Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему:Хроническая сердечная недостаточность при ишемической болезни сердца: клинико-генетические механизмы развития и возможности улучшения ранней диагностики, профилактики и медикаментозной терапии

ШИЛОВ Сергей Николаевич

ХРОНИЧЕСКАЯ СЕРДЕЧНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ ПРИ ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ СЕРДЦА: КЛИНИКО-ГЕНЕТИЧЕСКИЕ МЕХАНИЗМЫ РАЗВИТИЯ И ВОЗМОЖНОСТИ УЛУЧШЕНИЯ РАННЕЙ ДИАГНОСТИКИ, ПРОФИЛАКТИКИ И МЕДИКАМЕНТОЗНОЙ ТЕРАПИИ

14.01.05 - кардиология 14.03.03 — патологическая физиология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

2 9 СЕН 2011

ТОМСК-2011

4855083

Работа выполнена в Учреждении Российской академии медицинских наук Научно-исследовательском институте кардиологии Сибирского отделения РАМН

Научные консультанты:

Заслуженный деятель науки РФ, доктор медицинских наук, профессор

доктор медицинских наук, профессор

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор

доктор медицинских наук, профессор

член-корреспондент РАМН, доктор медицинских наук, профессор

Тепляков Александр Трофимович Маянская Светлана Дмитриевна

Репин Алексей Николаевич Рязанцева Наталья Владимировна

Воевода Михаил Иванович

Ведущая организация:

Федеральное государственное учреждение «Российский кардиологический научно-производственный комплекс» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации, г.Москва

Защита состоится «_» _2011 г. в _ часов на заседании

диссертационного совета Д 001.036.01 при НИИ кардиологии Сибирского отделения РАМН по адресу: 634012, г. Томск, ул. Киевская, д. 111а.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке НИИ кардиологии СО РАМН.

Автореферат разослан «_»_2011 г.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук, профессор

Ворожцова И.Н.

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность проблемы. Несмотря на значительные достижения в лечении сердечно-сосудистых заболеваний, распространенность хронической сердечной недостаточности (ХСН) не только не снижается, но и неуклонно увеличивается, рост заболеваемости которой напоминает неинфекционную эпидемию (Беленков Ю.Н. и соавт., 2009; Тепляков А.Т., Куликова Н.В., 2010; Braunwald Е., 1997; Redfild М.М., 2002). Исследование MONICA, проведенное на солидной неорганизованной популяции, показало распространенность ХСН - 2%. Исследование жителей городов старше 50 лет, проведенное в Роттердаме, установило распространенность ХСН - до 4%. В российском популяционном исследовании ЭПОХА-ХСН по клиническим критериям рост распространенности ХСН составил более 4%, особенно в старших возрастных группах, достигнув 9,7% (Беленков Ю.Н. и соавт., 2002, Фомин И.В. и соавт., 2006).

Важным фактором сохранения нормальной работы сердечнососудистой системы является своевременное предупреждение развития кардиологических заболеваний путем раннего и достоверного определения возможных факторов риска возникновения и развития патологических изменений миокарда.

Исследования генома человека сделали реальной раннюю, досимптомную диагностику не только генных, но и многих мультифакториальных заболеваний. «Генетизация» медицины привела к появлению молекулярной медицины. Последняя, в свою очередь, дала начало новым направлениям медицинской науки, одним из которых является предиктивная (предсказательная) медицина, которую уместно рассматривать как наиболее ранний этап активного воздействия человека на свой организм с целью своевременной коррекции потенциально возможной патологии (Баранов B.C. и соавт., 2000; Baranova H., 2001).

При изучении генов, участвующих в формировании ХСН, прежде всего, интерес представляет изучение полиморфизма генов компонентов САС и РААС, которым принадлежит ведущая роль в патогенезе как базисных заболеваний (АГ, ИБС, ИМ, сахарный диабет типа 2 и др.), так и самой ХСН (Мареев В.Ю., 1998; Визир В.А. и соавт., 2000, Беленков Ю.Н. и соавт., 2006). Однако исследования последних лет показали, что, несмотря на улучшение клинического состояния больных и снижение кардиоваскулярного риска при применении блокаторов этих систем, ХСН продолжает прогрессировать. В связи с этим в настоящее время активно исследуется влияние иммунной активации и системного воспаления на прогрессирование СН (Насонов E.JI. и соавт., 1999; Терещенко С.Н. и соавт., 2000; Тепляков А.Т. и соавт., 2008). Наиболее значимыми компонентами этой активации признаны провоспалительные цитокины (Беленков Ю.Н. и соавт., 2000; Васюк Ю. А. и соавт., 2006; Ребров А.П. и соавт., 2007).

Уже давно доказано, что в развитии сердечно-сосудистых заболеваний, вообще, и ХСН, в частности, особое место занимает дисфункция эндотелия, участвующая в развитии патологии через повышение активности тканевой и

циркулирующей РААС и САС, подавление экспрессии эндотелиальной N0-синтазы, что приводит к хроническому снижению кровотока и извращению реакции сосудов на «напряжение сдвига», повышению уровня провоспалительных цитокинов, увеличению концентрации свободных радикалов, повышению липопротеинов низкой и очень низкой плотности и т.д. (Naseem K.M., 2005; Денисов E.H. и соавт., 2007; Маянский Д.Н., 2007).

В настоящее время изучается целая группа генов, участвующих в формировании ХСН. Это и гены альдостеронсинтазы, ангиотензинпревращающего фермента, фактора некроза опухоли-a, ß-адренорецепторов, предсердного натрийуретического пептида, эндотелиальной NO-синтазы и др. (Моисеев B.C., 2000; Губаев К.И. и соавт., 2006; Кузнецова Т.Ю. и соавт., 2007; Kitsios G. et al., 2007; Pilbrow A.P. et al., 2007). Данные исследований, проводимых по принципу «случай-контроль» очень вариативны. Генотип, преобладающий в одной популяции может оказаться минорным в другой, что делает исследования для каждой этнической и популяционной группы уникальными и значимыми.

Достижения медицинской науки и внедрение огромного количества новых лекарственных средств не снижают актуальность проблем эффективной и безопасной фармакотерапии больных с разнообразной кардиоваскулярной патологией. Очевидно, что одним из путей повышения эффективности и безопасности фармакотерапии является внедрение в клиническую практику технологий так называемой персонифицированной медицины. В основе этих технологий лежит индивидуальный подход к выбору лекарственного средства (JIC) и его режима дозирования с учетом факторов, влияющих на фармакологический ответ с учетом индивидуальных особенностей каждого конкретного пациента. Одним из актуальных направлений генетических исследований является фармакогенетика. В ряде крупнейших фармакогенетических исследованиях удалось выявить существенные различия в эффективности терапии ХСН в зависимости от генетических особенностей пациента (Schelleman Н. et al., 2007; Beitelshees A.L., Zineh I., 2010; Shin J., Johnson J.A., 2010). Поэтому клиническая фармакогенетика предоставляет возможность индивидуализации выбора JIC и режимов их дозирования на основании изучения генотипа конкретного пациента (Ляхович В.В. и соавт., 2004; Полякова Д., 2006; Минушкина Л.О. и соавт., 2005; Humma L.M. et al., 2002).

Генетические факторы, несомненно, играют важную роль в патогенезе ХСН, но сведений о механизмах генетического контроля предрасположенности к сердечно-сосудистой патологии явно недостаточно. Имеющиеся данные клинических исследований о полиморфизмах генов, ответственных за развитие сердечно-сосудистых заболеваний, противоречивы. Не изучена прогностическая ценность выявленных полиморфных маркеров генов структурных белков у больных ХСН, развившейся на фоне ишемического и/или постинфарктного ремоделирования миокарда. Все это свидетельствует о том, что

исследования в данной области являются весьма актуальными и перспективными.

Таким образом, изучение молекулярно-генетических механизмов развития ХСН, определение роли генетических маркеров для оценки риска развития и прогнозирования течения патологии, а также внедрение новых методов оценки эффективности применения лекарственных препаратов, применяемых при данной патологии, является актуальной научно-практической задачей. Генные детерминанты, указывая на вероятный прогноз риска возникновения, тяжести, характера течения ХСН у больных ИБС, позволяют выделить группы повышенного риска развития ХСН и определить эффективную тактику профилактики и лечения данной патологии, что, в конечном итоге, способствует улучшению качества жизни и выживаемости пациентов с сердечной недостаточностью.

Цель исследования. Изучить клинические и молекулярно-генетические аспекты нейрогуморальных механизмов инициации и становления хронической сердечной недостаточности у больных ишемической болезнью сердца для повышения эффективности стратификации риска развития, профилактики и медикаментозной терапии. Задачи исследования:

1. Оценить роль генов нейрогуморальной и цитокиновой систем в механизмах инициации хронической сердечной недостаточности ишемического генеза для идентификации генетических детерминант повышенного риска развития данной патологии.

2. Выявить гены-кандидаты, определяющие тяжесть течения ХСН у больных ИБС.

3. В процессе 12-месячного проспективного наблюдения изучить взаимосвязь полиморфных вариантов генов с характером течения ХСН у больных ИБС с целью определения ранних объективных предикторов прогрессирования ХСН.

4. Оценить влияние генов-кандидатов на развитие дисфункции эндотелия.

5. Сопоставить ассоциации генетических факторов со структурно-функциональным состоянием ЛЖ сердца у больных ХСН ишемического генеза.

6. Установить фармакогенетические особенности индивидуальной чувствительности терапии р-адреноблокаторами (карведилол и бисопролол) и ингибиторами АПФ (фозиноприл и эналаприл) в процессе длительной профилактической терапии ХСН.

7. Разработать практические рекомендации оценки риска развития и оптимизации ранней диагностики, лечения и профилактики ХСН у больных с ишемической и/или постинфарктной дисфункцией миокарда с учетом данных молекулярно-генетических исследований для улучшения качества жизни и выживаемости пациентов.

Научная новизна. Впервые у жителей Западной Сибири (Томская, Новосибирская области) на основании комплексной оценки молекулярно-генетических механизмов развития сердечной недостаточности были

идентифицированы генетические маркеры, ассоциированные с риском развития, тяжестью и характером течения ХСН у больных ИБС, а также с развитием нарушений внутрисердечной гемодинамики, ишемическим и/или постинфарктным ремоделированием миокарда и дисфункцией эндотелия.

Впервые установлено, что высокий риск развития ХСН ишемического генеза ассоциирован с полиморфизмами С+3953Т гена ИЛ-lß, G-308A гена ФНО-а, Glu298Asp гена eNOS, (ССТТТ)п гена iNOS, С-344Т гена альдостеронсинтазы, Т2238С гена ПНУП, Gly389Arg гена р,-адренорецептора, М235Т гена АТГ, I/D гена АПФ и А1166С гена АТ2Р1 независимо от возраста, уровня холестерина, курения, наследственной отягощенности по сердечно-сосудистым заболеваниям, перенесенного инфаркта миокарда. Впервые выявлены тендерные различия взаимосвязи полиморфных вариантов исследуемых генов с риском становления и прогрессирования ХСН у больных ИБС: полиморфизмы генов eNOS (Glu298Asp), iNOS (ССТТТ)п) и АПФ (I/D) влияют на риск развития патологии только в мужской популяции, тогда как полиморфизм гена АТ2Р1 (А1166С) - только у женщин. Показано, что полиморфные локусы VNTR гена ШП-Ра, 4а/4Ь гена eNOS, K148N гена эндотелина-1 и Gln27Glu гена ß2-адренорецептора не влияют на риск развития ХСН, развившейся на фоне ишемической и/или постинфарктной дисфункцией сердца.

В данном исследовании впервые выявлена взаимосвязь полиморфизмов С+3953Т гена ИЛ-lß, G-308A гена ФНО-а, Glu298Asp гена eNOS, (ССТТТ)п гена iNOS, С-344Т гена альдостеронсинтазы, Т2238С гена ПНУП, Gly389Arg гена ßi-адренорецептора, М235Т гена АТГ, I/D гена АПФ и А1166С гена АТ2Р1 с тяжестью клинических проявлений ХСН у больных ИБС.

