Автореферат и диссертация по медицине (14.01.05) на тему:Пути оптимизации антигипертензивной терапии для достижения целевого уровня артериального давления в условиях реальной клинической практики

На правах рукописи

005058698

ЛЕДЯЕВА Алла Александровна

ПУТИ ОПТИМИЗАЦИИ АНТИГИПЕРТЕНЗИВНОЙ ТЕРАПИИ ДЛЯ ДОСТИЖЕНИЯ ЦЕЛЕВОГО УРОВНЯ АРТЕРИАЛЬНОГО ДАВЛЕНИЯ В УСЛОВИЯХ РЕАЛЬНОЙ КЛИНИЧЕСКОЙ ПРАКТИКИ

14.01.05 Кардиология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

1 В МАЯ 2013

Волгоград 2013

005058698

Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор

Недогода Сергей Владимирович Официальные оппоненты: Остроумова Ольга Дмитриевна, доктор

медицинских наук, профессор кафедры факультетской терапии и профессиональных болезней Московского государственного медико-стоматологического университета им. А. И. Евдокимова, Лопатин Юрий Михайлович, доктор медицинских наук, профессор, зав. кафедрой кардиологии с функциональной и лабораторной диагностикой ФУВ ГБОУ ВПО ВолгГМУ

Ведущая организация: Государственное бюджетное образовательное

учреждение высшего профессионального образования «Ростовский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации, г.Ростов-на-Дону

Защита состоится « У »0/2013 г. в //,[30часов на заседании диссертационного совета Д 208.008.08 при ГБОУ ВПО «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения РФ по адресу: 400131, г. Волгоград, площадь Павших борцов, 1.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГБОУ ВПО «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения РФ. Автореферат разослан «А6 » <0& 2013 г.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук, профессор

Магницкая Ольга Валерьевна

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы

На сегодняшний день стало очевидным, что для снижения сердечнососудистых осложнений и смертности при артериальной гипертензии (АГ) необходимо достижение целевого артериального давления (АД) и предотвращение поражения органов-мишеней.

Существует две основные стратегии стартовой антигипертензивной терапии: монотерапия или низкодозовая комбинированная терапия с последующим увеличением количества или доз лекарственных препаратов. Многочисленные крупные исследования (ALLHAT, ASCOT, ADVANCE, ACCORD и другие) показали, что для достижения целевых цифр АД приблизительно в 30% случаев требуется использование комбинированной терапии. При этом стратегические подходы и алгоритм действий практического врача при неэффективности монотерапии в настоящее время четко не отработан. Причинами неэффективности моно- и двухкомпонентных схем чаще всего являются заниженные дозы, использование в них генерических препаратов и нерациональных комбинаций (Silva РМ., 2010; Остроумова О.Д., Средняков A.B., Гусева Т.Ф. 2009). Одной из причин неэффективности антигипертензивной терапии является отсутствие данных о жесткости артерий амортизирующего и резистивного типов у пациентов с АГ, которые являются более значимым предиктором сердечно-сосудистых осложнений (Рогоза А.Н., Балахонова Т.В., Чихладзе Н.М. и др. 2008). Поэтому оценка показателей эластичности амортизирующих сосудов, таких как, центральное аортальное и пульсовое АД, индекс аугментации может быть более важной характеристикой состояния сердечно-сосудистой системы, чем только определение жесткости сосудистой стенки периферических сосудов. В ряде масштабных исследований было показано, что гипотензивные препараты по-разному воздействуют на характер пульсовой волны и показатели эластичности крупных сосудов, несмотря на схожую способность снижать АД в плечевой артерии (Asmar R.G.,

3

Topouchian J., Pannier B. et al. 2001; Chen C.H. et al. 1997, Sever P.S., Dahlof В.,

Poulter N.R., et al., 2005). Это прямо указывает на необходимость оценки этих

!

показателей при исследовании эффективности антигипертензивной активности лекарственных средств. В настоящее время показано, что использование генерических препаратов в схеме антигипертензивной терапии может негативно сказываться на эффективности терапии (не достижение целевых уровней АД, показателей эластичности резистивных и амортизирующих сосудов). Но, при этом влияние генериков и последствия их замены на оригинальный препарат с точки зрения ангиопротекции изучено недостаточно. В настоящее время влияние антигипертензивных препаратов на конечные точки в значительной мере связывают с их способностью снижать не только периферические, но и центральное АД, а также влиять на эластичность сосудов различного калибра, проведение сравнительного исследования различных гипотензивных комбинаций и оригинального препарата и генерика по влиянию на эти показатели представляется важной научной задачей, решение которой позволяет повысить эффективность лечения гипертонической болезни в условиях реальной клинической практики. Цель исследования

Повышение эффективности антигипертензивной терапии путем выбора оптимального препарата или комбинации гипотензивных препаратов для достижения целевых уровней периферического, центрального АД и сосудистой эластичности. Задачи исследования

1. Оценить особенности параметров суточного мониторирования АД (СМАД) и эластичности сосудов различного калибра у пациентов с АГ, достигших и не достигших целевого АД.

2. Сравнить степень контроля АД по данным СМАД и изменение сосудистой эластичности при моно- и комбинированной терапии с использованием оригинального препарата индапамида ретард и его генериков.

3. Оценить возможности достижения целевого АД по данным СМАД и выраженность ангиопротекции при использовании различной комбинированной терапии: периндоприл 10 мг + индапамид 2,5 мг, лизиноприл 20 мг + амлодипин 10 мг, эналаприл 20 мг с гидрохлортиазидом 12,5 мг.

