Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему:Сравнение различных тактик подбора антигипертензивной терапии в амбулаторных условиях

На правах рукописи

ПЛЕЙКО Ольга Александровна

СРАВНЕНИЕ РАЗЛИЧНЫХ ТАКТИК ПОДБОРА АНТИГИПЕРТЕНЗИВНОЙ ТЕРАПИИ В АМБУЛАТОРНЫХ УСЛОВИЯХ

14 00 06 - кардиология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Санкт-Петербург 2008

Работа выполнена в ФГУ «Федеральный Центр сердца, крови и эндокриологии имени В А Алмазова Росмедтехнологий»

Научный руководитель

доктор медицинских наук Александра Олеговна Конради Официальные оппоненты

доктор медицинских наук, профессор Алексей Владимирович Панов доктор медицинских наук, профессор Светлана Константиновна Чурина

Ведущая организация Военно-медицинская академия имени С М. Кирова

Защита состоится "_" _2008 года в _ часов на

заседании диссертационного совета Д 208 054 01 при ФГУ «Федеральный Центр сердца, крови и эндокринологии имени В А Алмазова Росмедтехнологий» (197341, Санкт-Петербург, ул Аккуратова, д 2) в зале Ученого совета

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Центра Автореферат разослан "_"_2008 года

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук

А О Недошивин

Актуальность проблемы.

Проблема контроля артериального давления (АД) остается актуальной на сегодняшний день не только в Российской Федерации, но и во всем мире Даже в странах с систематически проводимыми общегосударственными мероприятиями по первичной и вторичной профилактике артериальной гипертензии (АГ), доля больных с успешно достигнутыми «целевыми» значениями АД относительно невысока и составляет в США 27,4%, во Франции 27%, в Италии 23,4% Согласно эпидемиологическим данным, показатель распространенности АГ в РФ для взрослого населения достигает 40%, а в старших возрастных группах превышает 80% Лечатся лишь 21,6% мужчин и 45,7% женщин Должным образом АД контролируется только у 5,7% мужчин и 17,5% женщин (Оганов Р Г , 2000)

Лечение АГ преследует целый ряд стратегических целей, в первую очередь, снижение числа сердечно-сосудистых осложнений Однако в реальной клинической практике основной тактической задачей является достижение целевых значений АД у каждого конкретного пациента Последние клинические исследования показали, что быстрая нормализация АД (в течение одного месяца) способствует более успешному решению стратегических задач, включая снижение смертности (Julius S et al, 2004) Кроме этого, быстрое наступление эффекта терапии сопровождается улучшением приверженности пациентов к лечению, тогда как большое количество визитов к врачу и последовательных изменений в терапии, напротив, приводит к отказам от лечения (Menard J et al, 1995) Наконец, быстрый подбор эффективного лечения имеет и экономические преимущества, снижая в целом затраты на терапию

В клинических исследованиях в основном рассматривается вопрос о сравнении эффективности той или иной схемы терапии, и крайне редко ставится задача сравнить различную тактику подбора терапии больному с АГ Принципиально, возможно выделить три основных тактики подбора такой терапии Первый подход основан на концепции Brunner (Brunner НМ et al, 1990), в основе которой лежит представление о необходимости подбора индивидуально эффективного лечения с учетом особенностей ведущего патогенетического механизма повышения АД При этом предполагается последовательная смена класса используемых препаратов в целях поиска максимально эффективного у конкретного пациента Основным аргументом в пользу такого подхода является возможность увеличения эффективности монотерапии (до 80%) Основным недостатком

подобного подхода может быть большое количество визитов и соответствующих изменений в -терапии, что ведет к ухудшению приверженности к лечению

Другим подходом является ступенчатое назначение лечения, при котором, в случае недостаточной эффективности одного из препаратов, после увеличения его дозы происходит добавление другого препарата, затем третьего до достижения целевых значений АД Такой подход является наиболее изученным и применялся в большинстве клинических исследований, в которых и доказал свою эффективность

В последние годы все чаще используется относительно новая тактика назначения терапии, начинающаяся с комбинации различных классов препаратов, что позволяет одновременно воздействовать на два альтернативных звена патогенеза АГ и повысить число «респондеров» при уменьшении частоты побочных эффектов терапии (Guidelines for the management of arterial hypertension, 2003) При этом проведено ограниченное число клинических исследования по сравнительной оценке тактик терапии (STRATHE и ABC-GP (Mourad J J et al, 2004, Stergiou G S et al, 2003)), которые не смогли окончательно ответить на вопрос о преимуществах того ли иного подхода Все это определило актуальность нашего исследования

Цель исследования.

Определить наиболее эффективную и экономически оправданную тактику подбора антигипертензивной терапии в амбулаторных условиях

Задачи исследования:

1 Сравнить число визитов и сроки, необходимые для достижения целевого артериального давления, при применении различных тактик подбора терапии

2 Оценить приверженность к терапии при различных алгоритмах назначения медикаментозного лечения артериальной гипертензии

3 Проанализировать динамику ремоделирования сердца и сосудов, а также метаболических параметров в отдаленные сроки при различной исходной тактике подбора лечения

4 Изучить затратность и экономическую эффективность различных подходов к подбору терапии у больных с артериальной гипертензией в амбулаторных условиях

Основные положения, выносимые на защиту.

