Автореферат и диссертация по медицине (14.03.06) на тему:Фармакоэпидемиологические и генетические аспекты хронической сердечной недостаточности на фоне артериальной гипертензии

На правах рукописи

Рыбачкова Юлия Владимировна

ФАРМАКОЭПИДЕМИОЛОГИЧЕСКИЕ И ГЕНЕТИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ХРОНИЧЕСКОЙ СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ НА ФОНЕ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ

14.03.06 - фармакология, клиническая фармакология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

3 О МАЙ 2013

005060066

Волгоград-2013

005060066

Работа выполнена в ГБОУ ВПО «Ярославская государственная медицинская академия» Минздрава России

Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор

Хохлов Александр Леонидович

Официальные оппоненты:

Сычев Дмитрии Алексеевич, доктор медицинских наук, профессор кафедры клинической фармакологии и пропедевтики внутренних болезней ГБОУ ВПО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России

Батурин Владимир Александрович, доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой клинической фармакологии, аллергологии и иммунолопш с курсом последипломного образования ГБОУ ВПО «Ставропольская государственная медицинская академия» Минздрава России

Ведущая организации:

ГБОУ ВПО Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова Министерства здравоохранения Российской Федерации

Защита состоится «_» июня 2013 г. в _ : _ часов на заседании

диссертационного совета Д 208.008.02 при Волгоградском государственном медицинском университете по адресу: 400131, Волгоград, пл. Павших борцов, 1.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Волгоградского государственного

медицинского университета

Автореферат разослан «_»_2013 г.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор биологических наук, профессор

Бугаева Любовь Ивановна

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. За последние годы достигнут определенный прогресс в лечении хронической сердечной недостаточности (ХСН). С одной стороны, это связано с успехами фармакотерапии, с другой - с внедрением в клиническую практику новых технологий, направленных на улучшение васкуляризации миокарда [Агеев Ф.Т. и соавт., 2010].

Несмотря на реальные успехи, следует признать, что проблема, к сожалению, далека от своего окончательного решения. Частота ХСН не только не снижается, а неуклонно возрастает. Существующую тенденцию, в определенной степени, можно квалифицировать как неинфекционную эпидемию со всеми вытекающими последствиями [Беленков Ю.Н. и соавт., 2008; Redfild М.М., 2002].

Распространенность ХСН I-IV функционального класса (ФК) в РФ составляет 7% [Агеев Ф.Т. и соавт., 2006]. Клинически выраженная ХСН имеет место у 4,5% населения. Более 65% больных находятся в возрастной группе от 60 до 80 лет. Среди пациентов с ХСН I-IV ФК средняя годовая летальность превышает 6%. При этом однолетняя смертность больных с клинически выраженной ХСН достигает 12% [Мареев В.Ю. и соавт., 2010].

Причины сложившейся ситуации хорошо известны и связаны не только с неадекватной фармакотерапией, но и с отсутствием объективных критериев, позволяющих прогнозировать течение данной патологии. Внедрение за последние годы новых лекарственных препаратов не снижает актуальность применения эффективной и безопасной фармакотерапии в каждом конкретном случае [Петров В.И., 2011].

В настоящее время одним из прогностических критериев высокой эффективности фармакотерапии при ХСН рассматриваются генетические особенности пациента [Сычев Д.А., 2011]. Ее реализация в клинической практике, безусловно, позволит индивидуализировать выбор медикаментозной терапии и оптимизировать дозы лекарственных средств. Однако сведений о клинической значимости полиморфизмов генов при ХСН пока явно недостаточно. Существующие данные или весьма неопределенны, или противоречивы [Шилов С.Н., 2011]. Согласно имеющимся сообщениям, частота полиморфизмов отдельных генов ассоциирована с течением заболевания. Однако степень доказательности данной точки зрения в ряде случаев ставится под сомнение [Sanderson J.E. et al., 1999].

Все это свидетельствует о том, что исследования в этой области являются не только актуальными и социально значимыми, но и перспективными [Кукес В.Г., 2010]. Изучение полиморфизмов генов уже сейчас может быть полезным при разработке научно обоснованных показаний для персонализированного подхода к назначению отдельных препаратов. Изложенные моменты явились отправными для проведения настоящего исследования.

з

Цель исследования: разработать подходы к повышению эффективности лечения больных с хронической сердечной недостаточностью с учетом встречаемости полиморфизмов генов, ответственных за развитие данной патологии.

Задачи исследования:

1. Изучить эффективность фармакотерапии хронической сердечной недостаточности на госпитальном и амбулаторном этапах на протяжении 5 лет.

2. Определить взаимосвязь между соблюдением стандартов терапии и течением хронической сердечной недостаточности.

3. Оценить приверженность к фармакотерапии хронической сердечной недостаточности в различные сроки амбулаторного периода, определить факторы, влияющие на ее уровень и качество жизни больных.

4. Оценить клиническую значимость управляемых и неуправляемых факторов, влияющих на развитие артериальной гипертензии и хронической сердечной недостаточности на основании частоты встречаемости полиморфизмов генов.

5. Выявить полиморфизмы генов и их частоту, ассоциированные с успешностью лечения, тяжестью и характером течения хронической сердечной недостаточности.

6. Изучить на основании методов многомерной статистики возможности прогнозировании течения хронической сердечной недостаточности.

Научная новизна: впервые определены критерии успешности лечения больных с ХСН на фоне АГ с учетом различных внешних и внутренних факторов, в том числе в зависимости от соблюдения стандартов терапии. Впервые определена клиническая значимость частоты встречаемости полиморфизмов генов ADD1: 1378, AGT: 704, AGT: 521, AGTR1: 1166, AGTR2: 1675, CYP11B2: -344, GNB3: 825, NOS3: -786 и NOS3: 894, их гетерозигот и мутаций-гомозигот в развитии ХСН и прогрессировании ее течения. Впервые при использовании методов многомерной статистики установлено значение факторов риска, выявлены прогностически значимые полиморфизмы генов, лекарственные препараты и показатели внутрисердечной гемодинамики, влияющие на развитие и прогрессирование заболевания.

Научно-практическая значимость и внедрение результатов исследования: оценена роль фармакогенетических факторов в ответ на лекарственную терапию у пациентов с разным ее объемом в зависимости от соблюдения стандартов лечения. Выявлены основные недостатки в лечении ХСН на амбулаторном этапе за 1 год, главными из которых являются отсутствие назначения бета-адреноблокаторов в 29,1%, антагонистов альдостерона в 74,7%, петлевых и гиазидных диуретиков в 63,3 и 26,6%, ИАПФ/АРА в 5,1% и систематического применения средств в 6,4% случаев.