У больных ИБС впервые идентифицированы генетические детерминанты, определяющие характер течения ХСН: предикторы неблагоприятного течения патологии - аллель G и генотип G/G гена ФНО-а (G-308A), аллель С и генотип С/С гена ИЛ-lß (С+3953Т), аллель Glu и генотип Glu/Glu гена eNOS (Glu298Asp), генотип (ССТТТ)14 гена iNOS (ССТТТ)п), аллель Т и генотип С/Т гена альдостеронсинтазы (С-344Т), аллель Gly и генотип Gly/Gly гена ßi-адренорецептора (Gly389Arg), аллель Т гена АТГ (М235Т), аллель D и генотип D/D гена АПФ (I/D).

В результате данного исследования впервые выявлены ассоциации между полиморфизмами С+3953Т гена ИЛ-lß, Glu298Asp гена eNOS, (ССТТТ)п гена iNOS, K148N гена эндотелина-1, Gly389Arg гена ßr адренорецептора, I/D гена АПФ, А1166С гена АТ2Р1 и дисфункцией эндотелия.

Изучены фармакогенетические особенности ß-адреноблокаторов (карведилола и бисопролола), ингибиторов АПФ (фозиноприла и эналаприла) при лечении ХСН. Установлено, что у носителей генотипа D/D полиморфного маркера I/D гена АПФ лечение ХСН фозиноприлом и эналаприлом оказалось более эффективным по сравнению с носителями генотипа VI, а гомозиготы Arg/Arg полиморфного локуса Gly389Arg гена ßr

адренорецептора более чувствительны к терапии карведилолом, чем гетерозиготы Gly/Arg.

Практическая значимость. Исследование полиморфных локусов разных групп генов, регулирующих нейротуморальный и цитокиновый статус, функциональное состояние эндотелия позволяет использовать генетические маркеры в качестве критериев оценки индивидуального прогноза развития и течения ХСН у больных ИБС.

Данные прогностические признаки позволяют идентифицировать группы повышенного риска развития СН в условиях хронической ишемии миокарда (с учетом выявленных тендерных различий), предопределять тяжесть и характер течения ХСН, что обеспечивает индивидуализированный подход к высокотехнологичной современной диагностике, профилактике и лечению заболевания на основе стратегии персонифицированной медицины, направленной на улучшение качества жизни и выживаемости. Обоснованы генетические маркеры, типирование которых необходимо для выявления больных высокого риска развития ХСН у больных с ишемической и/или постинфарктной дисфункцией миокарда.

В качестве диагностических маркеров целесообразно использовать полиморфные варианты генов интерлейкина-lß (С+3953Т), фактора некроза опухоли-а (G-308A), эндотелиальной NO-синтазы (GIu298Asp), индуцибелыюй NO-синтазы (ССТТТ)п), альдостеронсинтазы (С-344Т), предсердного натрийуретического пептида (Т2238С), ßi-адренорецептора (GIy389Arg), ангиотензиногена (М235Т), ангиотензинпревращающего фермента (I/D) и рецептора ангиотензина 2 1-го типа (AI I66C).

Определение генотипа полиморфного маркера 1/D гена АПФ позволяет выделять группу пациентов, более чувствительных к терапии ХСН ингибиторами АПФ фозиноприлом и эналаприлом, и генотипа полиморфного маркера Gly389Arg гена ßi-адренорецептора - к терапии карведилолом. У носителей генотипа D/D полиморфного маркера 1/D гена АПФ фозиноприл и эналаприл, а у гомозигот Arg/Arg полиморфного локуса Gly389Arg гена ргадренорецептора - карведилол - вызывают значимое уменьшение ФК ХСН (по NYHA), КДР и КСР, значительное увеличение ФВ ЛЖ. Это дает возможность индивидуализировать лечение больных ХСН в зависимости от данных генетического тестирования.

Положения, выносимые на защиту:

1. Полиморфизмы генов ИЛ-lß (С+3953Т), ФНО-а (G-308A), eNOS (GIu298Asp), iNOS (ССТТТ)п), альдостеронсинтазы (С-344Т), ПНУП (Т2238С), Ргадренорецептора (Gly389Arg), АТГ (М235Т), АПФ (I/D) и АТ2Р1 (А1166С) предопределяют механизмы инициации и становления ХСН, развившейся на фоне ишемической и/или постинфарктной дисфункции миокарда. Данные полиморфизмы являются детерминантами повышенного риска развития хронической сердечной недостаточности у больных ишемической болезнью сердца.

2. Ассоциации между полиморфизмами генов ФНО-а (G-308A), ИЛ-lß (С+3953Т), альдостеронсинтазы (С-344Т), ПНУП (Т2238С), ßr

адренорецептора (GIy389Arg), АТГ (М235Т) и риском развития ХСН в условиях хронической ишемии миокарда выявлены как у мужчин, так и у женщин. Полиморфизмы генов eNOS (Glu298Asp), ¡NOS (ССТТТ)п) и АПФ (I/D) влияют на риск развития ХСН только в мужской популяции, а полиморфизм гена АТ2Р1 (А1166С) - только у женщин.

3. Полиморфизмы генов ИЛ-ip (С+3953Т), ФНО-а (G-308A), eNOS (Glu298Asp), iNOS (ССТТТ)п), альдостеронсинтазы (C-344T), ПНУП (Т2238С), Р|-адренорецептора (Gly389Arg), АТГ (М235Т) и АПФ (№) ассоциированы с тяжестью и характером течения хронической сердечной недостаточности у больных ИБС.

4. Эндотелиальная дисфункция нарастает по мере прогрессирования хронической сердечной недостаточности у больных ишемической болезнью сердца. Выраженность дисфункции эндотелия определяется полиморфизмами С+3953Т гена ИЛ-ip, Glu298Asp гена eNOS, (ССТТТ)п гена iNOS, K148N гена эндотелина-1, Gly389Arg гена Pi-адренорецептора, I/D гена АПФ и Al 166С гена АТ2Р1.

5. Полиморфные локусы гена ИЛ-ip (С+3953Т), гена iNOS (ССТТТ)п), гена альдостеронсинтазы (С-344Т), гена ргадренорецептора (Arg389Gly) и гена АПФ (I/D) ассоциированы с выраженностью нарушений инотропной функции сердца и ремоделирования ЛЖ.

6. Индивидуальная эффективность терапии Р-адреноблокатором карведилолом и ингибиторами АПФ фозиноприлом и эналаприлом у больных хронической сердечной недостаточностью предопределяется генотипами генов pi-адренорецептора (Gly389Arg) и АПФ (I/D), соответственно.

Внедрение полученных результатов. Полученные результаты используются в работе клиники НИИ кардиологии СО РАМН г. Томска, на кафедрах патологической физиологии и клинической патофизиологии и поликлинической терапии ГОУ ВПО Новосибирского государственного медицинского университета Минздравсоцразвития России, на кафедре кардиологии и ангиологии Казанской государственной медицинской академии Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 47 работ, в том числе 17 в рецензируемых научных журналах, рекомендованных ВАК РФ для опубликования основных научных результатов диссертаций на соискание ученой степени доктора наук.

Материалы диссертации доложены и представлены на Российском национальном конгрессе кардиологов (Томск, 12-14 октября, 2004 г.); V Ежегодной конференции общества специалистов по сердечной недостаточности (Москва, 7-9 декабря, 2004 г.); Российском национальном конгрессе кардиологов (Москва, 7-9 октября, 2008 г.); Объединенном съезде кардиологов и кардиохирургов СФО с международным участием (Томск, 2830 мая, 2009 г.); I Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Вопросы патогенеза типовых патологических

процессов» (Новосибирск, 13-14 апреля, 2009 г.); Ш Сибирском Конгрессе «Человек и лекарство» (Красноярск, 30 сентября - 3 октября, 2009 г.); Четвертой Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Фундаментальные аспекты компенсаторно-приспособительных процессов» (Новосибирск, 27-29 октября, 2009 г.); II Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Вопросы патогенеза типовых патологических процессов» (Новосибирск, 18-19 марта, 2010 г.); Международной конференции «Современная кардиология: эра инноваций» (Томск, 24-25 июня, 2010 г.); Международном конгрессе «Кардиология на перекрестке наук» (Тюмень, 1921 мая, 2010 г.); III Съезде кардиологов Приволжского федерального округа (Самара, 24-26 ноября, 2010 г.); V Конгрессе Общества специалистов по сердечной недостаточности «Сердечная недостаточность, 2010» (Москва, 7-8 декабря, 2010 г.); III Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Вопросы патогенеза типовых патологических процессов» (Новосибирск, 24-25 марта, 2011 г.); V научно-практической конференции с международным участием «Фундаментальные аспекты компенсаторно-приспособительных процессов» (Новосибирск, 12-14 апреля, 2011 г.); И Международном конгрессе «Кардиология на перекрестке наук» (Тюмень, 18-20 мая, 2011 г.).

Объем и структура диссертации. Текст диссертации изложен на 296 страницах, состоит из введения, обзора литературы, характеристики обследованных больных и методов исследования, результатов собственных исследований, выводов, практических рекомендаций и списка литературы из 106 отечественных и 361 зарубежных источников. Диссертация содержит 57 таблиц и 47 рисунков.

Личный вклад автора

Автором в составе научно-исследовательской группы лично проводился набор и систематизация материала исследования, обработка полученных данных с использованием современных статистических методов, осуществлен анализ и оценка научной информации, а также проведено оформление научных публикаций.

ХАРАКТЕРИСТИКА БОЛЬНЫХ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Характеристика больных. На базе отделения сердечной недостаточности (руководитель - заслуженный деятель науки РФ, д.м.н., профессор А.Т. Тепляков) НИИ кардиологии СО РАМН г. Томска (директор - академик РАМН Р.С.Карпов), а также отделения неотложной терапии и неотложной кардиологии МУЗ ГКБ № 1 г. Новосибирска за период с 2004 по 2007 г. было обследовано 226 больных ИБС с хронической сердечной недостаточностью I-IV ФК по NYHA. Из них 149 мужчин и 77 женщин в возрасте от 45 до 65 лет (средний возраст 55,9±5,8 лет).

Основной причиной ХСН у 35 больных (15,5%) была ИБС, у 191 (84,5%) - ИБС в сочетании с АГ.

Группу контроля составили 136 человек, из них 63 мужчины и 73 женщины в возрасте от 45 до 65 лет (средний возраст 53,6±4,8 лет) без сердечно-сосудистой патологии и тяжелых хронических заболеваний, обследованных на базе НИИ гигиены г. Новосибирска этнически соответствующих исследуемой популяции пациентов.

При определении диагноза ХСН использовали клинические критерии согласно Национальным рекомендациям ВНОК по диагностике и лечению ХСН (2006, 2009). Разделение пациентов на функциональные классы проводили согласно классификации Нью-Йоркской ассоциации кардиологов (NYHA).

Дизайн исследования. В зависимости от тяжести клинических проявлений ХСН все больные были поделены на три группы: 1-я группа - 47 человек (ФК I), 2-я - 96 человек (ФК И) и 3-я - 83 человека (ФК III и ФК IV) (табл. 1).

Показатель 1 группа (п=47) 2 группа (п=96) 3 группа (п=83)

Возраст, годы (М±ш) 54,9±2,7 55,8±5,2 57,3±2,1

Мужчины/Женщины 30 (63,8%)/ 17(36,2%) 65(67,7%)/ 31 (32,3%) 54(65,1%)/ 29 (34,9%)

ИМТ, кг/мг 27,1±1,9 27,5±2,4 25,4±3,5

САД, мм рт. ст. 134±10,8 137±8,2 132±13,7

ДАД, мм рт. ст. 84,2±7,2 83,3 ±5,6 80,9±6,8

ОХС, ммоль/л 4,7±2,4 4,8±1,9 4,5±2,0

Стенокардия напряжения: II ФК ШФК IV ФК 33 (70,2%) 11 (23,4%) 51 (53,1%)** 28 (29,2%) 13 (13,5%) 3 (3,6%)**## 35 (42,2%)**# 41 (49,4%)#

Безболевая ишемия миокарда ЛЖ 3 (6,4%) 4(4,2%) 4(4,8%)

Перенесенный ИМ 9(19,1%) 63 (65,6%)** 75 (90,4%)* *##

АГ: 1 степень 2 степень 3 степень 11(23,4%) 14 (29,8%) 8 (17,0%) 9 (9,4%)* 38 (39,6%) 37 (38,5%)** 8 (9,7%)* 42 (50,6%)* *# 24 (28,9%)*

Лечение: ингибиторы АПФ антагонисты рецепторов к АТ2 ß-адреноблокаторы диуретики дигоксин антагонисты рецепторов к альдостерону нитраты 16 (34,0%) 2 (4,3%) 15 (31,9%) 14 (29,8%) 22 (46,8%) 68 (70,8%)** 23 (24,0%)* 60 (62,5%)** 29 (30,2%) 10(10,4%) 26(27,1%) 68 (70,8%)** 70 (84,3%)**# 13 (15,7%) 74 (89,2%)* *Ш 64 (77,!%)**## 52 (62,7%)## 47(56,6%)Ш 59 (71,1%)**

р<0,01; #- достоверность отличий от показателя второй группы, # -р<0,05, ## - р<0,01.

