Автореферат и диссертация по медицине (14.01.05) на тему:Прогнозирование течения хронической сердечной недостаточности в аспекте полиморфизма генов и функции клеточной мембраны

На правах рукописи

Хазова Елена Владимировна

ПРОГНОЗИРОВАНИЕ ТЕЧЕНИЯ ХРОНИЧЕСКОЙ СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ В АСПЕКТЕ ПОЛИМОРФИЗМА ГЕНОВ И ФУНКЦИИ КЛЕТОЧНОЙ МЕМБРАНЫ

14.01.05 - кардиология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание учёной степени кандидата медицинских наук

Казань-2013

Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Казанский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Научный руководитель: Булашова Ольга Васильевна -

доктор медицинских наук, профессор

Официальные оппоненты: Затейщиков Дмитрий Александрович

доктор медицинских наук, профессор кафедры кардиологии и общей терапии ФГБУ «Учебно-научный медицинский центр» Управления делами Президента Российской Федерации

Сайфутдинов Рафик Галимзянович -доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой терапии ГБОУ ДПО КГМА Минздрава России

Ведущее учреждение: Государственное бюджетное образователь-

ное учреждение высшего профессионального образования «Московский государственный медико-стоматологический университет им. А. И. Евдокимова» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Защита диссертации состоится «<7 2013 г. в /г час. на за-

седании диссертационного совета Д 208. 034. (fi при ГБОУ ВПО Казанский ГМУ Минздрава России (420012, г. Казань, ул. Бутлерова, 49).

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке ГБОУ ВПО Казанский ГМУ Минздрава России (420012, г. Казань, ул. Бутлерова, 49).

Автореферат разослан » ММ'ЖРТЫ3 2013 г.

Ученый секретарь диссертационного совета,

кандидат медицинских наук Хасанова Гульшат Рашатовна

. CI'V.НЬНИАЯ з

bv'IbJ !l '!)'! liKA

2013

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность исследования. Хроническая сердечная недостаточность (ХСН) является приоритетной проблемой современной кардиологии в связи с её большой распространённостью, частыми госпитализациями и высоким уровнем смертности (Арутюнов Г.П. и др., 2012; Шляхто Е.В. и др., 2013). Отличаются противоречивостью данные о выживаемости больных с ХСН с сохранённой и сниженной систолической функцией левого желудочка (ЛЖ). Если Ю.Н. Беленков с соавт. (2000) и W. J. Paulus et al. (2007), а также J.J. McMurray et al. (2013) указывали на лучшую выживаемость при ХСН с сохранённой фракцией выброса (ФВ) ЛЖ, то D.P. Zipes et al. (2008) и R. Singh et al. (2012) - на отсутствие различий в смертности у больных с различающимися характеристиками функции миокарда.

С учетом важной роли нейроэндокринного каскада в патогенезе ХСН актуальным является определение полиморфизма генов, продукты экспрессии которых играют ведущую роль в инициации и прогрессировании данного процесса. Наиболее изученными в этом плане представляются гены, кодирующие компоненты ре-нин-ангиотензин-альдостероновой системы (AGT, АСЕ), гены ключевых симпатических рецепторов (ADRB1, ADRB2), липидного обмена, эндотелиальной NO-синтетазы и некоторые другие (Бойцов С.А. и др., 2009; Затейщиков Д.А. и др, 2010;. Shlyakhto E.V. et al., 2010). Фармакогенетическими исследованиями продемонстрированы различия в эффективности лечения сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) с разными полиморфизмами генов (Рудык A.C. и др., 2010; Beitelshees A.L. et al., 2010; Lillvis J.H. et al., 2010).

В то же время, вариабельность распределения генов в популяциях логически предполагает получение дополнительных маркеров при изучении особенностей вариаций их генотипов во взаимосвязи с фенотипическими маркерами течения и исходов ХСН (Zheng X. et al., 2009). Подобным признаком может быть ионтранс-портная функция мембраны эритроцита, находящаяся под определенным генетическим контролем. В работах Ю.В. Постнова (1987) было показано повышение пассивной проницаемости ионов Na+ в мембране эритроцита при гипертонической болезни. Повышение концентрации Са2+ при высокой скорости Na+-Li+-противотранспорта (Na+-Li+-nT), изменяя характер взаимодействия клеточной мишени с норадренапином, делает её менее чувствительной к симпатическому медиатору, что приводит к усиленному выделению последнего. Предполагают, что

гиперактивация симпатоадреналовой системы носит характер адаптации, корригирующей метаболические отклонения в клетке (Постнов Ю.В., 1987). На примере популяции г. Казани В.Н. Ослопов (1995) показал, что ионтранспортная функция мембраны клетки является одной из составляющих механизма развития первичной артериальной гипертензии (АГ). Значение функционирования клеточной мембраны в инициации ХСН изучалось О.В. Булашовой (2003). Е.Г. Слепуха (2010) установила, что величина скорости Ыа+-1л+-ПТ у больных с ХСН, наряду с другими показателями, может быть маркером прогноза развития кардиоваскулярной смерти и декомпенсации сердечной недостаточности. Исследований особенностей течения и прогноза кардиоваскулярных отдалённых исходов у больных с ХСН в контексте ассоциативности с генетическими детерминантами и величиной скорости №+-и+-ПТ мембраны эритроцита ранее не проводилось, что и послужило основанием для настоящего исследования.

Цель исследования: оценка клинико-генетических факторов, влияющих на течение и отдалённый прогноз хронической сердечной недостаточности, и их связи с ионтранспортной функцией клеточной мембраны для стратификации риска наступления сердечно-сосудистого события.

Задачи исследования.

1. Сопоставить распределение аллелей и генотипов генов ангиотензиногена АвТ (М235Т), ангиотензинпревращающего фермента АСЕ (1ЛЭ), |32-адрено-рецептора (Аг§1601у и 01п27С1и) у больных с ХСН и в группе сравнения.

2. Исследовать состояние клеточной мембраны по величине скорости

ПТ в мембране эритроцита во взаимосвязи с полиморфизмом изучаемых генов.

3. Оценить функцию миокарда у больных с ХСН в комплексе с клинико-генетическими факторами и скоростью Ыа+-1л+-ПТ.

4. Изучить отдаленный прогноз и предикторы наступления сердечнососудистого события у больных ХСН с разными генотипами и величиной скорости Ыа+-и+-ПТ в мембране эритроцита.

Научная новизна. Впервые на основании результатов молекулярно-генетического тестирования получены данные о распределении аллелей и генотипов по генам АСТ(М235Т), АСЕ (1/0) и АОЯВ2 (Аг§16С1у и С1п2701и) у больных с ХСН региона г. Казани.

Показано распределение полиморфных локусов и генотипов изучаемых генов в квартилях скорости Na+-Li+-I1T в мембране эритроцита у больных с ХСН.

Впервые проведена сравнительная оценка возникновения неблагоприятных сердечно-сосудистых событий в течение одного года у пациентов с ХСН во взаимосвязи с генетическими вариантами генов AGT(M235T), АСЕ (I/D) и ADRB2 (Argl6Gly и Gln27Glu) и величиной скорости Na+-Li+-IIT в мембране эритроцита.