В результате методов многомерной статистики установлено влияние различных внешних и внутренних факторов на развитие и прогноз ХСН. При этом ведущими являются генетические маркеры (ЛОБ!: 1378, АСГ: 704, АСТ: 521 и СУР11В2: -344 в виде мутации-гомозиготы или гетерозиготы), наличие ГЛЖ, ТМЖП>12 мм, ХС ЛПВП (<1,0 ммоль/л для мужчин и 1,2 ммоль/л для женщин), нарушение толерантности к глюкозе, возраст старше 55 лет для мужчин, 65 лет для женщин и отсутствие назначения ИАПФ или АРА на протяжении 5 лет амбулаторного периода при назначении бета-адреноблокаторов, тиазидных диуретиков, блокаторов медленных кальциевых каналов.

Основные положения работы представлены на врачебных конференциях НУЗ «Дорожной клинической больницы на станции Ярославль ОАО «РЖД» г. Ярославля, излагались при проведении занятий со студентами, интернами и ординаторами на кафедре клинической фармакологии ЯГМА, а также внедрены в лечебный процесс в клинической больнице №9, клинической больнице №2 и дорожной клинической больнице на станции Ярославль ОАО «РЖД».

Положения, выносимые на защиту:

1. Эффективность лечения хронической сердечной недостаточности на 72,1% связана с воздействием на управляемые факторы и на 27,9% ассоциирована с полиморфизмами генов, отвечающих за активность ренин-ангиотензин-альдостероновой системы.

2. Основными недостатками в лечении хронической сердечной недостаточности на амбулаторном этапе в течение 1 года являлись отсутствие назначения бета-адреноблокаторов в 29,1%, антагонистов альдостерона в 74,7%, петлевых и тиазидных диуретиков в 63,3 и 26,6%, ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента и блокаторов рецепторов к ангиотензину II в 5,1% и систематического применения средств в 6,4% случаев; применение ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента и блокаторов рецепторов к ангиотензину II в низких недостаточных дозах.

3. На основании методов многомерной статистики установлено влияние различных внешних и внутренних факторов на развитие и прогноз хронической сердечной недостаточности. При этом ведущими являются полиморфизмы генов (АОВ1: 1378, АСТ: 704, АвТ: 521 и СУР11В2: -344 в виде мутации-гомозиготы или гетерозиготы), наличие гипертрофии левого желудочка, ТМЖП>12 мм, ХС ЛПВП (<1,0 ммоль/л для мужчин и 1,2 ммоль/л для женщин), нарушение толерантности к глюкозе, возраст старше 55 лет для мужчин, 65 лет для женщин и отсутствие назначения ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента или блокаторов рецепторов ангиотензина II на протяжении 5 лет амбулаторного периода при назначении бета-адреноблокаторов, тиазидных диуретиков, блокаторов медленных кальциевых каналов.

4. Повышение частоты полиморфизмов генов АОБ1: 1378, АСТ: 521, АйТ: 704, АОТ112: 1675, ОШЗ: 825, СУР11В2: -344 и N083: -786

ассоциировано с тяжестью и характером течения хронической сердечной недостаточности, нарушением внутрисердечной гемодинамики, наличием ишемической болезни сердца и постинфарктного кардиосклероза.

Публикации и апробация работы: по материалам диссертации опубликовано 12 научных работ, из них 8 в центральной печати, 6 в перечне ВАК РФ.

Материалы и положения диссертации представлены и доложены на XIX Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (г. Москва, 2012), XIV Международном конгрессе МОО «Общество фармакоэкономических исследований» «Справедливость, качество, экономичность» (г. Москва, 2011), на конференции УМНИК (г. Ярославль, 2012), на межрегиональной научно-практической конференции «Молодежь и общество. Современные научные подходы и инновационная практика в социальной сфере» (г. Ярославль, 2011) и на врачебных конференциях НУЗ «Дорожной клинической больницы на станции Ярославль ОАО «РЖД» г. Ярославля.

Объем и структура диссертации: диссертация изложена на 202 страницах и включает следующие разделы: введение, обзор литературы, характеристику клинических наблюдений и методов исследования, 3 главы с изложением результатов собственных исследований, заключение, выводы, практические рекомендации, список литературы, включающий 122 отечественных и 205 зарубежных научных работ; иллюстрирована 58 таблицами и 11 рисунками.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования: основу работы составили клинические наблюдения и специально проведенные исследования у 335 больных с артериальной гипертензией (АГ). Среди обследованных мужчин было 139 (41,5%), женщин - 196 (58,5%). Средний возраст составил 63,9+11,4 лет. Работа выполнена в дизайне ретроспективного аналитического (амбулаторный этап за 1 год и за 5 лет) и проспективного аналитического (госпитальный этап) исследования. В соответствии с поставленными задачами все больные были разделены на 2 группы. 1 группу составили 234 больных с ХСН, 2 группу - 101 больной без ХСН. Основным критерием для выделения 2-ой группы больных явилось то, что АГ является одной из ведущих причин развития ХСН. Данная группа выступала в качестве группы контроля. Критерии включения для группы больных с ХСН: пациенты без возрастных ограничений.

Диагноз ХСН ставился на основании классификации, предложенной обществом специалистов по сердечной недостаточности (ОССН) и утвержденной Российским съездом кардиологов в 2003 году, которая предусматривает объединение существующей по настоящее время классификации стадий ХСН по Н.Д. Стражеско и В.Х. Василенко (1935) и

ФК по классификации Нью-Йоркской ассоциации кардиологов (NYHA, 1964). Эти моменты явились определяющими для включения больных в данную группу. Критериями исключения для данной группы являлись больные с онкологической патологией и пороками сердца.

Диагноз АГ ставился на основании критериев, предложенных Российским медицинским обществом по артериальной гипертонии и ВНОК (четвертый пересмотр, 2010). Данный показатель являлся критерием включения в эту категорию больных. В качестве критериев исключения для группы контроля выступало наличие ассоциированных клинических состояний (АКС) и ХСН.

Основной причиной ХСН у 152 (64,9%) больных была ишемическая болезнь сердца (ИБС) на фоне АГ. Средняя длительность ХСН составила 11,85+10,7 лет. Средняя длительность АГ в группе с ХСН составила 16,3+8,4 года, в группе контроля 4,5+3,9 лет.

АГ в обеих группах была отягощена модифицируемыми и не-модифицируемыми факторами риска (ФР). У всех больных отягощенная наследственность по развитию сердечно-сосудистых заболеваний встречалась более чем в 56,4% случаев. В группе контроля достоверно чаще встречались такие ФР, как курение (52,5%), повышенный уровень общего холестерина (69,3%) и триглицеридов (57,4%). У больных с ХСН среди управляемых ФР преобладало нарушение толерантности к глюкозе (26,5%), в качестве неуправляемого ФР выступал возраст (80,3%).

