6*0,8 1,52*0,64 139*037 1,01*037

СЖ1С ммоль/л 0,42*0,15 0,42*0,16 0,44*0,13" 038*0,09

Сшшпом окислительного сг тесса

[К 233 нм. едА/мл 031*0.1 037*0,05" 0,43*0,09'^ 035*Д01*

МДА. 452 нм. мкмоль/мл 5.99*036 6,04*032 7,06*0,66" 6.4*0,19»

КТ Ег, мкмоль/НгОг/мл 608,03*435 605,67*8,5" 578,41*23,6Ш 4613*6,3*

СОД Ег, у.е/мкл эршро- 16,22*0,11 16,24*0,1823 15,3*0,8Ш 4,85±0,12*

Оппром хронического системного воспаления

СРБ, мг/л | 10,7*6,5 | 10,9*5,7 1 19,1*9,9* | 11,6*5,4

ИЛ-1. пг/мл 15,01 ±3,87 14,99*5,48 15,08±4,84 14,4±3,5ft

ИЛ-6, пг/мл 11,№7,74 12,63±5.25 11,81±6,49 12,4744,59

ФНО-а, пг/мл 23,95±11,9 20,54±8,79 22,15± 10,68 16,044,47*

й группами:1Л - различия достоверны между 1-й и 1 V-й группами;24 -различия достоверны между 11-й и I V-й группами; 34-р<шшчия достоверны между Ш-й и IV-й группами;различия достоверны между 1-й, 11-й и Ш-й группами, все при р<0,05; * - различия достоверны между 1-й, Пни и Ш-й и fV-й группой, все при р<0,05; *- различия достоверны между Ш-й и остальными группами, все при р0,05.

Несомненный вклад в развитие и про!рессирование ХСН при МС и СД вносит активация процессов хронического системного воспаления. В проведенном исследовании уровень СРБ был статистически значимо повышен во всех группах обследуемых больных, однако достоверно более высокие показатели были отмечены в группе пациентов с ХСН+ СД Показатели ИЛ-1, ИЛ - 6. ФНО - а также значимо, более чем вдвое превышали показатели здоровых лиц во всех группах. Достоверно более высокие показатели ФНО - а - в группах пациентов с ХСН и МС как без НУО, так и с НУО по сравнению с «изолированной» ХСН (таб.5).

Средние значения показателей, характеризующих синдромы ИР. ЛТ и ОС, КСР, ХСВ, а также структурно - функционального состояния сердца, почек; печени в большинстве своем в группах больных с ХС11 и МС без НУО, ХСН и МС с НУО и ХСН и СД 2 типа имели достоверные различия. Очевидно, что анализ в пространстве этих показателе достаточно проблематичен. Поэтому дня снижения размерности пространства была использована процедура пошагового дискримипшггпого анализа со и ычениями F включения показателя в модель равном-3, а исключения-2. Выбор данных значений F определялся отсутствие показателей с р<0,05 в списке исключенных из модели и отсутствием в списке включенных в модель с рХ),05.1 ¡слученные результаты приведены на рис.3. Значение Wilks' Lambda составило 0,00(515, F (32,342) =125,62, при р<0,0000. Показано, что наибольшей дискриминационной способностью облазают такие признаки как выраженность альбуминурии, уровень i люкозы крови натошак, а также показатели спектрального частотного анализа вариабельности сердечного ритма TP и HF и индекс напряжения ретуляторных систем SI (характеризующие синаром кардиальной симпатической дисре!уляции). Весомый вклад носит показатель выраженности процессов перекисного окисления липвдов - МДЛ. Несколько меньшее дискриминационное значение играет ИСП, уровень креатинина сыворотки крови и СКФ, выраженность ИР.

ffi ХСН + МС бс, НГГ

ХСН + МСсНГГ ГГ1''

ХСН > Сдх^рный лизинг

ХСН СКФ

#ФВ SDNN Крсатшшн Индекс лшгша

hf

Индекс НОМА ТГ

хслвп

МДА ГРс Глюкоза

. МАУ

Значении дискрнммкамшои ф) hi

-0,6 -0,4 -0,2 0.0 0,2 0,4 0,6 ОД* 1,0 Станлвршювяныые коэффициенты

Рис.3. Распределение пациентов с ХСН и нарушениями углеводного обмена по значениям дис-криминантных функций (а) и значения стандартизованных коэффициентов (в)

Степень участия в формировании различий системы указывает, что каждые из состояний характеризуется особыми взаимоотношениями между структур! ю - функциональным состоянием сердца, почек, печени, а также особенностями метаболического статуса (липцдного, углеводного, оксидангного), присущего каждой группе. Проведенный канонический анализ продемонстрировал, 'по для пациентов с ХСН, ХСН и МС без НУ О и ХСН и МС с НУО характерно формирование, прежде всей), кардио - ре-нальных взаимоотношений, тогда как в группе болызых с ХСН и СД 2 типа имеют место как кардио — реналъные, так и реш - кардиальные взаимоотношения, что может определять более тяжелый прогноз для згой группы пациентов. Полученные результат свидетельствуют о том, в группах больных с ХСН и МС как без НУО, так и с НУО, ХСН и СД 2 типа и XCf I имеет место различный характер гепато - кар-диальных взаимоотношений. Анализ полученных в ход е исследования данных говорит о том, что повышение активности С НС в группе пациентов с ХСН и МС с НУО и ХСН и СД 2 типа, опосредованное как наличием ХСН, так и присутствием МС, сопровождается нарастанием индекса стеагоза печении и увеличением уровня 1111L Гепаго-кардиальные взаимоотношения в группе пациентов с ХСН носят иной характер, что, гю—видимом, связано с тем, что в основе формирования поражения печени у папистов с ХСН ишемического генеза лежат, прежде всего, гемодинамические механизмы, а гиперсимпагакшония, отмечаемая в группе пациет» с ХСН, выступает лишь как триггер сердечно - сосудистых нарушений.

Формирования гепато-ренальных взаимоотношений носили особенный характер только в группе пациентов ХСН и НУО, что определялось ИСП, как маркера НАЖБП и уровнем 1 1 1 IIу этой категории пациентов.

Анализ взаимосвязей между степенью выраженности синдрома ЛТ и КСД продемонсгр!фовал, что нарастание преобладающих центральных регуляционных механизмов и повышение активности СНС в раду больных ХСН+- СД 2 типа сопровождалось достоверным повышением содержашга уровня ТГ, что сопровождалось нарастанием выраженности МАУ. Формирование нарушений функционального состояния почек у нацистов с ХСН начинается на этапе присоединения МС и проявляется, прежде всего, нарастанием уровня креатинина сыворотки крови, ассоциируясь с низкими уровнями ХС ЛПВП и высоким уровнем ТГ в этих группах. Тогда как дисфункция почек у пациентов с ХСН и СД 2 типа в котексте липцдных нарушений носит иной характер и характеризуется взаимосвязью выраженности МАУ при определяющей роли гиперТГ и низких показателях ХС ЛПВП.

Анализ взаимосвязей между показателями ОС и сге щрома КСД показал, что группа пациентов с ХСН занимает промежуточное положение в ряду ХСН- ХСН и МС без НУО- ХСН и МС с НУО - ХСН и СД 2 типа, что может быть связано с особенностями взаимоотношений оксцдшптюй и шпиоксаданшой систем у этой категории больных.

Оденка вклада нарушений процессов окевдации - ангиокевдапии в связи формированием особенностей функционального состояния почек показала, что нарастание выраженности проявлений окислительного стресса ведут как к постепенному сшжению фильтрационной функции почек (гю данным оценки уровня креатинина и СКФ), так и, прежде всего, нарастанию степени выраженности альбуминурии в ряду ХСН- ХСН+МС- ХСН+СД 2 типа. Кроме того, устаношию, что в группе пациентов с ХСН с НУО характер взаимоотношений «Окислительный статус» - «Реналып.ю> несколько иной, чем у пациентов с изолированной ХСН: высоким средним медиальным значениям, прежде всего, СОД и МДА в группах с МС соответствует, прежде всего, статистически значимое нарастание нарушений фильтргцн-

онной функции почек (снижение СКФ в ряду ХСН-ХСН+МС без НУО-ХСН+МС без НУО), а не альбуминурии, что было характерно для группы пациентов с ХСН и СД 2 типа.

Нарастание средних показателей ИСП и таких показателей функционального состояния печени как АЛТ иГППв ряду ХСН -ХСН + МС без НУО - ХСН и МС с 11УО - ХСН+СД 2 типа также идет параллельно увеличению средних показателей МДЛ, спижения показателей каталазы и в меньшей степени - повышением СОД

Оценка вклада ИР в формирование функциональных нарушений почек гцюдемонстрировала. что нарастание средних показателей индекса НОМА в ряду ХСН - ХСН + МС без НУО - ХСН и МС с НУО—ХСН+СД 2 тала вдет параллельно увеличению средних показателей МАУ, и пациенты с ХСН и СД 2 типа представляет собой особую группу, принципиально отличную от других.

Вклад синдрома ИР в формирование патогенетических особенностей поражения печени в исследуемых группах характеризуется тем, что нарастание средних показателей индекса НОМА в ряду ХСН -ХСН + МС без НУО—ХСН и МС с НУО - ХСН+СД 2 типа вдет параллельно увеличению средних показателей ИСН Формировать патогенетических различий идет постепенно.

Проведенный анализ взаимосвязей между выраженностью ИР и кардиалыюй симпатической регуляции свидетельствует о том, что нарастание медиальных значений показателя индекса НОМА в ряду «ХСН - ХСН+МС бет НУО - ХСН+МС с НУО - ХСН+- СД 2 типа» сопровождался нарастанием стресс индекса, формированием преобладания центральной регуляции над автономной, снижением общей мощности спектра и высокочастотной составляющей его как лежа, так и в ходе АОП - нарастании симшшкогонии при сочетании ХСН с МС и нарушениями углеводного обмена.

Оценка влияния мельдония и 2 этил -б-мегал-З-оксипирцзина сукцинага в составе комбинированной терапии ХСН на структурно функциональное состоите сердца, почек, печени, проявления сицаромоа кардоальной симпатической дперегуляции, лшюпжсичпостп, шкулинорези-сгаггности, окислительного стресса, хронического системного воспаления у нацистов с ХСН ншемической этиологии с нарушениями углеводного обмена (главы 4,5).

