Автореферат и диссертация по медицине (14.00.25) на тему:Влияние полиморфизма гена MDR1, кодирующего глико протеин-Р на фармакокинетику и фармакодинамику дигоксина у пациентов с постоянной формой мерцательной аритмии и хронической сердечной недостаточностью

АВТОРЕФЕРАТ
Влияние полиморфизма гена MDR1, кодирующего глико протеин-Р на фармакокинетику и фармакодинамику дигоксина у пациентов с постоянной формой мерцательной аритмии и хронической сердечной недостаточностью - тема автореферата по медицине
Пошукаева, Лали Гивиевна Москва 2009 г.
Ученая степень
кандидата медицинских наук
ВАК РФ
14.00.25
 
 

Автореферат диссертации по медицине на тему Влияние полиморфизма гена MDR1, кодирующего глико протеин-Р на фармакокинетику и фармакодинамику дигоксина у пациентов с постоянной формой мерцательной аритмии и хронической сердечной недостаточностью

На правах рукописи

ПОШУКАЕВА Лали Гивиевна

ВЛИЯНИЕ ПОЛИМОРФИЗМА ГЕНА МИШ, КОДИРУЮЩЕГО ГЛИКО ПРОТЕИН - Р НА ФАРМАКОКИНЕТИКУ И ФАРМАКОДИНАМИКУ ДИГОКСИНА У ПАЦИЕНТОВ С ПОСТОЯННОЙ ФОРМОЙ МЕРЦАТЕЛЬНОЙ АРИТМИИ И ХРОНИЧЕСКОЙ СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТЬЮ

14.00.25 Фармакология, клиническая фармакология 14.00.06 Кардиология

Автореферат

Диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва 2009

003474827

Работа выполнена в Институте Клинической фармакологии ФГУ «Научный центр экспертизы средств медицинского применения» и в ГУЗ ГКБ № 23 им. «Медсантруд» г. Москвы

Научные руководители:

Академик РАМН, профессор Кукес Владимир Григорьевич

Доктор медицинских наук Сычев Дмитрий Алексеевич

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, профессор Чельцов Виктор Владимирович

Доктор медицинских наук, профессор Новикова Нина Александровна

Ведущая организация:

ГОУ ДПО Российская Медицинская академия последипломного образования Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию.

Защита состоится <<¿(3 »_^^_2009г. в //^часов на

заседании Диссертационного Совета Д 208.040.13 при Московской медицинской академии им. И,М. Сеченова (119991, г. Москва, ул. Трубецкая, д. 8, стр. 2)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Московской медицинской академии им. И.М. Сеченова (117198, г. Москва, Нахимовский проспект, д. 49).

Автореферат разослан «_»_2009 г.

Ученый секретарь Диссертационного Совета, доктор медицинских наук

Владимир Владимирович Архипов

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность темы

На сегодняшний день главной задачей клинической фармакологии является оптимизация фармакотерапии. Эта проблема решается путем разработки и внедрения методов технологии, повышающих эффективность и безопасность терапии лекарственными средствами.

Клиническая фармакогенетика представляет собой раздел клинической фармакологии, изучающий роль генетических особенностей пациента в формировании индивидуального фармакологического ответа. В настоящее время не вызывает сомнения тот факт, что внедрение в клиническую практику достижений в области фармакогенетики создает возможность для индивидуализации фармакотерапии. Идентификация соответствующего аллельного варианта, обусловливающего изменение фармакокинетики и/или фармакодинамики лекарственного средства, позволяет скорректировать терапию (доза, кратность и путь введения, замена ЛС и т.д.) и повысить ее эффективность и безопасность. [Кукес В.Г. и соавт., 2005]. В настоящее время изучается полиморфизм генов, которые контролируют синтез и функцию ферментов, участвующих в метаболизме ЛС. Выявление аллельных вариантов (генотипирование) некоторых из этих генов уже сейчас используется в клинической практике для индивидуализации фармакотерапии. В последние годы начато изучение влияния на фармакокинетику и фармакодинамику ЛС полиморфизмов генов транспортеров - гликопротеина-Р, органических анионов и катионов. Транспортеры ЛС участвуют в процессах всасывания, распределения и выведения ЛС. Гликопротеин-Р, кодирующийся геном ШЖ1, представляет собой АТФ-зависимый насос, локализующийся на цитоплазматических

мембранах различных клеток и осуществляющий выброс во внеклеточное пространство различных ксенобиотиков. Ген МОШ, кодирующий гликопротеин-Р, обладает полиморфизмом. [Сычев Д.А. и соавт., 2004].