Установлены прогностические маркеры, ассоциированные с риском неблагоприятного исхода ХСН, у пациентов с различной величиной скорости Na+-Li+-nT и во взаимосвязи с вариантом полиморфизма изучаемых генов.

Теоретическая и практическая значимость работы. Результаты проведённого исследования дают представление о генетических вариантах генов AGT (М235Т), АСЕ (I/D) и ADRB2 (Argl6Gly, Gln27Glu) у больных с ХСН, а также об особенностях распределения изучаемых генотипов во взаимосвязи с величиной скорости Na+-Li+-ITT.

Оценка результатов молекулярно-генетического тестирования полиморфных маркеров по генам AGT (М235Т), АСЕ (I/D) и ADRB2 (Argl6Gly, Gln27Glu) в комплексе с исследованием ионтранспортной функции клеточной мембраны по скорости Na+-Li+-ITT дает возможность прогнозирования риска развития кардио-васкулярного события и наступления смерти при ХСН для использования в практическом здравоохранении.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. Хроническая сердечная недостаточность у пациентов региона г. Казани ассоциирована с генотипами М235М гена AGT и Glu27Glu гена ADRB2.

2. Генотипы М235Т гена AGT, Argl6Arg гена ADRB2 чаще встречаются при хронической сердечной недостаточности с высокой скоростью Na+-Li+-ITT; генотипы ТТ гена AGT и DD гена АСЕ - при низкой скорости Na+-Li+-nT.

3. Прогностические маркеры течения хронической сердечной недостаточности различаются у носителей низких и высоких величин скорости Na+-Li+-nT. Фатальные исходы предопределены в III квартиле скорости Na+-Li+-nT наличием генотипа II гена АСЕ и аллелью М гена AGT, в IV квартиле - аллелью Arg в 16-й позиции гена ADRB2.

Личное участие в исследовании. Автор непосредственно участвовала в формировании группы исследования, клиническом наблюдении и лечении больных.

Выделение ДНК и изучение полиморфизма генов AGT (М235Т), АСЕ (I/D) и ADRB2 (ArglóGly, Gln27Glu) выполнялись с участием диссертанта. Автором составлен дизайн, выбраны методы, спланировано исследование по всем разделам диссертации, проведен обзор научной литературы по изучаемой проблеме. Формулировка выводов, практических рекомендаций, положений, выносимых на защиту, принадлежат лично автору. Самостоятельно проведен анализ и статистическая обработка полученных данных, сформулированы научные положения работы, выводы и практические рекомендации.

Апробация работы. Результаты диссертации были доложены и обсуждены на: I Международном научно-образовательном форуме молодых кардиологов «Кардиология на стыке настоящего и будущего» (Самара, 2012 г.), II Международной (VII Всероссийской) научно-практической конференции студентов и молодых ученых Гаазовские чтения «Спешите делать добро...» (Москва, 2012 г.), XII конгрессе «Сердечная недостаточность - 2012» (Москва, 2012 г.), III, IV, V Российских научно-практических конференциях «Здоровье человека в XXI веке» (Казань, 2011, 2012, 2013 гг.), научно-практической конференции с международным участием «Молодые ученые в медицине» (Казань, 2012 г.), Московском международном кардиологическом форуме (Москва, 2013 г.).

Достоверность полученных данных. Для получения достоверных результатов проведено достаточное количество исследований. Статистическая обработка данных проводилась с использованием прикладных программ Statistica 6.0. Все численные данные представлены как среднее значение (М) ± стандартное отклонение (т) или медиана (Ме), 25% и 75%. Применён квантильный анализ величины скорости противотранспорта ионов по квартилям. При подтверждении гипотезы нормальности распределения в равенстве дисперсий использовался критерий Стьюдента. Качественные показатели анализировались с применением критериев X2 и Фишера. Для оценки ассоциации полиморфного варианта гена с патологическим фенотипом рассчитывали относительный риск (ОР) по доверительному интервалу (ДИ) формулы: OP=ad/bc, где а - частота анализируемого аллеля у больных; b - частота анализируемого аллеля в контрольной выборке; с и d - суммарная частота остальных аллелей у больных и в контроле соответственно. Была построена модель логистической регрессии. Для всех видов анализа отличия показателей считались значимыми при р< 0,05.

Публикации результатов исследования. По материалам диссертации опубликовано 25 печатных работ, в том числе 5 - в рецензируемых научных журналах, рекомендованных Высшей аттестационной комиссией Министерства образования и науки РФ. Общий объем публикаций - 3,94 у.п.л., в том числе авторское участие - 2,51 у.п.л.

Реализация результатов работы. Результаты диссертационного исследования и основные рекомендации внедрены в практическую деятельность терапевтического отделения ГАУЗ «Городская клиническая больница №5», терапевтического и 1-го, 3-го кардиологических отделений ГАУЗ «Городская клиническая больница №7», терапевтического отделения ГАУЗ «Городская больница №11» г. Казани. Материалы диссертации используются в учебном процессе кафедры пропедевтики внутренних болезней ГБОУ ВПО Казанский ГМУ Минздрава России.

Структура и объем и диссертации. Диссертационная работа изложена на 129 страницах машинописного текста и включает введение, обзор литературы, главу материала и методов исследований, главы собственных исследований, заключение, выводы и практические рекомендации. Список литературы содержит 190 источников (88 отечественных и 102 зарубежных). Работа иллюстрирована 47 таблицами, 10 рисунками.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Характеристика больных и методы исследования. На базе терапевтического отделения ГАУЗ «Городская клиническая больница №7» г. Казани было обследовано 175 пациентов (80 мужчин и 95 женщин) с ХСН в возрасте от 35 до 88 лет, в среднем 64,6±10,4 года. Отбор больных для исследования проводился по критериям включения/исключения. В исследование вошли пациенты с ХСН ЫУ ФК старше 18 лет. Диагноз устанавливался в соответствие с «Национальными рекомендациями по диагностике и лечению ХСН», сформулированными Всероссийским научным обществом кардиологов и обществом специалистов по сердечной недостаточности 3-го пересмотра (2010). Обследованию не подлежали пациенты с выраженными когнитивными нарушениями, беременные и кормящие женщины, а также лица, имеющие алкогольную или наркотическую зависимость. Наличие какого-либо заболевания с ожидаемой продолжительностью жизни менее одного го-

в

да было критерием исключения. В качестве группы сравнения проведено геноти-пирование у 107 человек (57 мужчин и 50 женщин) без кардиальной патологии, этнически соответствующих больным с ХСН.

В соответствие с дизайном работы проводилось клиническое исследование, включавшее сбор анамнеза с выделением факторов риска, физикальное обследование, тест ходьбы, заполнение ШОКС, лабораторное исследование (уровень гемоглобина, общего холестерина, креатинина, глюкозы крови). Оценивались параметры гемодинамики, выполнялись ЭКГ и ЭхоКС. Определялась скорость ПТ в мембране эритроцита по методу М. СапеБка (1980). Идентификация полиморфных маркеров генов ангиотензиногена (АСГ), ангиотензинпревращающего фермента (АСЕ), р2-адренорецептора (АОЯВ2) проводилась методом ПЦР в лаборатории кафедры биохимии Казанского (Приволжского) федерального университета.