Тактика подбора антигипертензивной терапии, заключающаяся в первоначальном назначении комбинированной терапии двумя препаратами в средних терапевтических дозах с последующим добавлением при необходимости других препаратов, приводит к максимально быстрому достижению целевых значений артериального давления, лучшему клиническому эффекту при длительном наблюдении и сопровождается хорошей приверженностью к терапии

Различные алгоритмы подбора антигипертензивной терапии при условии достижения целевого артериального давления сопоставимы по эффектам на метаболические показатели и изменения в органах-мишенях

Тактика комбинированной терапии на начальном этапе с использованием фиксированных лекарственных комбинаций является наиболее экономически оправданной в сравнении с тактикой последовательной смены монотерапии и с алгоритмом «ступенчатой» терапии

Научная новизна.

При проведении прямого сопоставления трех различных алгоритмов подбора антигипертензивной терапии показано, что достижение целевого уровня артериального давления быстрее обеспечивается при первоначальном назначении комбинированной терапии

Выявлено, что последовательная смена монотерапии сопровождается хорошим клиническим эффектом и экономически оправдана у лиц молодого возраста с изолированной артериальной гипертензией и у лиц среднего возраста без метаболического синдрома, тогда как у больных с метаболическим синдромом и у пожилых такой подход сопровождается существенными экономическими затратами и повышением числа необходимых визитов к врачу

Установлено, что тактика «ступенчатой терапии» сопровождается ухудшением приверженности к терапии и самыми высокими экономическими затратами на лечение

Практическая значимость исследования.

Применение комбинированной терапии с использованием фиксированных комбинаций препаратов приводит к наилучшему результату по снижению уровня артериального давления за меньшее число визитов Это сопровождается как лучшей приверженностью к терапии в этой группе, так и уменьшением стоимости лечения

Полученные данные позволяют рекомендовать при назначении антигипертензивной терапии применение комбинированной терапии на начальном этапе лечения с последующим переходом на трехкомпонентную терапию в течение двух недель Такой алгоритм терапии сопровождается оптимальным клиническим эффектом, снижает затраты пациента на приобретение лекарственных препаратов и уменьшает кратность и общее число визитов к врачу

Апробация и внедрение результатов исследования.

Результаты исследования и основные положения работы доложены и обсуждены на научно-практической кардиологической конференции (Калининград, 2006), на заседании терапевтического общества (Калининград, 2007) Материалы выполненного исследования представлены в виде доклада на Российском Национальном конгрессе кардиологов (Москва, 2007), 2-ой Международной конференции по гипертонии, липидам, сахарному диабету и предотвращению инсульта (Прага, 2008)

Результаты исследования внедрены в практическую работу кардиологического и других отделений Калининградской областной клинической больницы, Диагностического Центра Калининградской областной клинической больницы, работу ФГУ «Федеральный Центр сердца, крови и эндокринологии имени В А Алмазова Росмедтехнологий» По материалам диссертации опубликовано 4 печатные работы

Структура и объем диссертации.

Диссертация изложена на 150 листах машинописного текста, иллюстрирована 25 рисунками, 27 таблицами, и состоит из введения, 4 глав, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций и обзора литературы, включающего 196 источников, из них - 23 отечественных и 173 - зарубежных

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Для реализации поставленных задач исследования проанализированы данные обследования и результаты лечения 120 пациентов - 60 мужчин и 60 женщин в возрасте от 20 лет до 75 лет, с мягкой и умеренной неосложненной АГ, ранее не получавшие регулярной

антигипертензивной терапии В исследование не включались больные, страдающие ишемической болезнью сердца (ИБС) с проявлениями сердечной недостаточности, сахарным диабетом, кардиомиопатиями, вторичными АГ, бронхиальной астмой, дыхательной, печеночной, почечной недостаточностью, заболеванием щитовидной железы с нарушением ее функции, онкопатологией Обучение в «Школе пациента» предлагалось всем больным АГ, отвечавшим критериям включения/исключения

Была произведена рандомизация пациентов методом конвертов в три группы — «А», «В», «С» по 40 человек в каждой группе Исследуемые группы существенно не различались по полу, возрасту, индексу массы тела (ИМТ), уровню систолического и диастолического АД, степени риска сердечно-сосудистых осложнений и другим клиническим показателям

В группе «А» было выделено 3 подгруппы, согласно возрасту пациентов и представлениям о преимущественных клинико-патогенетических механизмах АГ «А1» вариант (10 пациентов в возрасте от 20 до 39 лет), вариант А2 (20 пациентов в возрасте от 40 до 59 лет), из них 12 человек с наличием метаболического синдрома (МС) по определению ВОЗ - вариант «А2М», и 8 пациентов с отсутствием МС-вариант «А2БМ», вариант «АЗ» - 10 пожилых пациентов в возрасте от 60 до 81 года

Лечение начиналось через 2 недели после «отмывочного» периода Использовалось пять препаратов, представляющих основные классы антигипертензивных средств индапамид - Арифон-ретард (Сервье), бисопролол - Конкор (Никомед), амлодипин - Кардилопин (Эгис АО), фозиноприл - Моноприл (Бристол-Майерс Сквибб) и рилменидин -Альбарел (Эгис АО), а также фиксированная лекарственная комбинация моноприла с гидрохлортиазидом - Фозид (Бристол-Майерс Сквибб)

Больные в группе «А» по подгруппам получали последовательную монотерапию в зависимости от возраста и наличия МС (рисунок 1)

Пациенты группы «В» получали ступенчатую антигипертензивную терапию с титрованием препарата до максимальной дозы и последующим добавлением второго (третьего) препарата при неэффективности терапии (рисунок 2) Пациенты группы «С» сразу получали комбинированную антигипертензивную терапию в виде фиксированной лекарственной комбинации с последующим добавлением других препаратов без увеличения дозы первоначально используемых Визиты осуществлялись через 2, 4, 6, 8, 10 и тд недель (до достижения целевого АД). Далее выполнялись контрольные визиты через 24 и 48 недель