Обследование пациентов проводили в следующие сроки: 1-я точка -начало исследования (3-7-е сутки госпитализации); 2-я точка - через 12 месяцев проспективного наблюдения.

Исходно у всех больных проводили сбор жалоб и анамнеза, оценивали клинический статус, физическую толерантность, проводили общий и биохимический анализ крови, общий анализ мочи, эхокардиографию (Эхо-КГ), электрокардиографию (ЭКГ), Аграфию органов грудной клетки; исследовали функцию эндотелия допплерометрическим методом с измерением диаметра плечевой артерии и проведением пробы с реактивной гиперемией и нитроглицерином; забирался генетический материал (букальный эпителий) с последующим типированием аллелей генов фактора некроза опухоли-а (ФНО-а) интерлейкина-1р (ИЛ-1р), рецепторного антагониста ИЛ-1 (ИЛ-1Ра), эндотелиальной Ш-синтазы (еШв), индуцибельной Ш-синтазы (¡ШБ), ангиотензиногена (АТГ), ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), рецептора ангиотензина 2 1-го типа (АТ2Р1), р,-адренорецептора, р2-адренорецептора, альдостеронсинтазы, эндотелина-1 и предсердного натрийуретического пептида (ПНУП).

В процессе 12-месячного проспективного наблюдения (2-я точка) оценивали в динамике изменения клинического статуса, физической толерантности, эволюцию коронарной и сердечной недостаточности, а также общеклинические анализы крови и мочи; исследовалась функция эндотелия допплерометрическим измерением с оценкой диаметра плечевой артерии и проведением пробы с реактивной гиперемией и нитроглицерином; оценивалась в динамике внутрисердечная гемодинамика, ЭКГ, Я- графия органов грудной клетки.

По итогам годичного наблюдения все больные были разделены на две группы: группа А - пациенты с благоприятным течением заболевания; группа Б - пациенты с неблагоприятным течением заболевания.

Клиническое течение заболевания оценивали как благоприятное у больных, вошедших в состав группы А, если в течение исследуемого периода (12 месяцев) на фоне адекватно проводимой терапии состояние пациента отвечало следующим критериям: стабильное состояние гемодинамических показателей, отсутствие нарастания симптомов и признаков ХСН; отсутствие госпитализаций по поводу СН или не более 1 раза в год; отсутствие снижения ФВ ЛЖ; сохранение прежнего ФК ХСН по ОТНА или его уменьшение; более высокое качество жизни по результатам Миннесотского опросника через 12 месяцев наблюдения.

Критерии неблагоприятного течения ХСН: увеличение ФК ХСН по ИУНА на 1 и более в течение периода проспективного наблюдения; госпитализация по поводу СН более 1 раза на протяжении 12 месяцев наблюдения; прогрессивное снижение фракции выброса ЛЖ в течение исследуемого периода; снижение качества жизни по результатам Миннесотского опросника через 12 месяцев наблюдения; летальность либо другие неблагоприятные клинические события (повторные ИМ, мозговой инсульт, ТЭЛА и др.).

В группе контроля объем обследования включал: сбор анамнеза, оценку клинического статуса, ЭКГ, общие анализы крови и мочи, биохимическое исследование крови, R-графию органов грудной клетки, исследование функции эндотелия, забор генетического материала с последующим типированием аллелей генов.

Биохимические методы исследования. Липидный спектр крови определяли на биохимическом анализаторе «Synchron СХ-7» фирмы «Beckman» (США) с использованием реактивов фирмы "Human" (Германия). Определение содержания в капиллярной крови натощак производили на энзиматическим (глюкозооксидазным) методом на автоматическом анализаторе «Биосен 5030» (Германия).

Определение функции эндотелия. Функцию эндотелия оценивали по методике Celermajer S. (1992) на ультразвуковом аппарате линейным датчиком 7 Mr. Оценивали следующие параметры: 1) исходный диаметр плечевой артерии; 2) прирост диаметра плечевой артерии после сжатия манжетой - проба с реактивной гиперемией, характеризующая эндотелийзависимую дисфункцию (ЭЗД); 3) прирост диаметра плечевой артерии после сублингвального приема нитроглицерина, характеризующий эндотелий независимую дисфункцию (ЭНЗД).

Эхокардиографическое исследование. Эхокардиография проводилось на ультразвуковом аппарате EnVisor ("Philips", США) с определением клинико-функционального состояния сердца. У всех пациентов оценивали: размеры полостей, толщину стенок сердца, систолическую и диастолическую функции левого желудочка, состояние клапанного аппарата.

Электрокардиография. Электрокардиографическое исследование проводили в 12-ти отведениях по общепринятой методике на электрокардиографе "SONOS-2500" (Hewlett Packard).

Исследование полиморфизмов генов. Исследование полиморфизмов генов проводили в лаборатории фармакогеномики в институте химической биологии и фундаментальной медицины г. Новосибирска (ИХБФМ СО РАН). Для выделения ДНК из клеток букального эпителия использовали метод фенол - хлороформной экстракции. Дезоксинуклеотидтрифосфаты и олигонуклеотидные праймеры были синтезированы в ИХБФМ СО РАН.

Статистический анализ. Статистическая обработка результатов проводилась с использованием пакета прикладных программ SPSS 11.5 for Windows. Критический уровень значимости при проверке статистических гипотез в данном исследовании принимался равным 0,05 (р - достигнутый уровень значимости). Описание качественных данных проводилось путем построения таблиц сопряженности с указанием абсолютных и относительных частот встречаемости признаков. Оценку значимости межгрупповых различий и соответствие частот встречаемости генотипов в наблюдаемой выборке закону Харди-Вайнберга проводили при помощи критерия Хи-квадрат. В случае неприменимости данного критерия (наличие в ячейках таблицы сопряженности ожидаемых частот, меньших 5) использовали двусторонний точный тест Фишера. Попарное сравнение частот

встречаемости признаков в группах проводили при помощи критерия Стыодента для сравнения частот с поправкой Йейтса на непрерывность.

Силу ассоциаций генотипических характеристик изученных генов с риском развития неблагоприятного исхода оценивали по значениям показателя отношения шансов и его 95% доверительного интервала. Определяли среднее значение и стандартную ошибку среднего значения исследуемых количественных переменных (М±ш). Однофакторный дисперсионный анализ проводили при условии выбора отдельных факторов влияния.

РЕЗУЛЬТАТЫ ОБСЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

1. Клиническая характеристика больных с хронической сердечной недостаточностью

Основной причиной развития ХСН во всех трех исследуемых группах была ИБС. Однако у больных с II ФК ХСН и III-IV ФК ХСН достоверно чаще регистрировалось сочетание ИБС с АГ, по сравнению с пациентами I ФК ХСН (87,5% и 89,2% против 70,2% соответственно, р<0,05). Во 2-й и в 3-й группах преобладали пациенты с постинфарктным кардиосклерозом, по сравнению с больными 1-й группы (65,6% и 90,4% против 19,1% соответственно, р<0,01), а в 3-й группе по сравнению с пациентами 2-й группы с II ФК ХСН (р<0,01).

Анализ состояния внутрисердечной гемодинамики по данным Эхо-КГ в процессе 12-месячного проспективного наблюдения отражал явную тенденцию к неуклонному нарастанию ишемического и/или постинфарктного ремоделирования миокарда ЛЖ во всех 3-х группах пациентов, в связи с чем КДР как в 1-й группе с ХСН I ФК (по NYHA) (56,6±0,89 мм), так и во 2-й группе (58,5±2,9 мм) и, в особенности, в 3-й группе (59,7±1,3 мм) явно преобладал (на 2,9%, 6,4% и 8,5% соответственно, р<0,05) над максимальным показателем нормы (до 55,0 мм) (табл. 2).

Таблица 2. Показатели внутрисердечной гемодинамики в зависимости от ФК ХСН через 12 месяцев проспективного наблюдения (М±ш)_________

Эхо-КГ показатели 1 группа I ФК ХСН Д,% 2 группа II ФК ХСН Д,% 3 группа III-IV ФК ХСН Д,%

КДР (мм) 56,6±1,1# +5,6 58,5±2,9 +7,3 59,7±1,3 +2,6

КСР (мм) 34,9±1,6# +6,1 36,7±1,8 +2,8 40,1±2,2 +0,8

ФУ% 33,1±1,5 +3,1 31,1±1,7 -6,0 29,8±1,3 -3,2

ФВ% 58,1±7,4*## +6,2 45,2±3,9# +2,3 36,3±4,5 -5,2

Ж (мм) 42,9±1,8*# -2,3 47,4±2,1 -4,0 51,8±2,5 +0,8

МЖП(мм) 10,7±0,5# -8,5 11,7±0,8# -3,3 13,9±0,7 +3,0

ЗСЛЖ(мм) 10,1±0,2*# -4,7 11,9±0,5 +6,3 13,2±0,9 +4,8

E/A 0,91±0,12# -5,2 0,78±0,21 -7,1 0,69±0,14 -15,9

Примечание. * - достоверность отличий от показателя второй группы (р<0,05); # -достоверность отличий-от показателя третьей группы: # - (р<0,05), ## - (р<0,01); Д,% -отличие от показателей внутрисердечной гемодинамики по сравнению с началом исследования.

Наряду с этим прослеживалось явное снижение инотропной функции ЛЖ, в особенности в 3-й группе, в связи с чем по своей средней величине ФВ ЛЖ оказалась сниженной (36,3+4,5%), по сравнению с 1-й (58,1±7,4%, р<0,05) и 2-й (45,2±3,9%, р<0,05) группами. Этим изменениям сопутствовала явная гипертрофия ЛЖ, прежде всего в 3-й группе, и, как следствие этого, диастолическая дисфункция ЛЖ, как во 2-й, так и в, особенности, в 3-й группах. Данные, касающиеся развития гипертрофии ЛЖ, являются важными для диагностики ХСН, поскольку в последние годы большая значимость придается патогенетическим механизмам диастолической дисфункции в развитии ХСН (Беленков Ю.Н. и соавт., 2006).

Учитывая результаты годичного проспективного наблюдения в соответствии с принятыми нами критериями, в группу А с благоприятным течением ХСН включены 142 пациента (62,8%), а именно: 37 человек (26,1%) из 1-й группы, 63 человека (44,3%) из 2-й и 42 человека (29,6%) из 3-й группы. В группу Б с неблагоприятным течением ХСН вошли 84 пациента (37,2%): 10 (11,9%) - из 1-й группы, 33 (39,3%) - из 2-й и 41 пациент (48,8%) -из 3-й группы. В группе Б в процессе 12-месячного проспективного наблюдения по первичной конечной точке зарегистрировано 7 случаев (8,3%) с летальным исходом от сердечно-сосудистых причин.

По данным Эхо-КГ у пациентов группы Б с неблагоприятным течением ХСН через год диагностировалось ишемическое и/или постинфарктное ремоделирование миокарда, проявлявшееся существенным (р<0,05) увеличением размера ЛП (на 8,1%), тенденцией к возрастанию КДР до 56,7 мм и явным снижением инотропной функции ЛЖ, в связи с чем ФВ снизилась на 11,3% - до 43,9% (р<0,05) (табл. 3). Этому сопутствовала диастолическая дисфункция ЛЖ с достоверным (р<0,05) замедлением его наполнения, в связи с чем показатель Е/А (0,85±0,3) уменьшился на 4,9%.