Среди АКС в группе больных с ХСН АГ сочеталась с ИБС (стенокардией напряжения) в 64,9%, перенесенным в анамнезе острым нарушением мозгового кровообращения (ОНМК) в 11,1%, с фибрилляцией предсердий (ФП) в 40,6%, постинфарктньш кардиосклерозом (ПИКС) в 22,2% и сахарным диабетом (СД) в 20,1% случаев. В группе контроля преобладали НРС по типу экстрасистолии. При ХСН в 51,7% случаев имело сочетание от 6 до 3 АКС.

Тяжесть состояния больных была различной. I стадия ХСН наблюдалась у 40 (17,1%), IIA стадия - у 110 (47%), ИБ стадия - у 84 (35,9%) больных. III стадии ХСН не было. 1 ФК встречался у 38 (16,2%), 2 ФК - у 38 (16,2%), 3 ФК - у 147 (62,8%), 4 ФК - у 11 (4,7%) больных. Что касается АГ, то в группе с ХСН достоверно чаще встречалась АГ 3 стадии и 3 степени, в группе контроля - АГ 1 и 2 стадии, 1 степени. Среди сопутствующей патологии при ХСН превалировали желчнокаменная болезнь (14,9%), ВБВ нижних конечностей (18,4%), БА (5,9%) и ХОБЛ (5,6%).

Выбор методов исследования определялся, с одной стороны, тяжестью состояния больных, с другой - по возможности, всесторонней оценкой возникающих при данной патологии нарушений. У всех больных проводился сбор жалоб и анамнеза, оценивался клинический статус. Анализ медицинской документации проводился с целью адекватности лечебно-диагностического процесса на госпитальном и ретроспективно на амбулаторном этапах. Ретроспективно при анализе амбулаторных карт

проведен фармакоэпидемиологический анализ с использованием метода подсчета средних суточных доз (ССД). ССД определялась средней дозой препарата в течение суток на протяжении определенного промежутка времени. Кроме того, проведена оценка комплаентности пациентов к проводимой терапии. Для более объективной оценки качества жизни больных использовали шкалы RECTOR, 100 мм и 10-балльную шкалу и опросник SF-36. Биохимические методы исследования включали в себя определение в крови общего холестерина, холестерина липопротеинов низкой (ЛПНП) и высокой (ЛПВП) плотности, триглицеридов, креатинина, глюкозы плазмы натощак, общего белка и его фракций, уровень ACT, AJIT, С-реактивного белка и электролитов. Для оценки степени нарушений сердечной деятельности проводилось электрокардиографическое исследование в 12 отведениях и ЭХО-КГ.

На этапе проспективного исследования методом случайной рандомизации были отобраны пациенты для проведения генетического тестирования.

Исследование полиморфизмов генов проводили в специализированной лаборатории. В результате в сыворотке крови изучены полиморфизмы генов: ADD1: 1378, AGT: 704, AGT: 521, AGTR1: 1166, AGTR2: 1675, CYP11B2: -344, GNB3: 825, NOS3: -786, NOS3: 894.

Подобные исследования выполнены у 111 больных с ХСН и у 101 больного с АГ без ХСН. Статистическая обработка результатов проводилась с использованием пакета прикладных программ STATISTICA 10, Medcalc. Критический уровень значимости при проверке статистических гипотез в данном исследовании принимался равным 0,05 (р - достигнутый уровень значимости).

Для прогнозирования течения данного заболевания и коррекции фармакотерапии были использованы методы многомерной статистики. Проводился факторный, кластерный анализ, анализ соответствий для выделения наиболее значимых показателей. Для построения прогностической модели использовались логистическая регрессия и ROC-анализ.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

При анализе клинической симптоматики у больных с ХСН преобладали одышка при общей физической нагрузке (77,4%), быстрая утомляемость (65%), отечность нижних конечностей (52,1%) и гепатомегалия (25,6%).

По данным ЭХО-КГ, более существенные изменения прослеживались со стороны КСР, размера ЛП, ФВ ЛЖ, ТМЖП и локальной сократимости (E/A). С нарастанием тяжести ХСН КДР увеличился на 6%, КСР - на 16%, ЛП - на 21%, ТЗСЛЖ - на 4%, ТМЖП - на 8% на фоне уменьшения ФВ на 13,2% и показателя E/A на 13%. Методом опроса пациентов и анализа медицинской документации определена частота назначения лекарственных препаратов, применяемых при ХСН и АГ.

Спектр лекарственных препаратов как на госпитальном, так и амбулаторном этапах, был весьма разнообразен. Выявленные изменения свидетельствуют, что лечение ХСН на протяжении всех этапов исследования не полностью соответствовало существующим рекомендациям. Оставался высоким процент назначения нерекомендованных препаратов (нитратов, БМКК) на фоне низких доз основных средств. Установлено, что на амбулаторном этапе превалировали назначения тиазидных и тиазидоподобных диуретиков (на 49,6%, р<0,05). В то же время на госпитальном этапе возрастала частота назначения антикоагулянтов (на 30,2%, р<0,05) и антиаритмических препаратов (на 9,7%, р<0,05). Сводные данные по группам лекарственных препаратов представлены в табл. 1.

Таблица 1

Частота назначения лекарственных препаратов у больных с ХСН и АГ на госпитальном и амбулаторном этапах

Группы лекарственных Г зуппа с ХСН Группа без ХСН

средств ГЭ, п=234 АЭ-1, п=219 АЭ-5, п=219 ГЭ, п=101 АЭ-1, п=63 АЭ-5, п=63

Ингибиторы АПФ 82% 86,7%* 89%* 83.2% 76,2% 76.2%

Антагонисты рецепторов-кАТП 18%* 24,6%* 26%* 4,9% 7,9% 7,9%

Бета - адреноблокаторы 77,3%* 79,5%* 82,2%* 20,8% 30,1% 30,1%

Тиазидные и тиазидоподобные диуретики 36,7% 83,9%* 86,3%* 57,4%* 41,3% 41,2%

Петлевые диуретики 45,7%* 45,7%* 47%* - - - •

Антагонисты альдостерона 44,9%* 36,5%* 45,2%* - - -

Сердечные гликозиды 23,5%* 18,7%* 21%* - - -

Блокаторы медленных кальциевых каналов 31,2% 30,6%* 38,3%* 26,7% 9,5% 9,5%

Статины 42,3%* 35,6%* 41,1%* 76,9% 12,7% 12,7%

Антиагреганты 77,8%* 86,3%* 88,1%* 27,7% 25,4% 25,4%

Антикоагулянты 31,6%* 1,4% 4,1% - - -

Нитраты 25,2%* 18,7%* 26%* - - -

Аитиаритмики 12,4%* 2,7% 5% - - -

Отсутствие фармакотерапии - 6,4% 6,4% - 37,6%* 37,6%*

Агонисты имидазолиновых I] -рецепторов - 1,8% 2,7% - - -

Триметазидин - 10,5%* 12,8%* - - -

Блокаторы ¡Г-каналов | 0,4% 1,4% - - -

Примечание: ГЭ - госпитальный этап, АЭ-1 - амбулаторный этап за 1 год, АЭ-5 -амбулаторный этап за 5 лет; * - р<0,05 при сравнении аналогичных групп на разных этапах

В группе больных без ХСН на амбулаторном этапе количество назначенных препаратов заметно меньше. Чаще всего использовалось сочетание назначения ИАПФ с ББ, АА и диуретиками. В группе контроля преобладало назначение комбинации ИАПФ и ББ.