Дизайн исследования: группа «А» - последовательная монотерапия

Диуретик

р-блокатор ИАПФ Агонист ИР АК Индапамид-Бисопролол Фозиноприл Рилменидин Амлодипин ретард

^ мг 1^0 мг ^Омг ¿|0мг 1мг ^мг ^мг 10 мг 1^5 мг

Диуретик

Агонист ИР- ИАПФ АК. Индапамид- (3-блокатор Рилменидин Фозиноприл Амлодипин ретард Бисопролол

вариант «а 1» молодой возраст 20-39 лет

наличие мс «а2м»

вариант а2 средний возраст 40-59 лет

отсутствие мс «а2бм»

вариант «аз» пожило! 60-75 лет

визиты недели

^мг 2^мг ^Омг ^Омг 5^мг 1^0 мг |,5мг ^5мг ^Омг

Диуретик

ИАПФ АК Индапамид- |3-блокатор Агонист ИР Фозиноприл Амлодипин ретард Бисопролол Рилменидин

20 мг 40 мг 5 мг 10 мг 1,5 мг 5 мг 10 мг 1мг 2 мг

|-1-1-1-1-1-1-1-1-

-....... .. Диуретик ^ Агонист ИР ИАПФ |3-блокатор

пожилой возраст( ™^"амид"Амлодипин Рилменидин Фозиноприл Бисопролол

1 5 мг 5 мг 10 мг 1 мг 2 мг 20 мг 40 мг 5 мг 10 мг

1-1-

2 3 4 5 2 4 6

6 7 10 12

14

10

16 18

Рис 1 Дизайн иссчедования в группе «А»

В качестве критерия эффективности проводимой терапии выступало снижение уровня АД и достижение его целевых значений, а также минимальное количество визитов (смен терапии) и времени (недель), необходимых для достижения целевого уровня АД Клиническая эффективность также оценивалась согласно критерию снижения АД за 1 фактический визит /1 фактическую неделю лечения

Дизайн исследования: Группа «В» - ступенчатая комбинированная антигипертензивная терапия с титрованием препарата до максимальной дозы и последующим добавлением препарата.

Диуретик

Индапамид- Р-блокагор ИАПФ АК Агонист ИР

ретард Бисопролол Фозиноприл Амлодипин Рилменидин

1,5 мг 5 мг 10 мг 20 мг 40 мг 5 мг 10 мг 1мг 2 мг

I-1-1-1-р-1-1-1-3-

ВИЗИТЫ 2 3 4 5 6 7 8 9 10 НЕДЕЛИ 2 4 6 8 10 12 14 16 18

Группа «С» - комбинированная антигипертензивная терапия низкими дозами.

ИАПФ+диуретик АК В-блокатор Агонист ИР Фозид Амлодипин Бисопролол Рилменидин

I 20 мг +12,5мг | 5 мг | 5 мг | 1 мг |_

ВИЗИТЫ 2 3 4 5 6

НЕДЕЛИ 2 4 6 8 10

Рис 2 Дизайн исследования в группах «В» и «С»

При анализе экономической эффективности данного исследования акцент был сделан на прямые медицинские затраты, и в первую очередь, затраты на фармакотерапию, т к лечение больных проводилось в амбулаторных условиях Учитывая также, что в исследовании, согласно дизайну, принимали участие трудоспособные пациенты с мягкой и умеренной артериальной гипертензией, т е пациенты с низкой степенью вероятности возникновения случаев временной утраты трудоспособности, связанной с АГ, учет непрямых (косвенных) затрат был признан нецелесообразным Также в соответствии с дизайном предполагалось выполнение каждому больному одинаковых лабораторно-диагностических исследований Однако количество визитов при применении различных

тактик антигипертензивной терапии для достижения целевого артериального давления оказалось различным, что повлияло на прямые затраты Таким образом, различия каждой тактики терапии в прямых затратах выражалось как в размере средств, затраченных на приобретение необходимых лекарственных препаратов, так и в оплате необходимого количества визитов для достижения целевого АД

Перечень препаратов был выбран согласно приблизительно одинаковой их стоимости, чтобы устранить влияние этого фактора на приверженность Для расчета расходов на лечение в настоящем исследовании использовались розничные цены на препараты в аптечной сети на февраль 2005 года При проведении анализа для каждого варианта антигипертензивной терапии рассчитывалось соотношение затраты-эффективность и затраты-полезность по формуле СЕА=©С/Е£ где СЕА -соотношение затрат и эффективности/полезности (затрат, приходящихся на единицу эффективности/полезности), БС - прямые затраты, Е£ -эффективность лечения Также для экономической оценки гипотензивной терапии применялся анализ «минимизация стоимости»

Для анализа экономической эффективности различных алгоритмов подбора антигипертензивной терапии производилась оценка стоимости подбора терапии исходя из реально принятых препаратов (фактическая стоимость) и неиспользованных, но приобретенных согласно схеме подбора терапии препаратов (неиспользованная, или «переплаченная» стоимость) Исходя из суммы фактической стоимости и неиспользованной стоимости, образовалась прогностическая стоимость Также была рассчитана средняя стоимость визитов к врачу, необходимых для достижения целевого АД при различных тактиках, исходя из стоимости 1 визита - 300 рублей

Экономическая эффективность оценивалась согласно критерию фактического расхода средств для понижения АД на 1 мм рт ст, а также согласно критерию «перерасхода» (неиспользованных денежных средств) при понижении АД на 1 мм рт ст