Таблица 3. Данные Эхо-КГ у больных в зависимости от характера течения ХСН (М±т)

Эхо-КГ показатели Группа А благоприятное течение ХСН (п=142) Группа Б неблагоприятное течение ХСН (п=84)

исходно Через год (А,%) исходно Через год (Д,%)

КДР (мм) 52,9±5,3 + 2,2 56,7±8,2 + 5,7

КСР (мм) 34,4±7,1 + 0,8 42,3±7,5 + 3,4

ФУ% 31,3±6,9 + 0,7 27,3±4,2 -1,7

ФВ% 49,3±8,7 + 5,1* 41,3±7,3 -11,3

ЛП(мм) 41,2±4,3 + 1,5* 43,9±4,3 + 8,1

МЖП (мм) 11,3±1,2 + 0,8 11,»±2,0 + 2,0

ЗСЛЖ(мм) 10,6±1,1 -2,9 10,9±1,2 + 1,8

Б/А 0,92±0,2 + 4,5* 0,85±0,3 -4,9

Примечание. * - р<0,05, показатель Д, % группы А, достоверно отличающийся от показателя Д,% группы Б.

У пациентов с неблагоприятным течением ХСН гипертрофия МЖП имела тенденцию к нарастанию в большей степени, чем у пациентов с благоприятным течением ХСН (на 2,0% и 0,8% соответственно). Толщина ЗСЛЖ в группе А уменьшилась на 2,9%, а в группе Б увеличилась на 1,8%, однако изменение этих показателей оказалось несущественным. В целом данные результаты свидетельствуют о том, что показатели систолической и диастолической дисфункции ЛЖ при неблагоприятном течении ХСН в группе Б прогрессивно ухудшались, в отличие от таковых в группе А, что отражало естественное прогредиентное развитие основной патологии с неуклонным аддитивным накоплением факторов риска.

Таким образом, через 12 месяцев проспективного наблюдения у больных ИБС диагностировалась большая частота и тяжесть ассоциированных факторов риска (в частности, с постинфарктным и/или ишемическим ремоделированием миокарда ЛЖ, диастолической дисфункцией, гипертрофией миокарда и др.), в связи с чем увеличилась численность пациентов с более тяжелым I1I-IV ФК ХСН (37,4%), доля пациентов с II ФК ХСН снизилась до 39,7%, а с I ФК ХСН (22,8%) практически не изменилась. При этом примерно у 1/3 обследованных (у 84 - 37,2%) пациентов в группе Б ухудшились показатели структурно-функционального состояния сердца и внутрисердечной гемодинамики, увеличилась выраженность симптомов ХСН, а также возросла частота госпитализаций по поводу прогрессирования СН на фоне адекватно проводимой патогенетической терапии. Все это свидетельствовало о том, что у больных с ишемическим ремоделированием миокарда ХСН неуклонно прогрессирует и является прогностически неблагоприятным и доминирующим фактором осложнения ИБС, существенно снижающая качество жизни и выживаемость.

2. Возможности комплексного анализа полиморфизма генов цитокинов в прогнозировании течения ИБС, отягощенной ХСН

Результаты исследования полиморфного локуса G-308A гена ФНО-а в

целом в группе контроля и в группе больных, a также в зависимости от пола представлены на рис. I.

Частота аллеля G и генотипа G/G в целом была достоверно выше, а частота аллеля А и генотипа А/А регистрировалась достоверно реже у пациентов с ХСН, чем в группе контроля. Следовательно, аллель G (OR=2.554, C.I.=[1.724-3.7851, р=1.849*10"6) и генотип G/G (OR=11.948, C.I.=[3.406-41.905], р=2.11*10"6) являются факторами риска развития ХСН, а аллель А (СЖ=0.392, С.1.=[0.264-0.580], р=1.849* 10б> и генотип А/А (OR=0.084, С.1.=[0.024-0.294], р=2.11*10-6) проявили себя как протективные факторы.

Исследование полиморфного локуса G-308A гена ФНО-а в зависимости от пола выявило тесную взаимосвязь аллеля G (у мужчин -OR=2.67I, C.I.=[ 1.524-4.679], р=0.0004; у женщин - OR=2.115, С.1.=[1.201-3.724), р=0.009] с риском развития ХСН, а аллель А (у мужчин - OR=0.374,

C.I.=[0.214-0.656], p=0.0004; y женщин - OR=0.473, C.I.=[0.269-0.832], p=0.009) и генотип A/A (y мужчин - OR=O.H, C.I.=[0.021-0.568], p=0.002; y женщин - OR=O.G72, C.I.=[0.009-0.583], p=0.002) проявили себя протективными факторами как у мужчин, так и у женщин, тогда как генотип G/G ассоциировался с риском развития заболевания только у лиц мужского пола (OR=9.075, C.I.=[1.761-46.771], р=0.002).

% , Популяция в целом

74,3 88,1 77.4

61

25,7 * ЯШ 11.9 26,5 „ „ 21.2 ««м ' 12,5 .

—] гп1,3

Аллель G Аллель A G/G GIA А/А

■ группа контроля

□ группа больных

Мужчины

Женщпны

(1,2

63,!

23 1

Р! Я 10,1

m S8 п Ш

1,3

16,1

Аппель G Аппель A GÎG

Аллель О Аллель А 01G

Рис. 1. Распределение частот аллелей и генотипов полиморфного локуса 0-308А гена ФНО-а (*-достоверность различий по сравнению с группой контроля, р<0,05).

Результаты исследования полиморфного локуса С+3953Т гена ИЛ-1Р в целом в группе контроля иву больных ХСН представлены на рис. 2.

Частота аллеля С и генотипа С/С в целом достоверно доминировала, а частота аллеля Т и генотипа С/Т достоверно регрессировала у пациентов с ХСН, по сравнению с группой контроля. Следовательно, аллель С (<Ж=2.413, С.1.=[1.702-3.422], р=5.31*10"7) и генотип С/С ((Ж=4.722, С.1.=[1.638-13.611], р=0.002) являются фактором риска развития ХСН, а аллель Т ((Ж=0.41, С.1.=[0.292-0.588], р=5.31*10"7) и генотип С/Т (<Ж=0.328, С.1.=[0.208-0.518], р=1.1*10'6) проявили себя как протективные факторы.

Исследование полиморфного локуса С.+3953Т гена ИЛ-1Р в зависимости от пола показало, что аллель С (у мужчин - <Ж=2.062, С.1.=[1.264-3.363], р=0.003; у женщин - СЖ=2.923, С.1.=[ 1.734-4.926], р=0.00004) и генотип С/С (у мужчин - OR=2.910, С.1.=[ 1.033-8.197],

р=0.0352; у женщин - 011=4.417, С.1.=[1.361-14.328], р=0.009) ассоциировался с повышенным риском развития ХСН, в то время как аллель Т (у мужчин - (Ж=0.485, С.1.=[0.297-0.791], р=0.003; у женщин -(Ж=0.342, С.1.=[0.203-0.577], р=0.00004) и генотип С/Т (у мужчин -СЖ=0.407, С.1.=[0.221-0.750], р=0.003; у женщин - 011=0.221, С.1.=[0.106-0.458], р=0.00003) проявили себя в качестве протективных факторов как у мужчин, так и у женщин.

Популяции в целом

Аллель С Аллель Т С 1С

с/т т/т

Аллель С Аллель Т С/С

Рис. 2. Распределение частот аллелей и генотипов полиморфизма С+3953Т гена ИЛ-1 [5 (* достоверность различий по сравнению с группой контроля, р<0,05).

Проведенный анализ не выявил достоверных различий в распределении частот встречаемости генотипов и аллелей гена ИЛ-1Ра (VNTR intron 2) в целом у больных ИБС, отягощенной ХСН, и в группе контроля.

Установлены достоверные различия по частоте встречаемости генетических маркеров генов провоспалительных цитокинов ФНО-а и ИЛ-1 р в зависимости от тяжести ФК ХСН (табл. 4).

Так, частота генотипа G/G полиморфного локуса G-308A гена ФНО-а во 2-й (78,1%, р<0,05) и 3-й группах больных ХСН (88,0%, р<0,001) высокодостоверно преобладала над таковыми в первой группе (57,4%). Частота встречаемости генотипа G/A достоверно чаще регистрировалась в 1-й по сравнению с 3-й группой (36,2% против 12,0%, р<0,05). Различия по частоте аллеля G (I ФК - 75,5%, II ФК - 89,1% и III-IV ФК - 94,0%) и аллеля

А (I ФК - 24,5%, II ФК - 10,9% и Ш-ГУ ФК - 6,0%) в 1-Й/2-Й (р<0,05) и в 1-й/3-й группах (р<0,001) также оказались существенными.

Частота генотипа С/С полиморфного локуса С+3953Т гена ИЛ-1р во 2-й и в 3-й группах достоверно преобладала (67,7% и 81,9%, р< 0,05 и р<0,001, соответственно) над таковой в 1-й группе (42,6%), а во 2-й группе оказалась значимо выше, чем в 1-й (р<0,05). В то же время, генотип С/Т в 1-й группе (51,1%) встречался чаще, чем во 2-й и 3-й (30,2% и 16,9%, р<0,05 и р<0,001). Различия по частотам аллеля С (I ФК - 68,1%, II ФК - 82,8% и Ш-1У ФК -90,4%) и аллеля Т (I ФК- 31,9%, II ФК - 17,2% и Ш-1У ФК - 9,6%) также оказались существенными (IФК/П ФК - р<0,05, II ФК/Ш-ГУ ФК - р<0,001).

Таблица 4. Распределение частот встречаемости генотипов и аллелей гена ФНО-а (О-308А), гена ИЛ-10 (С+3953Т) и гена ИЛ-1Ра (УИТК тКоп 2) в зависимости от ФК ХСН

Генетический маркер 1 группа I ФК ХСН (п = 47) 2 группа ПФКХСН (п = 96) 3 группа III-IV ФК ХСН (п = 83)

Генотип <ЗЛЗ (ФНО-а) 27 (57,4%) 75 (78,1%)* 73 (88,0%)**

Генотип О/А (ФНО-а) 17(36,2%) 21 (21,9%) 10 (12,0%)*

Генотип А/А (ФНО-а) 3 (6,4%) 0(0,0%) 0 (0,0%)

Аллель в (ФНО-а) 71 (75,5%) 171 (89,1%)* 156 (94,0%)**

Аллель А (ФНО-а) 23 (24,5%) 21 (10,9%)* 10 (6,0%)**

Генотип С/С (ИЛ-1(5) 20 (42,6%) 65 (67,7%)*# 68(81,9%)**

Генотип С/Т (ИЛ-10) 24(51,1%) 29 (30,2%)* 14 (16,9%)**

Генотип Т/Т (ИЛ-Ц5) 3 (6,4%) 2 (2,1%) 1 (1,2%)

Аллель С (ИЛ-1(5) 64(68,1%) 159 (82,8%)* 150 (90,4%)**

Аллель Т (ИЛ-1Р) 30(31,9%) 33 (17,2%)* 16 (9,6%)**

Генотип 2К/2К (ИЛ-1Ра) 11(23,4%) 16 (16,7%) 15 (18,1%)

Генотип 2И/4К (ИЛ-1Ра) 14(29,8%) 29 (30,2%) 25 (30,1%)

Генотип Ш/ЛК (ИЛ-1Ра) 21 (44,7%) 41 (42,7%) 40 (48,2%)

Генотип 211/511+411/511 (ИЛ-1Ра) 1(2,1%) 10(10,4%) 3 (3,6%)

Аллель 2Я (ИЛ-1Ра) 36 (38,3%) 61 (31,8%) 55 (33,1%)

Аллель 4Я (ИЛ-1Ра) 56(59,6%) 111 (57,8%) 105 (63,3%)

Примечание. *- р<0,05, **- р<0,001, достоверность различий по сравнению с I ФК; #-р<0,05, достоверность различий по сравнению с III-IV ФК.

Изучение распределения частот встречаемости различных генотипов и аллелей генов в группах с благоприятным и неблагоприятным течением заболевания (табл. 5) показало, что среди пациентов с неблагоприятным характером течения ХСН (группа Б) достоверно реже встречались носители аллеля А (6,5% и 15,1% соответственно, р<0,05) и генотипа G/A (10,7% и 27,5% соответственно, р<0,01) полиморфного локуса G-308A гена ФНО-а по сравнению с пациентами с благоприятным течением ХСН. Следовательно, аллель A (OR=0.393, С.1.=[0.196-0.784], р=0.006) и генотип G/A (OR=0.315, С.1.=[0.144-0.690], р=0.003) ассоциируются с протекгивными свойствами в отношении характера течения ХСН у больных ИБС, а аллель G (OR=2.547, C.I.=[I.275-5.088], р=0.006) и генотип G/G (OR=3.175, С.1.=[ 1.449-6.957], р=0.003) являются прогностическими факторами неблагоприятного течения заболевания.