Эффективность лечения больных с ХСН оценивалась на основании клинических рекомендаций по диагностике и лечению ХСН (третий пересмотр, 2010). Оценка соответствия стандарту проводилась с использованием шкалы, разработанной в клинике (А.Л. Хохлов, 2003). Данная шкала учитывала такие критерии, как количество применяемых препаратов, дозировку, длительность и своевременность начала фармакотерапии.

На амбулаторном периоде сроком 1 год соответствие стандарту лечения ХСН (более 80%) отмечалось в 63,9%, а за 5 лет до госпитализации -в 70,8% случаев. Прогрессирование ХСН в течение пятилетнего периода отмечено в 10,9% случаев. Соблюдение стандартов лечения на госпитальном этапе позволило снизить частоту декомпенсированных форм ХСН в 1,3 раза, на амбулаторном этапе - в 1,2 раза за пятилетний период.

Даже при соблюдении стандартов лечения в амбулаторных условиях в 27,9% случаев успешность лечения была недостаточной, что сопровождалось однократной госпитализацией больных в течение года и низким качеством жизни (в 1,4 раза). Этот факт актуализирует проблему персонализированного подхода к лечению и необходимость изучения генетических факторов. При несоответствии стандарту лечения однократная госпитализация больных в течение года наблюдалась в 29,1% случаев и сопровождалась также более низким качеством жизни (в 1,4 раза).

Нерациональная фармакотерапия на амбулаторном этапе за 1 год связана с отсутствием назначения бета-адреноблокаторов в 29,1%, антагонистов альдостерона в 74,7%, петлевых и тиазидных диуретиков в 63,3 и 26,6%), ИАПФ/АРА в 5,1% и систематического применения средств в 6,4%, с назначением ИАПФ и АРА в низких дозах.

Достаточная степень приверженности к фармакотерапии на амбулаторном этапе за 1 год и 5 лет до госпитализации при ХСН наблюдалась в 67,6 и 49,8%, низкая степень соответственно в 1,8 и 8,2% наблюдений. В группе контроля достаточная степень приверженности имела место на амбулаторных этапах соответственно в 77,8 и 42,9% случаев.

Установлено, что ведущими факторами, влияющими на уровень приверженности к фармакотерапии на амбулаторных этапах при ХСН, являлись забывчивость (32%), недооценка тяжести состояния (27,8%) и недостаток материальных средств (26,9%). В группе контроля преобладали недооценка тяжести состояния (60,4%), забывчивость (12,9%) и другие факторы (47,5%).

При использовании шкал для оценки клинического состояния больных полученные результаты соответствовали стадиям ХСН. Более низкие показатели наблюдались при 2Б стадии. Аналогичная направленность

выявлена по шкале RECTOR. При оценке физического и психического компонента здоровья по шкале SF36 выявлено, что более высокий уровень качества жизни отмечался при 1 стадии ХСН (407,1+27,3 баллов), а более низкий - при 2Б стадии (224,8+65,4 баллов).

Как уже отмечалось, генетические исследования выполнены в общей сложности у 212 больных, у 111 с ХСН и 101 пациента без ХСН. Данные группы различались по возрастным критериям, но были сопоставимы по половой принадлежности. Средний возраст мужчин между группами не отличался. В группе с ХСН средняя длительность АГ составила 15,1+9,7 лет, в группе контроля 4,5±3,9 лет. Средняя длительность ХСН составила 10,5+6,3 лет. 1 стадия ХСН наблюдалась у 36%, 2А у 42,3% и 2Б у 21,6% больных. В зависимости от функциональных классов 1 ФК имел место в 34,2%, 2 ФК в 22,5% и 3-4 ФК в 43,2% случаев. В группе с ХСН все пациенты имели АГ 3 стадии, 1 степень встречалась у 34 (30,6%), 2 степень -у 31 (28%), 3 степень - у 46 (41,4%) больных. В группе контроля АГ 1 стадии наблюдалась у 19 (18,8%), 2 стадии - у 82 (81,2%), 1 степени - у 63 (62,4%), 2 степени - у 36 (35,6%), 3 степени - у 2 больных (2%).

Структура сопутствующей патологии и ассоциированных клинических состояний по сравнению с общей группой больных была аналогичной. Частота назначения лекарственных препаратов на госпитальном и амбулаторном этапах в основном соответствовала данным общей группы.

Достаточная степень приверженности к фармакотерапии на амбулаторном этапе за 1 год и 5 лет до госпитализации в группе с ХСН наблюдалась в 77,1% и 64,6%, в группе без ХСН - в 77,8% и 42,9% случаев. Среди факторов, влияющих на уровень приверженности к фармакотерапии, преобладали забывчивость (26,1%), недооценка тяжести состояния (22,5%) и недостаток материальных средств (18,9%).

Физический и психический компоненты здоровья также были наиболее высокими при 1 стадии ХСН. Соответствие стандарту лечения более 80% на амбулаторном этапе за ] год до поступления в стационар составило 75%, за 5 лет - 86,4%.

Среди ФР развития АГ в группе с ХСН преобладали нарушение толерантности к глюкозе и возраст старше 65 лет для женщин (р<0,05). Группа контроля была отягощена по таким ФР, как курение и повышенный уровень триглицеридов (р<0,05). Анализ полиморфизмов генов при факторах риска, которые причастны к развитию ХСН, показал, что клиническая значимость их неоднозначна. Распределение частот встречаемости генотипов изучаемых полиморфизмов генов при ХСН и в группе контроля соответствовало ожидаемому по равновесию Харди-Вайнберга.

Полученные изменения наблюдались в основном в группе контроля. Среди них наиболее значимым явилась отягощенная наследственность. Данный ФР был ассоциирован с полиморфизмом гена AGT: 521 в виде гетерозиготы в 42,1% случаев.

и

Что касается тендерных различий, то среди мужчин выявлено повышение частоты встречаемости полиморфизма гена CYP11В2: -344 на 20,3%, среди женщин - ADD1: 1378 на 17,6%, AGT: 521 на 19,5%, AGTR1: 1166 на 21,3% и CYP11B2: -344 на 23,5%. Возраст не имел значимых различий по частоте встречаемости полиморфизмов генов и, по-видимому, не может быть использован как предиктор неблагоприятных исходов.