В качестве важного критерия эффективности оценивалась приверженность пациентов к определенной тактике антигипертензивной терапии Данный критерий оценивался с помощью опросника Мориски-Грина (Моияку Э Е ег а1, 1986) Комплаентными согласно данному тесту считались больные, набирающие 3-4 балла, некомплаентными - менее 3

Измерение артериального давления осуществлялось посредством традиционной методики аускультации тонов Короткова, согласно международным и Российским рекомендациям (ВНОК, 2004) в положении

и

больного сидя после 10 минутного отдыха Выполнялось три измерения АД с интервалом в 2 минуты и регистрировалось среднее из двух последних измерений Целевым артериальным давлением считалось АД < 140/90 мм рт ст

Определялась концентрация общего холестерина и триглицеридов в сыворотке крови энзиматическим колометрическим методом на анализаторе «Автолаб» — Пакетный Анализатор с Раздельным Доступом («Берлингер Маннхайм ГмбХ», Германия) Содержание В-липопротеидов в сыворотке крови определяли турбидиметрическим методом (по Бурштейну и Самай) Определение белковых компонентов липопротеидов высокой и низкой плотности (апобелков) — Апо-А и Апо-Б — производилось на иммунохимическом анализаторе «Эррей» (фирма «Бэкман», США)

Эхокардиографическое исследование проводилось на аппарате Sonos HP - 100 (США), датчиком 3,5 МГц в М-модальном и двухмерном режиме в стандартных эхокардиографических позициях Ультразвуковая диагностика сонных артерий (с оценкой толщины комплекса интима-медиа) проводилась на ультразвуковой установке Voluson-530 D («Rredz-texnik», Австрия), датчиком высокого разрешения 7 МГц Лабораторные и функциональные методы обследования проводились исходно, через 24 и 48 недель лечения

Статистический анализ проводился при помощи программы SPSS версии 12,0 для Windows Данные представлены в виде М±ш Оценку достоверности различий между группами проводили при помощи t-теста Стьюдента и непараметрического критерия Манна-Уитни, различий в одной группе в разных точках при помощи t-теста Стьюдента и непараметрического критерия Уилкоксона При сравнении нескольких групп использовался критерий Крускала-Уоллиса Частоту встречаемости признака оценивали по методу у2 и точного теста Фишера Использовались методы корреляционного и регрессионного анализа, в том числе метод множественной пошаговой регрессии Критический уровень достоверности нулевой статистической гипотезы (об отсутствии различий) был принят равным 0,05 Исследование выполнено в соответствии с требованиями GCP, его проведение одобрено этическим комитетом

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

Клиническая эффективность Всего 110 пациентов (91,7%) достигли целевого АД к восьмому визиту или ранее, и лишь 10 человек

(8 3%) не достигли целевого АД В таблице 1 представлены сроки достижения целевого АД в различных группах в соответствии с графиком визитов

Таблица 1

Сроки достижения целевого артериального давления пациентами различных групп в соответствии с графиком визитов

м ч> со 3 визит 4 визит 5 визит 6 визит 7 визит 8 визит не достигли

Группы | пациентов ¡3 11) ег< о и 8 К | человек ё? человек £ человек £ « в 1 »у £ м я о £ человек £ человек

группа «А» 40 8 20,0 12 30,0 8 20,0 5 12,5 0 0,0 0 0,0 7 17,5

« А1» 10 5 50,0 2 20,0 0 0,0 1 10,0 0 0,0 0 0,0 2 20,0

« А2М» 12 ° 0,0 4 33,3 3 25,0 3 25,0 0 0,0 0 0,0 2 16,7

«А2БМ» 8 » 37,5 4 50,0 0 0,0 1 12,5 0 0,0 0 0,0 0 0,0

«А 3» 10 0 0,0 2 20,0 5 50,0 0 0,0 0 0,0 0 0,0 3 30,0

группа «В» 40 3 7,5 16 40,0 10 25,0 6 15,0 1 2,5 1 2,5 3 7,5

группа «С» 40 24 60,0 13 32,5 2 5,0 1 2,5 0 0,0 0 0,0 0 0,0

Итого пациентов 120 35 29,2 41 34,2 20 16,7 12 10,0 1 0,8 1 0,8 10 3,3

В группе «А» только 33 пациента (82,5%) достигли целевого АД за 6 визитов В группе «В», целевое АД было достигнуто 37-ю пациентами (92,5%) за 8 визитов В группе «С», целевое АД было достигнуто всеми пациентами за 6 визитов

В группе «А» 7 пациентов (17,5%) не достигли целевого АД, из них 2 человека (20%) - относящиеся к варианту «А1», 2 человека (16,7%) -относящиеся к варианту «А2М», 3 человека (30%) - относящиеся к варианту «АЗ»; в группе «В» 3 пациента (7,5%) не достигли целевого АД В группе «С» из 40 пациентов целевое АД было достигнуто в 100% случаев

В таблице 2 приведена клиническая эффективность терапии в группах

Таблица 2

Клиническая эффективность 24-48 недель терапии в исследуемых группах

Группы Динамика среднего АД за период терапии Достижение целевого АД Снижение АД 1 за1визит/неделк>, мм рт ст /визит//неделю |

САД, мм рт ст, 24/48 недель ДАД, мм рт ст, 24/48 недель среднее количество визитов количество недель лечения 24 недели 48 недель