У пациентов группы Б с неблагоприятным характером течения ХСН достоверно чаще встречались аллель С и генотип С/С полиморфного локуса С+3953Т гена ИЛ-ф и достоверно реже - аллель Т и носители генотипа С/Т. В связи с этим представляется, что аллель С (011=2.280, С.1.=[1.296-4.011], р=0.004) и генотип С/С (011=3.029, С.1.=[1.550-5.917], р=0.0009) ассоциируются с факторами неблагоприятного течения ХСН, в то же время носительство аллеля Т (011=0.439, С.1.=[0.249-0.772], р=0.004) и генотипа С/Т (ОЯЮ.ЗЗО, С.1.=[0.169-0.645], р=0.0009) проявляет протективные свойства в отношении характера течения ХСН у больных ИБС.

Таблица 5. Распределение частот встречаемости генотипов и аллелей гена ФНО-а, гена ИЛ-1Р и гена ИЛ-1 Ра в зависимости от характера течения ХСН_

Генетический маркер Группа А благоприятное течение ХСН (п = 142) Группа Б неблагоприятное течение ХСН (и = 84)

Генотип G/G (ФНО-а) 101 (71,1%) 74 (88,1%)**

Генотип G/A (ФНО-а) 39(27,5%) 9 (10,7%)**

Генотип А/А (ФНО-а) 2(1,4%) 1 (1,2%)

Аллель G (ФНО-а) 241 (84,9%) 157 (93,5%)*

Аллель А (ФНО-а) 43(15,1%) 11(6,5%)*

Генотип С/С (ИЛ-1Р) 85 (59,9%) 68 (81,0%)**

Генотип С/Т (ИЛ-1Р) 53 (37,3%) 14 (16,7%)**

Генотип Т/Т (ИЛ-1р) 4 (2,8%) 2 (2,4%)

Аллель С (ИЛ-1Р) 223 (78,5%) 150 (89,3%)**

Аллель Т(ИЛ-1Р) 61 (21,5%) 18 (10,7%)**

Генотип 2R/2R (ИЛ-1Ра) 27(19,0%) 15 (17,9%)

Генотип 2R/4R (ИЛ-1Ра) 40 (28,2%) 28 (33,3%)

Генотип 4R/4R (ИЛ-1Ра) 67 (47,2%) 35 (41,7%)

Генотип 2R/5R+4R/5R (ИЛ-1Ра) 8 (5,6%) 6(7,1%)

Аллель 2R (ИЛ-1Ра) 94 (33,1%) 58 (34,5%)

Аллель 4R (ИЛ-1Ра) 174(61,3%) 98 (58,3%)

Примечание. * - р<0,05, ** - р<0,01, достоверность различий по сравнению с группой А.

Исследование функции эндотелия выявило достоверные различия в отношении ЭЗД и ЭНЗД у больных с разными генотипами гена ИЛ-1р (С+3953). Так, среди пациентов, имевших генотип С/С, по сравнению с пациентами, имевших генотипы С/Т и Т/Т, ЭЗД (6,5±0,25 против 7,6±0,27 и 7,8±0,31 соответственно, р<0,05) и ЭНЗД (12,8±0,3 против 14,2±0,32 и 13,7±0,34 соответственно, р<0,05) оказались существенно сниженными.

Оценка структурно-функционального состояния ЛЖ по данным Эхо-КГ у больных ХСН с особенностями генотипирования цитокинов, в частности, генов ФНО-а, ИЛ-1Р и ИЛ-1Ра, обнаружила достоверные различия только в отношении ФВ ЛЖ для гена ИЛ-1р. У пациентов с генотипом С/С ФВ ЛЖ оказалась существенно сниженной, по сравнению с таковой у больных ХСН носителей аллеля Т (43,2% против 54,1%, р<0,05).

3. Оценка роли полиморфизмов гена эндотелиальной 1ЧО-синтазы и индуцибельной Ж)-синтазы в патогенезе ХСН

Результаты исследования частоты встречаемости аллелей и генотипов полиморфного локуса 01и298Азр гена еМОЯ в целом в группе контроля и в группе больных ХСН с учетом пола обследованных представлены на рис. 3.

%

Популяция в целом

79,2

47,8

20,8

41,9

Д5Д. 7,1

И группа контроля

□ группа больных

Аллель Glu Аллель Asp

Мужчины

Glu/Glu

Glu/Asp

Asp/Asp

Жецщииы

71,8

34,1 2,9

га k |7,4

m U

71,2

53,2 -5TÎ-

m

Ш

1

7,8

Аллель Glu Аллель Asp

Glu/Asp Asp/Asp

Алпепь Anitem. GluIGlu GluîAsp Asp/Asp Glu Asp

Рие. 3. Частота встречаемости аллелей и генотипов полиморфного локуса 01и29ХА8р гена еН08 (*-достоверность различий по сравнению с группой контроля, р<0,05).

Анализ полученных данных свидетельствует о том, что аллель Glu полиморфного локуса Glu298Asp гена eNOS (OR=l.731, C.I.=[1.229-2.438], р=0.002) и генотип Glu/Glu (OR=1.842, C.I.= [1.286-2.638], р=0.0008) являются факторами риска развития ХСН, а аллель Asp (OR=0.578, C.I.=[0.410-0.814], р=0.002) и генотип Glu/Asp (OR=0.478, C.I.=[0.301-0.759], р=0.002) проявили себя как протективные факторы.

Однако оценка частоты встречаемости полиморфного локуса Glu298Asp гена eNOS в зависимости от пола выявила, что более высокий риск развития ХСН ассоциировался с аллелем Glu (OR=2.451, C.I.=[ 1.5253.939], р=0.0002) и генотипом Glu/Glu (OR=2.171, C.I.=[1.289-3.656], р=0.003), а аллель Asp (OR=0.408, C.I.=[0.254-0.656], р=0.0002) и генотип Glu/Asp (OR=0.278, C.I.=[0.144-0.537], р=0.00009) проявили себя как протективный фактор только у лиц мужского пола, тогда как среди женщин статистически значимых закономерностей между группами контроля и больных мы не обнаружили.

На основании анализа по распределению частот генотипов гена iNOS (CCTTT)n у больных ХСН установлены достоверные (р<0,05) различия по

сравнению с группой здоровых. Действительно, аллели (ССТТТ),3 (33,0% против 22,8%, р<0,05), и (ССТТТ)!4 (9,3% против 4,8%, р<0,05) у пациентов с ХСН преобладали над частотой встречаемости в контроле (рис. 4).

Следовательно, увеличение количества повторов полиморфного локуса (ССТТТ)п гена ¡ШБ до 13 (СЖ=1.666, С.1.=[1.180-2.351], р=0.004) и до 14 (СЖ=2.041, С.1.=[ 1.075-3.875], р=0.026) ассоциировалось с повышенным риском развития ХСН.

% Популяция в целом

(ССТТТ|10

(ССТТТ)11

|ССТТТ)12

|CCTTT)13

(CCTTTJ14

Женщины

(ССТТфО (ССТТТ)11 (ССТТТ)12 (ССГГТЦЗ (ССТТТ)14

(СС7ТЛ10 |ССТТТ)11 |ССТГТ)12 (ССПТ)13 (ССТЩ14

Рис. 4. Частота встречаемости аллелей полиморфного локуса (ССТТТ)п гена iNOS (*-достоверность различий по сравнению с группой контроля, р<0,05).

При исследовании полиморфного локуса (ССТТТ)п гена iNOS в зависимости от пола, выяснилось, что аллель (ССТТТ)13 в большей мере ассоциировался с риском развития ХСН (OR=2.262, С. 1.=[1.354-3.779], р=0.002), а аллель (ССТТТ),, (OR=û.589, С.1.=[0.368-0.944], р=0.027) проявил себя как кардиопротективный фактор только у мужчин, тогда как среди женщин статистически значимых различий между группами контроля и больных ИБС с ХСН не обнаружены.

Достоверно значимых различий в распределении частот встречаемости генотипов и аллелей гена eNOS (VNTR intron 4) у больных ХСН и в группе контроля, а также в зависимости от пола получено не было.

Анализ частот генотипов изучаемых полиморфных локусов генов eNOS и iNOS в зависимости от функционального класса ХСН (табл. 6) обнаружил прямую взаимосвязь увеличения тяжести ФК с частотой встречаемости генотипа Glu/Glu (I ФК - 51,1% и II ФК - 69,8% соответственно, р<0,05) полиморфного локуса G!u298Asp гена eNOS.

Аллель (ССТТТ)М полиморфного локуса (ССТТТ)п гена ¡N08 достоверно чаще встречался у пациентов с тяжелой сердечной недостаточностью Ш-1У ФК ХСН, по сравнению с I ФК (13,9% и 4,3% соответственно, р<0,05). Аллель (ССТТТ)И по своей частоте преобладал у пациентов с I ФК по сравнению с больными с II ФК ХСН (р<0,05) и с Ш-1У ФК (р<0,001) (I ФК - 31,9%, II ФК - 18,2% и Ш-ГУ ФК - 15,7%), а аллель (ССТТТ)12 чаще (р<0,05) регистрировался у пациентов с II ФК и Ш-1У ФК ХСН, чем у пациентов с I ФК (I ФК - 25,5%, II ФК - 39,6% и Ш-1У ФК -35,5%).

Таблица 6. Распределение частот генотипов и аллелей полиморфных локусов (ССТТТ)п гена ¡N05, 01и298Лбр и УОТЧ1 Ыгоп 4 гена еЖ)8 в зависимости от ФК ХСН_

Генетический маркер 1 группа I ФК ХСН (n = 47) 2 группа ПФКХСН (n = 96) 3 группа III-IV ФК ХСН (п = 83)

Аллель (CCTTT)io(iNOS) 3 (3,2%) 4 (2,1%) 4 (2,4%)

Аллель (ССТГТ),, (iNOS) 30(31,9%) 35 (18,2%)* 26 (15,7%)**

Аллель (ССТТТЬ (iNOS) 24 (25,5%) 76 (39,6%)** 59 (35,5%)*

Аллель (ССТТТ), j (iNOS) 33 (35,1%) 62 (32,3%) 54 (32,5%)

Аллель (ССТТТ),4 (iNOS) 4 (4,3%) 15 (7,8%) 23 (13,9%)*

Генотип Glu/Glu (eNOS) 24(51,1%) 67 (69,8%)* 57 (68,7%)

Генотип Glu/Asp (eNOS) 19 (40,4%) 23 (24,0%) 20 (24,1%)

Генотип Asp/Asp (eNOS) 4 (8,5%) 6 (6,3%) 6 (7,2%)

Аллель Glu (eNOS) 67(71,3%) 157 (81,8%) 134 (80,7%)

Аллель Asp (eNOS) 27 (28,7%) 35 (18,2%) 32 (19,3%)

Генотип 4a/4a (eNOS) 1 (2,1%) 4 (4,2%) 1 (1,2%)

Генотип 4a/4b (eNOS) 16(34,0%) 27(28,1%) 26 (31,3%)

Генотип 4b/4b (eNOS) 30 (63,8%) 65 (67,7%) 65 (67,5%)

Аллель 4a (eNOS) 18 (19,1%) 35 (18,2%) 28 (16,9%)

Аллель 4b (eNOS) 76(80,9%) 157 (81,8%) 138 (83,1%)

Примечание. *- р<0,05, **- р<0,001, достоверность различий по сравнению с I ФК.

У пациентов с неблагоприятным течением ХСН в группе Б аллель Glu (86,3% и 75,0% соответственно, р<0,01) и генотип Glu/Glu (77,4% и 58,5% соответственно, р<0,01) полиморфного локуса Glu298Asp гена eNOS встречался достоверно чаще, по сравнению с группой А с благоприятным течением СН (табл. 7). При этом генотип Glu/Asp чаще встречался в группе А, по сравнению с группой Б (33,1% и 17,9% соответственно, р<0,05). В группе А также достоверно чаще встречался аллель Asp, по сравнению с группой Б (25,0% против 13,7% соответственно, р<0,01).

Итак, проведенный количественный анализ убедительно продемонстрировал, что аллель Glu (OR=2.101, C.I.=[ 1.255-3.519], р=0.004) и генотип Glu/Glu эндотелиальной NOS (OR=2.454, C.I.=[ 1.261-4.775], р=0.007) являются факторами неблагоприятного течения ХСН, а ее генотип Glu/Asp (OR=0.408, C.I.=[0.209-0.793], р=0.007) и носительство аллеля Asp (OR=0.486, C.I.=[0.284-0.797], р=0.004) ассоциируются с благоприятным характером течения патологии.