Второй этап проведенного исследования включал оценку влияния миокардиапьных цигопрогекгоров с различным механизмом действия - мелвдония и 2-этал-6-метил-3-гцароксипирвдина сукцинага (ЭМОПС) на структуртю - функциональные параметры сердца, функционалыюе состояние почек и печени, показатели синдромов лило, ппокотоггак-сичт юсги, инсулинорезисгентносш, окислительного стресса, хро1шческого системного воспаления и кардиалыюй симпатической диерегуляции у больных с ХСН/МС (пр=130) и ХСНСД (п=120) при их использовании в составе 16-не-делыюй комбинированной терапии ХСН. Пациенты всех исследуемых групп были сопоставимы по возрасту, пату, тяжести заболевания, основным клиническим и гемодинамическим параметрам, а также используемым дозам базисной терапии (эналагфил, бисопролол, ацетилсалициловая кислота, клолцдогрел, алъдакгон, диуретики, симвасгатин, при необходимости антагонисты кальция, нитраты) ХСН.

При оценке эффективности обоих цигопрогекгоров в составе 16—та недельной комбинированной терапии ХСН у пациентов с МС и СД 2 типа был отмечен выраженный аг пиангинальный эффект препаратов, повышение толерантности к физическим нагрузкам и улучшение качества жизни пациентов по результатам Миннесогского и Сиеглского опрос! весов. Дополниюлыюе назначение мельдония в группе

пациентов с МС привело к уменьшение среднего балла по результатам Миннесотсшго опросника на [4 8%, а у больных с ХС11 и СД 2 типа на 20% Прием ЭМОПС сопровождался уменьшением среднего балла по результатам Миннесогасого опросника на 32,5% и 23,2% у бальных с ХСН иМС и ХСН иСД 2 типа соответственно. По данным Сиетлского опросника наблюдалось д остоверное (по критерию знаков) по сравнению с группой базисной терапии уменьшение количества приступов стенокардии в неделю и гют])сбносги в нитроглицерине, сопоставимое во всех группах.

По данным результата ТШХ пройденная дистанция статистически значимо увеличилась как при приеме ыедьлрния (Д,% 22,3), так и ЭМОПС (Д,% 20,0) в труппе пациентов с ХСН и МС в сравнении с группой базисной терапии. Сходная положительная динамика &ша отмечай и в группе больных с ХСН и СД 2 -пята При приеме мельдония талераншостъ к физическим нагрузкам по результатам ТШХ увеличилась на 26,5% (р<0,05) vs 18,0% (р<0,05) в группе сравнения по завершении исследования и ЭМОПС (Д, % -31,7% vs Д,% -24,7 в труппе гаипроля, р<0,05).

t^K в основных, так и в контрольных группах пациентов отмечено улучшение юиваыескаго состояния, статистически более значимое при использовании цигопрогекгшшй терапии в составе комбинированной терапии ХСН. Прием мельдония и ЭМОПС пацденгами с ХСН и МС способствовал замедлению прогрессировать сердечной недостаточности, снижению ФК ХСН за счет снижения продала больных с Ш ФК (р>0,05). В группе ХСН и СД 2 типа отмечено статистически значимое снижение ФК тяжести ХСН более выраженное как в группе приема мельдония (-19% vs -14% в группе конгроляХ так и ЭМОПС (Д % - 18,5 vs - 11,2% в труппе кошроля). Аналогичная тенденция просле-житагась и в отношении динамики среднего балла по шкал; опенки клшшческшо состояния при XCIL

Как в основных, так и в контрольных группах по окончании 16-ти надельнойтерапииотмечался рост ФВ ЛЖ, уменьшение полостных размеров сердца (КДР ЛЖ, КСР ЛЖ и РЛП). Лучшая динамика набло-"далась у больных, дополнительно принимавших как мельдоний, так и ЭМОПС. Различия с труппой базис! юй терапии во всех случаях носили статистически г ^значимый характер.

включении цигопротскторов в комбинированную терапию ХСН пациентам с МС или СД 2 типа отмечено положительное их влиягве па показатели геолгеприиЛЖ по окончании 16-ти недельной терапии. В группе мельдония (пациенты с ХСН и МС) произошло достоверное уменьшение суммарного количества больных с КГ ЛЖ и ЭГ ЛЖ но сравнению с группой базисной терапии ХСН и отмечен рост чиста больных с НГ ЛЖ (Д, % 25,1 vs 5,6% в группе кошроля, р<0,05). При назначении ЭМОПС в составе комбинированной терапии ХСН у больных с МС частота встречаемости НГ ЛЖ увеличилась на 7,4% vs 5,6% в труппе базисной терапии (рХ),05). Таким образом, эффект мельдония г га показатели ремодели-ровадия левого желудочка у пациентов с ХСН и МС носили более выраженный характер. Одним ш механизмов, опосредующих его более значимое влияние, могут бьпь связаны с статистически значимым снижением уровня ТГ после 16- ти недельной терапии мелвдрнием, что сопровождалось появлением достоверной корреляции уровня триглицеридов крови и ИММЛЖ (1=0,72, р0,05).

Дополнительный прием мельдония в составе базисной терапии ХСН и СД 2 типа «врез 16 недель наблюдения также привел к уменьшению суммарного количества больных с КГ и ЭГ ЛЖ на 10,7% (р<0,1). Достоверно увеличилось количество болыгыхе НГЛЖ с 3,1 до 6,2% (р<0,05), кроме тога, через 161 гедель терапии и наметиласьтенденция к увеличению числа пациентов с КР ЛЖ (р<0,1) в сравнении с исходными данными. Различие по конечным результатам с фуппой сравнения гс достало

статистической значимости. Использование ЭМОПС привело к уменьшению суммарного количества больных с КГ ЛЖ и ЭГ ЛЖ на 8,9% (р<0,05). Достоверно увеличилось количество больных с НГ ЛЖ с 4,1 до 7,2% (р<0,05), через 16 недель терапии наметилась тенденция к увеличению числа пациентов с КР ЛЖ (р<0,1) в сравнении с исходными данными. Различие по конечным результатам с группой сравнения не достигло статистической значимости.

Прием цигопротекгоров в составе комбинированной терапии ХСН у больных с МС и СД 2 типа сопровождался положительным влияние препаратов на показатели ДД. В группе больных с МС, дополнительно принимавших и мельдоний, и ЭМОПС отмечено увеличение доли I стадией Д Д за счет снижения количества больных со II и III стадии по окончании 16-ти недельной терапии (р<0,05).

Включение мельдония в терапию ХСН у бальных с СД 2 типа также оказало позитивное влияние на выраженность ДД Достоверных различий в изучаемых параметрах с группой сравнения по завершении исследования не выявлено, однако более благоприятная динамика отмечалась при приеме мельдония: отмечено увеличение процента больных с I и II стадией ДД до 60% и 40% те 53,3% и 46,7% соответственно в группе базисной терапии. В группе бальных ХСН и СД 2 типа, дополнительно принимавших ЭМОПС, также отмечено увеличение доли I стадии ДД за счет снижения количества больных со П и III стадиями (частота выявляли ДД II стадии снизилась на 20,1% те 8,3% в группе кошраля (р>0,05), а ДД П1 стадии, определяемая при первичном обследовании у 26,7% больных основной группы, по окончании 16-ти недельной терапии уменьшилась до 20% (р>0,05).

Медикаментозная коррекция ХСН у больных с МС и СД 2 типа при включении цигопротекгоров в состав комбинированной терапии ХСН сопровождалась положительным влиянием на фушарюнальное состояние почек и ассоциировалось с нормализующим влиянием на фильтрационную функцию почек. В обеих группах больных ХСН и МС, принимающих цитопрогекторы, зарегистрировано достоверное увеличение СКФ и снижение процента больных с СКФ<60 мл/мин/^Зм2. Однако дополнительный к базисной терапии ХСН прием мельдония сопровождался более выраженным положительным воздействием на состояние внутриклубочковой гемодинамики, что нашло отражение в значимо большем снижении процента больных с истощенным ФПР, чем в группе ЭМОПС (54,5% те 23,3%). Помимо этого, включение мельдония в схему лечения ХСН и МС сопровождалось более выраженным антипротеинурическим эффектом: снижение средних значений альбуминурии произошло на 22,3% те 18% - при назначении ЭМОПС. Нефропротективное действие мельдония, по данным проведенного исследования, может бьпь опосредовано влияние препарата на выраженность синдрома липогокеичности, что проявилось снижением содержания ОХС, что ассоциировалось с увеличением СКФ (1=03, р<0,05) и снижением степени выраженности МАУ (1=0,32, р<0,05). Кроме того, выявлена достоверная прямая связь между уровнем ТГ крови после проведенного 16- ти недельного лечения с включением в оостав базисной терапии мельдония и МАУ (1=0,43, р<0,05), а также умеренная обратная связь уровня ТГ и СКФ (г=0,44, р<0,05).

В группе пациентов с ХСН и СД 2 типа включение мельдония в схему лечения ХСН также статистически значимо улучшило функциональное состояние почек: СКФ по завершении 16-недельного увеличилась на 18,6% лечения, в то время как в группе базисной терапии ХСН СКФ практически не изменилась. Различие между Д% в двух сравниваемых группах было статистически значимо (р<0,05). Увеличение среднего значения СКФ на фоне дополнительного приема мельдония у пациентов с СД 2

типа наблюдалось за счет роста клиренса креатиннна у больных с исходно сниженной СКФ (< 60 мл/мин/1,73 м2), в результате чего их количество в этой группе уменьшилось на 27,3%.

К концу периода наблюдения в двух группах больных с ХСН и СД 2 типа снизилось количество больных с истощенным ФПР, но достоверно лишь в той, где дополншельно назначался мельдоний - на 36% (р<0,05) по сравнению с группой базисной терапии - на 18,6% Различие между А% в двух сравниваемых группах статистически значимо (р<0,05). 16- ти недельная терапия ХСН с включением ЭМОПС у пациентов с СД 2 типа также сопровождалась положительным влиянием на состояние внутриклубочковой гемодинамики, что манифестировалось уменьшением количества больных с истощенным ФПР на 39,1 % (р<0,05) vs 16,7% в группе базисной терапии (р<0,05).