А1 -17,50/-5 63 -4,38/1 25 5,70 7,40 3,84 // 2,96 0,76 // 0,59

А2М -21,507-11 5 -4,50/-4 5 6,42 8,83 4,04 // 2,94 2,49 //1,81

А2БМ -25.00/-11 25 -9,38/1 25 3,88 3,75 8,86//9,17 2,57//2,66

АЗ -26.88/-10 01 -10,00/-0 63 7,50 11,00 4,91//3,35 1,41//0,97

«А» ¡(среднее) -22,72/-9,60 -7,06/-0,66 5,87 7,75 5,07//3,84 1,75//1,32

«В» -20,00/-17,22 -5,79/-1,76 5,40 6,80 4,78//3,79 3,51 //2,79

«С» -23,42/-18,16 -6,05/-3,55 3,50 3,00 8,42//9,82 6,20//7,24

САД - систолическое артериальное давление, ДАД - диастолическое артериальное давление

Пациентам группы «С» потребовалось в среднем наименьшее количество визитов (3,5 визита) и времени (3 недели) для достижения

целевого АД, в сравнении со средним количеством визитов (5,8 и 5,4 соответственно) и времени (6,8 и 7,8 недель) в группах «А» и «В» (р<0,001) Для устранения эффекта влияния пациентов, не достигших целевого АД к концу исследования и выбывших, был введен поправочный коэффициент Произведенная поправка среднего значения числа визитов не привела к принципиальному изменению результатов для нескорректированного значения среднего числа визитов Таким образом, было выявлено, что тактика терапии с использованием комбинированной терапии на начальном этапе лечения (тактика группы «С») приводит к наилучшему результату по снижению уровня АД за меньшее число визитов

За весь период терапии снижение АД за 1 фактический визит/неделю в группе «С» оказалось максимальным Вариант «А2БМ» был сопоставим по клинической эффективности с группой «С» за 24-недельный период, среднее количество визитов варианта «А2БМ» оказалось ненамного больше, чем в группе «С» Однако среднее количество визитов во всей группе «А» оказалось максимальным в сравнении с другими группами За более длительный период терапии - 48 недель клиническая эффективность в группе «А» (тактика последовательной монотерапии) оказалась минимальной, что связано не только с увеличением кратности визитов, но и с феноменом ускользания антигипертензивного эффекта монотерапии при длительном лечении

Доля приверженных пациентов также оказалась максимальной в группе «С» и составила за 24 недели терапии 80% (32 человека), а за 48-недельный период 60 % (24 человека) (р<0,05) Из них наиболее приверженными к терапии оказались пациенты молодого возраста (90%) и средней возрастной группы (80%) Приверженность в группе «В» оказалась наименьшей как за 24 недели 65% (26 человек), так и за 48-недельный период - 45% (18 человек)

При сопоставлении различных тактик в отдаленные сроки наблюдения, статистически значимых изменений метаболических параметров не отмечено Во всех группах выявлено незначительное уменьшение степени гипертрофии левого желудочка

Экономическая эффективность.

В таблице 3 приведены расчетные показатели эффективности терапии Из представленных данных видно, что тактика терапии в группе «С» позволяет достичь целевого АД существенно быстрее при относительно низкой стоимости лечения - 2692,87 рублей на больного за

24 недели) При этом стоимость лечения в подгруппах «А1» и «А2БМ» сопоставима со стоимостью в группе «С», однако длительность подбора эффективного лечения в группе «С» была намного меньше, и это позволяет в дальнейшем рассчитывать на лучшую приверженность к такой терапии и ведет к уменьшению затрат на визиты

Таблица 3

Анализ экономической эффективности терапии на 1 человека

Группы Средняя стоимость лечения на 1 человека Экономическая эффективность терапии

24-недели 48-недель 24 / 48 недель 24 недели

Фактическая, рублей АЛ 1 Ъ 8 ь § К в £ ь Неиспользованная*, рублей ЛЛ Фактическая, рублей74/4 Фактический расход средств для понижения АД на 1ммртст, рублей/мм рт ст Неиспользованные* затраты при понижении АД на 1мм рт ст, рублей /мм рт ст

А1 1913,00 2090,20 177,20 3700,60 87,43 / 844,88 8,09

А2М 3465,20 3774,40 309,20 6873,59 133,27 / 429,59 11,89

А2БМ 2474,80 2490,60 15,80 5071,72 71,98/507,17 0,46

[АЗ 3052,03 3445,10 393,07 6284,35 82,75 / 590,63 10,66

«А» (среднее) 2775,78 3014,27 238,49 5572,66 93,21 /543,14 В.0,

«В» 3997,21 4073,29 76,09 8796,85 154,99/463,50 «5

«С» 2692,87 2692,87 0 5487,25 91,37/252,75 0 00

ЛЛ - р<0,01при сравнении показателей между группами, * переплаченные денежные средства

Следует отметить, что в группе «С» не было так называемой «неиспользованной» стоимости, так как при такой тактике не было необходимости отменять лечение ни по причине побочных эффектов (что связано с применением относительно низких доз), ни по причине отмены терапии в связи с ее неэффективностью Доля стоимости

неиспользованных препаратов от прогностической стоимости периода лечения оказалась максимальной в группе «А» (тактика последовательной монотерапии), и составила 7,91 %, а в группе «В» - 1,87%