Активно изучается клиническое значение двух полиморфных маркеров (С3435Т и С1236Т гена МОЮ), представляющих собой замену в нуклеотидной последовательности ДНК одного нуклеотида на другой - так называемые полиморфизмы одного нуклеотида. Субстратами гликопротеина-Р являются многие широко применяемые ЛС: сердечные гликозиды, антагонисты кальция, статины, макролиды, антивирусные препараты, некоторые цитостатики и др. [Сычев Д.А., и соавт., 2005]. Сердечные гликозиды применяются в клинической практике на протяжении более 200 лет. Серьезной проблемой остается безопасность лечения дигоксином, учитывая высокий риск дигиталисной интоксикации, который увеличивается у пациентов пожилого и старческого возраста, тяжелых больных, а также при наличии гипокалиемии. Существуют и генетически детерминированные факторы риска дигиталисной интоксикации, в частности полиморфизм гена МЕЖ1. Гликопротеин-Р обеспечивает активную секрецию дигоксина в желчь и мочу, поэтому у больных с генотипом ТТ по полиморфному маркеру С3435Т гена ШЖ1и сниженной экспрессией гена ЖЖ1 можно прогнозировать более высокие концентрации дигоксина в плазме крови. [Кукес В.Г. и соавт. 2005].

Таким образом, изучение полиморфизма гена МБШ, кодирующего гликопротеин-Р на фармакокинетику и фармакодинамику дигоксина является актуальным и перспективным подходом к повышению эффективности и безопасности терапии у пациентов с постоянной формой мерцательной аритмии и хронической сердечной недостаточностью.

Цель исследования

Оценить влияние полиморфизма гена МОГИ, кодирующего гликопротеин-Р на фармакокинетику и фармакодинамику дигоксина в российской популяции пациентов с постоянной формой мерцательной аритмии и хронической сердечной недостаточностью.

Задачи исследования

1. Изучить влияние носительства генотипов по полиморфным маркерам С3435Т и С1236Т гена МТЖ1, кодирующего гликопротеин-Р на фармакокинетику (уровень равновесной концентрации) дигоксина у пациентов с постоянной формой мерцательной аритмии и хронической сердечной недостаточностью.

2. Изучить влияние носительства генотипов по полиморфным маркерам С3435Т и С1236Т гена МПЖ1, кодирующего гликопротеин-Р на развитие гликозидной интоксикации у пациентов с постоянной формой мерцательной аритмии и хронической сердечной недостаточностью.

3. Изучить влияние носительства генотипов по полиморфным маркерам С3435Т и С1236Т гена МЖ1, кодирующего гликопротеин-Р на особенности режима дозирования мерцательной аритмии и хронической сердечной недостаточностью.

Научная новизна

Впервые изучены ассоциации между носительством генотипов по полиморфным маркерам С3435Т гена ЖЖ1, кодирующего гликопротеин-Р на фармакокинетику и фармакодинамику дигоксина и развитием симптомов дигиталисной интоксикации у пациентов с постоянной формой мерцательной аритмии и хронической сердечной недостаточностью.

Впервые показано, что носительство генотипов по полиморфным маркерам С1236Т гена МОГИ, кодирующего гликопротеин-Р не влияет на уровень равновесной концентрации дигоксина в крови и развитие симптомов дигиталисной интоксикации у пациентов с постоянной формой мерцательной аритмии и хронической сердечной недостаточностью.

Впервые определены частоты генотипов по полиморфным маркерам С1236Т гена МОЮ, кодирующего гликопротеин-Р у пациентов с постоянной формой мерцательной аритмии и хронической сердечной недостаточностью.

Практическая значимость

Разработан режим дозирования дигоксина у пациентов с постоянной формой мерцательной аритмии, хронической сердечной недостаточностью в зависимости от носительства генотипов по полиморфным маркерам С3435Т и С1236Т гена ШЖ1, кодирующего гликопротеин-Р.