Частота встречаемости полиморфизмов генов значительно изменялась при избыточной массе тела. Прежде всего это касалось полиморфизмов генов ADD1: 1378 (на 23,7%, р<0,05), AGT: 521 (на 19,7%, р<0,05). Кроме того, было выявлено увеличение частоты мутации-гомозиготы полиморфизма гена CYP11B2: -344 на 20,6% (р<0,05). Данные изменения наблюдались в группе контроля. Согласно полученным данным, ожирение, по-видимому, не играет существенной роли при развитии ХСН. Увеличение частоты встречаемости полиморфизма гена CYP11B2: -344 у больных без ХСН в 1,2 раза прослеживалось при повышении уровня общего холестерина в крови, при высоком уровне ХС ЛПНП мутации-гомозиготы на 25,7%, а при сочетании с гетерозиготой на 22%. Установлено увеличение частоты встречаемости полиморфизмов генов ADD1: 1378 на 17,1% и CYP11B2: -344 на 19,9% в зависимости от повышения в крови уровня триглицеридов. При нарушении толерантности к глюкозе в группе контроля увеличивалась частота полиморфизма reHaGNB3: 825 на 48,8%.

При ХСН достоверные значения были получены при повышении в крови уровня креатинина, проявляющиеся увеличением частоты встречаемости полиморфизма гена AGT: 704 в виде гетерозиготы на 38,8%.

При анализе частоты полиморфизмов генов выявлено, что группа контроля с АГ оказалась более генетически детерминированной. Это проявлялось увеличением частоты встречаемости полиморфизмов генов ADD1: 1378 на 12,2%, AGTR1: 1166 на 12,9% и CYP11B2: -344 на 13,3% (р<0,05). Во всех случаях изменения наблюдались со стороны гетерозиготы, а при ADD1: 1378 еще и при сочетании мутации-гомозиготы и гетерозиготы. Кроме того, отмечалась направленность к увеличению частоты встречаемости полиморфизма гена AGT: 521 со стороны гетерозиготы. При ХСН выявлено повышение частоты встречаемости полиморфизма гена AGT: 704 на 8,9%, данная тенденция сохраняется отдельно для мутации-гомозиготы и гетерозиготы. Но статистически значимой разницы при данном показателе не было получено. Можно предположить, что данные результаты по частоте полиморфизмов генов в группах, по-видимому, требуют дальнейшего изучения. Возможно, при ХСН и ее течении имеет значение совокупность генетических полиморфизмов с внешними факторами, а также одновременное сочетание комбинации полиморфизмов генов.

При анализе генетических маркеров при ХСН среди всех полиморфизмов генов доминировали NOS3: -786, AGT: 704 и CYP11В2: -344. 12

В зависимости от стадийности ХСН наиболее значимые изменения прослеживались со стороны полиморфизмов генов АОТ112: 1675, СУР11В2: -344 и N083: -786. При этом частота встречаемости полиморфизма гена А0ТЯ2: 1675 наиболее значительна при 2А стадии (21,3%) по сравнению с 1 стадией ХСН. Выявленные изменения были связаны с изменением частоты гетерозиготы. Влияние полиморфизма гена АСГ: 704 на клинически значимые показатели ХСН представлено на рис. 1.

3-4 ФК ХСН 2Б стадия Успешность ГЛЖ ФВ ЛЖ ХСН лечения

Рис.1. Частота встречаемости полиморфизма гена АСТ: 704 при различных

показателях ХСН

При 2Б стадии результаты исследования показали высокую частоту полиморфизмов генов АОТК2: 1675 (37,5%) и СУР11В2: -344 (62,5%). Можно предположить, что данные полиморфизмы генов отвечают за более неблагоприятное течение ХСН. Кроме того, при 2Б стадии увеличивается частота полиморфизмов генов АСТЯ2: 1675 на 16,2% и N083: -786 на 28,5% по сравнению со 2А стадией ХСН (р<0,05). Таким образом, с нарастанием тяжести ХСН частота встречаемости полиморфизмов генов повышается и достигает максимальных значений. Это касается, прежде всего, полиморфизма гена N083: -786, который достоверно чаще встречался при более тяжелых проявлениях ХСН (табл. 2).

Таблица 2

Частота встречаемости полиморфизмов генов в зависимости от стадии ХСН

1 стадия, 2А стадия, 2Б стадия,

Полиморфизмы генов п=40 п= 47 п- 24

(36,03%) (42,3%) (21,6%)

А001: 1378 8 (20%) 11 (23,4%) 7 (29,2%)

- мутация-гомозигота - - 1 (4,2%)

-гетерозигота 8 (20%) 11 (23,4%) 6 (25%)

АСТ: 704 30 (75%) 39 (82,9%) 20 (83,3%)

- мутация-гомозигота 11 (27,5%) 16 (345%) 6 (25%)

-гетерозигота 19(47,5%) 23 (48,9%) 14(58,3%)

AGT: 521 - мутация-гомозигота -гетерозигота 11 (27,5%) 1 (2,5%) 10 (25%) 12 (25,5%) 2 (4,2%) 10(21,3%) 9 (37,5%) 2 (8,3%) 7 (29,2%)

AGTR1: 1166 - мутация-гомозигота -гетерозигота 13 (32,5%) 1 (2,5%) 12 (30%) 15(31,9%) 1(2,1%) 14 (29,8%) 8 (33,3%) 1 (4,2%) 7 (29,2%)

AGTR2: 1675 - мутация-гомозигота -гетерозигота 15 (37,5%) 13 (32,5%) 2 (5%) 24 (51,1%) 14(29,8%) 10(21,3%)* 11 (45,8%) 7 (29,2%) 9 (37,5%)**

CYP11B2: -344 - мутация-гомозигота -гетерозигота 27 (67,5%) 13 (32,5%) 14 (35%) 37 (78,7%) 12 (25,5%) 25 (53,2%) 19(79,2%) 4(16,7%) 15 (62,5%)**

GNB3: 825 - мутация-гомозигота -гетерозигота 19(47,5%) 4(10%) 15 (37,5%) 23 (48,9%) 4 (8,5%) 19 (40,4%) 12 (50%) 12(50%)

NOS3: -786 - мутация-гомозигота - гетерозигота 33 (82,5%) 13 (32,5%) 20 (50%) 39 (82,9%) 23 (48,9%) 16 (34%) 23 (95,8%) 8 (33,3%) 15 (62,5%)#

NOS3: 894 - мутация-гомозигота - гетерозигота 18 (45%) 4 (10%) 14 (35%) 19 (40,4%) 4 (8,5%) 15(31,9%) 9 (37,5%) 1 (4,2%) 8 (33,3%)

Примечание: * - р<0,05 при сравнении 1 и 2А стадии ХСН, **- р<0,05 при сравнении 1 и 2Б стадии ХСН, # - р<0,05 при сравнении 2А и 2Б стадии ХСН

В зависимости от ФК ХСН выявленные изменения проявлялись в виде повышения частоты полиморфизмов генов АСГ: 704, АОТЯ2: 1675, СУР11В2: -344 и СЫВЗ: 825. Частота их встречаемости определялась ФК ХСН и была наиболее значительна при 3-4 ФК.