Аллель (ССТТТ)14 полиморфного локуса гена ¡N08 явно преобладал (почти в 3 раза) у пациентов с неблагоприятным течением патологии в группе Б, по сравнению с группой А (16,7% и 4,9% соответственно, р<0,001). Соответственно, аллель (ССТТТ)н проявил себя в качестве фактора неблагоприятного течения ХСН (011=5.571, С.1.=[2.238-9.338], р=0.0001).

Таблица 7. Распределение частот генотипов и аллелей полиморфных локусов (ССТТТ)п гена ¡N08, 01и298АБр и УШИ тйюп 4 гена еМ08 в зависимости от характера течения ХСН

Генетический маркер Группа A благоприятное течение (п = 142) Группа Б неблагоприятное течение (п = 84)

Аллель (CCTTT)io(iNOS) 7 (2,5%) 4 (2,4%)

Аллель (ССТТТ)п (iNOS) 55(19,4%) 36 (21,4%)

Аллель (ССТТТ),2 (¡NOS) 106 (37,3%) 53(31,5%)

Аллель (ССТТТЬ (iNOS) 102 (35,9%) 47 (28,0%)

Аллель (ССТТТ)м (iNOS) 14(4,9%) 28 (16,7%)**

Генотип Glu/Glu (eNOS) 83 (58,5%) 65 (77,4%)**

Генотип Glu/Asp (eNOS) 47 (33,1%) 15 (17,9%)*

Генотип Asp/Asp (eNOS) 12 (8,5%) 4 (4,8%)

Аллель Glu (eNOS) 213 (75,0%) 145 (86,3%)**

Аллель Asp (eNOS) 71 (25,0%) 23 (13,7%)**

Генотип 4a/4a (eNOS) 4 (2,8%) 2 (2,4%)

Генотип 4a/4b (eNOS) 41 (28,9%) 28 (33,3%)

Генотип 4b/4b (eNOS) 97(68,3%) 54(64,3%)

Аллель 4a (eNOS) 49(17,3%) 32(19,0%)

Аллель 4b (eNOS) 235 (82,7%) 136 (81,0%)

Примечание. * - р<0,05, ** - р<0,01, достоверность различий по сравнению с группой А.

Среди пациентов, имевших генотип Glu/Glu полиморфного локуса Glu298Asp гена eNOS, ЭЗД и ЭНЗД оказались существенно сниженными, по сравнению с таковыми у пациентов, имевших генотип Asp/Asp (6,8±0,26% против 7,9±0,35% и 12,1±0,41% против 14,7±0,38% соответственно, р<0,05). Среди пациентов, имевших аллели (ССТТТ)1з+(ССТТТ)14 полиморфного локуса (ССТТТ)п гена iNOS, ЭЗД была существенно сниженной по сравнению с данными показателями при ХСН у пациентов с аллелями (ССТТТ)10+(ССТТТ)п и (ССТТТ)12 (5,5*0,19% против 7,1±0,21% и 6,5±0,34% соответственно, р<0,05). Тщательно проведенный статистический анализ не выявил значимых различий значений этих показателей у пациентов с разными генотипами полиморфного локуса NOS-VNTR гена eNOS.

Статистически значимые различия между показателями внутрисердечной гемодинамики по данным Эхо-КГ в зависимости от генотипов полиморфных локусов (ССТТТ)п гена iNOS, Glu298Asp и VNTR introu 4 гена eNOS обнаруживались только в отношении ФВ ЛЖ для гена iNOS. Так, у пациентов с аллелями (CCnT)i3+(CCTTT)i4 гена iNOS ФВ ЛЖ была ниже по сравнению с таковой у носителей аллелей (ССТТТ),о+(ССТТТ)„ (41,3% против 53,2%, р<0,05).

4. Изучение роли полиморфизмов генов альдостеронсинтазы, предсердного натрийуретического пептида и эндотелина-1 в патогенезе ХСН

Результаты исследования полиморфного локуса С-344Т гена альдостеронсинтазы в исследуемых группах представлены на рис. 5. % Популяция в целом

57,7

50,9

47,8

33,8

36,3

29,2

18,4

О группа контроля

□ группа больных

Аллель С Аллель Т

Мужчины

т/т

Женщины

53,9

38,4 ".7

27,3 — 21,!

Аллель С Аллепь Т

Аллель С Аллель Т

Рис. 5. Частота встречаемости аллелей и генотипов полиморфного локуса С-344Т гена альдостеронсинтазы ("-достоверность различий по сравнению с контролем, р<0,05).

Оказалось, что у больных ИБС, отягощенной ХСН, по сравнению с группой контроля частота генотипа Т/Т достоверно доминировала (34,5% против 18,4%, р<0,05), а частота генотипа С/Т регистрировалась достоверно реже (29,2% против 47,8%, р<0,05).

Следовательно, генотип Т/Т (0Я=2.737, С.1 .=[1.217-10.459], р=0.004) ассоциировался с высоким риском развития ХСН, а генотип С/Т (0я=0.325, С.1.=[0.185-0.573], р=0.00008) проявил себя протективным фактором.

Исследование частот встречаемости генотипов и аллелей полиморфного локуса С-344Т гена альдостеронсинтазы в зависимости от пола, выявило, что у мужчин генотип Т/Т (011=2.584, С.1.=[1.461-9.948], р=0.016) ассоциировался с высоким риском развития ХСН, а генотип С/Т (011=0.239, С.1.=[0.104-0.553], р=0.0005) проявил себя как протективный фактор. У женщин носительство аллеля Т (011=1.629, С.1.=[1.032-2.572], р=0.035) и генотипа Т/Т (ОК=2.644, С.1.=[1.517-6.124], р=0.001) ассоциировалось с риском развития ХСН, а аллель С (011=0.614, С.I.=[0.389-0.969], р=0.036) проявил себя в качестве протективного фактора.

Результаты исследования частоты встречаемости аллелей и генотипов полиморфного локуса Т2238С гена ПНУП в исследуемых группах представлены на рис 6.

Популяция в целом

60 40 20 0

80,9

•

■ а,.-.

•ФШ

а

80,6

19,1

33,8

19

2,2 0,4

@ группа контроля

□ группа больных

Аллель Т Аллель С

Мужчины

С1С

Женщины

40 - й

63,5

19,8

|9,5

90,9 •

81,5 В1.8

Ц 64,4

Ц'. рт

в

•.Ая 34,2

18,5 1 18,2

К с&> ; ■ 0

§ $ ■■■ ш

Аллель Т Аллель С

Аллель Т Аллель С

Рис. 6. Частота встречаемости аллелей и генотипов полиморфного локуса Т2238С гена ПНУП (*■-достоверность различий по сравнению с группой контроля, р<0,05).

У больных ХСН наблюдалась достоверно большая частота аллеля Т (90,0% против 80,9%, р<0,05) и генотипа Т/Т (80,5% против 64,0%, р<0,05) полиморфного локуса Т2238С гена ПНУП, а встречаемость аллеля С (10,0% против 19,1%, р<0,05) и генотипа Т/С (19,0% против 33,8%, р<0,05) была достоверно ниже, по сравнению с контролем.

Следовательно, полученные данные свидетельствуют о том, что аллель Т ((Ж=2.138, С.1.=[1.389-3.291], р=0.0005) и генотип Т/Т (СЖ=2.318, С.1.=[1.375-7.191], р=0.0003) являются факторами повышенного риска развития ХСН, а аллель С ((Ж=0.468, С.1.=[0.304-0.720], р=0.0005) и генотип Т/С (СЖ=0.447, С.I.=[0.274-0.728], р=0.001) проявили себя как протективные факторы.

Данная закономерность зависела от половой принадлежности больных ХСН: аллель Т проявил себя фактором риска развития ХСН (СЖ=2.132, С.1.=[1.200-3.787], р=0.009), а аллель С - в качестве протективного фактора (СЖ=0.469, С.1.=[0.264-0.833], р=0.009) только у мужчин. Тогда как носительство генотипа Т/Т проявилось повышенным риском развития ХСН у больных ИБС как у мужчин (СЖ=2.265, С.1 =[1.231-5.112], р=0.008), так и у женщин (ОК=2.987, С.1.=[1.416-6.514], р=0.012).

Проведенный анализ не выявил достоверных различий в распределении частот встречаемости генотипов и аллелей гена ЕТ-1 (полиморфный локус К148№) у больных ХСН и в группе контроля независимо от половой принадлежности.

Установлены достоверные различия по частоте встречаемости генетических маркеров гена альдостеронсинтазы в зависимости от тяжести ФК ХСН (табл. 8). Так, частота генотипа Т/Т в 3-й группе больных ХСН (45,8%) была достоверно выше, по сравнению с 1-й группой (23,4%, р<0,05) и со 2-й группой (30,2%, р<0,05). Частота же генотипа С/С существенно преобладала в 1-й группе (46,8%, р<0,05), по сравнению с 3-й группой (27,7%). Частота аллеля Т в 3-й группе (59,0%) достоверно преобладала над таковой в 1-й (38,3%, р<0,05) и во 2-й группах (45,8%, р<0,05), тогда как частота аллеля С достоверно превышала его значение в 1-й и во 2-й группах, по сравнению с 3-й группой (61,7% и 54,2% против 41,0% соответственно, р<0,05).

Таблица 8. Распределение частот аллелей и генотипов гена альдостеронсинтазы (С-344Т), гена ПНУП (Т2238С), гена ЕТ-1 (К1481М) в зависимости от функционального класса ХСН

Генетический, маркер 1 группа I ФК ХСН (п = 47) 2 группа II ФК ХСН (п = 96) 3 группа Ш-1УФКХСН (п = 83)

Генотип С/С (альдостеронсинтаза) 22 (46,8%) 37 (38,5%) 23 (27,7%)*

Генотип С/Т (альдостеронсинтаза) 14 (29,8%) 30 (31,3%) 22 (26,5%)

Генотип Т/Т (альдостеронсинтаза) 11 (23,4%) 29 (30,2%)# 38 (45,8%)*

Аллель С (альдостеронсинтаза) 58(61,7%) 104 (54,2%)# 68 (41,0%)**

Аллель Т (альдостеронсинтаза) 36 (38,3%) 88 (45,8%)# 98 (59,0%)**

Генотип Т/Т (ПНУП) 32(68,1%) 78 (81,3%) 72 (86,7%)*

Генотип Т/С (ПНУП) 14 (29,8%) 18 (18,8%) 11 (13,3%)*

Генотип С/С (ПНУП) 2(2,1%) 0 (0,0%) 0 (0,0%)

Аллель Т (ПНУП) 78 (83,0%) 174 (90,6%) 155 (93,4%)*

Аллель С (ПНУП) 16(17,0%) 18 (9,4%) 11(6,6%)*

Генотип вЮ (ЕТ-1) 31(66,0%) 63 (65,6%) 57 (68,7%)

Генотип ОТ (ЕТ-1) 16 (34,0%) 31 (32,3%) 24(28,9%)

Генотип Т/Т (ЕТ-1) 0(0,0%) 2 (2,1%) 2 (2,4%)

Аллель в (ЕТ-1) 78 (83,0%) 157 (81,8%) 138 (83,1%)

Аллель Т (ЕТ-1) 16 (17,0%) 2 (18,2%) 28 (16,9%)

Примечание. *- р<0,05, **- р<0,01, достоверность различий по сравнению с I ФК; #-р<0,05, достоверность различий по сравнению с Ш-1У ФК.

Таким образом, аллель Т и генотип Т/Т полиморфного локуса С-344Т гена альдостеронсинтазы ассоциированы с более тяжелыми клиническими проявлениями ХСН. Тогда как аллель С и генотип С/С проявили себя как протективные факторы.

Анализ влияния полиморфизма Т2238С гена ПНУП на степень ФК у больных ХСН показал, что аллель Т (93,4% против 83,0%, р<0,05) и генотип Т/Т (86,7% против 68,1% р<0,05) достоверно чаще встречались у пациентов с тяжелой сердечной недостаточностью Ш-1У ФК ХСН по сравнению с I фК. Генотип Т/С и аллель С, напротив, чаще регистрировались у пациентов с I

ФК ХСН, чем у пациентов Ш-1У ФК ХСН (29,8% против 13,3%, р<0,05 и 17,0% против 6,0%, р<0,05, соответственно). Соответственно, носительство аллеля Т и генотипа Т/Т ассоциировалось с более тяжелыми клиническими проявлениями ХСН, а аллель С и генотип Т/С проявили себя в качестве протективных факторов.