Разработаны показания для выявления носительства у пациентов с постоянной формой мерцательной аритмии, хронической сердечной недостаточностью.

Внедрение в практику

Разработанные алгоритмы внедрены в учебный процесс Института клинической фармакологии ФГУ НЦ ЭСМП Росздравнадзора для подготовки ординаторов по специальности клиническая фармакология. Результаты исследования используются в лечебно-диагностическом процессе института клинической фармакологии, ГКБ №23 им. «Медсантруд» г. Москвы -терапевтические отделения, Медицинском центре «Исида» г. Мытищи.

Положения, выносимые на защиту

Носительство генотипа ТТ по полиморфным маркерам С3435Т гена МБШ, кодирующего гликопротеин-Р ассоциируется с повышением уровня дигоксина в крови и симптомами дигиталисной интоксикации у пациентов с постоянной формой мерцательной аритмии, хронической сердечной недостаточностью.

Носительство генотипа ТТ по полиморфным маркерам С1236Т гена МОЛ1, кодирующего гликопротеин-Р не ассоциируется с повышением уровня дигоксина в крови и симптомами дигиталисной интоксикации у пациентов с постоянной формой мерцательной аритмии, хронической сердечной недостаточностью.

Апробация работы

Основные результаты доложены и обсуждены на научно практической конференции филиала «Клиническая фармакология» ГУ НЦ БМТ РАМН (май 2006г), а также VI Международной конференции «Клинические исследования лекарственных средств» (Москва, ноябрь 2007 г..), XIII и XIV Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, апрель 2006 г., апрель 2007 г.), III Съезде фармакологов России (Санкт-Петербург, октябрь 2007 г.).

Связь задач исследований с проблемным планом

Диссертационная работа выполнена в соответствии с научным направлением филиала «Клиническая фармакология» ГУ НЦ БМТ РАМН по открытому плану «Оптимизация фармакотерапии заболеваний внутренних органов посредствам разработки рациональных методов контроля клинически значимых параметров фармакокинетики лекарственных средств» (номер гос. регистрации 01.206.110468) на базе ГКБ№23 им. «Медсантруд» г. Москвы.

Публикации по работе

По теме диссертации опубликовано 3 печатных работы, из них 1 - в центральной печати.

Структура и объем диссертации

Диссертационная работа состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов, результатов собственных исследований и их обсуждений, заключения, выводов и практических рекомендаций.

Работа изложена на 104 страницах машинописного текста, содержит 23 таблиц, 28 рисунков. Список литературы включает 75 источников отечественной и 77 источников зарубежной литературы.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Работа выполнена в Институте клинической фармакологии ФГУ НЦ ЭСМП Росздравнадзора и в терапевтических отделениях ГКБ № 23 им. «Медсантруд» г. Москвы в период с 2005г по 2008г.

Клиническая характеристика участников и ход исследований

В исследование были включены 76 больных с ХСН и постоянной формой мерцательной аритмии. Средний возраст составил 72 года. 54 пациента страдали ИБС из них 30 пациентов перенесли инфаркт миокарда, 18 - имели ревматический порок сердца, 4 - ДКМП. Большинство больных имели II функциональный класс ХСН по классификации КУНА. Все больные страдали эссенциальной артериальной гипертензией.

Критериями включения в исследование являлись: давность мерцательной аритмии не менее 1 года, прием дигоксина в дозе 0,25 мг/сутки в течение не менее 1 месяца, наличие хронической сердечной недостаточности 1-П функционального класса (по классификации ИУНА - Нью-йоркской ассоциации по изучению сердца), подписанное информированное согласие об участии в исследовании, прием ингибиторов АПФ, диуретиков, антиагрегантов.

Критериями исключения являлись: нарушения функции печени, почек, гипокалиемия, ХСН III, IV функционального класса (по классификации NYHA), пороки сердца (кроме относительной митральной и/или трикуспидальной недостаточности, но не более 2 степени), острые коронарные синдромы в предшествующих 3 месяцев, тяжелые сопутствующие заболевания, сахарный диабет, наличие противопоказаний к назначению дигоксина.

Клиническая характеристика включенных в исследование пациентов представлена в табл. 4.

Таблица 4.