4. Разработать алгоритм действий врача по коррекции антигипертензивной терапии для достижения целевого уровня АД.

Научная новизна

Новизна данного исследования заключается в том, что впервые проведена комплексная сравнительная оценка параметров СМАД и эластических свойств сосудов среднего и крупного калибров у пациентов с АГ, достигших и не достигших целевых уровней АД.

Выявлено, что при переводе пациентов с АГ с генериков индапамида-ретард на оригинальный препарат при моно- и комбинированной терапии достигается целевой уровень не только периферического АД] но и центрального аортального систолического и пульсового давления, нормализуется индекс аугментации, скорость распространения пульсовой волны (СПВ).

Впервые показано, что на фоне лечения пациентов с АГ периндоприлом в комбинации с индапамидом и лизиноприлом в комбинации с амлодипином достигается целевой уровень периферического АД, центрального аортального и пульсового давления, нормализуется индекс аугментации и СПВ.

В то время как при использовании комбинации эналаприла и гидрохлортиазида, несмотря на достижение целевых цифр периферического АД, сохраняется повышенная систолическая и диастолическая нагрузка АД, по данным СМАД, нарушенный суточный профиль АД и нет достижения целевых уровней центрального аортального и пульсового давления и выявлен рост индекса аугментации.

Научно-практическая значимость и внедрение результатов исследования

1. В результате исследования получены данные о суточном профиле АД и параметрах эластичности артерий у пациентов с АГ, достигших и не достигших целевых уровней АД и лиц без сердечно-сосудистых заболеваний.

2. Пациентам с АГ при отсутствии достижения целевого АД по данным СМАД, необходима оценка показателей центрального АД, а также эластических свойств артерий.

3. При не достижении целевого АД врачу рекомендован перевод пациентов с генерических форм на оригинальный препарат (индапамид-ретард).

4. При использовании комбинированных препаратов (периндоприл в комбинации с индапамидом и лизиноприл в комбинации с амлодипином) в отличие от использования тиазидсодержащей комбинации имеет место не только снижение периферического АД, но и центрального в сочетании с улучшением эластичности резистивных и амортизирующих сосудов.

Положения, выносимые на защиту

1. У пациентов, не достигших целевого АД помимо повышенного уровня САД и ДАД, имеется высокая вариабельность АД по данным СМАД и наблюдается значительно большее снижение эластических свойств амортизирующих и резистивных сосудов.

2. При переводе пациентов с генериков индапамида-ретард на оригинальный препарат при моно- и комбинированной терапии на 8% и 9,5% достоверно возрастает степень контроля АД по данным СМАД на фоне улучшения показателей эластичности амортизирующих и резистивных сосудов.

3. Комбинированная терапия периндоприлом 10 мг и индапамидом 2,5 мг, а также лизиноприлом 10 мг и амлодипином 5 мг способствуют достижению целевого уровня не только периферического АД, но и

центрального аортального систолического и пульсового давления, а так же нормализации индекса аугментации и СПВ. 4. Использование комбинации эналаприла и гидрохлортиазида у пациентов с АГ не обеспечивает достаточный уровень ангиопротекции, так как отсутствует нормализация СПВ, сохраняется повышение систолической и диастолической нагрузки АД, индекса аугментации и пульсового АД на фоне нарушенного суточного профиля АД.

Апробация работы

Материалы диссертации были представлены в виде докладов и обсуждены на межрегиональной научно-практической конференции с международным участием «Актуальные проблемы кардиологии детей и взрослых - 2010 (современные аспекты кардиологии и кардиохирургии)» (Астрахань, 2010), 68-й открытой научно-практической конференции молодых ученых и студентов с международным участием, посвященной 75-летию ВолГМУ (Волгоград, 2010), ESC 2012.

Публикации результатов работы

По теме диссертации опубликовано 5 статей, отражающих основное содержание работы, в том числе 4 в журналах, рекомендованных ВАК РФ для опубликования основных материалов диссертационных исследований.

Объем и структура диссертации

Материалы диссертации изложены на 168 страницах машинописного текста и включают введение, обзор литературы, описание материалов и методов исследования, четыре главы собственных исследований, обсуждение, выводы, практические рекомендации и список литературы, включающий 44 отечественных и 138 зарубежных источников. Работа иллюстрирована 23 таблицами и 39 рисунками.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Объем материала и методы исследования

В основу работы положены клинические наблюдения и исследования, выполненные на базе кафедры терапии и эндокринологии ФУВ (зав. кафедрой профессор C.B. Недогода) в период с 2009 по 2011 год. Общее число обследованных пациентов - 340. Все участники исследования подписали информированные согласия, одобренные региональным этическим независимым комитетом. Из них 150 пациента с диагнозом «Артериальная гипертензия», не достигших целевых уровней АД, 150 пациентов с диагнозом «Артериальная гипертензия», достигших целевых уровней АД в возрасте 59,9±2,3 года, 40 лиц (17 мужчин и 23 женщины) в возрасте 60,1±2,8 года без сердечно-сосудистых заболеваний, которые рассматривались в качестве группы контроля.

В группу пациентов с АГ, не достигших целевых уровней АД, вошли 150 человека (63 мужчин и 87 женщин), средний возраст которых составил 60,9±2,09 лет. Средняя продолжительность заболевания составила 9,4±2,41 лет. В группу пациентов, достигших целевые уровни АД, вошло 150 человек (81 женщин и 69 мужчин) в возрасте 59,9±2,3 года, находящихся на постоянной антигипертензивной терапии различными группами препаратов (ИАПФ, блокаторы рецепторов ангиотензина II, индапамид-ретард, бета-блокаторы). В данной группе средняя продолжительность заболевания АГ составила 8,9±2,1 лет.