Собрана информация о кардиоваскулярных событиях в течение 1-го года после включения в исследование. Конечными точками наблюдения считали: смертность от всех причин, сердечно-сосудистую смертность, несмертельные инфаркт миокарда (ИМ) и мозговой инсульт (МИ), случаи госпитализации по поводу декомпенсации сердечной деятельности, впервые выявленные нарушения сердечного ритма и СД, тромбоэмболические осложнения (ТЭО).

Возраст мужчин и женщин с ХСН не различался. Продолжительность сердечной недостаточности была больше у женщин (таблица 1).

Таблица 1 - Клиническая характеристика больных с ХСН

Показатель Все больные с ХСН п=175 Мужчины п=80 Женщины п=95

Возраст, М± т, (г.) 64,6±10,4 61,7±9,9 66,9±9,5

Длительность ХСН, М± ш, (г.) 9,0±2,9 8,0±2,4 10,1±3,5

Этиология ХСН:

АГ, абс. (%) 29(16,6) 12(15) 17(17,9)

ИБС, абс. (%) 18(10,4) 13(16,3)* 5 (5,3)

АГ + ИБС, абс. (%) 121 (69) 52 (65) 69(72,6)

Другие причины, абс. (%) 7(4) 3 (3.7) 4 (4,2)

I ФК ХСН, абс. (%) 7(4) 4(5) 3(3,1)

II ФК, абс. (%) 79(45,1) 35 (43,8) 44 (46,3)

III ФК, абс. (%) 80 (45,8) 37(46,2) 43 (45,3)

IV ФК, абс (%) 9(5,1) 4(5) 5(5,3)

Отягощенная наследственность по ССЗ, абс. (%) 44 (25,1) 20 (25) 24 (25,3)

Курение, абс. (%) 15(8,6) 15(17,8)* 0

Показатель Все больные с Мужчины Женщины

ХСН п=80 п=95

п=175

ИМТ, кг/м^ 28,6±5,3 28,6± 5,0 28,6±5,7

СД, абс. (%) 30(17,1) 8(10) 22 (23,2)*

ФП, абс. (%) 78 (44,6) 37 (46,3) 41 (43,2)

ИМ в анамнезе, абс. (%) 61 (34,9) 35 (43,8)* 26(27.4)

СФВ ЛЖ, абс. (%) 146 (83,4) 63 (78,8) 83 (87,4)

ССН, абс. (%) 29(16,6) 17(21,2)* 12(12,6)

*р<0,05 между мужчинами и женщинами

У 79,4% больных в качестве причины ХСН была ИБС, из них у 69% в сочетании с АГ. Ишемической болезнью сердца без АГ мужчины болели в 3 раза чаще - 16,3%, чем женщины - 5,3% (р<0,05). Инфаркт миокарда в прошлом перенесли 43,8% мужчин и 27,4% женщин (р<0,05). Артериальная гипертензия одинаково часто встречалась у мужчин и женщин. Распределение по степени тяжести ХСН (ФК) у мужчин и женщин не различалось. Мужчины больше курили (р<0,05), женщины в 2 раза чаще болели сахарным диабетом (р<0,05). Систолическая функция ЛЖ была сохранена (ФВ>45%) у 87,4% женщин и 78,8% мужчин.

Анализ медикаментозной терапии по поводу ХСН в начале исследования показал, что 55% пациентов принимали два препарата, 32% - один, 13% были без медикаментозного лечения. Ингибиторы АПФ получали 46,5% пациентов, антагонисты к рецепторам ангиотензина II - 11,8 %, p-адреноблокаторы (БАБ) - 40,7 % больных с ХСН.

Результаты исследования и их обсуждение

Исследование генетических полиморфизмов генов AGT, АСЕ, ADRB2 у больных с ХСН

Генотипирование проведено у 258 человек, в том числе у 151 больного с ХСН (72 мужчин и 79 женщин). Анализ полиморфных локусов по генам АСЕ (I/D), AGT (М235Т), ADRB2 (Argl6Gly, Gln27Glu) показал, что распределение соответствует равновесию Хайди-Вайнберга (р<0,05). Проведено сопоставление частот встречаемости аллелей и генотипов исследуемых генов больных с ХСН и группы сравнения (таблица 2).

Таблица 2 - Генетический полиморфизм у больных с ХСН

Ген Аллель Больные с ХСН п=151 Группа сравнения п=107 Р Генотип Больные с ХСН п=151 Группа сравнения п=107 Р

AGT М235Т M 0,49 0,38 <0,05 ММ 0,19 0,1 <0,05

Т 0,51 0,62 >0,05 МТ 0,57 0,45 >0,05

ТТ 0,24 0,45 <0,05

АСЕ I/D D 0,54 0,50 >0,05 DD 0,36 0,29 <0,05

I 0,46 0,50 >0,05 ID 0,38 0,42 >0,05

II 0,26 0,29 >0,05

ADRB2 Argl6Gly Arg 0,40 0,41 >0,05 Arg Arg 0,38 0,31 >0,05

Gly 0,60 0,59 >0,05 ArgGly 0,55 0,64 >0,05

Gly Gly 0,07 0,05 >0,05

ADRB2 Gln27Glu Gin 0,46 0,55 >0,05 Gin Gin 0,17 0,30 <0,05

Glu 0,54 0,45 >0,05 GlnGlu 0,53 0,55 >0,05

Glu Glu 0,30 0,15 <0,05

р - статистическая значимость различий между показателями у больных с ХСН и группы сравнения.

В исследовании установлено, что аллель М и генотип ММ гена АвТ чаще встречались у больных с ХСН, чем в группе сравнения (р<0,05). Генотипирование полиморфного локуса гена АСЕ показало большую частоту встречаемости генотипа ОБ при сердечной недостаточности (р<0,05). Анализ распределения аллелей и генотипов гена АБ1Ш2 у больных с ХСН и группы сравнения не выявил различий по полиморфизму А^16С1у, но определил большую частоту встречаемости генотипа 01и2701и при ХСН (р=0,04, ОР=1,77, ДИ= 1,03-3,04). Вариабельность генотипов мужчин и женщин существенно не отличалась.

Клиническая характеристика больных с генотипом ММ в сравнении с генотипом ТТ гена АвТ. По полу и возрасту различий получено не было. При АГ чаще прослеживался генотип ММ (17%), чем ТТ (8%); при ИБС - генотип ТТ (92%), чем ММ (79%). Распределение больных по тяжести ХСН не определило достоверных различий с позиции изучаемого полиморфизма. Сведения об отягощенном семейном анамнезе были получены у 21 % носителей аллеля М и только у 8% - генотипа ТТ. Фибрилляция предсердий была выявлена у 48% пациентов с алйелью М и у 33% с генотипом ТТ.

Клиническая характеристика больных с генотипом РР в сравнении с генотипом II гена АСЕ. Данные генотипы с одинаковой частотой встречались как у мужчин, так и у женщин. Структура причин формирования ХСН не различалась с позиции полиморфизма гена АСЕ. Ранжирование по ФК показало, что III и IV ФК

ХСН сопутствовали 61% больных генотипа DD и 46% - И. Больные генотипа DD отличались от других вариантов гена большей встречаемости СД (18,5%), снижением СКФ менее 60 мл/мин/1,73 м2 (31%), более высоким уровнем САД (147,9±30,7 мм рт.ст.) и гликемии (6,2±1,8 ммоль/л).