Клиническая характеристика пациентов, включенных в исследование

Показатель Значение (п)

Больные 76

Мужчины 30

Женщины 46

Возраст, лет 72,1±1,6

Длительность фибрилляции предсердий, лет 1,6±0,3

ИБС 54

Ревматизм, пороки сердца 18

ДКМП 4

Больные с перенесенным инфарктом миокарда 30

ХСН 76

IIА ФК 4

IIБ ФК 60

III ФК 8

IV ФК 4

Артериальная гипертензия 76

Методы исследования

Всем больным производился общий, биохимический анализ крови (оценивались концентрация калия в плазме и содержание креатинина), клинический анализ мочи, ЭКГ, ЭХО-КГ. Путем активного опроса выявляли симптомы гликозидной интоксикации. У всех больных определяли носительство генотипов по полиморфным маркерам С3435Т и С1236Т гена MDR1.

Определяли минимальную равновесную концентрацию дигоксина методом ИФА с помощью прибора Tdx (Эббот) трижды: при поступлении в стационар, в середине госпитализации и перед выпиской. Под минимальной равновесной концентрацией понимается концентрация дигоксина, которая была определена в пробе крови перед очередным приемом препарата. Заборы проб крови для определения равновесной концентрации дигоксина осуществляли из кубитальной вены в количестве 10 мл в сухие пробирки с гепарином, утром натощак, перед плановым приемом очередной дозы дигоксина. Спустя 30 мин пробы крови центрифугировали в течение 10 минут при 3000 об./мин. Плазму в объеме 2 мл переносили в пластиковые пробирки, замораживали и хранили при температуре не ниже -30 С. Для определения носительства генотипов по полиморфному маркеру С3435Т гена MDR1, кровь помещали 1,5 мл микропробирки (тип Eppendorf). К крови добавляли консервант - 0,5 М этилендиаминтетраацетата двух натриевая соль (ЭДТА«№2), pH 8,5 из расчета 50 мкл раствора консерванта на 1,5 мл крови. ДНК из крови выделяли стандартным фенольным методом. Раствор выделенной ДНК в количестве 2 мкл использовали для ПЦР в конечном объеме 25 мкл. ПЦР проводили с использованием стандартной Taq-полимеразы («СибЭнзим», Россия) в KCl буфере производителя. Температура отжига составляла 65 °С, использованная концентрация хлорида

магния - 2мМ. В результате ПЦР синтезировался фрагмент длиной 280 пар нуклеотидов (п.н.), который затем подвергался рестрикции рестриктазой Mbol («Fermentas», Литва) при температуре 37°С в буфере производителя. Разрезался фрагмент, содержащий вариант «С», в то время как фрагмент, содержащий вариант «Т», оставался нерасщепленным. В случае расщепления образовывались фрагменты длиной 133 и 147 п.н. соответственно. Результаты рестрикции анализировали с помощью электрофореза в 2% агарозном геле на стандартном трис-боратном буфере. Визуализацию результатов проводили в ультрафиолетовом свете (312 нм) после окрашивания раствором бромистого этидия. Последовательности праймеров:

MDRlfor 5' - GAT GGC AAA GAA ATA AAG CGA CTG - 3' MDRlrev 5' - ACC AGC CCC TTA TAA АТС AAA СТА - 3'

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЯ

Хроническая сердечная недостаточность является самой частой и прогностически неблагоприятным осложнением практически всех сердечнососудистых заболеваний. Сердечные гликозиды долгое время являлись препаратами первого ряда для лечения ХСН. Однако «доказательная база» применения дигоксина при ХСН появилась после завершения исследований DIG и RADIANSE, в которых было показано, что дигоксин у больных с ХСН не влияет на прогноз пациентов, но снижает частоту госпитализаций по поводу декомпенсации. В тоже время до сих пор дигоксин рекомендован у больных с ХСН в сочетании с постоянной формой мерцательной аритмии. Существенной проблемой применения дигоксина является развитие

дигиталисной интоксикации, которая занимает 4 место среди причин госпитализаций в связи с развитием HJIP. Являясь JIC с узкой терапевтической широтой, дигоксин вызывает НЛР в виде гликозидной интоксикации в 10-30% случаев. Поэтому безопасность применения дигоксина остается актуальной проблемой. Известно, что риск развития гликозидной интоксикации увеличивается у пациентов пожилого и старческого возраста, с гипокалиемией, находящихся в тяжелом состоянии. Следует также отметить, что в том же исследовании DIG было показано, что смертность больных с ХСН от всех причин увеличивалась при повышении концентрации дигоксина выше 1 нг/мл.