Всем пациентам было проведено СМАД исходно и через 3 мес. после терапии. В настоящей работе исследование суточного профиля АД проводили с помощью суточного регистратора АД BR-102 plus фирмы Schiller AG, Швейцария в основу работы, которого положены два принципа работы: по Короткову/аускультативный (главный) с осциллометрическим дублированием. Регистрация АД осуществлялась в течение 25-26 часов, так как первые 1-2 часа в анализ не включались.

Жесткость артерий эластического типа измерялась исходно и через 3 месяца посредством неинвазивного метода измерения СПВ на каротидно-феморальном участке с помощью компьютеризированного автоматического прибора SphygmoCor (AtCor Medical, Австралия). Расчет показателей эластичности амортизирующих сосудов: центрального аортального систолического давления (ЦАСАД), центрального пульсового давления (ЦПД), давления аугментации (ДА), индекса аугментации (ИА) обеспечивается за счет валидированной генерализованной функции преобразования при помощи аппланационной тонометрии на этом же приборе.

Группа пациентов с АГ, как достигших, так и не достигших целевых уровней АД, несмотря на проводимую гипотензивную терапию, была однородна по всем показателям, включая возраст, рост, вес, индекс массы тела, показателям офисного измерения АД, данным СМАД, показателям СПВ, показателям аппланационной тонометрии (р>0,05).

Оценку эффективности антигипертензивной терапии проводили в рамках рандомизированного контролируемого открытого клинического исследования в параллельных группах. Рандомизация методом конвертов. Курсовая терапия оригинальным препаратом индапамид-ретард 1,5 мг (Арифон ретард, «Сервье», Франция) проводилась у 60 пациентов: 30 пациентов - на монотерапии, 30 пациента - на комбинированной терапии; фиксированной комбинацией периндоприла 10 мг с индапамидом 2,5 мг (Нолипрел А Би форте, «Сервье», Франция) проводилась у 30 пациентов с АГ, фиксированной комбинацией лизиноприла 20 мг и амлодипина 10 мг (Экватор, «Гедеон Рихтер», Венгрия) -у 30 пациентов, свободной комбинацией эналаприла 20 мг с гидрохлортиазидом 12,5 мг (Эналаприл, «Хемофарм АД», Сербия, Гидрохлортиазид, «Валента Фармацевтика», Россия)- у 30 пациентов. Статистическая обработка результатов исследования проводилась с использованием пакета статистических программ Statistica 6.0 и Microsoft Excel 2007. Данные представлены в виде средних арифметических значений и ошибки средней величины (М±т). Достоверностью различий оценивали по

9

парному и непарному Меритерию Стьюдента, достоверным считался уровень значимости р<0,05. Корреляционный анализ проводился с использованием коэффициента линейной корреляции Пирсона.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Лица группы контроля не имели в анамнезе указаний на заболевания сердечно-сосудистой системы и почек. Лабораторно-инструментальные исследование не выявило у них наличие манифестирующей клинической патологии. Показатели суточного профиля АД, показателей эластичности резистивных и амортизирующих сосудов, представлены в таблицах 1 и 2.