Минимальное число визитов (и, соответственно, минимальное число изменений в лечении) потребовалось в группе «С» В среднем пациенты группы «С» истратили на визиты - 1050 рублей, пациенты группы «В» -1620 рублей, а пациенты группы «А» - 1800 рублей (р<0,01) Таким образом, средняя стоимость подбора терапии с учетом стоимости визитов за 24 недели на 1 человека оказалась наименьшей в группе «С» и составила 3742,87 рублей, тогда как наибольшей средняя стоимость подбора терапии оказалась в группе «В», и составила 5617,21рублей (р<0,05) В группе «А» средняя стоимость подбора терапии с учетом стоимости визитов составила 4575,68 рублей (р<0,05)

За период 24-48 недель средняя фактическая стоимость терапии, которая уже не включала стоимость неиспользованных препаратов и визитов, в группе «А» оказалась сопоставимой с таковой в группе «С» (2796,88 и 2794,38 рублей соответственно) Однако именно в этой группе наблюдалось частое ускользание эффекта терапии на протяжении последующего наблюдения, поскольку у всех пациентов использовалась монотерапия Избежать этого возможно только за счет повышения кратности визитов после достижения целевого АД и очередных изменений в терапии, что, соответственно, будет сопровождаться повышением стоимости лечения и снижением приверженности к нему

Суммарно за 48 недель распределение эффективности терапии, в том числе экономической, существенно не изменилось по сравнению с 24 неделями Средняя фактическая стоимость подбора терапии за 48-недельный период с учетом стоимости визитов оказалась наименьшей в группе «С» и составила 6537,25 рублей А наибольшей средняя стоимость подбора терапии оказалась в группе «В» (более чем в 1,5 раза в сравнении с группой «С»), и составила 10416,85 рублей (р<0,05) (см таблицу 3)

Фактический расход средств для понижения АД на 1 мм рт ст в группах «А» и «С» оказался сопоставим за 24-недельный период, тогда как за 48-недельный период терапии в группе «С» данный показатель оказался минимальным Таким образом, тактика монотерапии с титрованием дозы и последующей сменой препарата уступила свои позиции по экономической, также как и по клинической, эффективности за более длительный период лечения не только тактике стартовой комбинированной терапии, но даже такой затратной тактике, как «ступенчатая» терапия, более чем в два раза, что связано с феноменом ускользания антигипертензивного эффекта

монотерапии при длительном лечении Бесспорно, наиболее экономически эффективной оказалась тактика терапии в группе «С»

ВЫВОДЫ

1 Алгоритм назначения антигипертензивной терапии, начинающийся с комбинации двух препаратов с последующим добавлением третьего препарата, обеспечивает наилучший результат по снижению уровня артериального давления за меньшее число визитов

2 Средняя фактическая стоимость подбора терапии (с учетом стоимости визитов) при применении стартовой комбинированной терапии минимальна как за 24, так и за 48 недель лечения Фактический расход средств для понижения артериального давления на 1 мм рт ст за период 24 недели лечения сопоставим при применении комбинированной терапии и тактики последовательной смены монотерапии, но экономическая эффективность терапии за 48 недель лечения выше при применении тактики стартовой комбинированной терапии

3 Последовательная смена монотерапии у больных молодого возраста и у больных среднего возраста без метаболического синдрома сопоставима со стоимостью комбинированной терапии на начальном этапе Для достижения целевого артериального давления при тактике монотерапии требуется большее количество визитов к врачу и, соответственно, последовательных изменений в лечении, что приводит к более низкой приверженности, сопровождается феноменом ускользания эффекта от терапии, а также существенными финансовыми затратами на приобретение препаратов, которые в дальнейшем не используются

4 У больных с метаболическим синдромом и у пожилых попытка достичь целевого артериального давления на монотерапии сопровождается низкой приверженностью к терапии, увеличением сроков подбора терапии и повышением стоимости лечения как на начальном этапе, так и при более длительном наблюдении, и в целом является нерациональным подходом

5 Тактика «ступенчатой» терапии сопровождается ухудшением приверженности пациентов и наиболее высокими экономическими затратами на лечение, а также большим числом визитов к врачу

6 При сопоставлении трех различных алгоритмов подбора антигипертензивной терапии не выявлено принципиальных различий в динамике метаболических параметров и структурно-функциональных изменений сердечно-сосудистой системы в отдаленные сроки наблюдения

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Для повышения скорости наступления эффекта, сокращения сроков подбора эффективного лечения и повышения приверженности к терапии целесообразно назначение комбинированной терапии на начальном этапе с последующим добавлением альтернативных препаратов без увеличения доз уже используемых у пациентов любого возраста Такая тактика позволяет не только повысить эффективность терапии, но и уменьшить его затратность

У лиц молодого возраста (до 40 лет) при низком риске сердечнососудистых осложнений может использоваться попытка достижения целевого артериального давления на монотерапии С этой целью целесообразна последовательная смена препаратов различных классов, начиная с бета-адреноблокаторов у молодых и ингибиторов АПФ у лиц среднего возраста Данный подход требует относительно большего количества смен терапии и ухудшает приверженность к лечению У пациентов старше 60 лет и у больных с метаболическим синдромом такой подход к лечению нецелесообразен, снижает эффективность и повышает стоимость терапии

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1 Плейко О А, Конради А О Фармакоэкономическая оценка различных тактик подбора антигипертензивной терапии в амбулаторных условиях // Артериальная гипертензия - 2006 - Т 12 - С 66 Приложение Сборник тезисов международного симпозиума «Центральная нервная система и патология органов кровообращения»

2 Плейко О А, Конради А О Анализ эффективности различных тактик подбора антигипертензивной терапии // Рациональная фармакотерапия в кардиологии - 2007 - № 1 - С 21—27