Факторы риска развития гликозидной интоксикации можно разделить на фармакодинамические и фармакокинетические. При этом, как правило, гликозидная интоксикация развивается при повышении уровня дигоксина в плазме крови выше 1,6 нг/мл. Существуют также и генетически детерминированные факторы риска развития гликозидной интоксикации. Именно такими факторами является полиморфизмы гена, MDR1, кодирующего гликопротеин-Р. Известно, что транспортный белок гликопротеин-Р играет важную роль в фармакокинетике дигоксина: в энтероцитах гликопротеин-Р выкачивает дигоксин в просвет кишечника; в гепатоцитах гликопротеин-Р осуществляет активную секрецию дигоксина в желчь; в эпителиоцитах проксимальных почечных канальцев гликопротеин-Р осуществляет активную секрецию в первичную мочу. С этих позиций можно предположить, что полиморфизм гена MDR1, кодирующий гликопротеин-Р может влиять на фармакокинетику и фармакодинамику дигоксина. Из 4 известных полиморфных маркеров гена MDR1, в европейской популяции наиболее часто встречаются полиморфные маркеры С3435Т и С1236Т, которые представляют собой однонуклеотидные замены, приводящие к снижению экспрессии гена MDR1 и снижению его количества в органах и тканях. Следует отметить, что данные по ассоциациям генотипов по данным

полиморфным маркерам с фармакокинетикой и фармакодинамикой

дигоксина противоречивы в различных этнических группах.

Сначала мы изучили влияние носительства генотипов по полиморфному

маркеру С3435Т гена М1Ж1 на фармакокинетику и фармакодинамику

дигоксина. В результате генотипирования больных по полиморфному

маркеру С3435Т гена МЮК1 28 пациентов имели генотип СС, 28- СТ и 20-

ТТ.

Распределение больных по генотипу по полиморфному маркеру С3435Т гена МВШ

28

Мы сопоставили значение минимальной равновесной концентрации дигоксина у больных с разными генотипами по полиморфному маркеру С3435Т гена МСК1. Оказалось что минимальная равновесная концентрация дигоксина при поступлении, в середине госпитализации и перед выпиской были статистически значимо выше у больных с ТТ генотипом по сравнению с больными с генотипами СТ и СС. Очевидно, что такие различия должны иметь клинические последствия.

Концентрация дигоксина в плазме крови в начале госпитализации в группах с различным генотипом по полиморфному маркеру С3435Т гена МБШ

е §

СС СП-

Генотип по полиморфному маркеру С3435Т гена М1Ж1

¿стандартное отклонение

Мы осуществляли активный опрос пациентов для выявления симптомов дигиталисной интоксикации при поступлении, при этом у каждого пациента подсчитывали количество симптомов дигиталисной интоксикации. Оказалось, что количество симптомов дигиталисной интоксикации было больше у больных с ТТ генотипом (в среднем, около 2,4 симптомов на 1 человека) по сравнению с больными с генотипами СТ и СС. Очевидно, что это связано с более высокими значениями минимальной равновесной концентрации дигоксина в плазме крови у больных с ТТ генотипом.

Количество симптомов гликозидной интоксикации в зависимости от генотипа по полиморфному маркеру С3435Т гена МБШ

3,2 3,0 2,8 2,6

о 2,4 о £

0 2.2

с

1 2.0 О

е 1л

0

1 1.6

с: о

* 1,4 1,2 1.0 0,8 0.6

СС СТ ТГ*

Генотип по полиморфному маркеру С3435Т гена \1DR1

О среднее I I среднее ¿стандартная ошибка

I среднее ¿стандартов отклонение

На втором этапе, мы изучили влияние носительства генотипов по полиморфному маркеру С1236Т гена ШЖ1 на фармакокинетику и фармшсодинамику дигоксина. В результате генотипирования больных по полиморфному маркеру С1236Т гена МБШ 24 пациентов имели генотип С С, 38-СТ и 14-ТТ.