Таблица 1. Средние значения параметров СМАД пациентов в исследовании

Показатель Пациенты с ЛГ, не Пациенты с АГ, Группа

достигшие целевых достигшие контроля

уровнен АД целевых уровнен АД

САД сутки, мм рт.ст. 149,8±4,5* 122,7±4,7 116,4±5,3

ДАД сутки, мм рт.ст. 89,8±3,7* 76.7±3,4 75.7±4,9

ЧСС сутки, уд в мин 71,1±4,4* 72,9±3.9 74,5±7,2

ПД сутки, мм рт.ст 59,7±4,1 * 48,04±2,7* 40,3±3,3

ВСАД сутки, мм рт.ст. 15,4±1,4* 13,3±2,1 11,5±2,8

ВДАД сутки, мм рт.ст. 11,9±0,8* 10,8±3,2 10,5±2,6

ВЧСС сутки, уд в мин 10,4±1,3* 10,3±1,6 11,1±2,4

САД день, мм рт.ст. 151,4±4,1* 124,5±3,4 119.2=4=5.7

ДАД день, мм рт.ст. 91,4±4,7* 78,5±2,6 78,3±3,9

ЧСС день, уд в мин 73,9±3,1* 75,3±7.3 78,2±9,4

ПД день, мм рт.ст. 59,9±2,7* 48,04±3,1* 39,8±3,6

ВСАД день, мм рт.ст. 14,8±1,4* 13,3±2,6 9,5±1,6

ВДАД день, мм рт.ст. 11,6±1,6* 10,4±1,8 8,2±1,2

ВЧСС день, уд в мин 10,3±1,9* 10,1 ±2,6 9,4±1,9

САД ночь, мм рт.ст. 143,6±4,3* 118,5±4,2* 107,8±5,6

ДАД ночь, мм рт.ст. 82,6±2,7* 69,5±1,6 67,1 ±4,9

ЧСС ночь, уд в мин 65,3±2,6* 66,7±2.7 65,1±7,2

ПД ночь, мм рт.ст. 60,6±2,3* 48,7±1,9* 41,8±5,4

ВСАД ночь, мм рт.ст. 13,4±1,8* 11,4±3,5 8,8±1,6

ВДАД ночь, мм рт.ст. 13,1±1,5* 9,9±2,5 7,7±1,2

ВЧСС ночь, уд в мин 9,2±0,2* 6,6±3,1 7,4±2,4

ИВСАД сутки, % 69,1±8,4* 16,9±6,2* 6,6±7,3

ИВ ДАД сутки, % 47,9±6,5* 17,9±9,9* 7,1±10,1

ИВС АД день, % 62,1±10,4* 10,1±2,7* 2,9±3,4

ИВ ДАД день, % 40,1±7,3* I К9±5,4* 5,9±5,3

ИВС АД ночь, % 74,7±11,6* 27 ±2,3* 4,8±8,5

ИВ ДАД ночь, % 53,7±7,6* 27,7±2,1* 1,4±1,5

Величина утреннего подъема САД. мм рт.ст 37,6±1,2* 24,6±1,3 23,6±1,1

Величина утреннего подъема ДАД, мм.рт.ст. 29,9±2,2* 25,3±1,2 23,6±1,5

Скорость утреннего подъема САД мм рт.ст./ч 43,1±24,2* 6±2,0 -1±5,6

Скорость утреннего подъема ДАД, мм рт.ст./ч 14,3±46,1* 8±2,8 6,3±0,5

Суточный индекс САД, % 7,7±1,05* 11,3±2,1 7,6±5,9

Суточный индекс ДАД, % 10,5±0,9* 13,6±1,8* 14,4±3,8

Дипперы,% 16±0,2* 70±1,5* 96±2,1

Нондипперы,% 49,25±0,2* 25±2,1* 2±2,5

Овердипперы. % 6±0,1* 5±1,1* 2±1,2

Найгтпикеры,% 28,75±0.1* 0±0,5* 0±0,7

*р<0,05 в сравнении с группой контроля.

Показатели эластичности амортизирующих сосудов: ЦАСАД, ЦПД, уровень давления аугментации, индекса аугментации в группе контроля соответствовали возрастной норме.

Таблица 2. Показатели эластичности резистивных и амортизирующих сосудов исследуемых групп пациентов

Показатели Пациенты с АГ, не достигшие целевых уровней АД Пациенты с АГ, достигшие целевых уровней АД Группа контроля

СПВ, м/с 13,4±2,8* 8,6±2,5* 8,3±1,9

ЦАСАД 147,6±6,2* 109,9±9,7 108,2±10,8

ЦПД 56,2±3,7* 36,1±5,8* 30,6±8,1

ДА 18,6±0,9* 14,6±4,4* 4,6±5,5

ИА 28,9±1,8* 24,6±2,3* 11,6±14,8

* р<0,05 в сравнении с группой контроля

На рис. 1,2 представлены различия параметров СМАД, показателей эластичности резистивных и амортизирующих сосудов у пациентов с АГ до лечения и группы контроля. Пациенты без сердечно-сосудистой патологии характеризуются нормальными цифрами АД и суточного профиля АД, показателями эластичности резистивных и амортизирующих сосудов, соответствующими возрасту данных пациентов.

По результатам исследования при сравнении группы пациентов, не

достигших целевых уровней АД и группы контроля, были выявлены

достоверные различия среднего уровня САД и ДАД, в целом за сутки, а также

значимое повышение САД в ночные часы, ПД за сутки, в дневные и ночные

11

часы (рис. 1). При сравнении групп пациентов, достигших целевых уровней АД и группы контроля были выявлены достоверные различия среднего уровня САД в ночные часы, Г1Д в целом за сутки, а также в дневные и ночные часы (рис.1). Разница в остальных параметрах СМАД между группой, достигших целевые значения АД и группой контроля не являются достоверными.

У пациентов, не достигших целевые уровни АД, относительно группы контроля было отмечено повышение САД за сутки, дневные, ночные часы - на 28,6%, 27% и 33,1% (р<0,05) соответственно, ДАД - на 18,5%, 16,7% и 23,1% (р<0,05) соответственно, ПД - на 48,1%, 50,3% и 44.7% (р<0,05). В группе пациентов, достигших целевые уровни АД, относительно группы контроля также отмечалось незначительное и достоверное различие получено по таким показателям, как САД в ночные часы, ПД за сутки, дневные и ночные часы. Отмечалось повышение средних цифр САД в ночные часы на 9,8% (р<0,05), ПД - на 19,1%, 20,4% и 16,4% (р<0,05) относительно группы контроля.

а Пациенты, достигшие целевых уровней АД

ш Пациенты, не

достигшие целевых уровней АД

■ Группа контроля

САД САД САД ДАД ДАД ДАД ПД ГЩ ПД ЧСС ЧСС ЧСС сутки день ночь сутки день ночь сутки день ночь сутки день ночь

*р<0,05 в сравнении с группой контроля.

Рисунок 1. Разница средних значений параметров СМАД у пациентов с АГ, достигших целевых цифр АД, не достигших целевых уровней АД и группы контроля.

Выявлен рост уровня показателей эластичности резистивных сосудов на каротидно-феморальиом участке в группе пациентов с АГ, не достигших и достигших целевых уровней АД, относительно группы контроля (табл.2). СПВ на каротидно-бедренном участке относительно группы контроля в группе пациентов, не достигших целевых уровней АД, увеличилась на 60,1% (р<0,05),

в группе пациентов, достигших целевых уровней АД, увеличилась на 3,6% (р<0,05) (рис.2).

15

ю

□ Пациенты, достигшие целевых

уровней АД ш Пациенты, не достигшие

целеаыхуровней АД ■ Группа контроля

*р<0,05 в сравнении с группой кот роля.