Назначение мельдония в группе пациентов с ХСН и МС сопровождалось более выраженным атлипротеинурическим эффектом: снижение средней величины МАУ составило -22,3% vs -8,5% в основной и контрольной группе соответственно (р<0,1). В группе пациентов, принимающих ЭМОПС, в конце 16- ти недельной терапии отмечено снижение степени выраженности МАУ на 18% в основной группе vs 8,5% в контрольной группе (р>0,05).

Назначение как мельдония, так и ЭМОПС в составе лечению больных с ХСН и СД 2 типа также сопровождалось выраженным ангипротеинурическим эффектом: для мельдония Д, % -24% vs -10% в группе контроля, р<0,05 и А,% -40,2% vs -27,2% в группе базисной терапии, р<0,05 для ЭМОПС. Отмеченный более выраженный ангипрогеинурический эффект ЭМОПС у больных с ХСН и СД 2 типа (в сравнении с группой ХСН и МС, где ангипрогеинурический эффект препарата был статистически незначим) может бьпь опосредован реализации! антиоксиданого эффекта препарата связанными с присутствием 3-оксипиридина в его составе ЭМОПС и патогенетически более целенаправленным действием, связанного с ролью окислительного стресса в формировании нефропагии у больных СД

В ходе проведенного исследования проводилась оценка влияния мельдония и ЭМОПС на показатели функционального статуса печени, а также ИСП. По данным экспериментальных исследований применение мельдония может сопровождать появлением стеатоза печени (Mariais Spaniol et al, 2002), что, по мнению авторов исследования, опосредуется снижением печеночного пула карнигина, приводящим к нарушению метаболизма СЖК в печени и развитию стеатоза у крыс, получающих препарат. Полученные в ходе нашего исследования результаты свидетельствуют об отсутствии отрицательного влияния мельдония на показатели функционального состояния печени и ИСП при его использовании в течение 16-недельной терапии как у пациентов с ХСН и МС, так и ХСН и С Д 2 топа

ЭМОПС при его использовании в составе 16-недельной терапии оказывал статистически значимое положительное влияние на функциональные показатели цитолиза и холестаза. Отмечено достоверное снижение активности как ACT, так и AJIT в труппе пациентов, дополнительно принимающих ЭМОПС в составе комбинированной терапии ХСНубольныхсМС(А%-16,8иА%-14,1 соответственно vs 1,56% и 20,1%, р<0,05) и исчезновение пациентов с гиперферменгемией ACT и AJ1T. Активность 11 11 снизилась на 36,1% vs -6,08 в группе базисной терапии (р<0,05), что также сопровождалось исчезновением больных с гиперферменгемией И ill в основной группе. ИСП в группе пациентов, принимающих ЭМОПС, статистически значимо снизился на 5,2%, тогда как в группе базисной терапии он возрос на 1,8% при неизменном ИМТ пациентов по сравнению с исходными значениями по окончанию 16-недельной терапии.

В группе пациентов с ХСН и СД 2 типа ЭМОПС также щюявлял выраженные гепатопротекгорные свойства И, помимо статистически значимого шшяния на показатели ферментов цитолиза (отмечено достоверное снижение акпшиости АЛТ и ACT в группе пациентов, дополнительно принимающих ЭМОПС -А,%-39,06 и Д,%-26,93 соответственное-4,1 и 0,98 в группе базисной терапии, рО,05) и хо-лестаза (активность ЩФ снизилась на 7?,77%, а 1111 на 41,86% (р0,05), статистически значимо способствовал увеличение Ш И в групге больных, принимающих ЭМОПС в составе комбинированной терапии на 7,54% vs-1,04 в группе базисной терапии. Кроме того, зарегистрировано исчезновение пащкин тот с исходно сниженным (метее 75%) 111И, что можно расцамватъ как дополнительное свидетельство гешггопротекгоршго шгтифибротического действия ЭМОПС. ИСП в группе пациентов с ХСН и СД 2 тага достоверно снизился на 9,43%, топи как в группе базисной терапии он возрос на 2,5%

Данные оценки проведенного в рамках гепаторенального синдрома корреляционного анализа свидетельствуют о том, что улучшение функционального состояния печени у больных с ХСН и СД 2 типа сопровождается улучшением функционального состояния почек и появлением корреляционных зависимостей между активностью 11111 и уровнем креатинина крови (г= 0,54, р0,05) и СКФ (г= -0,49, р<0,05Х индекса сгеатоза печяти и СКФ (т= 0,47, р<0,05).

Включение как мельдония, так и ЭМОПС в состав базисной терапии ХСН у больных с МС сопровождалось позитивными гш/енемеши показателей ВРС, что выражалось в увеличении общей вариабельности сердечного ритма и снижении индекса напряжения регулягорных систем. На фоне дополнительного назначения кардиоцшопротекгоров у подавляющего чисда шцгентов была зарегистрирована нормализация автономной регуляции сердечной деятельности за счет уменьшения симпатической и повышения парасимпатической активности, что для больных ХСН и МС имеет пришипиалыюе значение, так как может ассоциироваться со снижением риска сердечно - сосудистых осложнений. В ходе 16-не-дельной терапии кардиоцигопротекгорами установлено, что прием мелвдония сопровождался увеличением доли бальных с нормальной вегетативной реактивностью за свет снижения проденга больных с гиперсимгатиктонией (Д% - 23,9% vs 15% в труппе базисной терапии, р>0,05). При приме ЭМОПС в составе комбинированной терапии ХСН частота встречаемости больных с гиперсимпатикшоническим типом вегетативной реактивности достоверно снизилась на 28,6%. В групге контроля, уменьшение процента больных с гиперсимпатикото! втческим типом вегетативной реактивности с 66,7% до 56.7% носило статистически недостоверный характер.

В труппе пациентов с ХСН и СД 2 типа включение мелвдония или ЭМОПС в состав комбинированной терапии ХСН также сопровождалось болге выраженными позитивными изменениям показателей ВРС. Анализ результатов пробы та вегетативную реакгавностъ в исходе 16-ти недельной терапии продемонстрировал снижение частоты встречаемости гиперсимпашкотоничского типа вегетативной реактивности (50,7% vs 40,6%; р<0,05) за счет статистически значимого увеличения доли болы 1ых с нормальным типом вегетативной реактивности (27,4%vs 35,1%). В конгролыюй группе к концу исследования стал преобладать типерсимпатикоготмческий тип вегетативной реактивности (52,4%). доля пациентов с нормальным типом снизилась на 5,2%^ а с »симпатическим—увеличилась на -3,3%

Прием ЭМОПС в составе комбинированной терапии ХСН у пациентов с СД 2 типа манифестировался снижением доли пациентов с пшерсимпатикшоничсским тагом вегетативной реактивности с 76,6% до 63,3% и исчезновением доли пациентов с асимпагиюгоническим типом вегетативной реакгшности (р<0,05)

Включение цитопротекгоров в состав комбинированной терапии ХСН и МС и ХСН и СД 2 типа сопровождалось дополнительными пагогаетически благоприятным влиянием на показатели синдромов лшю- и плюиототоксичхюсш, инсулинорезистентосга, окислительного стресса и хронического системного воспаления (таб. 6,7). Обращает на себя внимание, что улучшение показателей метаболизма и уменьшение выраженности гиперсймпатикагонии на фоне приема цигопрогекгоров коррелировало междо собой и улучшением функционалыюго состояния изучаемых органов - мишеней.

По данным проведенного корреляционного анализа было отмечено, что нормализация показателей В PC кз фоне дополнительного назначения мслвдония у больных ХСН и МС способствовала улучшению функционального состояния почек, что проявилось средней силы корреляцией между SDNN и СКФ (i=037; р<0,05Х а также обратной корреляционной зависимостью между SDNN и МАУ (i=-0,54, р0,05). Снижение общей мощности спектра (TP) коррелировало с уровнем МАУ (г= -0,34; р<0,05) и СКФ (г=0,42, р<0,05). При этом снижение СКФ и рост уровня МАУ происходил при уменьшении доли маркера симпатического механизма регуляции - LF-составляющей спектра: выявлена умеренной силы взаимосвязь между LF и МАУ (г-0,56, р<0,05), а также средней силы обрапия корреляция (г=М),52, р0,05) между LF и СКФ.

В группе больных с ХСН и МС снижение содержания ОХС на фоне приема мельдошга также соп|хяождалось улучшение функционального состояния почек, увеличением СКФ (г=0,3, р<0,05) и енккением степени выраженности МАУ (1=032, р<0,05), а уровня ТГ с выраженностью МАУ (г=0,43, р<0.05) и показателем СКФ ([=-0,44, р0,05). Снижение уровня триглшервдрв крови манифестировалось появлением прямой силы юй корреляционной взаимосвязи с ИММ ЛЖ (i=0,72, р<0,05), а также обратной зависимости меж'(У уровнем ТГ и ФВ ЛЖ (т=М)Д2, р<0,05).

По мере уменьшения выраженности хронического системного воспаления при приеме мельдрния в группе бальных с ХСН и МС также отмечалось улучшение функционалыюго состояния почек, что проявилось достоверной корреляционной связью СРБ и СКФ (1=0,37), СРБ и МАУ (1=0,53). Установлена корреляционная связь уровня СРБ и SDNN (г=Ю,48, р0,05), СРБ и ФВ ЛЖ (r-0,37, р <0,05), Прием мельдония в ходе 16 - та недельной терапии ХСН у пациешов с ХСН и СД 2 типа и снижение содержания уровня ТГ крови сопровождалось снижением степени выраженности МАУ (г=0,32, р0,05), а также креаганинемии (i=0,41. р<0,05). Активность Кат эритроцитов в группе с ХСН и СД 2 типа, принимающих мельдрний, увеличилась на 18,5%, (р<0,05), что коррелировало с улучшением показателей ВРС - индексом централизации 1С, ye (i=-0,41 лежа и i=-0,55 стоя; р<0,05), стресс индексом SI, у.е. (г=-0,36 лежа и гМ^54 стоя; р<0,05). компонентами HF% и LF% и их соотношением (г=0,7 и 1=4!,45; г=0,46; все р<0,05). Повышение активности кагалазы сопровождалось появлением достоверной кодхляционной связи между степенью выраженности креашнинемии (f=0,63, р0,05) и увеличением СКФ (г=0,32, р<0,05).