Клиническая характеристика больных с генотипом Are 16Аге в сравнении с генотипом Glvl6Glv гена ADRB2. По возрасту, полу, этиологии ХСН больные не различались. У 12% обладателей аллели Arg наблюдался IV ФК ХСН, при их полном отсутствии в группе генотипа Glyl6Gly. У больных с генотипом Arg 16Arg в 2 раза чаще прослеживалась отягощенная наследственность по ССЗ, в 9% случаев отмечалось курение, в 24% - сниженная систолическая функция JDK, тогда как при генотипе Glyl6Gly ХСН со сниженной фракцией выброса ЛЖ не было.

Клиническая характеристика больных с генотипом Gln27Gln в сравнении с генотипом Glu27Glu гена ADRB2. Группы больных не различались по полу, возрасту. В формирование ХСН при аллели Glu больший вклад вносила АГ (91%) в сравнении с генотипом Gln27Gln (71%). Степень тяжести ХСН существенно различалась с позиции генотипов: у каждого второго носителя аллеля Gin наблюдалась ФП, что значительно чаще, чем при генотипе Glu27Glu (50% и 25% соответственно). Распространенность перенесенного в прошлом ИМ не различалась в зависимости от полиморфизма гена ADRB2, составляя в среднем 33%. Характерным для данной группы больных была большая доля больных с ХСН со сниженной сократительной функцией миокарда ЛЖ (27%) в сравнении с генотипом Gln27Gln (20%).

Ионтранспортная функция клеточной мембраны у больных с хронической сердечной недостаточностью с различными полиморфизмами генов AGT, ACE, ADRB2

Состояние ионтранспортной функции клеточной мембраны у больных с ХСН изучалось на примере максимальной скорости противотранспорта ионов Li* через мембрану эритроцита у 125 больных (56 мужчин и 69 женщин). Среднее значение скорости Na+-Li+-nT составило 321,50±115,25 мкмоль Li/л кл./час и было выше среднепоггуляционной величины жителей г. Казани (282,8±5,3 мкмоль Li/л кл./час, р=0,04). Тендерных различий не было. Был применен метод квантильного анализа величины скорости Na+-Li+-nT по квартилям, границы которых определенны в

популяционном исследовании В.Н. Ослопова (1995): I КВ - 38-203, И КВ - 204271, III КВ - 272-345, IV КВ - более 346 мкмоль 1л/л кл./час. Выявлены различия в распределении обследованных по величине скорости Ыа+-1л4-ПТ: если в популяции г. Казани оно (по определению) было равномерным (I КВ - 24,9%, II КВ -24,9%, III КВ - 24,8%, IV КВ - 25,4%), то у больных с ХСН отклонено в сторону умеренных и высоких величин (рисунок 1).

группа сравнения

больные с ХСН

ЛІ1.4 26.4 34.4

11 квартиль I II квартиль с III квартиль IV квартиль

0% 20% 40% 60% 80% 100%

Рисунок 1- Квартальное (по величине скорости Ыа+-1л+-ПТ) распределение в группах ХСН и в популяции г. Казани.

Характеристика больных с ХСН показала отсутствие различий по возрасту и полу в квартилях значений скорости №+-Ьі+-ПТ (таблица 3).

Таблица 3 - Характеристика больных с различной скоростью ПТ

Показатель I КВ п=11 II КВ п=38 III КВ п=35 IVKB п=33

Возраст, М± ш, г. 69,0±10,4 65,2±9,9 65,6±9,7 62,3±8,5

Пол: мужчины/женщины, абс. 7/4 16/22 15/18 18/25

Этиология ХСН:

АГ, абс. (%) 0 9(24) 2(6) 12(28)

ИБС, абс. (%) 2(18) КЗ) 3(9) 1(2)

АГ + ИБС, абс. (%) 8(73) 27 (71) 25(76) 26 (60)

Другие причины , абс. (%) 1(9) КЗ) 3(9) 4(10)

I ФК ХСН, абс. (%) 0 КЗ) 0 2(5)

II ФК, абс. (%) 7(64) 16(42) 13(39) 19(44)

III ФК, абс. (%) 4(36) 17(45) 18(55) 21 (49)

IV ФК, абс (%) 0 4(10) 2(6) 1(2)

6-минутный тест, метры 327,3±77,8 293,2±93,5 256,6±89,6* 300,7± 108,1

ШОКС, баллы 2(2;3) 3(2;5) 3(3;5) 2(1:6)

Отягощенная наследственность по ССЗ, абс. (%) 2(18) 7(18) 8(24) 12(28)

Курение, абс. (%) 1(9) 2(6) 5(15)* 2(5)

ИМТ, кг/м-* 27,7±3,9 29,0±5,9 28,0±6,4 29,5±5,1

СД, абс. (%) 2(18) 10(26) 4(12) 2(5)

ФП, абс. (%) 7(64) 16(42) 16 (49) 14(33)

ИМ в анамнезе, абс. (%) 6(54) 10(26) 12(36) 11(26)

СФВ ЛЖ, абс. (%) 9(82) 31(82) 25 (76) 37 (86)

ССН, абс. (%) 2(18) 7(18) 8(24) 6(14)

*р<0,05 между I и III квартилями

Преобладающей причиной ХСН у больных I и III КВ скорости Ыа+-1л+- ПТ была ИБС (91% и 85%), в том числе в сочетании с АГ (73% и 76%). Артериальная ги-пертензия как единственная причина ХСН не наблюдалась в I КВ, во II и III КВ таких больных было 24% и 28% соответственно. Распределение по степени тяжести (ФК) определило отсутствие больных I ФК в I и III КВ, преобладание III и IV ФК во II КВ (55%) и III КВ (61%). Для больных III и IV КВ скорости Ыа+-У+-ПТ характерными были такие факторы риска, как курение (15% и 5%), отягощенная наследственность по ССЗ (24% и 28%), для II КВ - СД (26%), для I и III КВ -ФП (64% и 49%).

Распределение полиморфных локусов генов АСГ, АСЕ, А1ЖВ2 в ассоциации с величиной скорости Ыа+-1л+-ПТ выявило преобладание аллели Т (0,64) и генотипа ТТ гена АвТ при низких значениях скорости Ыа+-1л+-ПТ I КВ в сравнении с IV КВ (0,55 и 0,20 соответственно, р=0,01, ОР=4,8, ДИ=1,09-21,22). Определена большая частота встречаемости генотипа ЭЭ гена АСЕ в I КВ при сравнении с распределением больных в IV КВ (0,64 и 0,23 соответственно, р=0,04, ОР=5,25, ДИ=1,17-23,46).

В группе больных IV КВ при сопоставлении с больными I КВ скорости №+-1л+-ПТ наблюдалась большая частота следующих генотипов: Aтg\6Aтg гена АОЯВг (0,55 и 0,27 соответственно, р=0,03, ОР=4,09, ДИ=1,25-13,33); МТ гена АСТ (0,77 и 0,27, р=0,01, ОР=0,11, ДИ =0,02-0,55). По полиморфизму С1и2701п гена АЕЖВ2 достоверных различий в распределении генотипов с учетом величины скорости Ыа+-1л+-ПТ получено не было.