Степень АГ вызывает повышение частоты полиморфизмов генов АОТШ: 1166, в^З: 825 и АвТ: 704. Предиктором более легкого течения АГ явился полиморфизм гена ОЫВЗ: 825, который чаще встречался при 1 степени АГ в виде сочетания мутации-гомозиготы и гетерозиготы в 58,8%, и отдельно для гетерозиготы в 48,4% случаев (р<0,05). При 2 степени достоверно чаще встречался полиморфизм гена АОТШ: 1166 в виде гетерозиготы (на 23,1%), при 3 степени АГ полиморфизм гена АвТ: 704 как при сочетании мутации-гомозиготы и гетерозиготы (на 15,3%), так и отдельно для гетерозиготы (на 17,1%). Можно предположить, что более выраженная АГ может быть ассоциирована с полиморфизмом гена АвТ: 704, а АГ легкого течения - с вКВЗ: 825. Влияние полиморфизма гена АОТ112: 1675 на клинически значимые показатели ХСН представлено на рис. 2.

■ Мутация+гетерозигота и Мутация-гомозигота «Гетерозигота

Успешность лечешга

ФВ ЛЖ

Рис. 2. Частота встречаемости полиморфизма гена Л(ГГК2: 1675 при различных показателях ХСН

В зависимости от наличия АКС при ХСН полиморфизм генов изменялся довольно существенно. При ИБС (стенокардии напряжения) выявлена повышенная частота встречаемости полиморфизма гена АСТ112: 1675 в виде гетерозиготы в 25% случаев, при ПИКС полиморфизма гена ОКВЗ: 825 в виде гетерозиготы в 57,7% и тенденция к увеличению частоты полиморфизма гена N083: -786 в 96,2% случаев. Что касается ФП, то достоверных значений в распределении полиморфизмов генов не было выявлено. Отмечалась тенденция к увеличению полиморфизма гена ОЫВЗ: 825 в виде гетерозиготы в 52,8%.

Для углубленной оценки значимости генетических изменений проведен их анализ с благоприятным и неблагоприятным течением ХСН. Установлено, что наличие госпитализации ассоциировано с повышением частоты встречаемости полиморфизма гена А0ТК2: 1675 в виде сочетания мутации-гомозиготы и гетерозиготы на 32,2%, а отдельно для гетерозиготы на 31,1% (р<0,05). Аналогичная направленность прослеживалась со стороны гетерозиготы полиморфизма гена СЫВЗ: 825 (на 26,9%).

Полученные результаты дают основание считать, что выявленные генетические изменения ассоциируются с недостаточной успешностью фармакотерапии. Выявленные критерии в данной клинической ситуации следует учитывать при коррекции фармакотерапии (табл. 3).

При анализе успешности фармакотерапии ХСН в зависимости от ФК с учетом степени соответствия стандарту лечения эффективность лечения при 3 ФК превышает аналогичный показатель в 3,3 раза в группе больных, где лечение соответствовало стандарту. С учетом проведенных генетических исследований можно предположить, что подобная динамика ассоциирована с полиморфизмами генов АСТК2: 1675 и вИВЗ: 825. По-видимому, отмеченные изменения являются определяющими в отсутствии госпитализаций (в 87,5% случаев) при несоответствии стандарту лечения.

Частота встречаемости полиморфизмов генов также изменялась в зависимости от показателей внутрисердечной гемодинамики. При неблагоприятных показателях ЭХО-КГ наиболее часто отмечались полиморфизмы генов АОТ: 704, N083: -786 и ОИВЗ: 825. Данные полиморфизмы генов были связаны со сниженной ФВ ЛЖ, увеличением КДР и КСР сердца, ТЗС ЛЖ и ТМЖП. Статистически значимые результаты были получены при ФВ ЛЖ и ТМЖП.

Таблица 3

Частота встречаемости полиморфизмов генов при ХСИ в зависимости от успешности терапии при соблюдении стандартов лечения (более 80%) на амбулаторном этапе за 1 год (п=72)

Наименование гена Наличие госпитализации, п=21 (29,2%) Отсутствие госпитализации, п=51 (70,8%) Р

ADD1: 1378 5 (23,8%) 14(27,5%) 0,75

- мутация-гомозигота 1 (4,8%) - 0,51

-гетерозигота 4(19%) 14(27,5%) 0,45

AGT: 704 18 (85,7%) 38 (74,5%) 0,29

- мутация-гомозигота 8 (38,1%) 11 (21,6%) 0,14

- гетерозигота 10(47,6%) 27 (52,9%) 0,68

AGT: 521 7 (33,3%) 14(27,5%) 0,61

- мутация-гомозигота 2 (9,5%) 2 (3,9%) 0,34

-гетерозигота 5 (23,8%) 12 (23,5%) 0,97

AGTR1: 1166 9 (42,9%) 12 (23,5%) 0,10

- мутация-гомозигота 1 (4,8%) - 0,51

-гетерозигота 8 (38,1%) 12(23,5%) 0,20

AGTR2: 1675 15(71,4%) 20 (39,2%) 0,01

- мутация-гомозигота 6 (28,6%) 14 (27,5%) 0,92

-гетерозигота 9 (42,9%) 6(11,8%) 0,003

CYP11B2: -344 14 (66,7%) 35 (68,6%) 0,87

- мутация-гомозигота 3 (14,3%) 12(23,5%) 0,38

-гетерозигота 11 (52,4%) 23 (45,1%) 0,57

GNB3: 825 12(57,1%) 20 (39,2%) 0,16

- мутация-гомозигота 1 (4,8%) 7 (13,7%) 0,27

-гетерозигота 11 (52,4%) 13 (25,5%) 0,02

NOS3: -786 19(90,5%) 42 (82,4%) 0,38

- мутация-гомозигота 11 (52,4%) 15 (29,4%) 0,06

-гетерозигота 8 (38,1%) 27 (52,9%) 0,25

NOS3: 894 6 (28,6%) 24 (47,1%) 0,14

- мутация-гомозигота - 5 (9,8%) 0,48

-гетерозигота 6 (28,6%) 19 (37,3%) 0,48

Сниженная ФВ ЛЖ была ассоциирована с полиморфизмами генов АОТ: 704 и 01МВЗ: 825, повышение ТМЖП с полиморфизмами генов АБВ1: 1378 и АОТ: 521 (р<0,05). При увеличении размеров ЛП отмечалась

тенденция к увеличению частоты полиморфизма гена АСТ: 521 на 16%. ГЛЖ была ассоциирована с повышенной частотой встречаемости полиморфизмов генов АСТ: 704 и СУР11В2: -344 в виде гетерозигот.