Корреляционный анализ, проведенный в группе пациентов с ХСН и МС, принимающих ЭМОПС продемонстрировал, что к исходу 16-й недели терапии глиюозилированный гемоглобин снизился на 1335%, что коррелировало с изменением соотношения АСТ/АЛТ (i= -0,41, р<0,05), индексом сгеагоза печени (г= 0,44, р0,05).

Снижение уровня базальдай шкулинемии и индекса НОМА у больных с ХСН и СД 2 типа, принимающих ЭМОПС коррелировало со снижение актив! юсти АЛГ (i= 0,71, р <0,05 и 1=0,61, р<0,05 соответ-ствешю) и индексом сгеагоза печени (г= 0,6, р<0,05 и г= 0,58, р0,05 соответственно).

34

Положительное влияние ЭМОПМ на показатели синдрома липотоксичности (снижение содержания ОХС, ХС ЛПНП и повышение содержания ХС ЛПВП), коррелировало с показателями тимоловой пробы (1= -0,49; р <0,05, г= -0,4; р<0,05, г= -0,53; р<0,05 соответственно). Уменьшение степени выраженности дислипидемии у больных с ХСН и СД 2 типа на фоне приема ЭМОПС сопровождалось положительными изменениями структурно - функциональных показателей сердца, что проявилось корреляционными связями между ОХС и КДР ЛЖ (1= -0,51; р<0,05) и КСР ЛЖ (1= -0,46; р<0,05), ТЗСЛЖ (1= -0,41; р<0,05), ФВ ЛЖ (г= 0,4; р<0,05), а также ХС ЛПНП и КСР (г= -0,43; р<0,05). Положительное влияние ЭМОПС на уровень ТГ сопровождалось не только изменением толщины задней стенки ЛЖ (г=0,44; р<0,05), но и улучшением функционального состояния почек, повышением СКФ (1=0,48; р<0,05).

Положительная динамика содержания СРБ у больных с ХСН и СД 2 типа принимающих ЭМОПС в составе комбинированной терапии сопровождалось улучшением гликемии натощак (1= 0,5; р<0,05), уменьшением выраженности ИР по данным содержания базального инсулина и индексу НОМА (г= 0,46; р 0,05 и г= 0,54; р<0,05 соответственно) и активности ГГТП (г=0,37, р<0,05).

Снижение активности процессов ПОЛ у пациентов с ХСН и СД 2 типа принимающих ЭМОПС в составе комбинированной терапии, коррелировало с улучшением показателей функционального состояния печени: уровень продуктов пероксидации ДК и МДА коррелировал с активностью АСГ (г=0,34; р< 0,05 и 1=0,36; р< 0,05 соответственно), а ДК с индексом стеатоза печени (г=0,62; р< 0,05).

На основании сравнительного анализа эффективности мельдония и ЭМОПС в группах больных с ХСН и МС, а также ХСН и СД 2 типа выработан алгоритм их назначения (рис.4).

При сочетании ХСН и МС назначение мельдония в составе комбинированной терапии ХСН сопровождается более выраженным протективным эффектом в отношении процессов ремодели-рования сердца, оказывает большее влияние на регресс альбуминурии, тогда как ЭМОПС обладает гепатопротекторными свойствами, более значимым антиоксидантным и липидснижающим воздействием. При сочетании ХСН и СД 2 типа ЭМОПС, наряду со значимым гепатопротектив-ным влиянием проявляет более выраженные метаболические эффекты в отношении углеводного и липидного обмена, синдрома инсулинорезистентности, тогда как мельдоний, при сопоставимом с ЭМОПС кардио- и нефропротекторном воздействии, лучше подавляет процессы хронического системного воспаления.

Таблица 6 -Влияние терапии 2-этил-6 метил- 3 гидроксипиридина еукцината в составе комбинированной терапии у больных с хронической сердечной недостаточностью и метаболическим синдромом или сахарным диабетом 2 типа в ходе 16 - ти недельной терапии на метаболические по-

казатели

Показатель Группа 1 (ХСН+ МС) Группа 2 (ХСН +СД 2 типа)

Основная группа (N=40) Контрольная группа^=30) Основная группа (N=30) Контрольная группа(ЬНЗО)

Исходно 1 16нед. 1 Д,% Исходно | 16нед | Д,% Исходно | 16 нед. | Д,% Исходно | 16 нед | Д,%

Липидный обмен

ОХС, ммоль/л 5,3±0,9 4,8±0,6 -9,4 5,3±0,8 5,0±0,7 -5,7 5,5±1,22 5,24±1,05 0,95 5,33±0,9 5,37±0,65 0,75

ТГ, ммсшь/л 1,6±0,5 1.2±0,4 -25» 1,6±0,4 1,5±0,3 -6,3 2,24±1,06 1,66±0,52'" -25,9" 1,54±0,3 1,57±0,25 1,94

ХС ЛПНП, ммоль/л 3,08±0,7 2.5±0,5 -19* 3,07±0,9 2,9±0,8 -5,5 3,08±0,75 2,9±0,96 -5,84* 2,68±0,59 2,75±0,51 2,61

ХС ЛПВП, ммоль/л 1,05±0,2 1,2±0,3 14.3 1,04±0,2 1,1 ±0,2 5,8 1,14±0,24 1,19±0,25 4,39 1,14±0,17 1,09±0,15 -4.39

ИА, у.е. 4,4±1,2 3,1 ±0,6 -29,5 4,3±1,1 3,5±0,6 -18,6 3,87±1,37 3,56±0,97 -8,01" 3,7±0,61 3,97±0,59 7,29

Углеводный обмен

Глюкоза крови, ммоль/л 5,36±2,5 5,10±1,9 -4,9 5,37±0,4 5,32±0,3 -0,9 5,59 ±0,56 -3,62 5,96±0,62 5,91±0,51 -0,83

111, ммоль/л 7,45±0,6 7,3|±0,7 -1,9 7,46±0,9 7,43±0,6 -0,4 - - - - - -

НЫс,% 7,04±1,8 6,1 ±1,43" -13,4 6,77±0,64 6,88±0,55 1,62

Синдром инсулинорезистентности

БИ, мкЕД/мл 14,8±2,9 13,6±3,2 -8,1* 14,7±3,2 14,6±2,1 -0,7 18,9±7,3 16,4±4,3* -15,2" 18,6±7,6 18,8±8,4 1,06

Индекс Нота, у.е. 3,54±0,8 3,17±0,8 -10,5* 3,55±0,6 3,49±0,6 -1,7 5,26 ±0,7 3,82± 0,6 -27,4' 5,13± 0,8 4,75 ±0,9 -7,4

Синдром окислительного стресса

ДК, 233 нм, ед.А/мл 0,58±0,18 0,41±0,13* -29,3# 0,51 ±0,1 0,46±0,11 9,4 0,58±0,03 0,41 ±0,02* -29,3" 0,51±0,02 0,46±0,02 -9,8

МДА, 452 нм, км оль/мл 6,23±0,89 4,16± 1,07* -33,2# 6,15±1,15 5,78±1,53 -6,0 6,23±0,14 4,16±0,17* -33,2" 6,15±0,21 5,78±0,28 -6,0

КТЕг, мкмоль/ЬЬО/мл м 535,9±58,1 >28,3±58,1* 17,3 529,4±59,1 594,3±47,12* 12,3 535,9±9,2 628,3±8,4* 17,3 529,4±10,8 594,3±8,6* 12,3

СОД Ег, у.е/мкл 13,6±1,58 16,4±2,14* 20,6" 13,2±2,9 13,7±2,3 3,8 13,6±0,25 16,4±0,34* 20,6" | 13,2±0,53 | 13,7±0,41 | 3,8

Синдром хронического системного воспаления

СРБ, мг/л 21,0±0,7 9,2±0,5 -56,2* 20,4±0,6 16,0±0,8 -21,6 22,4 ±4,5 10,7 ±6,3* -52,2" 21,8 ± 6,9 17,4 ± 8,5 -20,2

ИЛ-1, пг/мл - - - - - - 14,9±3,7 7,97±4,4'* -46,5 15,28±5,8 13,3±4,3 -12,95

ИЛ - 6, пг/мл - - - - - - 11,02±7,7 7,1 ±3,86 -35,57 12,59±4,9 10,1±3,52 -19,7

ФИО-а, пг/мл - - - - - - 22,15±10,7 14,9±±3,73'* -32,73" 20,29±9,1 18,03±5,1 -11,14

Примечание: *- достоверность различий с показателями до лечения, где р < 0,05; - по сравнению с контрольной группой, где р < 0,05; 1 11 -глюкоза крови через 2 часа после нагрузка 75 г глюкозы; БИ - базальный инсулин

Таблица 7 - Влияние терапии мельдонием в составе комбинированной терапии у больных с хронической сердечной недостаточностью и метаболическим синдромом или сахарным диабетом 2 типа в ходе 16 - ти недельной терапии на метаболические показатели

Показатель Группа 3 (ХСН+ МС) Группа 4 (ХСН +СД1 типа)

Основная группа N=30 Контрольная группа N=30 Основная группа N=30 Контрольная группа N=30

Исходно | 16нед. ) Д,% Исходно | 16нсд | Д,% Исходно | 1бнед. | Д,4/. ] Исходно | 16нед | Д,%

Липндный обмен

ОХС, ммоль/л 5,410,8 5.0±0,7 -7,4 5,3±0,8 5,010,7 -5,7 6,010,34 5,510,37 -8,3 6,210,21 5,910,19 -4,8

ТГ, ммоль/л 1,7±0,5 1,43±0,4* - 15,9" 1,6±0,4 1,510,3 -6,3 2,610,21 1,910,28'" -26,9 2,610,16 2,410,22 -7,7

ХС ЛПНП, ммоль/л 3,04±0,б 2,8±0,9 -7,9 3,07±0,9 2.9Ю.8 -5,5 3,8710,24 3,5510,35 -8,3 3,9910,17 3,6910.5 -7.5

ХС ЛПВП, ммоль/л 1,0±0,2 1,0810,1* 8,0' 1,04±0,2 1,110,2 5,8 0,9510,25 1,0910,16 14,7 0,9410,12 1,0310,16 9.6

ИА, у. е. 4,3±1,0 3,3±0.8 -23,3 4,3±1,1 3.510,6 -18,6 5,310,2 4,0±0,5* -24,5 5,3510.3 4,310,4" -19,6