Исследование функции миокарда ЛЖ у больных с ХСН в комплексе с клинико-генетическими характеристиками

Для больных с ХСН характерной была сохранённая систолическая функция ЛЖ (68,8%), сниженная ФВ ЛЖ (<45%) прослеживалась у 31,2% больных. Среднее значение ФВ ЛЖ составило 53,8±11,4 %. Клиническая характеристика в зависимости от функции миокарда ЛЖ различалась по этиологии ХСН: большей долей больных АГ без ИБС (19,7%), меньшей ИБС (8,2%) при ХСН с СФВ ЛЖ в сравнении с ССН. Снижение систолической функции ЛЖ характеризовалось перенесен-

ным ИМ (55,3% больных) и ФП (55,3%) в отличие от больных с СФВ ЛЖ (28,7% и 35,5%). При ХСН с СФВ ЛЖ распределение больных по ФК (1:11:Ш:Г/) было следующим (6,3:60,1:43,7:1), а при ССН оно отличалось сдвигом в сторону III и IV ФК (0:13,1:65,8:21,1).

Исследование полиморфизма генов не показало достоверных отличий по частоте встречаемости в ассоциации с типом дисфункции миокарда ЛЖ. Отмечено лишь увеличение квоты больных ТТ-генотипа гена АСТ при ССН (0,29) в сравнении с ХСН с СФВ ЛЖ (0,20). Анализ ЭхоКС-параметров определил, что значения ИММЛЖ генотипов А^16А^ и 01и2701и гена АОЯВ2 превышают параметры обладателей аллелей С1у16 (161,5±48,3 г/м2 и 144,9±47,3 г/м2, р<0,05) и 01п27 (167,1 ±43,6 г/м2 и 143,8±41,5 г/м2, р<0,05).

Больные с ХСН генотипов Аг§16Аг§ и 01п27С1п гена АОЯВ2 отличались большим РЛП при сопоставлении с генотипами С1у 16 С1у (40,3±6,5 и 35,5± 6,1 мм, р<0,05) и 01и2701и (54,9±11,7 и 39,4±6,7 мм, р<0,05).

Исследование вариантов дисфункции миокарда ЛЖ во взаимосвязи с ионтранспортной функцией клеточной мембраны показало, что средняя величина скорости Ка+"1л+- ПТ при ХСН с СФВ ЛЖ была больше (336,1±122,9 мкмоль Ь1/л кл./час), чем при ССН (296,1 ±86,1 мкмоль Ы/л кл./час, (р<0,05). Если соотношение больных с СФВ ЛЖ и ССН в I и II КВ было примерно одинаковым и составило 3,5:1, в III КВ оно было 2,5:1, а в IV КВ - 4,7:1 (рисунок 2).

Рисунок 2 - Дисфункция миокарда ЛЖ в квартилях величин скорости Ыа+-Ы-ПТ (%)

Таким образом, больше всего больных с систолической дисфункцией ЛЖ соответствовало III КВ скорости Ка+-1Л+- ПТ.

Определение вероятности наступления сердечно-сосудистого события у больных с ХСН

Через год после включения в исследование тестировано 117 пациентов (53 мужчины, 64 женщины) - 66,9% от исходной выборки. Опрошенные были сопоставимы по причинам формирования ХСН, степени тяжести, величине скорости Ка+-Ы+-ПТ. Распределение генотипов АСГ, АСЕ, А1ЖВ2 не отличалось от такового в начале исследования. Сведения о достижении конечных точек были получены в отношении 76,9% больных с ХСН.

Смертность от всех причин составила 12% (14 пациентов), в том числе сердечно-сосудистая смертность - 11 %. В структуре смертности преобладал ИМ (84,6%), в меньшей степени - МИ (7,7%) и ТЭО (7,7%). Анализ отдаленного прогноза выявил у 69 больных наступление нефатальных сердечно-сосудистых событий (ССС), структура которых была следующей: ИМ - 14,4%, МИ - 2,6%, госпитализация по поводу декомпенсации ХСН - 55,4%, впервые выявленный СД - 15,8%, АКШ - 11,8%. По поводу декомпенсации сердечной недостаточности 42 больных были госпитализированы, 29% дважды, 10% - 3 и более раз. Число госпитализаций возрастало по мере увеличения ФК ХСН (определенного на момент включения в исследование): II - 42,8%, III - 65,25%, IV - 100%.

Для выявления вероятности наступления ССС все несмертельные конечные точки были объединены в комбинированную. Больные, не достигшие той или иной конечной точки, были объединены в группу ХСН с благоприятным прогнозом. Таким образом, для анализа использовались 3 группы пациентов: 1-я - умершие от ССЗ, 2-я - больные, достигшие комбинированной конечной точки, 3-я - с благоприятным прогнозом ХСН (таблица 4).

Таблица 4 - Характеристика больных ХСН с различными исходами

Показатель Умершие Пациенты, достигшие Больные с ХСН с

больные по комбинированной благоприятным

причине ССЗ конечной точки прогнозом

п= 13 п= 69 п= 32

Возраст, М± т, г. 66,4±8,56 64,1±11,1 68,6± 11,3

Мужчины/женщины, абс. 6/7 31/38 10/22

Этиология ХСН:

АГ, абс. (%) 5 (38,4) 11(16) 6(19)

ИБС, абс. (%) 0 3(5) 4(12)

АГ + ИБС, абс. (%) 6 (46,2) 48 (69) 21(66)

Другие причины, абс. (%) 2(15,4) 7(10) КЗ)

СФВ ЛЖ, абс. (%) 8(61,6) 52(75) 29(91)

ССН, абс. (%) 5 (38,4)* 17 (25) 3(9)

Показатель Умершие больные по причине ССЗ п= 13 Пациенты, достигшие комбинированной конечной точки п= 69 Больные с ХСН с благоприятным прогнозом п=32

I ФК ХСН, абс. (%) 0 3(4) 2(6)

II ФК, абс. (%) 4 (30,8) 29 (42) 14 (44)

III ФК, абс. (%) 7(53,8) 33 (48) 15 (47)

IV ФК, абс. (%) 2(15,4)* 4(6) 1(3)

6-минутный тест, метры 245,5±98,2* 308,0±93,9 308,3±96,1

ШОКС, баллы 5 (3;7)* 3 (2;5) 3 (2;4)

Курение, абс. (%) 1 (7,7) 3(4) 2(6)

СД, абс. (%) 6 (46,2)* 12(17) 7(22)

ФП, абс. (%) 8(62)* 31 (45) 10(31)

ИМ в анамнезе, абс. (%) 6 (46,2)* 21 (30) 11(34)

Скорость Ка+-Ьі+-ПТ, мкмоль \Мл кл./час 335,2±62,0* 317,2±110,1 299,0±90,5

*р<0,05 между умершими и больными с благоприятным прогнозом ХСН

Больные 1-й и 2-й групп не отличались по тендерному признаку, тогда как в 3-й - женщин было в 2 раза больше, чем мужчин. Возраст пациентов был сопоставим во всех группах. Пациенты 1-й группы значительно отличались от 2-й и 3-й групп по ряду параметров; между 2 -й и 3-й различия были не существенными почти по всем характеристикам. Ведущей причиной формирования ХСН в 1-й группе была АГ (84,6%), в том числе в сочетании с ИБС (46,2%) при отсутствии больных только с ИБС. Соотношение больных IV ФК 1-й, 2-й и 3 -й группах было следующим - 5:2:1. Больные 1-й группы отличались большой распространенностью ФП в (62%), перенесенным в прошлом ИМ (46,2%), наличием СД (46,2%), более высокой скоростью Na+-Li+-nT. Сниженная систолическая функция миокарда JDK сопутствовала 38,4% пациентов 1-й группы и только 25% и 9% 2-й и 3-й групп (1X0,05).