Рисунок 2. Различии в показателе эластичности резистивных сосудов у пациентов с АГ, достигших целевых цифр АД, не достигших целевых уровней АД и группы контроля.

Для пациентов группы, не достигших целевых уровней АД, прирост ЦАСАД по сравнению с группой контроля составил 36,5% (р<0,05), уровня ЦПД составил 83,4% (р<0,05), уровня ДА - 307% (р<0,05), ИА - 149,9% (р<0,05). Для пациентов группы пациентов с АГ. достигших целевых уровней АД, прирост показателя ЦАСАД по сравнению с группой контроля составил 1,6% (р>0,05), прирост уровня ЦПД составил 17,7% (р<0,05), прирост уровня ДА - 219% (р<0,05), прирост ИА составил - 112,1% (р<0,05) (рис.3).

□ Пациенты, достигшие целевых уровней АД

О Пациенты, не достигшие целевых уровней АД

■ Группа контроля

ЦАСАД

ЦПД

*р<0,05 в сравнении с группой контроля.

Рисунок 3. Различия в показателях эластичности амортизирующих сосудов у пациентов с АГ, не достигших целевых цифр АД, пациентов, достигших целевых уровней АД н группы контроля.

Также, были исследованы лабораторные показатели анализов крови у пациентов, не достигших целевых уровней АД, достигших целевые уровни АД и пациентов контрольной группы (рис.4). В группе пациентов, не достигших целевых уровней АД и достигших целевых уровни АД: отмечалось повышение уровня креатинина крови соответственно на 15,4% и 6,5% (р<0,05), ОХ - на 22,8% и 16,7% (р<0,05), ТГ - на 39,1% и 19,2% (р<0,05), ЛПНП - на 32,9% и 22,6%

(р<0,05), снижение ЛГТВП был ниже в группе пациентов с АГ на 6,1% и 3,6% (р<0,05), по сравнению с контрольной группой. Уровень глюкозы крови был выше в группах пациентов с АГ, не достигших и достигших целевые уровни АД на 12,6% и 12,3% (р<0,05), уровень мочевой кислоты выше на 5,6% и 3,6% (р<0,05) соответственно. Уровень МАУ в группе пациентов, не достигших и достиг ших целевого АД оказался выше на 63,4% и 25% (р<0,05) соответственно.

* * __. 7

250 &................... В...................... 6 " ' 24Шк 2шт onweMK

......................... ........................................................, Мщк......—■—-------------------------—...................-■■■-----------------------......'-достигшие

200 \ sJU 5 Ц МН целевых

150 í щШ.......~......................' ЩШш .............—- ...... t *....................Щ^Н......уровней АД

100 ■ÉH ¿ 4 - ÍJ Щ^Н ® Пациенты, не

50 И ИВ™ В.....2222"' 1з ИИ ' 1IL И'»""

: I н... яК..| ЕЩШЯ Ш^В целевых

о .......v 2 L' " И^В""" |||^И~"УРОвней АД

¿Sé о шшшШШг**

^ ОХ ТГ ЛПВП ЛПНП Глюкоза

крови

*р<0,05 в сравнении с группой контроля.

Рисунок 4. Различия в биохимических параметрах крови и мочи у пациентов с АГ, достигших целевых цифр АД, не достигших целевых уровней АД и группы контроля.

Показатели эластичности амортизирующих сосудов в группе пациентов, достигших целевые уровни АД, оставались в пределах возрастной нормы, однако, несколько превышали уровни группы контроля. Показатели эластичности амортизирующих сосудов в группе пациентов, не достигших целевых уровней АД, значительно превышали возрастную норму и превышали уровни в группе контроля.

Влияние перевода пациентов с генериков индапамида-ретард на оригинальный препарат при моно- и комбинированной терапии.

На фоне перевода пациентов с генериков индапамида-ретард на оригинальный препарат при моно- и комбинированной терапии были выявлены следующие изменения по результатам СМАД (рис.5). Через 3 месяца терапии после переводе пациентов на оригинальный препарат индапамид ретард 1,5 мг при моно- и комбинированной терапии наблюдалось дополнительное снижение среднесуточного САД/ДАД на 8,7/7,3% и 9,4/8,4% (р<0,05), САД/ДАД в дневное время - на 9/7,8% и 9,2/8,5% (р<0,05), САД/ДАД в ночное время - на

14

8,1/6,9% и 8,8/7,2% (р<0,05) соответственно. Также отмечалось дополнительное снижение на монотерапии ПД за сутки, дневные и ночные часы и составило 6,9%. 10,7% и 9,8% (р<0,05) соответственно. На фоне комбинированной терапии данное снижение составило 12,1%, 10,2% и 11,1% (р<0,05) соответственно. Снижение ЧСС не происходило в дневные, ночные часы.

САД САД САД ДАД ДАД дац ПД ПД ПД сутки день ночь сутки день ночь сутки день ночь

О -2 -4 -6 -8 -10 -12 -14

□ Монотерапия оригинальным препаратом индапамид ретард 1,5 мг

□ Комбинированная терапия с оригинальным препаратом индапамид ретард 1,5 мг

*р<0,05 в сравнении с исходным уровнем. Рисунок 5. Динамика параметров СМАД через 12 нед. моно- и комбинированной терапии оригинальным индапамидом-ретард.

При замене генерического индапамида на оригинальный препарат в режиме монотерапии отмечалось снижение СПВ на каротидно-феморальном участке на 23,4% (р<0,05), а на комбинированной терапии при использовании оригинального препарата индапамида ретард - на 30,1% (р<0,05) (рис. 6).