Углево дный обмен

Глюкоза крови, | 5,48*0,5 ммоль/л | 5,1710,3 -5,7 5,37±0,4 5,3210,3 -0,9 6,210,4 5,9±0,3 -4,8 6,010,2 5,810,1 -3,3

ГТТ, ммоль/л 7,47±0,7 7,3610,4 -1,5 7,4610,9 7,4310,6 -0,4 - ■ - - - -

НЫс,% | 7,411,7 6,511,4'" -12,1 7,111,4 6,911,5 -2,8

Синдром инсулинорезистентностн

БИ, мкЕД/мл 14,5±2,1 12,813,0 -11,7" 14,713,2 14,612,1 -0,7 18.0713,12 16,0511,52" -11,2 18,213,74 17,013,19 -6,6

Индекс Нота, у.е. 3,61±0,5 3,15±0,9 - 12,7" 3,55±0,6 3,4910,6 -1,7 5,510,96 5,3611,4 -2,54 4,891 1.6 4,3211,0 -11,6

Синдром окислительного стресса

ДК, 233 им, ед А/мл 0,3710,27 0,3110,16* -16,2 0,3510,16 0,3310,1 -5,7 0.66410,1 0,3910,05 -41,3 0,5910,07 0.47Ю.05 -20.3

МДА, 452 нм, мкмоль/мл 6,04*1,6 4,611,15* -23,8 5,911,7 5,711,6 -3,4 5,810,18 4,610,21** -20.7" 6,910,31 6,310,30 -8,7

КТЕг. мкмоль/Нг03/мл мин 605,7±46,6 664.5±35,6 * 9,7 583,9144,3 600,1140,5 2.77 498,2113,4 590,2±18,1 18,5 546,5111.6 596,418,37* 9,14

СОД Ег, V е/мкл 16,3112,3 17,312,58* 6,1" 16,414,2 16,714,5 1,8 14,8410,59 17,8510,7* | 20.3 16,710,84 | 16,0710,82 | -3,52

Синдром хронического системного воспаления

СРБ, мг/л 20,711,3 10,3±0,8" -50,2" 20,4±0,5 16,010,7 -21,6 21,414,5 12,7 ±6,3' -40,7 21,816,9 17.418,5 -20,2

ИЛ-1, пг/мл - - - - - - 17,814,7 8,9±5,5'! -50 15,2815,8 13.314,3 -12,9

ИЛ - 6, пг/мл - - - - - - 14,819,7 11,116,9" -25 12,5914,9 9 10,113,52 -19,7

ФНО - а, пг/мл - - - - 21,9112,7 15,216,8'" -30,5 20,2919,1 18,0315,1 •П.1

Примечание: достоверность различий с показателями до лечения, где р < 0,05; - по сравненйю с контрольной группой, где р < 0,051 "П-глюкоза крови через 2 часа после нагрузка 75 г глюкозы; БИ - базальный инсулин

ЗАКЛЮЧЕНИЕ ВЫВОДЫ

1. В группе больных ХСН и нарушениями углеводного обмена (МС с НУО и СД 2 типа), по сравда-шно с пациентами с »полированной ХСН при сопоставимом ФК ХСН, достоверно чаще диагностируется гипертрофия левого желудочка (68% и 72% vs 24%). Наиболее взаимосвязанными с развипгем гипертрофии ЛЖ по показателе ИММ ЛЖ в группе пацгаапов с ХСН и нарушениями углеводного обмена обладают показатели синдрома кардиальной симпатической дисрегуляции (SDNNc, LFC, VLF/i, LF/НРл), уровень глюкозы натощак, индекс НОМА, уровень МДА, ТГ, показатели МАУ и индекс стеатом печени.

1 У пациентов с ХСН и нарушениями углевод ного обмена по сравнению с пациентами с изолированной ХСН при сопоставимом ФК ХСН, преобладают неблагоприятные талы ремонтирования: эксцентрическая н концентрическая гипертрофия ЛЖ, а в ipyrme с ХСН и СД 2 типа достоверно реже регистрируются паццапы с нормальной геометрией левого желудочка (5,7% vs 14%). ЭГ ЛЖ и КГ ЛЖ в труппах пациентов с ХСН и МС с НУО и СД 2 типа чаще встречалась у пациентов с клинически сниженной СКФ (<60мл/мин/1,73м2) и истощенным ФПР, высокими показателями альбуминурии. Кроме того, ЭГ и КГ ЛЖ в группах больных с ХСН и МС с НУО и СД 2 типа чаще встречались у пациентов с повышенным с уровнем II "111, ACT и АЛТ, высоким индексом стеатоза печени.

3 В группах пациентов с ХСН и нарушениями углеводного обмена по сравнению с изолированной ХСН достоверно чаще встречаются все стадии диасголической дисфункции (36,7%; 60%; 3,3%-1ДШ стадии соответственно у больных с ХСН и СД 2 типа vs 86,7% и 13,3 % -1 и II стадии соответственно у пациентов с «изолированной» ХСН). Статически значимые корреляции были найдены между числом компоненте МС и стадией ДД. Частота встречаемости той или иной стадии ДЦ ЛЖ у пациентов с ХСН и СД статистически значимо зависела от наличия АКН, коррелировала с выраженностью синдромов окислительного стресса, хронического системного воспаления, показателями СКФ и МАУ, уровнем ГГШ.

4 У больных ХСН в сочетании с СД 2 типа по сравнению с пац иентами с изолированной ХСН, так н ХСН и МС формируются более существенные изменения функции почек Выявлена более высокая pao-пространенностъ гиперкреапшинемии (30,8% vs 18%, 20% и 7,0 % при ХСН и МС без НУО, ХСН и МС с НУО и «изолированной» ХСН соответственно). Доля больных с клинически значимым снижением СКФ нарастала пропорционально утяжелению нарушений углеводного обмена (24%; 42% и 74,8% в 1-й, П-й и Ш-й группах соответственно vs 20% в IV-й группе), коррелируя с ФК ХСН, показателями синдромов ин-сулннорезистенпюсги, липогоксичности, окислительного стресса, хронического системного воспаления, кардиального вегетативной дисфункции. Клинически значимое снижения СКФ в группе пациентов с ХСН с нарушениям« углеводного обмена наиболее тесно взаимосвязано с показателями оценки вариабельности сердечного ритма (SI* ТРс, LF/HFt ICJ; уровня глюкозы крови натощак, индекса НОМА, индексом атерогенносш, активности каталазы и сутгероксиддисмугазы, ГГШ и индексом стеатоза печени.

5. Альбуминурия свыше свышеЮО мг/сутки встречалась в 100% случаев у пациентов с ХСН и СД vs 52% у больных с ХСН и МС без НУО, 56% - ХСН и МС с НУО и 36% в труппе ХСН. Уровень альбуминурии во всех группах с ХСН и МС коррелировал с показателями син дромов метаболических нарушений и кардиальной симпашческой регуляции. Наиболее тесно взаимосвязаны с развитием альбуминурии в группе ХСН и нарушениями углеводного обмена показатели оценки вариабельности сердечного ритма (Sin, TP, HF, LF, VLF, I.F/HF, 1СЛ); уровнями глюкозы, индексом НОМА, лшщцного профиля (ОХС, ТГ, ХСЛНП, ХСЛВП, ХС ЛПОНП, НА); окислительного стресса (МДА, Кат), индексом стеатоза и активностью ЩФ.

6. У пациентов с ХСН и СД 2 типа по сравнению с пациентами с ХСН как с МС, так и изолированной ХСН определяется достоверно более высокая частота встречаемости гиперферметггемии ПТП (26,7% -vs по 4% и 0% соответственно), ACT (20% vs по 4% и 1% соответственно), АЛТ (25,2% vs но 8% и 2% соопвегсгвенноХ а также более высокий индекс сгеатоза печени. Уровень ферменгемии ГГЩ ACT, АЛТ в труппе больных с ХСН и СД коррелировал с показателями структурно - функционального со лаяния сердца и почек. Наиболее тесно взаимосвязанными с индексом сгеатоза печени в группе ХСН и нарушениями углеводного обмена явились показатели оценки вариабельности сердечного ритма (SI^TP^ Uл, LF/HF,,); глюкозы крови натощак, показателями липидного профиля (ОХС, ТГ, ХСЛНП, ИА, ХС ЛПОНП), окислительного стресса (МДА, Кат).

7. В группе больных с ХСН и МС с НУО и СД 2 типа по сравнению с «изолированной» ХСН наблюдается формирование более атерогенных дислипидемий - Па, ПЬ и Ш тип типа, статистически более выраженные проявления синдромов инсулинорезисгентности, окислительного стресса, хронического системного воспаления, максимально выраженные в труппе пациентов с СД 2 типа.

8. Патогенетические особенности ХСН ишемического генеза у больных с ХСН и нарушениями углеводного обмена определяются такими дискриминационными признаками как выраженность альб^ш-нурии, уровень глюкозы крови натощак, а также показатели спектрального частотою анализа вариабельности сердечного рита TP и HF и индекс напряжения регутпорных систем SI. Важное дискриминационное значении имеет показатель выраженности процессов перекисного окисления липидрв - МДА, индекс сгеатоза печени, уровень креатинина и СКФ, степень выраженности инсулинорезисгентности.

9. 16- ти недельная терапия мельдонием и 2-этил-6-метил-3- гидроксипириданом сукцинагом в составе комбинированной терапии ХСН у больных с ХСН и МС и ХСН и СД 2 типа статистически значит улучшает клиническое состояние пациентов (увеличение толерантности к физическим нагрузкам по результатам НИХ), структурно - функциональные показатели сердца (увеличивает ФВ ЛЖ, отмечен рост-дали бальных с НГ ЛЖ и улучшение показателей ДД), почек (в отличие от базисного лечения, приводит к достоверному росту СКФ, уменьшению частоты обнаружения у больных истощённого ФПР, сниженной СКФ и экскреции альбумина с мочой). 2-этил-б-метил-З- щпроксипиридин сукцинаг (но не мельдоний) обладает гепагопротекгорными свойствами при его применении как у больных с ХСН и МС, так ХСН и СД 2типа, что сопровождался статистически значимым снижением уровня ферменгемии II 111, ACT, АЛТ и индекса сгеатоза печени.