Распределение больных по генотипу по полиморфному маркеру С1236Т гена МПШ

14

38

Мы сопоставили значение минимальной равновесной концентрации дигоксина у больных с разными генотипами по полиморфному маркеру С1236Т гена МОЮ.

Концентрация дигоксина в плазме крови в начале госпитализации в группах с различным генотипом по полиморфному маркеру С1236Т гена 1УП)т

■1.9

1.5

1 1

8 I е I

1,4

1,3

1.2

сс ст

Однако, в противоположность изучения полиморфного маркера С3435Т, в случае изучения полиморфного маркера С1236Т, нами не обнаружено достоверных различий в значениях минимальной равновесной концентрации дигоксина в плазме крови между больными с различными генотипами по полиморфному маркеру С1236Т гена МОЮ как при поступлении, так и в середине госпитализации и перед выпиской. В связи с этим, можно ожидать, что и клинических последствий носительства различных генотипов по полиморфному маркеру гена С1236Т не будет.

И действительно, при сопоставлении количества симптомов дигиталисной интоксикации у больных с различными генотипами по полиморфному маркеру С1236Т гена МОЮ, нами не было найдено статистически значимых различий.

На последнем этапе, мы проанализировали частоту снижения дозы дигоксина лечащими врачами во время госпитализации больных с различными генотипами по полиморфным маркерам С3435Т и С1236Т гена МЖ1. Исходя из полученных нами ранее данных результат был предсказуем. У больных с генотипом ТТ по полиморфному маркеру С3435Т статистически значимо чаще лечащие врачи снижали дозу дигоксина (в 57% случаях) по сравнению с больными с генотипами СТ и СС. Это скорее всего связано с более высокими значениями минимальной равновесной концентрации дигоксина и большим числом симптомов дигиталисной интоксикации у этой категории пациентов. Логичным также представляется отсутствие статистически значимых различий в частоте снижения дозы дигоксина у больных с различными генотипами по полиморфному маркеру С1236Т гена МОГИ.

Полученные нами результаты дали основание предположить, что клиническое значение для проведения лечения дигоксином больных с ХСН и постоянной формой мерцательной аритмии имеет именно полиморфный маркер С3435Т гена МОЮ, но не С1236Т. Следовательно больным с генотипом ТТ необходимо начинать лечение дигоксином с дозы 0,125 мг мг/сутки, а корректировать ее желательно под контролем данных терапевтического лекарственного мониторинга т.е. мониторинга за равновесной концентрацией дигоксина в плазме крови.

Алгоритм выбора начальной дозы дигоксина в зависимости от результатов фармакогенетического исследования гликопротеина-Р: определение носительства генотипов по полиморфному маркеру С3435Т гена МОЮ.

Генотип по полиморфному маркеру С3435Т гена

СС тт

ст

I

Повышение дозы- под контролем концентрация дигоксина в плазме крови

выводы

У пациентов с постоянной формой мерцательной аритмии, хронической сердечной недостаточностью с генотипом ТТ по полиморфному маркеру С3435Т гена МОЮ в начале госпитализации и перед выпиской отмечаются достоверно (р<0,05) более высокие значения равновесной концентрации дигоксина в плазме крови, по сравнению с пациентами с генотипами СТ и СС.

У пациентов с постоянной формой мерцательной аритмии, хронической сердечной недостаточностью с генотипами СС, СТ и ТТ по полиморфному маркеру С1236Т гена МОЮ на протяжении всего наблюдения не отмечалось достоверных различий в уровнях равновесной концентрации дигоксина в плазме крови.

У пациентов с постоянной формой мерцательной аритмии и хронической сердечной недостаточностью с генотипом ТТ по полиморфному маркеру

С3435Т гена МОЯ1 отмечается достоверно большее количество выявленных симптомов гликозидной интоксикации, по сравнению с пациентами не несущими данный генотип (р<0,05).

У пациентов с постоянной формой мерцательной аритмии, хронической сердечной недостаточностью с генотипами СС, СТ и ТТ по полиморфному маркеру С1236Т гена МОЯ! на протяжении всего наблюдения не отмечалось достоверных различий в количестве выявленных симптомов гликозидной интоксикации.