Влияние полиморфизма гена СУР11В2: -344 на клинически значимые показатели ХСН представлено на рис. 3.

Рис. 3. Частота встречаемости полиморфизма гена CYP11B2: -344 при различных показателях ХСН

При использовании методов многомерной статистики построены прогностические модели развития ХСН, включающие в себя количественные и качественные данные. Построенная прогностическая модель, состоящая из количественных признаков: возраст (63,5+4,6 лет) и КСР сердца (34,8+5,8 мм) имела прогностическую мощность 74,5%.

Прогностическая способность развития ХСН при наличии ГЛЖ, ТМЖП>12 мм, ХС ЛПВП (<1,0 ммоль/л для мужчин и 1,2 ммоль/л для женщин), нарушении толерантности к глюкозе, возраста старше 55 лет для мужчин, 65 лет для женщин и назначения БМКК на протяжении 5 лет амбулаторного периода составляет 88,6% (лог 1). Отсутствие назначения ИАПФ или АРА при длительном назначении бета-адреноблокаторов и тиазидных диуретиков на протяжении 5 лет с прогностической мощностью в 80,7% предрасполагает к развитию ХСН (лог 2, рис.4).

Прогностическая модель, состоящая из лог 1 и лог 2, оказалась значимой (р=0,034). Площадь под кривой (AUC) для лог 1 составила 0,937, для лог 2 - 0,874. Это способствовало объединению полученных моделей из статистически значимых регрессий в лог 3, которая обладала наибольшей площадью под кривой 0,969, что свидетельствовало о высокой прогностической мощности (рис. 5).

О 20 40 60 80 100

ЮО-БресИу

Рис. 4. Сравнение лог 1 и лог 2

При определении значимости генетических маркеров установлено, что ассоциация полиморфизма гена АВБ1: 1378 в виде мутации-гомозиготы или гетерозиготы и ГЛЖ, а также указанных ранее лекарственных препаратов повышает риск развития ХСН на фоне АГ с чувствительностью 89,11% и специфичностью 75,68%.

%

100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0

I

;

I ■:■ ей

I Чувствительность I Специфичность

ADD1:1378. ГЛЖиЛС

ADD1:1378, AGT: 704, AGT: 521 и CYP11B2:-344

Группа ФР и ЛС

Рис. 5. Клиническая значимость генетических изменении, факторов риска и лекарственных средств в прогнозировании ХСН

Комбинация генных полиморфизмов ADD1: 1378, AGT: 704, AGT: 521 и CYP11B2: -344 в виде мутации-гомозиготы или гетерозиготы без других ФР также позволяет прогнозировать риск развития ХСН с чувствительностью 71,29% и специфичностью 55,86%.

Таким образом, генетические факторы имеют определенное значение в эффективности лечения и прогнозе ХСН.

выводы

1. Недостатками в терапии на амбулаторном этапе за 1 год являются: отсутствие назначения бета-адреноблокаторов в 29,1%, антагонистов альдостерона в 74,7%, петлевых и тиазидных диуретиков в 63,3 и 26,6%, ИАПФ/АРА в 5,1% и систематического применения средств в 6,4%; применение ИАПФ и АРА в низких недостаточных дозах.

2. Несоответствие стандартам фармакотерапии (до 70% от должного) в 4,5 раза чаще наблюдается у пациентов с низким уровнем комппаенса и ассоциируется с необходимостью госпитализации в 29,1% случаев и более низким качеством жизни (в 1,4 раза). Несмотря на соблюдение стандартов в 64,9% случаев отмечается недостаточная эффективность фармакотерапии с госпитализацией в 27,9% случаев и снижением качества жизни (в 1,4 раза).

3. Среди факторов, влияющих на приверженность к фармакотерапии, преобладают забывчивость пациентов по приему препаратов (32%), недооценка тяжести состояния (27,8%) и недостаток материальных средств (14,9%).

4. В группе пациентов с АГ при отсутствии сердечной недостаточности возникновение ИБС: стенокардии, инфаркта миокарда ассоциируется с повышением частоты встречаемости полиморфизма гена AGT: 521, при ожирении - полиморфизмов генов ADD1: 1378, AGT: 521 и CYP11B2; -344, при повышении уровня общего холестерина и ХС ЛПНП - CYP11B2: -344, триглицеридов - ADD1: 1378 и CYP11B2: -344, при нарушении толерантности к глюкозе - с полиморфизмом гена GNB3: 825. У женщин выраженность изменений связана с повышением частоты полиморфизмов генов ADD1: 1378, AGT: 521, AGTR1: 1166, у мужчин — с полиморфизмом гена CYP11B2: -344.

5. У больных с ХСН прогрессирование заболевания сопряжено с повышением частоты встречаемости полиморфизмов генов AGTR2: 1675, CYP11В2: -344, NOS3: -786, AGT: 704, GNB3: 825 и их гетерозигот. Степень успешности фармакотерапии на амбулаторном этапе ассоциируется с повышением на 32,2% частоты полиморфизма гена AGTR2: 1675 в виде сочетания мутации-гомозиготы и гетерозиготы, на 26,9% - полиморфизма GNB3: 825 со стороны гетерозиготы. У пациентов с ХСН и ИБС: стенокардией чаще наблюдается полиморфизм гена AGTR2: 1675, а при наличии инфаркта - с GNB3: 825.

6. Показатели внутрисердечной гемодинамики у больных с ХСН в виде сниженной ФВ ЛЖ, увеличения КДР и КСР сердца, ТЗС ЛЖ и ТМЖП ассоциированы с полиморфизмами генов AGT: 704, NOS3: -786, GNB3: 825, ADD1: 1378 и AGT: 521. При увеличении размеров ЛП отмечалась тенденция к увеличению частоты полиморфизма гена AGT: 521 на 16%. ГЛЖ сопряжена с повышенной частотой встречаемости полиморфизмов генов AGT: 704 и CYP11B2: -344 в виде гетерозигот.