В группе моно- и комбинированной терапии при замене генерического препарата индапамида ретард на оригинальный препарат произошло снижение ЦАСАД на 15,5% и 21,6% (р<0,05), ЦПД - на 13,2% и 34,7% (р<0,05), ДА - на 6,6% и 45,8% (р<0,05), ИА было на 14,5% и 24,8% (р<0,05) (рис.6).

СПВ ЦАСАД ЦПД ДА ИА

0 -10

-20

О (Ионотерапия оригинальным препаратом индапамид ретард 1,5мг

(ЭКомбинирова нна я герагтмя с оригинальным про па р атом инда памид ретард 1,5мг

*р<0,05 в сравнении с исходным уровнем.

Рисунок 6. Динамика показателей эластичности резистивных и амортизирующих сосудов через 12 нед. моно- и комбинированной терапии оригинальным индапамидом-ретард.

Также произошло изменение в данных группах по лабораторным показателям. В группе моно- и комбинированной терапии при переводе на оригинальный препарат инданамида ретард была отмечена тенденция к уменьшению уровня креатинина крови, МАУ, мочевой кислоты крови, глюкозы крови, ОХ, ЛПНП, ТГ соответственно, увеличение ЛПВП (р>0,05) (рис.7).

О Монотерапия оригинальным препаратом индапамид регард 1.5 мг

Щ Комбинированная терапия с оригинальным

препаратом индапамид ретард 1,5 мг

*р>0,05 в сравнении с исходным уровнем.

**р<0,05 в сравнении с исходным уровнем.

Рисунок 7. Динамика биохимических параметров крови и мочи через 12 нед. моно- и комбинированной терапии оригинальным индапамидом-ретард.

Замена генерического препарата на оригинальный препарат инданамида ретард 1,5 мг при моно- и комбинированной терапии привела к существенному снижению среднесуточных показателей АД, на фоне улучшения показателей эластичности резистивных и амортизирующих сосудов, особенно выраженные на фоне комбинированной терапии.

Влияние различных режимов ангигипертешнвнон терапии ¡¡¡а показатели СМ АД

На фоне проводимой терапии во всех группах комбинированной терапии: периндоприл Юмг+индапамид 2,5 мг (ГНИ), лизиноприл 20 мг+амлодипин 10 мг (Л+А), эналаприл 20 мг с гидрохлортиазидом ¡2,5 мг (Э+ГХТЗ) происходило снижение среднесуточных показателей САД, ДАД.

На терапии фиксированной комбинации П+И имело место снижение дополнительное снижение САД/ДАД за сутки на 19,6/24,7% (р<0,05), в дневное время - на 18,2/22% (р<0,05), в ночное время на 17,3/21% (р<0,05). ПД через

16

3 месяца комбинированной терапии дополнительно снизилось за сутки 11,2% (р<0,05), в дневные часы дополнительное снижение составило 11,4% (р<0,05), в ночные часы - 11,2% (р<0,05). На терапии фиксированной комбинации Л+А наблюдалось снижение САД/ДАД за сутки составило 17,25/16% (р<0,05), САД/ДАД в дневное время на 17,9/16,7% ( р- 0,05). САД/ДАД в ночное время на 17,1/16,1% (р<0,05). Отмечалось снижение ПД за сутки, дневное и ночное время на 17,1%, 19,8% и 17,6% (р<0.05). На терапии Э+ГХТЗ наблюдалось снижение САД/ДАД за сутки на 8,8/10,2% (р<0,05), САД/ДАД за дневные часы на 9,9/9,7% (р<0,05), САД/ДАД в ночные часы - на 6,5/9,9% (р<0,05). Кроме того, отмечалось снижение ПД за сутки, день и ночные часы на 7,1%, 8,5% (р<0,05) и 2,1% (р>0,05) соответственно. Очевидно, что наиболее выраженное снижение САД/ДАД за сутки, дневные и ночные часы было на терапии комбинации П+И, а максимальное снижение ПД за все периоды наблюдения на терапии комбинации Л+А. Минимальное снижение этих показателей было на комбинации Э+ГХТЗ (рис. 8).

Анализ степени ночного снижения АД показал, что Э+ГХТЗ недостаточно контролировал уровень АД в ночные часы, скорость и величину утреннего подъема АД и в меньшей степени нормализовал суточный ритм АД, в отличие от групп, максимальным положительным влиянием на суточный индекс на фоне терапии Л+А, П+И.

ела САД еда ДАД ДДД ДАД ПД ПД ПД сутки день ночь сутки день ночь сутки день ночь

о

-10

£

-20 -30

иПериндоприл Юмгс индапамидом 2.5 Мг2 СЭЛизиноприл 20 мг с амлодипином 10 мг ■ Эналаприл 20 мг с ГХТ 12,5 мг

*р<0,05 в сравнении с исходным уровнем.

Рисунок 8. Динамика параметров СМАД через 12 нсд. терапии комбинациями: П+И, Л+А, Э+ГХТЗ.

Влияние различных режимов антигипертензивной терапии на показатели эластичности амортизирующих и резистивных сосудов.