Анализ ассоциации полиморфизмов гена альдостеронсинтазы с характером течения ХСН показал, что встречаемость аллеля Т и генотипа С/Т полиморфного локуса С-344Т гена альдостеронсинтазы достоверно чаще регистрировалась у пациентов с неблагоприятным течением заболевания (группа Б), по сравнению с пациентами с благоприятным течением ХСН (группа А) (57,7% против 44,0%, р<0,01 и 39,3% против 23,2%, р<0,05, соответственно) (табл. 9). Аллель С и генотип С/С, напротив, преобладали в группе А по сравнению с группой Б (56.0% против 42,3%, р<0,01 и 44,4% против 22,6%, р<0,01, соответственно).

Таблица 9. Распределение частот генотипов гена альдостеронсинтазы (С-344Т), гена ПНУП (Т2238С) и гена ЕТ-1 (К148Ы) в зависимости от характера течения ХСН_

Генетический маркер Группа А благоприятное течение ХСН (п = 142) Группа Б неблагоприятное течение ХСН (п = 84)

Генотип С/С (альдостеронсинтаза) 63 (44,4%) 19 (22,6%)**

Генотип С/Т (альдостеронсинтаза) 33 (23,2%) 33 (39,3%)*

Генотип Т/Т (альдостеронсинтаза) 46(32,4%) 32(38,1%)

Аллель С (альдостеронсинтаза) 159 (56,0%) 71 (42,3%)**

Аллель Т (альдостеронсинтаза) 125 (44,0%) 97 (57,7%)**

Генотип Т/Т (ПНУП) 110(77,5%) 72 (85,7%)

Генотип Т/С (ПНУП) 31 (21,8%) 12 (14,3%)

Генотип С/С (ПНУП) 1 (0,7%) 0(0,0%)

Аллель Т (ПНУП) 251 (88,4%) 156 (92,9%)

Аллель С (ПНУП) 33(11,6%) 12 (7,1%)

Генотип вЛл (ЕТ-1) 91 (64,1%) 60 (71,4%)

Генотип в/Т (ЕТ-1) 48 (33,8%) 23 (27,4%)

Генотип Т/Т (ЕТ-1) 3 (2,1%) 1 (1,2%)

Аллель Б (ЕТ-1) 230 (81,0%) 143 (85,1%)

Аллель Т (ЕТ-1) 54 (19,0%) 25 (14,9%)

Примечание. * - р<0,05, ** - р<0,01, достоверность различий по сравнению с группой А.

Следовательно, генотип С/Т (OR=3.316, С.1.=[ 1.630-6.706], р=0.0007) и носительство аллеля Т (OR=1.738, С.1.=[1.182-2.555], р=0.005) проявили себя в качестве факторов неблагоприятного течения ХСН, а генотип С/С (OR=0.434, С.1.=[0.219-0.858], р=0.015) и аллель С (OR=0.575, С.1.=[0.391-0.846], р=0.005) отражали протективные влияния в отношении характера течения ХСН у больных ИБС.

Результаты исследования сосудодвигательной функции эндотелия показали, что среди пациентов, имевших генотип G/G полиморфного локуса K148N гена ЕТ-1, ЭЗД оказалась существенно сниженной, по сравнению с носителями генотипа G/T (5,1±0,8 против 6,9±0,9, р<0,05).

27

Оценка влияния различных генотипов полиморфных локусов С-344Т гена альдостеронсинтазы, Т2238С гена ПНУП и K148N гена ЕТ-1 на структурно-функциональное состояние ЛЖ по данным Эхо-КГ у больных ХСН обнаружила достоверные различия только в отношении ФВ ЛЖ и гипертрофии МЖП для гена альдостеронсинтазы: у пациентов с генотипом Т/Т ФВ ЛЖ, отражающая инотропную функцию миокарда, оказалась существенно сниженной (на 21,4%) по сравнению с таковой у больных ХСН с генотипом С/С (44,2% против 56,2%, р<0,05), а толщина МЖП у носителей генотипа Т/Т преобладала над таковой у носителей генотипа С/С (12,3 мм против 10,6 мм, р<0,05).

5. Полиморфизмы генов рг и р2-адренорецепторов в патогенезе ХСН у больных ИБС

Результаты исследования полиморфного локуса С)1у389А1^ гена рг адренорецептора в исследуемых группах представлены на рис. 7.

Популяция в целом

100 80 60 40 20 0

93,4

83,4 87,5 Крй

В

16,8 11.8 22,6 „

8,6 Я 0,7

□ группа контроля

□ группа больных

1 94,4

Аллель Arg Аллель Gly

Мужчины

Arg/Arg

90,5

69 8 Ш * •

: 145 6 <8,3

30,2

5,6 п 7,9 И 6 1,6,_, , —П

Gly/Arg

%

84,9 —fl

60 -40 420

Gly/Gly Женщины

¡9,9

27,9

15,1

48,1 48,1 ЖТ

Аллель Аллель Arg/Arg Gly/Arg Arg Gly

Gly/Gly

Аллель Аллель Arg/Arg Gly/Arg Gly/Gly Arg Gly

Рис. 7. Частота встречаемости аллелей и генотипов полиморфного локуса С1у389А^ гена Р|-адренорецептора (^-достоверность различий по сравнению с группой контроля, р<0,05).

Оказалось, что в целом у больных ИБС с ХСН по сравнению с группой контроля частота аллеля Gly (16,6% против 6,6%, р<0,05), генотипа Gly/Arg (22,6% и 11,8% соответственно, р<0,05) и генотипа Gly/Gly (5,3% против 0,7%, р<0,05) полиморфного локуса Gly389Arg гена ргадренорецептора достоверно доминировала, а частота аллеля Arg (83,4% и 93,4% соответственно р<0,05) и генотипа Arg/Arg (72,1% против 87,5%, р<0,05) была достоверно ниже.

Таким образом, аллель Gly (<Ж=2.807, C.I.=[1.638-4.810], р=0.0001), генотип Gly/Arg (OR=2.327, C.I.=[1.265-4.280], p=0.006) и генотип Gly/Gly (OR=8.761, С.I.=[1.124-68.301], p=0.013) являются факторами повышенного риска развития ХСН, а аллель Arg (OR=0.356, С.I.=[0.208-0.610], р=0.0001) и генотип Arg/Arg (OR=O.H4, C.I.=[0.015-0.890], р=0.013) проявили себя как протективные факторы.

Данная закономерность не зависела от половой принадлежности больных ХСН: носительство аллеля Gly (у мужчин OR=7.356, С.1.=[3.301-16.393], р=3.361*10'8; у женщин - OR=2.183, C.I.=[1.230-3.877], р=0.007) и генотипа Gly/Arg (у мужчин OR=12.Ö71, C.I.=[4.565-31.918], p=4.833*10'9; у женщин - OR=2.318, С.1.=[ 1.179-4.560], р=0.014) ассоциировалось с высоким риском развития ХСН, в то время как аллель Arg (у мужчин - OR=0.136, С.1.=[0.061-0.303], р=3.361*10 , у женщин - СЖ=0.458, С.1.=[0.258-0.813], р=0.007) и генотип Arg/Arg (у мужчин - OR=0.133, C.I.=[0.0I6-1.078], р=0.029; у женщин - OR =0.104 С.1.=[0.005-2.075], р=0.047) проявили себя в качестве кардиопротективных факторов и у мужчин, и у женщин.

Анализ полученных данных не выявил существенных различий в распределении частот встречаемости генотипов и аллелей гена ß2-адренорецептора (полиморфный локус Gln27Glu) в целом у больных ХСН и в группе контроля.

Установлены достоверные различия по частоте встречаемости генетических маркеров гена ßi-адренорецептора в зависимости от тяжести ФК ХСН (табл. 10).

Таблица 10. Распределение частот аллелей и генотипов гена Ргадренорецептора (А^389в1у) и Рг-адренорецептора (01п2701и) в зависимости от ФК ХСН _

Генетический маркер 1 группа I ФК ХСН (п = 47) 2 группа ИФКХСН (п = 96) 3 группа III-IV ФК ХСН (п = 83)

Генотип Arg/Arg (ßi-адрепорсцентор) 37 (78,7%) 76 (79,1%)# 50 (60,2%)

Генотип Gly/Arg (Pi-адренорецептор) 8 (17,0%) 17 (17,7%) 26 (31,3%)

Генотип Gly/Gly (Pi-адренорецептор) 2 (4,3%) 3 (3,1%) 7(8,5%)

Аллель Arg (Pi-адренорецептор) 82 (87,2%) 169 (88,0%)# 126 (75,9%)*

Аллель Gly (Pi-адренорецептор) 12 (12,8%) 23 (12,0%)# 40 (24,1%)*

Генотип С/С (Рг-адренорецептор) 13 (27,7%) 21 (21,9%) 24(28,9%)

Генотип C/G (Рг-адренорецептор) 19(40,4%) 39 (40,6%) 27(32,5%)

Генотип G/G (Рз-адренорецептор) 15(31,9%) 36 (37,5%) 32 (38,6%)

Аллель С (Р2-адренорецептор) 45 (47,9%) 81 (42,2%) 75 (45,2%)

Аллель G (Р2-адренорецептор) 49(52,1%) 111(57,8%) 91 (54,8%)

Примечание. *- р<0,05, достоверность различий по сравнению с I ФК; #- р<0,05, достоверность различий по сравнению с III-IV ФК.

Так, частота встречаемости генотипа Arg/Arg существенно преобладала во 2-й группе по сравнению 3-й группой (79,1% против 60,2%, р<0,05). Аллель Gly в 3-й группе с III-IV ФК ХСН по NYHA и со сниженной ФВ ЛЖ по своей частоте преобладал над таковыми во 2-й и в 1-й группах (24,1%,

12,0% и 12,8% соответственно, р<0,05). Аллель Arg, напротив, чаще регистрировался у пациентов с I ФК и II ФК ХСН, по сравнению с 3-й группой (87,2%, 88,0% и 75,9% соответственно, р<0,05).

Анализ ассоциаций полиморфизмов гена ßi-адренорецептора с характером течения ХСН показал, что у пациентов с неблагоприятным течением заболевания (группа Б) генотип Gly/Gly полиморфного локуса Gly389Arg гена ßi-адренорецептора встречался высокодостоверно (в 5 раз) чаще по сравнению с пациентами с благоприятным течением заболевания группы А (10,7% и 2,1% соответственно, р<0,05) (табл. 11). А генотип Arg/Arg, напротив, преобладал в группе А с благоприятным течением ХСН, по сравнению с группой Б (78,9% и 60,7% соответственно, р<0,05). В группе Б также достоверно чаще - в два с лишним раза - встречался аллель Gly (25,0% против 11,6%, р<0,001) и реже аллель Arg (75,0% против 88,4%, р<0,001) по сравнению с группой А.

Таблица 11. Распределение частот генотипов гена Ргадренорецептора (А^389Яу) и гена ¡г-адренорецептора (в1п2701и) в зависимости от характера течения ХСН_

Генетический маркер Группа А благоприятное течение ХСН (п = 142) Группа Б неблагоприятное течение ХСН (п = 84)

Генотип Arg/Arg (ßi-адренорецептор) 112(78,9%) 51 (60,7%)*

Генотип Gly/Arg (ßi-адренорецептор) 27(19,0%) 24 (28,6%)

Генотип Gly/Gly (ßi-адренорецептор) 3 (2,1%) 9(10,7%)*

Аллель Arg (ßi-адренорецептор) 251 (88,4%) 126 (75,0%)#

Аллель Gly (ßi-адренорецептор) 33(11,6%) 42 (25,0%)#

Генотип С/С (Рг-адренорецептор) 34(23,9%) 24 (28,6%)

Генотип C/G (Рг-адренорецептор) 51 (35,9%) 34 (40,5%)

Генотип G/G (Рг-адренорецептор) 57(40,1%) 26 (31,0%)

Аллель С (Рг-адренорецептор) 119(41,9%) 82 (48,8%)

Аллель G (Р2-адренорецептор) 165 (58,1%) 86 (51,2%)

Примечание. * - р<0,05, # - р<0,001, достоверность различий по сравнению с группой А.