3 Плейко О А , Конради А О Анализ экономической эффективности различных тактик подбора антигипертензивной терапии в амбулаторных условиях // Гипертоническая болезнь и вторичные артериальные гипертонии Тезисы докладов IV Всероссийской научно-практической конференции - М , 2008 - С 52

4 Pleyko О А , Konradi А О Comparative efficacy of different treatment strategies of antihypertensive therapy Proceedmgs of the2-nd International Conference on Hypertension, Lipids, Diabetes and Stroke Prevention - Praga, 2008 -P 31

Плейко Ольга Александровна

СРАВНЕНИЕ РАЗЛИЧНЫХ ТАКТИК ПОДБОРА АНТИГИПЕРТЕНЗИВНОЙ ТЕРАПИИ В АМБУЛАТОРНЫХ УСЛОВИЯХ

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Подписано в печать 12 03 2008 г Формат 60x90 1/16 Бумага для множительных аппаратов Ризограф. Уел печ л 1,2 Уч-изд л 1,0 Тираж 100 экз Заказ 347

Издательство Российского государственного университета им Иммануила Канта 236041, г Калининград, ул А Невского, 14

АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ

Проблема контроля артериального давления (АД) остается актуальной на сегодняшний день не только в Российской Федерации, но и во всем мире. Даже в странах с систематически проводимыми общегосударственными мероприятиями по первичной и вторичной профилактике артериальной гипертензии (АГ), доля больных с успешно достигнутыми «целевыми» значениями АД относительно невысока и составляет в США 27,4%, во Франции 27%, в Италии 23,4%. Согласно эпидемиологическим данным, показатель распространенности АГ в РФ для взрослого населения достигает 40%, а в старших возрастных группах превышает 80%. Лечатся лишь 21,6% мужчин и 45,7% женщин. Должным образом АД контролируется только у 5,7% мужчин и 17,5% женщин (Оганов Р.Г., 2000).

Лечение АГ преследует целый ряд стратегических целей, в первую очередь, снижение числа сердечно-сосудистых осложнений. Однако в реальной клинической практике основной тактической задачей является достижение целевых значений АД у каждого конкретного пациента. Последние клинические исследования показали, что быстрая нормализация АД (в течение одного месяца) способствует более успешному решению стратегических задач, включая снижение смертности (Julius S. et al., 2004). Кроме этого, быстрое наступление эффекта терапии сопровождается улучшением приверженности пациентов к лечению, тогда как большое количество визитов к врачу и последовательных изменений в терапии, напротив, приводит к отказам от лечения (Menard J. et al., 1995). Наконец, быстрый подбор эффективного лечения имеет и экономические преимущества, снижая в целом затраты на терапию.

В клинических исследованиях в основном рассматривается вопрос о сравнении эффективности той или иной схемы терапии, и крайне редко ставится задача сравнить различную тактику подбора терапии больному с АГ. Принципиально, возможно выделить три основных тактики подбора такой терапии. Первый подход основан на концепции Brunner (Brurmer Н.М. et al., 1990), в основе которой лежит представление о необходимости подбора индивидуально эффективного лечения с учетом особенностей ведущего патогенетического механизма повышения АД, При этом предполагается последовательная смена класса используемых препаратов в целях поиска максимально эффективного у конкретного пациента. Основным аргументом в пользу такого подхода является возможность увеличения эффективности монотерапии (до 80%). Основным недостатком подобного подхода может быть большое количество визитов и соответствующих изменений в терапии, что ведет к ухудшению приверженности к лечению.

Другим подходом является ступенчатое назначение лечения, при котором, в случае недостаточной эффективности одного из препаратов, после увеличения его дозы происходит добавление другого препарата, затем третьего до достижения целевых значений АД. Такой подход является наиболее изученным и применялся в большинстве клинических исследований, в которых и доказал свою эффективность.

В последние годы все чаще используется относительно новая тактика назначения терапии, начинающаяся с комбинации различных классов препаратов, что позволяет одновременно воздействовать на два альтернативных звена патогенеза АГ и повысить число «респондеров» при уменьшении частоты побочных эффектов терапии (Guidelines for the management of arterial hypertension, 2003). При этом проведено ограниченное число клинических исследования пр сравнительной оценке тактик терапии (STRATHE и ABC-GP (Mourad J.J. et al., 2004; Stergiou G.S. et al., 2003)), которые не смогли окончательно ответить на вопрос о преимуществах того ли иного подхода. Все это определило актуальность нашего исследования.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Определить наиболее эффективную и экономически оправданную тактику подбора антигипертензивной терапии в амбулаторных условиях.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Сравнить число визитов и сроки, необходимые для достижения целевого артериального давления, при применении различных тактик подбора терапии.

2. Оценить приверженность к терапии при различных алгоритмах назначения медикаментозного лечения артериальной гипертензии.

3. Проанализировать динамику ремоделирования сердца и сосудов, а также метаболических параметров в отдаленные сроки при различной исходной тактике подбора лечения,

4. Изучить затратность и экономическую эффективность различных подходов к подбору терапии у больных с артериальной гипертензией в амбулаторных условиях.

ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

Тактика подбора антигипертензивной терапии, заключающаяся в первоначальном назначении комбинированной терапии двумя препаратами в средних терапевтических дозах с последующим добавлением при необходимости других препаратов, приводит к максимально быстрому достижению целевых значений артериального давления, лучшему клиническому эффекту при длительном наблюдении и сопровождается хорошей приверженностью к терапии.

Различные алгоритмы подбора антигипертензивной терапии при условии достижения целевого артериального давления сопоставимы по эффектам на метаболические показатели и изменения в органах-мишенях.