Умершие пациенты чаще были с генотипами: М235Т (0,78), DD (0,45), Glyl6Gly (0,29, р<0,05), в сравнении с частотой встречаемости больных с благоприятным прогнозом (0,50; 0,37; 0,16). Смерть от ИМ отмечена у 80% больных с генотипом М235Т гена AGT, у 70% - Glyl6Gly гена ADRB2 и у 60% - ID гена АСЕ. Комбинированная конечная точка чаще достигалась при генотипах М235Т (0,58), Arg 16Arg (0,44, р<0,05), реже - Gly в 16-м локусе гена ADRB2 (0,04 и 0,16 соответственно). По гену АСЕ различий выявлено не было. Несмертельный ИМ ассоциировался с генотипом DD гена АСЕ (59%), наличием аллели Т гена AGT (85%), а также аллелью Arg в 16-м локусе гена ADRB2 (91%). Сахарный диабет

был впервые выявлен у 57% больных с генотипом М235Т гена АСтТ, у 50% с генотипом ЭЭ гена АСЕ и у 93% аллелью Аг£ 16 гена АОЯВ2.

Анализ смертности во взаимосвязи с ионтранспортной функцией клеточной мембраны выявил преобладание у них величин III и IV КВ №+-ЬГ-ПТ (83,4%). У пациентов с низкими значениями скорости №+-1_л+-ПТ I КВ фатальных ССС за наблюдаемый год зарегистрировано не было. Несмертельные ССС развивались с равной частотой - 54% во II и III КВ скорости Ыа'-ЬГ-ПТ, несколько реже в IV КВ - 42% (рисунок 3).

Рисунок 3 - Наступление ССС в квартилях величин скорости №+-1л+-ПТ Смерть больных с ХСН II КВ наступала исключительно при наличии генотипа М235Т гена АСТ (100%), аллелей О гена АСЕ (100%) и А^б гена АОЯВ2 (100%). В III КВ смертельные исходы наблюдались в 100% случаев при полиморфизме Т гена АСТ, 75% - аллеля О гена АСЕ и 75% аллеля 01п27 гена АОЯВ2. Умершие больные IV КВ характеризовались вариантами генотипа М235Т гена АСТ, А^16С1у и 01п2701и гена АШ1В2(100%).

Наступление комбинированной конечной точки больных I КВ предопределялось наличием аллелей Т гена АСТ или Аг§16 и 01и 27 гена АОЯВ2. Нефатальное ССС наступало у больных II КВ в 64% случаев при генотипе А^16С1у гена АОЯВ2 или аллели О гена АСЕ - в 64%. Для III КВ самыми частыми были следующие полиморфные варианты: М235Т гена АСТ (64%), А^1601у (64%) и С1п2701и (72%) гена АЭЯВ2. При высокой скорости №+-ЬГ-ПТ (IV КВ) несмертельные исходы чаще регистрировались при генотипах: МТ гена АвТ (78%), Агя16Агя (63%), С1п2701и гена АОЯВ2 (50%).

С помощью регрессионного анализа рассчитывали вероятность наступления

мI квартиль ■ II квартиль V III квартиль

IV квартиль

0% 20% 40% 60% 80% 100%

события в зависимости от совокупности признаков, продемонстрировавших наибольший уровень значимости. Возможность события (сердечно-сосудистая смертность и комбинированная конечная точка) рассчитывалась в зависимости от значений переменных.

Для больных с ХСН достоверно показано влияние на достижение конечной точки - сердечно-сосудистая смерть в случае действия каждого параметра отдельно следующих предикторов: курения (р=0,006), уровня гемоглобина крови (р=0,001), значения 6-минутного теста ходьбы (р=0,001), наличие ИМ в анамнезе (р=0,00001) и ФП (р=0,00001).

В процессе построения пошаговой регрессии в модели достижения комбинированной конечной точки были определены значимые факторы, влияющие на её достижение: значение теста ходьбы (р=0,015), уровень общего холестерина (р=0,005) и гемоглобина крови (р=0,009), курение (р=0,0002), ФП (р=0,05), ФК ХСН (р=0,0032), отсутствие в лечении р-адреноблокатора (р=0,03), ЭхоКС-параметры - КСР (р=0,018), РЛП (р=0,02), РПЖ (р=0,007), а также квартиль скорости Ыа+-1л+-ПТ (р=0,0045). Общая значимость регрессионной модели р=0,0074.

Прогнозирование сердечно-сосудистого события у больных с ХСН в квартилях величин скорости №+-1л+-ПТ

Ранжирование пациентов по величине скорости №+-1л+-ПТ позволило выявить значимые прогностические факторы для каждого квартиля. Для больных I КВ скорости Ыа+-1л+-ПТ изучался риск наступления комбинированной конечной точки, поскольку смертельных исходов у них зафиксировано не было. Влияние оказывали два ЭхоКС-параметра: ОПП и РПЖ (р<0,05).

На летальность больных со скоростью Ыа+-Ь1+-ПТ II КВ оказывала влияние отягощенная наследственность по ССЗ (р=0,002). В достижении комбинированной конечной точки значимыми были: отягощенная наследственность (р=0,001), САД и ДАД (р=0,002). Среди категориальных переменных на сердечно-сосудистую смертность при ХСН доказано влияние генотипа II гена АСЕ (р<0,05) и аллеля М гена АйТ (р<0,05), перенесённого в прошлом ИМ (р=0,021); среди количественных переменных - ШОКС (р=0,023), 6-ти минутный тест ходьбы, уровни креати-нина и общего холестерина крови (р<0,05). Значимыми также были такие ЭхоКС-параметры, как КСР, РЛП, ОПП, РПЖ, ФВ ЛЖ<40% (р<0,05).

Для достижения комбинированной конечной точки пациентов III квартиля

скорости Na+-Li+-ITT были значимыми: отягощенная наследственность (р=0,00Э), курение (р=0,05), принадлежность к женскому полу (р=0,035), САД (р=0,019) и ДАД (р=0,008), качество жизни (р=0,012), из параметров ЭхоКС - ОГТП (р<0,05). Влияние генотипа на достижение комбинированной конечной точки было доказано только для пациентов с высокими значениями скорости Na+-Li+-[IT IV квартиля, им оказался генотип Arg в 16-й позиции гена ADRB2 (р=0,013), из количественных параметров - уровень гемоглобина крови (р=0,008).