Больным с генотипом 7Тпо полиморфному маркеру С3435Т гена МОЯ! чаще снижалась доза дигоксина по сравнению с больными с генотипами СС и СТ: 25% уэ 31,6% и 57,1% пациентов, соответственно (р<0,05). Не наблюдалось различий в частоте снижения дозы дигоксина у больных с генотипами СС, СТ и ТТ по полиморфному маркеру С1236Т гена ЛЮШ: 34,2%, 35,7% и 28,6% пациентов соответственно (р=0,83).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Фармакогенетическое исследование гликопротеина-Р в виде выявления носительства генотипов по полиморфному маркеру С1236Т гена ШЖ1 не является клинически значимым в индивидуализации фармакотерапии дигоксина.

Для пациентов с постоянной формой мерцательной аритмии, хронической сердечной недостаточностью с генотипом СС, С7'по полиморфному маркеру С3435Т гена МОЮ начальная доза дигоксина очевидно должна составлять 0,25 мг/сут, для пациентов с генотипом ТТ - 0,125 мг/сут, что составляет половину от начальной дозы для пациентов с генотипом СС, СТ. Повышение начальной дозы дигоксина у пациентов с постоянной формой мерцательной аритмии, хронической сердечной недостаточностью с

генотипом ТТ по полиморфному маркеру С3435Т гена М1Ж1 должно осуществляться под контролем концентрации дигоксина в плазме крови.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДЕССЕРТАЦИИ

1. Сычев Д.А., Игнатьев И.В., Андреев Д.А., Жукова Э.Э., Пошукаева Л.Г., Кукес В.Г. - Носительство полиморфного маркера С3435Т гена ШЖ1 как фактор риска развития гликозидной интоксикации у больных хронической сердечной недостаточностью, длительно принимающих дигоксин. // VI ежегодная конференция общества специалистов по сердечной недостаточности. «Сердечная недостаточность 2005» Тезисы, г. Москва, декабрь 2005г. - с. 9-10.

2.Сычев Д.А., Игнатьев И.В., Андреев Д.А., Жукова Э.Э., Пошукаева Л.Г., Кукес В.Г. - Роль полиморфного маркера С3435Т гена М1Ж1 в прогнозировании развития гликозидной интоксикации у больных постоянной формой мерцательной аритмии, длительно принимающих дигоксин. // IV международный конгресс. «Доказательная медицина - основа современного здравоохранения» Тезисы докладов, Хабаровск, октябрь 2005. - с.250-251.

3.Сычев Д.А., Игнатьев И.В., Андреев Д.А., Пошукаева Л.Г., Колхир П.В., Жукова Э.Э., Кукес В.Г. - Значение фармакогенетических исследований гликопротеина-Р для индивидуализации фармакотерапии дигоксином: новый подход к старой проблеме. // Российский кардиологический журнал. - 2006. №4(60) -с. 64-68.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АТФ Аденозин-три-фосфат

БАБ р-адреноблокаторы

ВНС Вегетативная нервная система

ДКМП Дилатационная кардимиопатия

ИАПФ Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента

ИБС Ишемическая болезнь сердца

КМП Кардиомиопатии

ЛС Лекарственное средство

MA Мерцательная аритмия

HJIP Нежелательные лекарственные реакции

ПЦР Полимеразная цепная реакция

РААС ренин-ангиотензин-альдостероновая система

САД Систолическое артериальное давление

САС Симпатико-адреналовая система

СПВЖ синдрома преждевременного возбуждения желудочков

ФК Функциональный класс

ХСН Хроническая сердечная недостаточность

ЧСС Частота сердечных сокращений

ЭЗВД Эндотелийзависимая вазодилатация

ЭКГ Электрокардиография

Эхо-КГ Эхокардиография CYP3A4 изофермент цитохрома Р-450 ЗА4

С1236Т полиморфный маркер гена MDR1

С3435Т полиморфный маркер гена MDR1

MDR1 белок множественной лекарственной устойчивости или гликопротеин-Р

NYHA New-York Heart Association (Нью-Йоркская ассоциация сердца)

Подписано в печать /с>. Формат 60 х 90 Объем »Л ■ Тираж 100 экз.

Заказ № ¿54

Отпечатано в ООО КПСФ «Спецстройсервис-92» Отдел оперативной полиграфии 101000, Москва, Мясницкая, 35, стр.2