7. Возможность появления ХСН на фоне АГ ассоциирована с сочетанием факторов: полиморфизмом гена ADD1: 1378 в виде мутации-гомозиготы или гетерозиготы; наличия ГЛЖ; ТМЖП (>12 мм); нарушением толерантности к глюкозе, ХС ЛПВП (<1,2 ммоль/л) и возрастом старше 65 лет; отсутствием назначения ИАПФ или АРА на протяжении 5 лет при назначении бета-адреноблокаторов, тиазидных диуретиков, блокаторов медленных кальциевых каналов. Прогностическая способность метода 74,5 -88,6%, прогностическая мощность (0,97), чувствительность (95,5%) и специфичность (90,1%).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Персонализированный подход к фармакотерапии АГ и ХСН должен осуществляться с учетом результатов генетического тестирования. Генетическое тестирование для определения полиморфизмов генов ADD1: 1378, AGT: 704, AGT: 521 и CYP11B2: -344 показано больным при комбинации факторов риска: наличие ГЛЖ, ТМЖП>12 мм, ХС ЛПВП (<1,0 ммоль/л для мужчин и 1,2 ммоль/л для женщин), нарушении толерантности к глюкозе, возраста старше 55 лет для мужчин, 65 лет для женщин для своевременной коррекции фармакотерапии с целью уменьшения риска развития ХСН.

2. В случае обнаружения полиморфизмов генов ADD1: 1378, AGT: 704, AGT: 521 и CYP11B2: -344 в виде мутации-гомозиготы или гетерозиготы пациентам рекомендовано обязательное назначение ИАПФ (АРА).

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

Статьи в научных журналах и изданиях, рекомендованных ВАК РФ:

1. Фармакоэпидемиологическое исследование декомпенсированной хронической сердечной недостаточности / Рыбачкова Ю.В., Хохлов А.Л. // Ремедиум. -2011. - №4. - С. 161 -162.

2. Анализ факторов, влияющих на декомпенсацию хронической сердечной недостаточности / Рыбачкова Ю.В. // Ремедиум. - 2011. - №4. - С. 162- 163.

3. Значение определения полиморфизмов генов, отвечающих за активность ангнотензинпревращающего фермента у больных с артериальной гипертензией и хронической сердечной недостаточностью / Хохлов А.Л., Лилеева Е.Г., Рыбачкова Ю.В., Сироткина A.M., Воронина Е.А. // Проблемы стандартизации в здравоохранении. - 2012. - №3-4. - С. 41 - 44.

4. Значение генетического тестирования у больных артериальной гипертензией / Сироткина A.M., Хохлов А.Л., Воронина Е.А., Рыбачкова Ю.В., Мельникова Ю.Е. // Материалы научно-практической конференции «Кардиоваскулярная профилактика и реабилитация 2012». Барнаул, 2012. -№11. - С. 17.

5. Клинико-генетические ассоциации у больных артериальной гипертешией / Хохлов A.JL, Сироткина A.M., Воронина Е.А., Лилеева Е.Г., Рыбачкова Ю.В., Могутова И.С., Мельникова Ю.В., Могутов М.С., Дряженкова И.В., Лимонова O.A. // Вестник Северо-Западного государственного медицинского университета им. И.И. Мечникова. - 2012. -№2(4).-С.29 -35.

6. Распространенность некоторых полиморфных вариантов генов у больных с артериальной шпертензией / Хохлов А.Л., Сироткина A.M., Могутова И.С., Дряженкова И.В., Воронина Е.А., Рыбачкова Ю.В., Царева И.Н., Лимонова O.A. // Материалы конференции: «Кардиоваскулярная профилактика и реабилитация 2013». Москва, 2013. - С. 41.

Другие работы, опубликованные по теме диссертации:

7. Фармакоэпидемиологический анализ лечения хронической сердечной недостаточности на амбулаторном и госпитальном этапах / Рыбачкова Ю.В., Хохлов А.Л. // Материалы съезда: «От профилактики к высоким технологиям». X Юбилейный съезд кардиологов и терапевтов Центрального Федерального округа. Москва — Рязань, 2011. - С. 145-148.

8. Значение определения генных полиморфизмов при артериальной гипертензии / Хохлов А.Л., Сироткина A.M., Воронина Е.А., Рыбачкова Ю. В., Мельникова Ю. Е. // Наследственные болезни обмена веществ с поражением нервной системы: Сборник тезисов российского конгресса с международным участием - СПб.: Изд-во «Человек и его здоровье», 2012. — с.120-121.

9. Возможности лечебных мероприятий при хронической сердечной недостаточности на амбулаторном и госпитальном этапе / Рыбачкова Ю.В. // Сборник тезисов. Актуальные вопросы медицинской науки, посвященной 65-летию СНО ЯГМА. 2011.-С,-115 - 116.

10. Анализ эффективности лечения декомпенсированной хронической сердечной недостаточности / Рыбачкова Ю.В., Хохлов А.Л. // Молодежь и общество. Современные научные подходы и инновационная практика в социальной сфере: материалы научно-практической конференции с международным участием. — Ярославль, 2011. - С. 54 - 56.

11. Генетическое тестирование в развитии артериальной гипертензии и прогрессировании хронической сердечной недостаточности / Рыбачкова Ю.В. // Сборник тезисов. Актуальные вопросы медицинской науки, Ярославль, 2012. - С. 248-249.

12. Оценка генетических маркеров при артериальной гипертензии и хронической сердечной недостаточности / Рыбачкова Ю.В., Воронина Е.А., Царева И.Н. // Сборник тезисов. Актуальные вопросы медицинской науки, Ярославль, 2013. - С. 112.

Список использованных сокращений

АГ - артериальная гипертензия

ХСН - хроническая сердечная недостаточность

ФК - функциональный класс

ИБС — ишемическая болезнь сердца

ФР - фактор риска

ХС ЛПНП — холестерин липопротеинов низкой плотности

ХС ЛПВП - холестерин липопротеинов высокой плотности

АКС — ассоциированные клинические состояния

ОНМК - острое нарушение мозгового кровообращения

ФП - фибрилляция предсердий

ПИКС - постинфарктный кардиосклероз

СД - сахарный диабет

ВБВ - варикозная болезнь вен

ХОБЛ — хроническая обструктивная болезнь легких

ЭХО-КГ - эхокардиография

ЛЖ - левый желудочек

КСР - конечный систолический размер

КДР — конечный диастолический размер

ФВ - фракция выброса

ТЗСЛЖ - толщина задней стенки ЛЖ

ТМЖП - толщина межжелудочковой перегородки

ГЛЖ — гипертрофия левого желудочка

ИМ - инфаркт миокарда

ЭКГ - электрокардиография

ССД - средняя суточная доза

ИАПФ - ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента ББ - бета-адреноблокаторы АА - антагонисты альдостерона СГ - сердечные гликозиды

БМКК - блокаторы медленных кальциевых каналов

АРА - антагонисты рецепторов к ангиотензину II

ГЭ — госпитальный этап

АЭ-1 - амбулаторный этап на 1 год

АЭ-5 - амбулаторный этап за 5 лет

АД - артериальное давление

ЛП - левое предсердие

Подписано в печать 17.05.2013 г. Печ. л. 1. Заказ 543. Тираж 100. Отпечатано в типографии Ярославского государственного технического университета г. Ярославль, ул. Советская, 14 а, тел. 30-56-63.