Выводы

1. Аллель М, генотипы ММ гена AGT и GIu27Glu гена ADRB2 чаще встречаются (0,49, 0,19 и 0,30) у больных с ХСН, чем у представителей группы сравнения без сердечно-сосудистых заболеваний (0,38; 0,10; 0,15) ( р<0,05).

2. Генотипы МТ гена AGT и Arg 16Arg гена ADRB2 чаще определяются у больных с ХСН с высокой скоростью Na+-Li+-nT (0,77 и 0,55), чем при низкой (0,27; 0,27) (р=0,01); генотипы TT гена AGT и DD гена АСЕ чаще ассоциируются с низкой скоростью Na+-Li+-nT (0,55 и 0,64), чем с высокой (0,20 и 0,23) (р<0,05).

3. У больных с ХСН с сохранённой систолической функцией JDK скорость Na+-Li+-ITT выше (336,1±122,9 мкмоль Li/л кл./час), чем со сниженной (296,1±86,1 мкмоль Li/л кл./час, р<0,05); ИММЛЖ генотипов Argl6Arg и Glu27Glu гена ADRB2 и РЛП генотипов Arg 16Arg и Gln27Gln гена ADRB2 больше, чем при других генотипах (р<0,05).

4. Течение ХСН сопряжено с такими неблагоприятными для прогноза факторами наступления несмертельного сердечно-сосудистого события, как ФК ХСН (р=0,0032), значение теста ходьбы (р=0,015), квартиль величины скорости Na+-Li+-ПТ (р=0,0045), наличие фибрилляции предсердий (р=0,05), конечный систолический размер ЛЖ (р=0,018), размер левого предсердия (р=0,02), размер правого желудочка (р=0,007), уровень общего холестерина (р=0,005) и гемоглобина крови (р=0,009), курение (р=0,0002) и отсутствие в лечении ß-адреноблокатора (р=0,03).

5. Предикторами наступления несмертельного сердечно-сосудистого события у больных с ХСН I KB скорости Na+-Li+-nT являются объем правого предсердия (р<0,05) и размер правого желудочка (р<0,05); II KB - САД (р=0,002), ДАД (р=0,002) и отягощенная наследственность по ССЗ (р=0,001); III KB - отягощенная

наследственность (р=0,003), курение (р=0,05), женский пол (р=0,0Э5), САД (р=0,019), ДАД (р=0,008) и объем правого предсердия (р<0,05).

6. Маркерами наступления смертельного сердечно-сосудистого события у больных с ХСН III KB скорости Na+-Li+-FIT являются: генотип II по гену АСЕ (р<0,05) и аллель М по гену ATG (р<0,05), ИМ в анамнезе (р=0,021), результаты ШОКС (р=0,023), теста ходьбы (р<0,05), уровень креатинина (р<0,05) и общего холестерина крови (р<0,05), конечный систолический размер ЛЖ (р<0,05), размер левого предсердия (р<0,05), объем правого предсердия (р<0,05), размер правого желудочка (р<0,05), ФВ<45% (р<0,05); для IV КВ - аллель Arg в 16-й позиции гена ADRB2 (р=0,013) и уровень гемоглобина крови (р=0,008).

Практические рекомендации

1. В клиническую практику обследования больных ХСН с целью стратификации группы высокого риска развития сердечно-сосудистого события, в том числе фатального, и определения эффективных персонифицированных профилактических мероприятий целесообразно внедрение метода генетического тестирования полиморфизмов М235Т гена AGT и Glu27Glu гена ADRB2.

2. Для идентификации риска неблагоприятных исходов ХСН генотипирование по генам AGT, ACE, ADRB2 рекомендуется проводить в комплексе с оценкой скорости Na+-Li+-nT через мембрану эритроцита.

3. Для оценки прогноза ХСН у больных со скоростью Na+-Li+-nT III квартиля (277-347 мкмоль Li/л кл./ час) необходимо определять полиморфизмы I/D гена АСЕ и М235Т гена AGT; IV квартиля (348-600 мкмоль Li/л кл./час) - генотип Arg 16 Gly ADRB2.

Список работ, опубликованных по теме диссертации:

1. Пегова Е.В. Национальные рекомендации ВНОК и ОССН по диагностике и лечению ХСН (третий пересмотр) лечение хронической сердечной недостаточности: ингибиторы АПФ в лечении хронической сердечной недостаточности / О.В. Булашова, Е.В. Пегова // Практическая медицина. Журнал для практикующих врачей - 2010. - №5 (44). - С. 76-80.

2. Абдоминальное хирургическое вмешательство и риск сердечно-сосудистых осложнений у больных ишемической болезнью сердца / О.В. Булашова, М.И. Малкова, Н.М. Игнатьева, Е.В. Пегова // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2010. - № 9 (6). - Прил. - С. 50 (Материалы Российского национального конгресса кардиологов «Кардиология: реалии и перспективы». М., 2010).

3. Пегова E.B. Особенности психоэмоционального состояния у больных с хронической сердечной недостаточностью / Е.В. Пегова, О.В. Булашова // Сборник тезисов III съезда кардиологов приволжского федерального округа «Кардиология ПФО: возможности и перспективы» - Самара, 2010. - С. 252-253.

4. Пегова Е.В. Стрессоустойчивость и скорость Ка+/1л+-противотранспорта в мембране эритроцита у больных с хронической сердечной недостаточностью / Е.В. Пегова, О.В. Булашова // Сборник тезисов V Конгресса Сердечная недостаточность - М„ 2010. - С. 36-37.

5. Пегова Е.В. Адренореактивность и состояние клеточной мембраны у больных с хронической сердечной недостаточностью / О.В. Булашова, В.Н. Ослопов, Е.В. Пегова // Материалы III Российской научно-практ. конференции «Здоровье человека в XXI веке». - Казань, 2011. - №1. - С. 32-37.

6. Адренореактивность у больных с хронической сердечной недостаточностью / Булашова О.В., Ослопов В.Н., Хазова Е.В., Кирилова Ю.А. // Практическая медицина. Журнал для практикующих врачей - 2011. - №4 (52). -С. 72-75.

7. Адренореактивность и скорость На+/Ьі+-противотранспорта как критерий функционирования клеточной мембраны у больных с хронической сердечной недостаточностью / О.В. Булашова, В.Н. Ослопов, Е.В. Пегова и др. // Кардиоваскулярная терапия и профилактика - 2011. -№ 10 (6). Прил.1. -С. 44 (Материалы Российского национального конгресса кардиологов, М., 2011).

8. Психологические характеристики больных с хронической сердечной недостаточностью в ассоциации с величиной скорости Ыа+/1л+-противотранспорта в мембране эритроцита / О.В. Булашова, В.Н. Ослопов, Е.В. Пегова и др. // Кардиоваскулярная терапия и профилактика - 2011. - № 10 (6). Прил.1. - С. 98 (Материалы Российского национального конгресса кардиологов, М., 2011).

9. Исследование качества жизни у больных хронической сердечной недостаточностью с различной ß-адренореактивностью / О. В. Булашова, Е.В. Хазова, З.А. Шайхутдинова // Сборник тезисов VI Конгресса Сердечная недостаточность -М„ 2011.-С. 48-49.