Тактика комбинированной терапии на начальном этапе с использованием фиксированных лекарственных комбинаций является наиболее экономически оправданной в сравнении с тактикой последовательной смены монотерапии и с алгоритмом «ступенчатой» терапии.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

При проведении прямого сопоставления трех различных алгоритмов подбора антигипертензивной терапии показано, что достижение целевого уровня артериального давления быстрее обеспечивается при первоначальном назначении комбинированной терапии.

Выявлено, что последовательная смена монотерапии сопровождается хорошим клиническим эффектом и экономически оправдана у лиц молодого возраста с изолированной артериальной гипертензией и у лиц среднего возраста без метаболического синдрома, тогда как у больных с метаболическим синдромом и у пожилых такой подход сопровождается существенными экономическими затратами и повышением числа необходимых визитов к врачу. Установлено, что тактика «ступенчатой терапии» сопровождается ухудшением приверженности к терапии и самыми высокими экономическими затратами на лечение.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Применение комбинированной терапии с использованием фиксированных комбинаций препаратов приводит к наилучшему результату по снижению уровня артериального давления за меньшее число визитов. Это сопровождается как лучшей приверженностью к терапии в этой группе, так и уменьшением стоимости лечения.

Полученные данные позволяют рекомендовать при назначении антигипертензивной терапии применение комбинированной терапии на начальном этапе лечения с последующим переходом на трехкомпонентную терапию в течение двух недель. Такой алгоритм терапии сопровождается оптимальным клиническим эффектом, снижает затраты пациента на приобретение лекарственных препаратов и уменьшает кратность и общее число визитов к врачу.

АПРОБАЦИЯ И ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ

Результаты исследования и основные положения работы доложены и обсуждены на научно-практической кардиологической конференции (Калининград, 2006), на заседании терапевтического общества (Калининград, 2007). Материалы выполненного исследования представлены в виде доклада на Российском Национальном конгрессе кардиологов (Москва, 2007), 2-ой Международной конференции по гипертонии, липидам, сахарному диабету и предотвращению инсульта (Прага, 2008).

Результаты исследования внедрены в практическую работу кардиологического и других отделений Калининградской областной клинической больницы, Диагностического Центра Калининградской областной клинической больницы, работу ФГУ «Федеральный Центр сердца, крови и эндокринологии имени В.А. Алмазова Росмедтехнологий». По материалам диссертации опубликовано 4 печатные работы.

СТРУКТУРА И ОБЪЕМ ДИССЕРТАЦИИ

Диссертация изложена на 150 листах машинописного текста, иллюстрирована 25 рисунками, 27 таблицами, и состоит из введения, 4 глав, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций и обзора литературы, включающего 196 источников, из них - 23 отечественных и 173 - зарубежных.

126 ВЫВОДЫ

1. Алгоритм назначения антигипертензивной терапии, начинающийся с комбинации двух препаратов с последующим добавлением третьего препарата, обеспечивает наилучший результат по снижению уровня артериального давления за меньшее число визитов.

2. Средняя фактическая стоимость подбора, терапии (с учетом стоимости визитов) при применении стартовой комбинированной терапии минимальна как за 24, так и за 48 недель лечения. Фактический расход средств для понижения артериального давления на 1 мм рт. ст. за период 24 недели лечения сопоставим при применении комбинированной терапии и тактики последовательной смены монотерапии, но экономическая эффективность терапии за 48 недель лечения выше при применении тактики стартовой комбинированной терапии.

3. Последовательная смена монотерапии у больных молодого возраста и у больных среднего возраста без метаболического синдрома сопоставима со стоимостью комбинированной терапии на начальном этапе. Для достижения целевого артериального давления при тактике монотерапии требуется большее количество визитов к врачу и, соответственно, последовательных изменений в лечении, что приводит к более низкой приверженности, сопровождается феноменом ускользания эффекта от терапии, а также существенными финансовыми затратами на приобретение препаратов, которые в дальнейшем не используются.

4. У больных с метаболическим синдромом и у пожилых попытка достичь целевого артериального давления на монотерапии сопровождается низкой приверженностью к терапии, увеличением сроков подбора терапии и повышением стоимости лечения как на начальном этапе, так и при более длительном наблюдении, и в целом является нерациональным подходом.

5. Тактика «ступенчатой» терапии сопровождается ухудшением приверженности пациентов и наиболее высокими экономическими затратами на лечение, а также большим числом визитов к врачу.

6. При сопоставлении трех различных алгоритмов подбора антигипертензивной терапии не выявлено принципиальных различий в динамике метаболических параметров и структурно-функциональных изменений сердечно-сосудистой системы в отдаленные сроки наблюдения.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Для повышения скорости наступления эффекта, сокращения сроков подбора эффективного лечения и повышения приверженности к терапии целесообразно назначение комбинированной терапии на начальном этапе, с последующим добавлением альтернативных препаратов без увеличения доз уже используемых у пациентов любого возраста. Такая тактика позволяет не только повысить эффективность терапии, но и уменьшить его затратность.

У лиц молодого возраста (до 40 лет) при низком риске сердечнососудистых осложнений может использоваться попытка достижения целевого артериального давления на монотерапии. С этой целью целесообразна последовательная смена препаратов различных классов, начиная с бета-адреноблокаторов у молодых и ингибиторов АПФ у лиц среднего возраста. Данный подход требует относительно большего количества смен терапии и ухудшает приверженность к лечению. У пациентов старше 60 лет и у больных с метаболическим синдромом такой подход к лечению нецелесообразен, снижает эффективность и повышает стоимость терапии.

129