На терапии фиксированной комбинацией П+И произошло снижение

ЦАСАД на 16,9% (р<0,05). ЦПД - на 19,4% (р<0,05), ДА - на 7,3%(р<0,05),

17

ИА- на 15,5%(р<0,05). На терапии фиксированной комбинацией Л+А было зарегистрировано снижение ЦАСАД, которое составило 16% (р<0,05), ЦГ1Д -на 14,1% (р<0,05), ДА - на 13% (р<0,05), ИА - на 15,7% <р<0,05). На терапии Э+ГХТЗ снижение ЦАСАД составило 8,8% (р<0,05), ЦПД - на 8,2% (р<0,05), ДА - на 1,2% (р<0,05), в данной группе значимо увеличился ИА на 13,9% 0X0,05).

Наиболее выраженное изменение по показателям эластичности амортизирующих сосудов было снижение на терапии П+И по таким параметрам, как ЦАСАД, ЦПД и на терапии Л+А по таким параметрам, как давление и индекс аугментации. Г руппа Э+ГХТЗ не достигла целевых уровней показателей эластичности резистивных и амортизирующих сосудов и показала менее значимое снижение, в отличие от остальных групп исследуемой терапии, кроме того только на данной терапии было зарегистрировано значимое повышение ИА (рис. 9).

Во всех группах комбинированной терапии наблюдалась динамика показателей эластичности резистивных сосудов. На комбинированной терапии П+И наблюдалось наибольшее изменение резистивных сосудов в виде снижение СПВ на 40,6% (р<0,05) на каротидно-феморальном участке. В несколько меньшей степени снижение СПВ наблюдалось на фоне терапии фиксированной комбинацией Л+А на 30.75% (р<0,05) соответственно. На терапии Э+ГХТЗ наблюдалось наименее значимое снижение СПВ на 7.1% (р<0,05) (рис. 9)

ЦАСАД

ЦПД

П Периндоприл 10 мгс индапамидом 2,5 мг2

Ш Лизиноприл 20 мг с амлодилином 10 мг

■ Эналаприл 20 мгсГХТ 12,5 мг

*р<0,05 в сравнении с исходным уровнем. Рисунок 9. Динамика показателей эластичности амортизирующих сосудов через 12 нед. комбинациями: П+И, Л+А, Э+ГХТЗ.

Влияние различных режимов антигипертензивной терапии на биохимические параметры крови.

На фоне проводимой терапии отмечалась динамика лабораторных анализов крови (рис.10). На терапии фиксированной комбинации П+И произошло уменьшение уровня креатинина крови и МАУ на 4,4% и 21,3% соответственно (р<0,05), уровня глюкозы крови - на 4,96% (р<0,05), мочевой кислоты крови - на 13,6%(р<0,05). снижение ОХ, ЛПНП, ТГ - на 5,96%, 6,1%, 5,2% (р<0,05) соответственно и повышение ЛПВП на 5,5% (р<0,05).

*р<0,05 в сравнении с исходным уровнем. Рисунок 10. Динамика биохимических параметров крови через 12 нед. терапии комбинациями: 11+И, Л+А, Э+ГХТЗ.

На терапии фиксированной комбинации Л+А произошло уменьшение

уровня креатинина крови и МАУ - на 3,8% и 6,4% соответственно (р<0,05), уровня глюкозы крови - на 1,3% (р<0,05), мочевой кислоты крови - на 8,8% (р<0,05), снижение ОХ, ЛПНП, ТГ - на 9,8%, 15,8%, 5%(р<0,05) и повышение ЛПВП на 7,3% (р<0,05) соответственно. На терапии Э+ГХТЗ произошло снижение уровня креатинина крови, однако оно не является достоверным снижением и составляет 1,9% (р>0,05), кроме того на данной терапии происходил значимый рост МАУ - на 66,5% (р<0,05), уровня мочевой кислоты крови - на 5,4%(р<0,05). Отмечалось снижение уровня глюкозы крови - на 3%(р<0,05), ОХ, ЛПНП, ТГ - на 2,3%, 5,9%, 2,4% (р<0,05), ЛПВП увеличился незначительно на 0,3% (р>0,05). Уровни электролитов крови во всех группах менялись незначительно и не являлись клинически значимыми.

Таким образом, на фоне терапии комбинации П+И в наибольшей степени, по сравнению с другими группами, происходило наибольшее снижение

19

уровней глюкозы, мочевой кислоты, креатинина крови, МАУ, обеспечивая нефро- и кардиопротективные эффекты. Наиболее выраженное улучшение липидного спектра происходило на фоне терапии комбинации Л+А. Минимальные изменения этих показателей, а также значимое повышение уровней МАУ и мочевой кислоты крови произошло на фоне терапии Э+ГХТЗ.

На основании этих данных практическому врачу может быть предложен следующий алгоритм действий для достижения целевого АД. Алгоритм действий врача по коррекции антигипертензивной терапии для достижения целевых уровней АД.

Целевое АД не достигнуто

Выводы

1. У пациентов с артериальной гипертензией, не достигших целевых уровней АД наблюдается достоверное повышение периферического АД, вариабельности САД и ДАД, центрального аортального и пульсового АД. В сочетании с выраженным ухудшением эластических свойств резистивных сосудов, что проявлялось в большей скорости распространения пульсовой волны на каротидно-феморальном участке.

2. Эластические свойства резистивных и амортизирующих сосудов тесно связаны с показателями вариабельности АД и достижением целевых цифр периферического АД по данным СМАД (г=0,8) (р<0,05).

3. Перевод с генериков на оригинальный препарат индапамид-ретард в режиме монотерапии обеспечивал дополнительное снижение САД/ДАД за сутки на 8,7/7,3% (р<0,05).

4. Перевод с генериков на оригинальный препарат индапамид-ретард в режиме комбинированной терапии обеспечивал дополнительное снижение САД/ДАД на 9,4/8,4% (р<0,05).