10. Хазова Е.В. Дисфункция миокарда левого желудочка с позиции ионтранспорт-ной функции мембраны клетки / Е.В. Хазова // Материалы XVII Всероссийской научно- практ. конференции «Молодые ученые в медицине». - Казань, 2012. -С. 52.

11. Вариабельность гена ангиотензинпревращающего фермента и ионтранспорт-ная функция клеточной мембраны у больных с хронической сердечной недостаточностью / О.В. Булашова, В.Н Ослопов., Е.В. Хазова, O.A. Кравцова // Материалы IV-й Российской научно- практ. конференции «Здоровье человека в XXI веке». -Казань, 2012.-С. 79-85.

12. Генетические аспекты ремоделирования миокарда у больных с декомпенсацией хронической сердечной недостаточности / Е.В. Хазова, О.В. Булашова, В.Н. Ослопов и др. II Журнал Практическая медицина «Новые технологии в медицине. Кардиология». - 2012. - №5 (60). - С. 114-117.

13. Исследование функции почек у больных с хронической сердечной недостаточностью и сахарным диабетом / Е.В. Хазова, О.В. Булашова, В.Н. Ослопов, К.В. Вульфсон // Профилактическая медицина. - 2012. - №2. - Выпуск 2- С. 157 (Всероссийская научно- практ. конференции «Неинфекционные заболевания и здоровье населения России»).

14. Клинические фенотипы хронической сердечной недостаточности в зависимости от полиморфизма гена ангиотензинпревращающего фермента / О.В. Булашова, В.Н. Ослопов, Е.В. Хазова, O.A. Кравцова II Практикум Мед. - Н. Новгород. -2012.-№4(04).-С. 9-10.

15. Гипертрофия левого желудочка у больных хронической сердечной недостаточностью с различной ß-адренореактивностью / Е.В. Хазова, О.В. Булашова, В.Н. Ослопов, Н.Ф. Замалиева // Материалы Российского национального конгресса кардиологов «Интеграция знаний в кардиологии». - М., 2012. - С. 446-447.

16. Хазова Е.В. Функция миокарда левого желудочка с позиции ß-адрено-реактивности организма / Е.В. Хазова, О.В. Булашова, В.Н. Ослопов // Сборник тезисов «Сердечная недостаточность 2012» - М., 2012 - С. 50.

17. Ремоделирование миокарда и полиморфизм генов ангиотензиногена и ангиотензинпревращающего фермента у больных с сердечной недостаточностью / Е.В. Хазова, О.В. Булашова, В.Н. Ослопов и др. // Сборник тезисов «Сердечная недостаточность 2012». - М., 2012 - С. 20.

18. Вариабельность генотипов гена ß-адренорецептора у больных с хронической сердечной недостаточностью / Е.В. Хазова, О.В. Булашова, В.Н. Ослопов и др. // Сборник тезисов III Международная научна- практ. конференция «Постгеномные методы анализа в биологии, лабораторной и клинической медицине». - Казань, 2012.-С. 360-361.

19. Вариабельность клинических фенотипов хронической сердечной недостаточности в аспекте полиморфизма гена ангиотензинпревращающего фермента / О.В. Булашова, В.Н. Ослопов, Е.В. Хазова и др. // Сборник трудов III Международной научной онлайн конференции «Актуальные проблемы биологии и био-нанотехнологий». - Казань, 2012. - С. 293.

20. Хазова Е.В. Хроническая сердечная недостаточность у пациентки с аномалией Эбштейна / Е.В. Хазова // Сборник тезисов II международной(УП всероссийской) Практической конференции Студентов и Молодых ученых Гаазовские чтения «Спешите делать добро...».- М., 2012. -С. 25-26.

21. Значение определения адренореактивности организма и полиморфизмов гена В2-адренорецептора в развитии ремоделирования миокарда у больных с

хронической сердечной недостаточностью / Е.В. Хазова, О.В. Булашова, В.Н. Ослопов, O.A. Кравцова II Журнал Сердечная недостаточность. - 201Э. -Т. 14, № 1. - С. 34-39.

22. Хазова Е.В. Психологический портрет больного с хронической сердечной недостаточностью с позиции детерминации гена ангиотензинпревращающего фермента / В.М. Газизянова, О.В. Булашова, Е.В. Хазова // Материалы Московского международного форума кардиологов. - М., 2013. - С. 42.

23. Хроническая сердечная недостаточность и депрессия: есть ли влияние полиморфизма гена АПФ? / О.В. Булашова, В.Н. Ослопов, Е.В. Хазова и др. // Сборник научных статей V-й Российской научно- практ. конференции «Здоровье человека в XXI веке». - Казань, 2013. - С. 39-45.

24. Хазова Е.В. Роль генетических факторов в формировании хронической сердечной недостаточности / О.В. Булашова, Е.В. Хазова, В.Н. Ослопов // Каэ. мед. журнал. - 2013. -T.XCIV, №3. - С. 362-366.

25. Вариабельность гена ангиотензиногена у больных с хронической сердечной недостаточностью с различной скоростью Na+/Li+-npoTHeoTpaHcnopTa / Е.В. Хазова, О.В. Булашова, В.Н. Ослопов и др. // Журнал Практическая медицина. «Кардиология».- 2013. -№ 3 (71). - С. 63-67.

Список сокращений АГ - артериальная гипертензия АКШ - аорто-коронарное шунтирование АПФ - ангиотензин-превращающий фермент ДАД - диастолическое артериальное давление ДИ - доверительный интервал ИБС - ишемическая болезнь сердца ИМ - инфаркт миокарда ИМТ - индекс массы тела

ИММЛЖ - индекс массы миокарда левого желудочка КВ - квартиль

КДР - конечный диастолический размер левого желудочка

КСР - конечный систолический размер левого желудочка

МИ - мозговой инсульт

ОПП - объем правого предсердия

ОР - относительный риск

ОХ - общий холестерин

ОШ - отношение шансов

ПЦР - полимеразная цепная реакция

РЛП - размер левого предсердия

РПЖ - размер правого желудочка

САД - систолическое артериальное давление

СД - сахарный диабет

ССЗ - сердечно-сосудистые заболевания

ССН - систолическая сердечная недостаточность

ССС - сердечно-сосудистое событие

24

13-1 429 7.

СФВ JDK - сохранённая фракция выброса левого желудочка

ФВ - фракция выброса левого желудочка

ФП - фибрилляция предсердий

ХСН - хроническая сердечная недостаточность

ЧСС - частота сердечных сокращений

ШОКС - шкала оценки клинического состояния

ЭКГ - электрокардиограмма

ЭхоКС - эхокардиоскопия

АСЕ - ген ангиотензинпревращающего фермента (англ. angiotensin I-converting enzyme)

ADRB2 - ген р2-адренорецептора (от англ. Adrenoreceptor В2) AGT - і єн ангиотензиногена (от англ. Angiotensinogen) Na+-Li+-IIT - натрий-литиевый противотранспорт

Подписано в печать 03.10.2013 г. Формат 60x84/16 Гарнитура Тайме. Бумага офсетная №1 Тираж 100 экз.

ЦЕНТР ПЕЧАТИ "Линк" Казань, ул. Карла Маркса, S1

2013116643