10. В комплексное лечение пациентов с ХСН и МС и ХСН и СД 2 типа в сочетании с базисной терапией ХСН необходимо включать 16 ти недельный прием 1000 мг /сутки мельдония или 400 мг в суки 2-эгил-6-метил-3-окаширвдина сукцината как патогенетически целесообразную.

11. Применение мельдония и 2-эшл-6-мепт-3- гидроксипиридина сукцината у больных с ХСН и МС и ХСН и СД 2 типа оказывает дополнительное патогенетически необходимое липидснижающее действие, достоверно снижая уровень 1Г и ХС ЛПНП, уменьшает степень выраженности инсулинорези-сгеягаосга, окислительного стресса и хронического системного воспаления. Улучшение показателей метаболизма и уменьшение выраженности пшерсимпатикотонии на фоне приема цигопротекторов сопровождалось улучшением функционального состояния органов—мишеней.

12. При ХСН и МС мельдоний проявляет более выраженный проггекшвный эффект в отношении процессов ремоделирования сердца, оказывает большее влияние на регресс альбуминурии, тогда как 2-эгал-б мегил-3 оксипиридина сукцинаг обладает гепагопротекгорными свойствами, более значимым аншоксидангным и лшшдснижающим воздействием. При ХСН и СД 2 типа 2-эгш1-6-мстил-3- гидроксипиридина сукцинаг, наряду со значимым гепатопротекшвным влиянием, проявляет более выраженные метаболические эффекты в отношении углеводного и липидного обмена, синдрома иисулинорезистенг-

39

ности, тогда как мельдоний, при сопоставимом с 2-эггал-б-метл-З-гцдроксипиридина сукцинаггом, кардио-и нефропрогекгорном воздействии, лучше подавляет процессы хронического системного воспаления.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНД АЦИИ

1. Пациентам с ХСН и МС и ХСН и СД 2 типа с целью рапней диагностики изменений структурно-функционального состояния сердца, печени, функционального состояния почек показано проведение эхо-кардиографического исследования, оценка показателей вариабельности ритма сердца, ультразвукового исследования печени и определения функционального статуса почек (СКФ и альбуминурия), печени (ACT, AJIT, II 111, расчет индекса стеатоза печени).

2 Для прогнозирования развитая поражения органов—мишеней у больных с с ХСН и МС и ХСН и СД 2 типа необходима оценка липидного профиля, определение индекса НОМА, маркеров хронического системного воспаления (СРБ, ингерлейкина -1-0, ингерлейкина — 6 и фактора некроза опухоли а) и показателей окислительного стресса (уровень диеновых коньюгатов и малонового диапьдещда, активность кагалазы и супероксвддисмутазы эритроцитов).

3. Назначение мельдония и 2-эшл-6 мегил-3 оксипиридина сукцината должно носить дифференцированный характер. При ХСН и МС мельдоний проявляет более выраженный протекшвный эффект в отношении процессов ремоделирования серд ца, оказывает большее влияние на регресс альбуминурии, тогда как 2-этил-6 метил-3 оксипиридина сукцинат обладает гепатонротекторными свойствами. При ХСН и СД 2 типа 2-зтил-б метил-3 оксипиридина сукцинат, наряду со значимым гепатопропгекгивным влиянием, оказывает сопоставимое с мельдонием кардио—и нефропрспекгаваное действие.

4. При ХСН и МС 2-этил-6 метил-3 оксипиридина сукцинат оказывает более значимое ангиокси-дангное и лшщдснижакхцее воздействие, а при ХСН и СД 2 типа проявляет более выраженные метаболические эффекта в отношении углеводного и липщщого обмена, синдрома инсулинорезистеншосш, тогда как мельдоний, лучше подавляет процессы хронического системного воспаления.

ПЕРСПЕКТИВЫ ДАЛЬНЕЙШЕЙ РАЗРАБОТКИ ТЕМЫ

В настоящее время обсуждается роль эцдгаелиальной дисфункции РД) как одного из патогенетических звеньев формирования ХСН ишемичесшго генеза и сердечно — сосудистого континуума Кроме того, ЭД участвует в атерогенеэе, патогенезе развитая макро - и микрососудистых осложнений СД Комплексные данные о патогенетической взаимосвязи ЭД с синдромами окислительного стресса, хронического системного воспаления, инсулинорезисгенгаосги, липотоксичшсги, глюшзогокшчюст и кардиальной вегетативной диерегуляции, вклад ЭД в развитии клинических особенностей ХСН ишемического тенеза и поражении органов-мишеней: сердца, почек, печени у больных с ношениями углеводного обмена в настоящее тремя отсутствуют.

Пути коррекц ии ЭД при ХСН ишемического генеза у пациентов с нарушениями углевод ного обмена не определены. Учитывая важную роль синдромов окислительного стресса, инсулинорезистеншосш, хронического системного восгвления в формировании ЭД у этой категории пациентов, оценка влияния цигопрогек-тороа с ангиоксидантным и антитоксическим действием ггри их вклочении в состав комбинированной терапии ХСН у больных с нарушениями углеводного обмена представляется перспективной

СПИСОКРАБОТ,ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЩЩ Работы в изданиях, рекомендованных ВАК РФ

1. Стаценыз, МЕ Возможность применения миддронага в тгргпии бсиглых с диабетической периферической сенсомспоркзй нейропатией / МЕ Стаценко, ЯВ. Полетаева, СВ. Туркина/ЛЗрач -2008. -N.4 - С. 77-79.

2. Клиническая эффеюивнэсть мивдронага в комплексном лечении диабешчесиой периферической (сшсо-мслорной) пейрогепии / МЕСтаценкэ, ЯВ. Полетаева, СВ. Туркииа, МА Иноземцева, АФ. Апухтин //Клиническая медицина - 2008,-N 9,- С67-71.

3. Влияние мищхзнага на показатели окадапного стресса у больных сахарным диабетом 2-го типа с периферической (сенсомогоризй) нейропагаей А1Е Сгэиеню, ЯВ. Полетаева ЯВ, СВ. Туркина, АФ. Апухтин, ГЛ. Дудченыэ //Терапевтический архив. -2008,-N. 10 - С. 27-30

4. Возможность применения миддронага в терапии бальных с диабстичесюой периферической сенсомолср-ной нейропатей /МЕ Стаценыз, ЯВ. Полетаева ЯВ, СД Туркина, ГП Дудчепко Дксшик Волгоградского государственного мед ицинского университета - 2009.-М1/.-С3942

5. Стапенко, МЕ. Возможности прима и шл мидпронзга у больных хронической серд ечной недостаточностью с сахарным диабетом 2 типа и автономной кардиальной нейропатией /МЕ Стаценно, СВ. Бела юна, СВ. Туркина //Российский кардиологический журнал. - 2009.-N3.-0.69-75.

6. Спивши, МЛ. Эффекшвносп, мекикора у больных с хронической сердечной недостаточностью и метаболическим оидромом /МЕ Стацаю, ЕД Евтерева, СВ. Туркина //Российский кардиологический журнал. -2009,-N.6.-019-55.

7. Стаценко, М.Е Поражение сердца у больных сахарным диабетом 2-го типа факторы риска и механизмы развитая / МЕ Статенгаз, СВ. Туркина //Весшик Волгоградского государственного медицинского утшверси-тега. - 2010.- N.1^- С9-14

8. Влияние мидцхяита в составе комбинированной терапии хронической сердечной недостаточности у больных сахарным д иабетом 2 типа на углеводный, липидный обмен и показатели оксидашвного стресса / МЕ. Сгаценмо, СВ. Туркина С.В. Беленкзва, ЯВ. Полетаева, ГЛ Дудченко //Российский кардиологический журнал. - 2010,- Ка- С45-51.

9. Применение препарата кардионаг в ызмбтцхзванной тершдш хронической оердечнзй недостаточности ишемичесиэй эпюлогии у бшъньк с метаболическим синдромом / МЕ Стшдапю, СВ. Туркина, ЕД Евтерева, ОЕ. Сшрова,СБ. Фабрицкая//Российскийкрд-таюптческийжур| 1ат - 2010-N4.-035-39.

10. Особенности поражения органов-мишеней, состояния углеводного и липид ного обменов, качества жизни у пациентов с хронической серд ца юй недостаточностью и сахарным диабетом 2 типа/МЕ Стаценко, СВ. Фабрицкая, СВ. Туркина, ОЕ. Спорова, Е Д Евтерёва//Журнал сердечная недостаточность. -2010,-N. 4.-С206-212

11. 11овые возмшассга мешюзра н леченю! хронической сердечной вдпсттз'пюстиу болыъкс метабол*-ческим сищромом. / МЛ. Стацрню, ЕД Евтерева, СВ. Туркина, СЛ. Фабрицкая, О.Н. Спорова // Российский кардиологический журнал. -2010.-Ы.6.-С28-33.

12. Стаценно, МЕ Место р-ГОХнягибиторов свободных жз^яъи кислот- в комбинированной терапии сер-дечю-оосудистых осложнений у больных сахарным диабетом 2типа /МЕ Стада ню, СЛ. Туркина, СНТолсгов //Российский кардиологический журнал. -2011,-N2-0.102-110.

13. Особенности поражения сердца и почек у пациентов с хронической сердечной недостаточностью и метаболическим синдромом /Стада жо МЕ, ЕД Евтерева, СВТурюша, СВ. Фабрицкая, ОЕ Спорова //Журнал Сердечная недостаточность- 2011 .-N3.-0.160-164.

14. Миокардиальная цигопрогекщя при ишемичесыой батезни сердца: что мы знаем об этом с позиции доказательной медицины? /МЕ. Сгаценко, СВ. Туркина, С.В.Фабрипкая, ЯВ. Полетаева //Вестник Волгоградского государственного медицинского университета-2011,-N2.-C.9-14.

15. Акшвность ферментов ашшкщдашной защиты и поюзатели переписного окиокния липвдов у больных сахарным диабетом 2-го типа в зависимости от выраженности периферической сенсомсггорной наропдши / МЕ. Стаценно, ЯВ. Полетаева, СК. Туркина, ГЛ. Ду/гга паз, МА Иноземцева //Российские меаиданские веста -2011.-Ю.-С.51-56.

16 Стаценко, МЕ Перекисное окисление липиарв и активность ферментов анпюксцлангной зашпы у пац*-енгов с диабетической автономной кардиальной нейропатией и хронической сердечной нед остаточностью / МЕ. Сгацгнш, СВ. Туркина, С.С. Шалзева/Жчздаолопга в Беларуси. - 2011.-Н 5 (18).-С. 171.