5. Использование оригинального препарата индапамида ретард в качестве моно- и комбинированной терапии обеспечивал максимальную степень улучшения показателей эластичности амортизирующих сосудов.

6. Фиксированные комбинации периндоприл 10 мг + индапамид 2,5 мг и лизиноприл 20 мг + амлодипин 10 мг обеспечивали сопоставимое между собой снижение САД/ДАД на 19,6/24,7% и на 17,2/16% соответственно (р<0,05), но наибольшее улучшение показателей эластичности резистивных и амортизирующих сосудов наблюдалось в группе фиксированной комбинации периндоприл 10 мг + индапамид 2,5 мг.

7. Несмотря на достижении целевых цифр периферического артериального давления на комбинированной терапии эналаприлом 20 мг с гидрохлортиазидом 12,5 мг, у пациентов сохранялось выраженное снижение эластичности резистивных и амортизирующих сосудов.

Практические рекомендации

1. У пациентов с АГ, не достигших целевых уровней АД, целесообразно использовать метод аппланационной тонометрии с оценкой параметров центрального АД и скорости распространения пульсовой волны для их последующей коррекции.

2. Пациентам с АГ, нарушением суточного профиля АД по данным СМАД, повышением показателей эластичности резистивных и амортизирующих сосудов, показаны фиксированные комбинации периндоприл 10 мг + индапамид 2,5 мг или комбинацию лизиноприл

20 мг + амлодипин 10 мг, а не комбинация эналаприла с гидрохлортиазидом. 3. При не достижении целевых уровней АД на моно- или комбинированной терапии с использованием генериков индапамида целесообразен перевод пациентов на оригинальный препарат.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Недогода, C.B. Эффективность периндоприла у пациентов с артериальной гипертонией и ожирением / C.B. Недогода, А.А. Ледяева, Е.В. Чумачок, В.В. Цома, Г.Г. Мазина, А.С. Саласюк, И.Н. Барыкина // Журнал "Кардиология". - 2011. - № 11. - С. 38 -44.

2. Недогода, C.B. Сравнительная эффективность периндоприла и эналаприла у пациентов с артериальной гипертешией и ожирением / C.B. Недогода, А.А. Ледяева, Е.В. Чумачок, В.В. Цома, Г.Г. Мазина, А.С.Саласюк, И.Н.Барыкина // Журнал ВНОК. - 2011. - №7. - С. 10-17.

3. Недогода, C.B. Центральное давление в аорте как мишень для аитигипертензивной терапии/ Недогода C.B., Чумачок Е.В., Ледяева А.А., Цома В.В., Барыкина И.Н.// Фарматека. - 2011. -№20. - С. 30-38.

4. Недогода, C.B. Повышение эффективности гипотензивной терапии при использовании фиксированных комбинаций / Недогода C.B., Чумачок Е.В., Ледяева А.А., Цома В.В., Мазина Г.Г., Саласюк А.С. // Артериальная гипертензия. — 2011. -№6. - С. 514-517.

5. Nedogoda, S. Evaluation of the efficacy of fixed-dose perindopril 10 mg/indapamide 2.5 mg in hypertension patients previously uncontrolled by two-drug therapy (opora study) / Nedogoda S., Chumachok E., Ledyaeva A. // Journal of Hypertension. - 2012. - Vol.30. - Supplement A. -P. 609.

СПИСОК СОКРАЩЕНИИ

АГ - артериальная гипертензия АД — артериальное давление АК — антагонисты кальция

ВДАД - вариабельность диастолического артериального давления

ВСАД - вариабельность систолического артериального давления

ВЧСС - вариабельность частоты сердечных сокращений

ДА - давление аугментации

ДАД - диастолическое артериальное давление

ИАПФ - ингибитор ангиотензинпревращающего фермента

ИА - индекс аугментации

ИВДАД - индекс времени диастолического артериального давления ИВСАД - индекс времени систолического артериального давления Л+А - комбинация лизиноприла 20 мг с амлодипином 10 мг ЛПВП - липопротеиды высокой плотности ЛПНП - липопротеиды низкой плотности МАУ - микроальбуминурия ОХ - общий холестерин ПД - пульсовое давление

П+И — комбинация периндоприла 10 мг и индапамида 2,5 мг

САД - систолическое артериальное давление

СМАД - суточное мониторирование артериального давления

СПВ - скорость распространения пульсовой волны

ТГ - триглицериды

ЧСС — частота сердечных сокращений

ЦАСАД - центральное аортальное систолическое давление

ЦПД - центральное пульсовое давление

Э+ГХТЗ - комбинация эналаприла 20 мг и гидрохлортиазида 12,5 мг

Ледяева Алла Александровна

ПУТИ ОПТИМИЗАЦИИ АНТИГИПЕРТЕНЗИВНОЙ ТЕРАПИИ ДЛЯ ДОСТИЖЕНИЯ ЦЕЛЕВОГО УРОВНЯ АРТЕРИАЛЬНОГО ДАВЛЕНИЯ В УСЛОВИЯХ РЕАЛЬНОЙ КЛИНИЧЕСКОЙ ПРАКТИКИ

14.01.05 Кардиология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Подписано в печать 24.04.2013. Формат 60x84/16. Тираж 100 экз. Бумага офс. Уч.-печ. л. 1,0. Заказ № Ур,

Волгоградский государственный медицинский университет. 400131, Волгоград, пл. Павших борцов, 1.

Издательство ВолгГМУ. 400006, Волгоград, ул. Дзержинского, 45.