17. Новые возмождасш медикаментозной коррекции автономной карпиальюй нейрогипш у бальных сахарным д иабетом 2 типа с хронической сфдечной нщрстшочностыа /МЕ Сгадатюо, СВ. Туркина, С.С. Шагаева, С.В Фабрицкая//Российский кардиолэппсский журнал. -2011 .-N.5.- С.40-46.

18. Возможности сочегамой терапии с мекгикором бэтыплх хронической сердечной недрстато'пюсп.ю и сахарным диабетом 2 тана /МЕ Стадию, СВ. Туркина, СВ. Фабрицкая, Г.П. Дудченко // Российский кардиолога-

честсий журнал. -2011 .-N.6.-052-60.

19 Неалкотольная жировая болезнь печени: маркф риска и™ патогенетический фактор развили сердечно-сорднстых заболеваний? /МЕ Стадам), СВ. Туркипа, БА Лемперг, ПА Бакумов //Веспмк Волгоградского госудфственного медицинского университета. - 2012 -N1 -10-14.

20. Использование метаболических средств в комплексной терапии ишемической болезни сердца /МЕ Ста-иен «о, СЛ. Туркина, БА Лсмперц Е Д Евтерева //Лечапдай врач. - 2012- N3 - С.77-82.

21.' Стане и®, МЕ Метаболическая кардиопрсггекция мельпрнием при ишемичесюй болгзни серпда итоги и пгрэтекшвы /МЕ Сгацяиэ, СВ. Туркина //Лечаций врач - 2012- N 7.-0.62-65.

22 Особеншсга перекисного окисления лигадав и акгавносга ферментов анпюшдапной зашты у шда-ентов с хронической сердечной недостаточностью и диабетической автономной кардаальной нейропапюй / МЕ. Сгадако, СВТуркина, С.С. Шалаева, Г.П Дуанени). //Весшик Волгоградского государственного медицинского университета. -2012.-N.4- С4649.

23. Стадам), МЕ Вазмсвкносш мексикора три его использовании в составе ком&шированной терапии у больных ишемической болзнью сердда и сахар! [им дтабегом 2-го типа /МЕ. Скиешю, СВ. Гуркииа, МА Ко-сивюва/ЛСлиническая медицина -2013.-Н5.-С.59-64.

24. Стадам», М Е Диабетическая жгономная кардаальная нейропашя: фокус на перепитые проблемы /МЕ Станет®, СВ. Туркина//Архив внутренней медицины - 2013 - N. 3(11}- С57-62.

25. Стадам), МЕ Гептопротекгорные эффекты препарата мекоткор при лечении бальных хронической сер-дечяой недостаточностью и сахарным д иабетом 2 типа /МЕ. Сгаценю, СЛ. Туркшш //Архив внутренней медицины. -2013-N3(11).-С63-69.

26. Особенности нарушений сгруюурно - функциональных параметров сердда у пациентов с хронической сердечной недостаточностью и диабетической автономной кардаальной тевронатией /МЕ Сгаиеню, СВ. Туркина, С.С Шалаева, А А Вшпиюва/Лерапевгаческий архив.-2013. -Т.85,№10. -С.23-29.

27. Стадам),МЕ Роль рРох-ингибиторов в лечении больных с острой ишемией миокарда/МЕ Сгаценю, СВ. Туркина, НН Шилши//Теранев-шческий архив.-2014. -Т.86, №1.-С.54 -59.

28 Поражатие органов - мишеней у больных с хронической сераечной недостаточностью и сахарным диабазом 2 типа- есть ли особенности /МЕСтадам), СВ. Туркина, НН Шилина, ЛВ. Полетаева, С.В Фабрицкая, БА. Лемперг//Весшик Волгоградского государственною медицинского у1шверсшста-2014. -№1(49).-С.12-16.

Другие работы потеме диссертации

29 Оценка состояния реологических свойств крови, перекисного окисления липиарв и состояния ткагаого о&лена кислорода у больных сахарным диабетом 2 типа / МЕ. Сгаценю, Л В. Полетаева, СВ. Туркина, АФ Апухтин //Материалы VI съезда кардиологовЮФО. -Ростов-на-Дону. -2007.-С.193-194.

30. Влияние тержии мидлронагом на показатели алекгротйфомиографии У больных сахарным даа&том типа Ц /Сгаценю МЕ, ЛВ. Пси слева, СВ.Туркина, С.С Романюк, МА Иноземиева/Лезисы дрклапрв XV Российсю-ю I анионапыего Конгресса «Человек и лекарство». -М-2008.-С.269.

31. Сгадаи®, МЕДигйептческаянефр0паптя:ди2П10С1ика, лечение и профилакшкаспозициидрказагепыюй медицины / МЕ. Сгакнко, СВ. Туркина //Избратшые лекции ученых ВолГМУ с аспектами доказательной медицины -Волгоград -20О8.-С.2МО.

32 Ощзгка патологического индекса сетчатки и микроальбумпнурии у больных сахарным диабетом 2-го типа /МЕ Сгаиеню, ЛВ Полетаева, ИА Голииова, ВЛ. Рггузина //Сборник научно-практических работ Южного окружило медицинского иешра -РОсгомта-Дону. -2008.-С228-229.

33. Стадам», МЕ Применениг мидцюнага у больных сахарным д иабетом типа 2 для лечения автономной кардиашюй нейропаши /МЕ Сгаценю, ЛВПолегасва, СВ.Туркина//Магериаты \Ш съезда кардиологов ЮФО. -РостогшаДзну. -2008.-С199-201.

34. Применетие мищютнга для лечения болытых с диабетической периферической саюомогорюй нейрога-таей /МЕСгадатю, ЛВ.Полегаева, СВ.Туркина, ППДудченю, МАИноземцева//Сбо1Иик научнсмфакшческих статей, посвященных 90-летию волгоградского муниципального здравоозфанения. -Волгоград -200&-С.166-169.

35. Влияние мигцронага в соспве комбинированной терапии на показатели перекисного окисления лтпигрв у больных сахарным диабетом 2 типа /МЕ Спшеню, ЛВ.Патегаева, СВХуркина, Г.П. Дуаченю //Материалы 1U Национальною Конгресса терапевтов «Новый курс: консолидация усилий по охрате здоровья нации». - М.-2308-С.196.

36. Сгацениэ, МЕИнноващюнньй года>д в лечении даабепиеской периферический (сснсомсггорной) нетфопатик /МЕСштятио, ЛВ.ГЬлепква, СВ.Туркина//Сборник научных трудов «Современная инновационная медицина—населению Волгоградской облает». -Волгоград -2008.-С.126-127.

37. Сгацениэ, МЕ Возмоисгосгъ пртюсшгамиддрсттав(Х)<лавеком6иг»1рованнойтераг111иу больньгхса-харным диабетом 2 типа для лечения автономной кардиалгии нейропаши. /МЕ. Стапелю, ЛВ.Поле1жва, СВ.Туркина //Материалы Республиканской f таучт кн ракшчесюй юнферещии «Актуальные проблемы rqtxjít-лактичсской, клиническойифуцдаменгалыой кардиологии». -Андижан. -2008.-С.16&-170.

38. Влиянте милдоонага в составе тмОитрзвашей терапии на покязшели патологического шдскса сстчатки у больных cax¡$» ым диабетом 2 типа /МЕСгаиеныэ, Л В. Полетаева, СВ.Туркина, НА. Голикова //Сбормк материалов XVI Российского нациэнального Конгресса «Человек и лекцхлво». -М-2009.-С. 343.

39. Качество жизни бальных сахарным диабетом типа 2 /МЕ. Стаценко, ЛВПолетагва, С.В Туркина, С.С.Романюк//Гуманитч)ное образование: сборт тик1иучньктр)дрвВслПк1У.-Валп)фад-2(Х19.-Т.64.-С282-288.

40. Стащило МЕ Алгоритм ведения больных с сахаргым дебетом 2-го типа /МЕСгаценко, СВ.Туркина //Дарственный вестник,- 2009.-N.1.-C.3-17.

41. Влияние меюсикора на клиническое состояние, углеводный и липвдтый оСмсн больных хронической cqp-дечной недосгаточнэстыо и метаболическим сиццюмом /МЕ Стадам), Е Д Евгерева, С.ВТуркина, ОЕСПсрова, НВ. Ксапшкова, Р.Р. Горкавченю, МВ. Черкикот//Инновац*>1«тыедостижения фундаментальных и прикладных медиц инских исследований в ражиши здравоохранения Волгоградской области Сборник начатых трупов. - Волгоград,-2009.-С217-219.

42 Сгаценко, МЕ Новый способ лечения автономной кардиальнэй нейропаши у бальных сахарным лгаба-том 2-гот1ша/МЕ Стацию, С.В. Белешюва, СВТуркш аЖюллегаш Волгоградсыэго научюго центра РАМН. -2010;-N.l.-C.36-39.

43. Возможность применения мтюкардилыюго ищопролекгора в комбинирований терапии бальных с Афонической сердечной недостаточностью и метаболическим синдромом/ МЕ Сгаценко, СВ. Туркина, ЕД Евгерева [и др.] //Consüúm Medicum (кардлолопга). - 2010- N. 10.-С. 76-81.

44. Сгаценко, МЕ Надшение липидного обмена у больных сахарным диабетом 2 типа с автономной кдр-диалыюй нейропалией /МЕ. Сгаценко, С.В. Туркина, ЛВ. Полетаева //Узбекистан Кардиолэгияси (Кардиология Узбекистана). -2010,-Н2-3.-С359-360.

45. Сгаценко, МЕ Инновационный подход в лечении диабетической нефропапги в зависимости егт сгэтени выраженности микроальбуминурии /МЕ Сгацзтнэ, ЛВ. Полетаева, С.В. Туркина //Инновацюнные достгааяшя фундаментальных и прикладных медацшкжих исследований в развитии здравоохранения Волгоградской области: Сбортвтк научныхтрудов. -Волгоград -2010 - С200-203.

46. Цш»пр< лостш ия т ерапия в кпмпнеш юм Jt' iemni пади гюв с xpoi мческой ссрдечт юй i вдрегагоп юешо и метаболическими расстройствами /МЕСгацзгкп, СВ.Туркина, СВ. Фабрицкая, ЕД Евтерёва //Методическое пособие для врачей-Мэсква-2011.-37 С.

47. Сгаценко, МЕ Вазможшсги цитопрсггасгортюй терапии в лечегаи заболеваний сердечно - сосудистой си-сгемы/МЕ Сгацениэ, СВ.Туркина//Медацит1Скш1весп1шс -2011.-N.10.-C14.

48. Вазможносги применения мидцхиига в номплекенэм лечении хронической сердечной недосгатсннскли у больных с диабетической автономной гардиалыюй нейропапзей МЕСгаценко, С.В. Туркина, С.В. Фабрицкая, С С Шалаева /Материалы Российского национальною конгресса кардиологов. Приложение №1 к журналу кКф-диоваскулярная терапия и про4илактка». - 2011.-К.10.-С317.

49. Сгаденю, МЕ Метаболическая терапия мельдонием: возможности применения в лечении хронической сердечной недостаточности у больных с метаболическим синдромом / МЕ Стада ¡ко, СВ. Туркина, ЕД Ешерева //tümilimn Medicum (кард юлопга).- 2012.-N.5.-C. 81-86.

50. Сгаценко, МЕ Диабетическая нейрогшия: что нового в дзагпхтике и лечении (кратхие итоговые материалы Irtemtianal reuropaíhy wotfctop of2009, Торонто, 2011) /МЕ Сгаценко, СВ.Туркина //Лекарственный вестник-2012-N.5.-C23-30.

51. Сгацаяо, МЕ Коррекция агеротеш юй дислипндемии у больных с сахарным диа&гом 2-го типа и неално-голыюй жировой болезнью печени /М.Е Сгаиеню, СВТуркш [а//Лекарсгвен1 ый весп гше - 2012.-Н5.-С30-39.

52 Сгацгнно, М.Е. Всвматаюсги применения пигопротскгоров в комби шровашюй терапии хронической сср-дечной недостаточности у пациентов с метаболическим синдромом /МЕСгаиеню, СВТуркина //Лекции для практикующих врачей/Груды ХУШ Российского национального конгресса «Человек и лекарство». -М-2012-С.377-396.

53. Влияние терапшмицщюнатомтшрфофугшгдональныепаршетры сердца у больных хронической сердечной недостаточностью и сахарным д иабетом 2 типа с автономной кардаальной нейрогатей /МЕ Сгаценко, С.В.Т>ркиш. С.С Шалаева, СВ. Фабрицкая //Сборник материалов XIX Российского Национального конгресса «Человек и лекарство». -М.-2012-С210.

54. Использование мекшкора в сочетанной терапии больных с неалкшодьной жировой болезныо печени и хронической сердечной недостаточностью ишемического генеза / С В. Туркина, НБ. Тругшина, МА Кулиуш, МА Косивирва // Материалы Восемнадцатой Российской Гасгрол ггсролэгичссшй недели 8-10 октября. Российский журнал гастроэнтерологии, гелата/югии, кологтрок1олоши-2012-;КХХП (5).-С.102

55. Стаценко, МЕ Современные возможности применения цщопрагекгоров/ МЕ. Стаценнэ, С.В. Туркина // ОАТА (Спецвыпуск СогеШшп). -2013. 1.-С5.

56. Эффективность 2-згшпн6метилгиарокси1ириаина сукцигата у больных хронической сердечной недостаточностью и диабетическим поражением печати /МЕ Сгаиенко МЕ, СВ. Туркина, МА Косивирва, НВ. Ксен-нинэка// Сборник материалов XX Российского Национатыпго конгресса «Чеаювек и лекарство». -М-2013.-С.149-150.

57. Дополнительные возможности менсиюра при его использовании в комбинированной терапии болыых ишемической болезнью сердца и сахарным диабетом 2 типа / МЕ Сгаценкэ, СВ.Туркина, МА Косивирва, ЛВ. Полетаева // Сборник материалов XX Российского Национального конгресса «Человек и лжарегао». - М-2013.-С157.

58. Туркина, С.В. Новые возможности применения цитопротекгоров в ком&тнированнойтерапшкарддоюга-ческих заболеваний и сакртюш диабета 2 типа / СВ. Туркина, МЕ Стацениэ. //Материалы Международ юга конгресса «Профилакпика и лечение метаболических нарушений и сосудистых заболеваний. Междисциплинарный подхода. - Москва -2013.-С.93-94.

59. Стапелю, МЕ Воздействие мшщхнгага на автономную кардиальную нейропашю у больных сахраньгм диа5етом2типа/МЕ. Сгацент, ЛВ. Полетаева, СВ. Туркина // Материалы Российского Нациопатьтюго Конгресса кардиологов. - СШ -2013. С.434-435.

60. Сгаценво, МЕ Эффективность мевсинора как вардаогепагопротекгора у больных с хронической сердечной недостаточностью и сахари.™ диабетом 2 типа /МЕ.Сгаирпко, С.В. Туркина, МА Косивцова// Материалы Российоиго Национального Конгрессакардаологов. -СПб. -2013. С 512-513.

61. Опыт использования мидцронада у больных с артериальной гипергензией в сочетании с диабетической нефропаяией /ЛВ. Полетаева, МЕ Стаценко, С.В. Туркина //Материалы VIII Национатыюто конгресса терамгов -2013 - Москва -2013. С. 232

62. Стацатмэ, МЕ Возможности применения мекогюэра в комбинированной терагии больных хронической сердечной гедостаточносгью и сахарным диабетом 2 типа /МЕСтацагко, С.В. Туркина, МА Косивцова //Сборник материалов XXI Российского Нащюналыюго конгресса «Че/ювек и лскгрсгво».-М-2014.-С. 107.

Патенты на изобретение

1. Решение о вьщиеттенгатизобрегатиейСгахиб лечения жатюгапьного жирового гепатза при сахарном диабегс2тапа» от 19.052014. Заявка «2013136690/15(055181). Дата полни заявки 06.08.2013/ МЕ Сгаиеню, С.В Туркина, ОА Чернова, М А Косивдава

2 Решение о вьиеж патента на шофеггниг<<Гепаггопрогектор для лечения неалкоготьногожтфовогогепаю-за при сахарном диабете 2 типа» от 12052014. Заявка «2013136692/15(055183). Дата годачи заявки 06.08.2013/ МЕ. Спшенко, СВ. Туркина, ОА Чернова

АД- артериальное давление АЛТ - аланиновая аминогрансфраза АКН - автономная кардиальная нейропапи АОП- акшвная оргосшическая проба ACT—аспарапп ювая анмнотрансфераза ВРС - вариабельность риша сердца ГПТ1 - гаммаглугамилтранспетиааза ГЛЖ - гипертрофия левого желудочка ГЛП - гиперлипндемия ДАД-диастолическое артериальное давление ДД-даастолическая дисфункция ДК-диеновые коньюгагы ИММЛЖ - индекс массы миокарда левого желудочка

ИА—индекс агерогенносги ИБС-ишемическая болезнь сердца ИЛ—1 —ншерлейкин 1 ИЛ—6—интерлейкнн -6 ИМ-инфаркт миокарда ИМГ - индекс массы тела ИН—индекс напряжения ИР - инсулинорезисгенпюсть ИСП-ицдекссгеагоза печени КАТ-каталаза

КГ ЛЖ - концешрическая гипертрофия левого желудочка

КДР- конечно-диастолический размер КЖ- качество жизни,

КР ЛЖ - концентрическое ремоделирование левого желудочка

КСД- кардиальная вегегагавная дисрегуляция КСР- конечно-систолический размер ЛЖ—левый желудочек ЛП-левое предсердие,

ХЧ ЛПВП - холестерин липопротецдов высоюэй плошосга

ХС ЛПНП — холестерин лшюпротеидов низкой плотности

ХС ЛПОНП - холестерин липопротеидов очень

низкой плотности

ЛТ - липотоксичность

МАУ—микроальбуминурия

МДА - малоновый диальдегвд

ММЛЖ—масса миокарда левого желудочка МНУП - мозговой нагрийуретический пешид МС—метаболический сицгром НГ ЛЖ - нормальная геометрия левого желудочка

НУО—нарушения углеводного обмена ОС - окислительный стресс ОССН — общество специалистов по сердечной недостаточности

ОХС—общий холестерин крови

ГТГИ—гфотромбиновый индете

САД—систолическое артериальное давление

СД - сахарный д иабет

СЖК—свободные жирные кипсгсы

СКФ- скорость клубочковой фильтрации

СОД- супероксиддгимугаза

ТГ—триглшкриды

ТЗСЛЖ - толщина задней стенки левого желудочка

ТМЖП—толщина межжЕлудочковой перегородки ТШХ—тест шестиминутной ходьбы ФВ—фракция выброса ФК- функциональный класс ФИО - фактор некроза опухоли -а ФПР- функциональный почечный резерв ХСН—хроническая сердечная недосгапочносп. ЧСС - частота оердечных сокращений ИЮКС - шкала оценки клинического состояния ЩФ-шелочная фосфагаза ЭГ ЛЖ — эксцентрическая гипертрофия левого желудочка

НЬА1С—гликированньш гемоглобин № - мощность высокочастотного компонента вариабельности от суммарной мощности 1С - инд екс централизации 1УКГ—время изоволюмичесного расслабления и — мощность низкочастотного компонента вариабельности от суммарной мощности 5Н^-с1анларгаэестах>нение кард интервалов ТР - суммарная мощность спектра ХСВ—хрет [ическое системное воспаление ЭД—эвдогелиальная дисфункция ЭМОПС -2-эшл^мепш-Зоксигориина сую&ииг

ТУРКИНА Светлана Владимировна

КЛИНИКО-ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ И ВОЗМОЖНОСТИ ТЕРАПИИ ХРОНИЧЕСКОЙ СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ ИШЕМИЧЕСКОГО ГЕНЕЗА У БОЛЬНЫХ С НАРУШЕНИЯМИ УГЛЕВОДНОГО ОБМЕНА

АВТОРЕФЕРАТ

14.01.04 Впутреииие болезни

Подписано в печать 14.08.2014. Формат 60x84/16. Усл. печ. л. 2. Бумага офсетная. Тираж 100 экз.

Волгоградский государственный медицинский университет 400131, Волгоград, пл. Павших борцов, 1

Издательство ВолгГМУ 400006, Волгоград, ул. Дзержинского, 45