Следовательно, генотип Gly/Gly (OR=6.588, C.I.=[1.711-25.362], р=0.002) и носительство аллеля Gly (OR=2.535, C.I.=[1.532-4.195], р=0.0002) проявили себя в качестве факторов неблагоприятного течения ХСН, а генотип Arg/Arg (C)R=0.152, C.I.=[0.039-0.584], р=0.002) и аллель Arg (OR=0.394, C.I.=[0.238-0.653], р=0.0002) ассоциируются с благоприятным характером течения ХСН.

Среди больных ХСН, имевших генотип Gly/Gly генотипами полиморфного локуса Arg389GIy гена ßi-адренорецептора показатели ЭЗД и ЭНЗД оказались существенно сниженными, по сравнению с таковыми у пациентов, имевших генотип Arg/Arg (5,1±0,8 против 7,1±0,9, р<0,05 и 12,2±0,8 против 13,7±0,5, р<0,05, соответственно).

Анализ показателей внутрисердечной гемодинамики по данным Эхо-КГ показал, что у больных ХСН с генотипом Gly/Gly полиморфного локуса Arg389Gly гена ßi-адренорецептора ФВ была достоверно ниже, по сравнению

с пациентами, являвшихся носителями генотипа Arg/Arg (40,4±6,2% против 52,5±4,1%, р<0,05). Кроме того, КДР, толщина МЖП и показатель E/A у обладателей генотипа Gly/Gly существенно превышали таковые у носителей генотипа Arg/Arg (56,2±2,4 мм против 51,4±2,1 мм, р<0,05, 10,9±0,42 мм против 10,1±0,36 мм, р<0,05, и 0,96±0,31 против 0,88±0,13, р<0,05, соответственно). Следовательно, генотип Gly/Gly полиморфного локуса Arg389Gly ассоциировался с негативными изменениями состояния виутрисердечной гемодинамики у больных ИБС, отягощенной ХСН.

6. Полиморфизмы M23ST гена ангиотензиногена, I/D гена ангиотензинпревращающего фермента и А1166С гена рецептора ангиотензина 2 1-го типа в патогенезе ХСН у больных ИБС

Результаты исследования полиморфного локуса М235Т гена АТГ в исследуемых группах представлены на рис. 8.

У больных ИБС, отягощенной ХСН, наблюдалась достоверно большая частота встречаемости генотипа Т/Т (28,3% против 16,2%, р<0,05) и аллеля Т (51,3% против 40,8%, р<0,05) полиморфного локуса М235Т гена АТГ по сравнению с контролем, а частота аллеля М доминировала в группе контроля, по сравнению с группой больных ХСН (59,2% против 48,7%, р<0,05).

% Популяция в целом

Мужчины

м/м

Женщины

40,5

47,3

34,9

Аллель 7 Аллель М

Аллель Т Аллель М Т/Т

Рис. 8. Частота встречаемости аллелей и генотипов полиморфного локуса М235Т гена АТГ (*-достоверность различий по сравнению с группой контроля, р<0,05).

Таким образом, анализ полученных данных свидетельствует о том, что аллель Т ((Ж=1.53, С.1.=[ 1.128-2.073], р=0.006) и генотип Т/Т (<Ж=2.357,

C.I.=f 1.270-4.376], p=0.006) являются факторами повышенного риска развития ХСН, а аллель M (OR=0.654, C.I.=[0.482-0.886], р=0.006) проявил себя как протективный фактор.

Исследование влияния полиморфизма М235Т гена АТГ на риск развития ХСН в зависимости от пола показало, что вариабельность аллеля Т (OR=1.637, С.I.=[l.074-2.498], р=0.022) и генотипа Т/Т (OR=2.718, С.1.=[1.134-6.510], р=0.023) ассоциировалась с повышенным риском развития ХСН, а частоты вариабельности аллеля M (OR=0.611, C.I.=[0.400-0.932], р=0.022) и генотипа M/M (OR=0.368, С.1.=[0.154-0.881], р=0.023) проявили себя как протективные факторы только у лиц мужского пола.

У больных ХСН в целом наблюдалась существенно большая частота встречаемости аллеля D (на 13,2%) и генотипа D/D (на 11,9%) полиморфного локуса I/D гена АПФ по сравнению с группой контроля (52,9% против 39,7%, р<0,05 и 28,8% против 16,9%, р<0,05, соответственно), а вариабельность частот аллеля I и генотипа I/I достоверно чаще идентифицировалась в группе контроля по сравнению с больными ХСН (60,3% против 47,1%, р<0,05 и 37,5% против 23,0%, р<0,05, соответственно) (рис. 9).

% Популяция в целом

□ группа контроля

Аллель I Аллель

% Мужчины

-1 20 -

Женщины

51,3

48,7

39,;

27,3

24,7

Аллель I Аллель D и

Аллель I Аллель О I/I

Рис. 9. Частота встречаемости аллелей и генотипов полиморфного локуса 1/0 гена АПФ (*-достоверность различий по сравнению с группой контроля, р<0,05).

Таким образом, генетический анализ свидетельствует о том, что аллель D (OR= 1.704, С.1.=[ 1.256-2.312], р=0.0006) и генотип D/D (OR=2.772, С.1.=[1.502-5.115], р=0.001) ассоциированы с повышенным риском развития ХСН, в то время как аллель I (QR=0.587, С.1.=[0.433-0.796], р=0.0006) и

генотип I/I (011=0.361, C.I.=[0.196-0.666], p=0.001) проявили себя как протективные факторы. Вместе с тем, анализ частот встречаемости генотипов и аллелей полиморфного локуса I/D гена АПФ в зависимости от пола, показал, что у мужчин носителъство аллеля D (OR=1.860, С.1.=[1.218-2.842], р=0.004) и генотипа D/D (OR=3.413, С.1.=[1.428-8.154], р=0.005) ассоциируется с повышенным риском развития ХСН, а аллель I (OR=0.538, C.I.=[0.352-0.821], р=0.004) и генотип I/I (OR=0.293, С.1.=[0.123-0.700], р=0.005) проявили себя как протективные факторы. У лиц женского пола никаких ассоциаций ХСН с данным генетическим маркером не обнаружено.

Анализ особенностей клинических проявлений ХСН во взаимосвязи с ее основным медиатором ишемического ремоделирования миокарда - геном АТ2Р1 показал, что аллель С (OR=1.584, C.I.=[1.121-2.237], р=0.009) и генотип А/С (OR= 1.983, С.1.=[1.245-3.160], р=0.004) проявили себя факторами повышенного риска развития ХСН, а аллель А (OR=0.631, С.I.=[0.447-0.892], р=0.009) и генотип А/А (OR=0.689, С.1.=[0.364-0.986], р=0.011) проявили себя как протективные факторы (рис. 10).

% Популяция в целом

Аллель С Аллель А С/С

Мужчины

100 80

Женщины

76,7

41,6

23,3

58,4

11,7

"28Ж

Аллель С Аллель А С/С

Аллель С Аллель А С/С

Рис. 10. Частота встречаемости аллелей и генотипов полиморфного локуса А1166С гена АТ2Р1 (*•-достоверность различий по сравнению с группой контроля, р<0,05).

При исследовании частот генотипов и аллелей полиморфного локуса А1166С гена АТ2Р1 в зависимости от пола установлено, что у женщин с ИБС носительство аллеля С (СЖ=2.342, С.1.=[ 1.421-3.862], р=0.0007) и генотипа А/С (<Ж=4.277, С.1.=[2.082-8.785], р=0.00005) ассоциировано с повышенным риском развития ХСН, в то время как носительство аллеля А (СЖ=0.427, С.1.=[0.259-0.704], р=0.0007) и генотипа А/А (<Ж=0.326, С.1.=[0.103-1.031],

р=0.0499) проявило себя в качестве протективного фактора. У лиц мужского пола никаких ассоциаций ХСН с генотипами АТ2Р1 не обнаружены.

Обнаружено, что у больных ИБС с I ФК ХСН достоверно чаще встречался генотип МУМ полиморфного локуса М235Т гена АТГ, по сравнению с пациентами с II ФК ХСН и III-IV ФК ХСН (40,4% против 22,9% и 20,5% соответственно, р<0,05) (табл. 12). Таким образом, аллель M в гомозиготном состоянии проявил себя как протективный фактор.

Таблица 12. Распределение частот аллелей и генотипов гена АТГ (М235Т), гена АПФ (И)) и гена АТ2Р1 (А1166С) в зависимости от функционального класса ХСН_

Генетический маркер 1 группа I ФК ХСН (п = 47) 2 группа МФК ХСН (п = 96) 3 группа ' I1I-1V ФК ХСН (п = 83)

Генотип Т/Т (АТГ) 11(23,4%) 29 (30,2%) 24 (28,9%)

Генотип Т/М (АТГ) 17 (36,2%) 45 (46,9%) 42 (50,6%)

Генотип М/М (АТГ) 19 (40,4%) 22(22,9%)* 17 (20,5%)*

Аллель Т (АТГ) 39 (41,5%) 103 (53,6%) 90 (54,2%)

Аллель M (АТГ) 55 (58,5%) 89 (46,4%) 76(45,8%)

Генотип I/I (АПФ) 17 (36,2%) 21 (21,9%) 14 (16,9%)*

Генотип I/D (АПФ) 19(40,4%) 53 (55,2%) 37 (44,6%)

Генотип D/D (АПФ) 11(23,4%) 22 (22,9%)/f 32 (38,6%)

Аллель I (АПФ) 53 (56,4%) 95 (49,5%) 65 (39,2%)*

Аллель D (АПФ) 41(43,6%) 97(50,5%) 101 (60,8%)*

Генотип С/С (АТ2Р1) 6(12,8%) 10 (10,4%) 7 (8,4%)

Генотип А/С (АТ2Р1) 21 (44,7%) 38(39,6%) 39 (47,0%)

Генотип А/А (АТ2Р1) 20 (42,6%) 48 (50,0%) 37 (44,6%)

Аллель С (АТ2Р1) 33 (35,1%) 58 (30,2%) 53 (31,9%)

Аллель А (АТ2Р1) 61 (64,9%) 134 (69,8%) 113 (68,1%)

Примечание. *- р<0,05, достоверность различий по сравнению с 1 ФК; #- р<0,05, достоверность различий по сравнению с Ш-1У ФК.

Изучение влияния полиморфизма I/D гена АПФ на степень ФК у больных ХСН показало, что генотип D/D достоверно чаще встречался у пациентов с тяжелой манифестирующей ХСН - III—IV ФК, по сравнению с II ФК (38,6% и 22,9% соответственно, р<0,05), аллель D также преобладал у пациентов с III—IV ФК ХСН по сравнению с I ФК (60,8% и 43,6% соответственно, р<0,05). Аллель I (56,4%, и 39,2% соответственно, р<0,05) и генотип I/I (36,2%, и 16,9% соответственно, р<0,05) гена АПФ, напротив, чаще регистрировались у пациентов с I ФК ХСН, по сравнению с пациентами с тяжелым течением ХСН - с III—IV ФК ХСН. Следовательно, носительство аллеля D гена АПФ ассоциировалось с более тяжелыми клиническими проявлениями ХСН. Тогда как аллель I в гомозиготном состоянии проявил себя как протективный фактор.

Аллель Т полиморфного локуса М235Т гена АТГ достоверно чаще (на 10,2%) встречался в группе Б с неблагоприятным течением ХСН, по сравнению с группой А с благоприятным течением патологии (57,7 % против 47,5%, р<0,05). Тогда как, в группе А частота аллеля M и генотипа М/М были существенно выше, чем в группе Б (52,5% против 42,3%, р<0,05, и 31,0%

против 16,7%, р<0,05, соответственно) (табл. 13). Таким образом, аллель Т гена АТГ (OR=1.508, С.1=[ 1.026-2.215], р=0.03б) явился фактором неблагоприятного течения ХСН, а аллель M (OR=0.663, C.I.=[0.451-0.974], р=0.036) и генотип M/M (OR=0.436, C.I.=[0.200-0.951], р=0.035) ассоциировались с благоприятным характером течения патологии.

Таблица 13. Распределение частот генотипов гена АТГ (М235Т), гена АПФ (ИЗ) и гена АТ2Р1 (А 11 66С) в зависимости от характера течения ХСН _

Генетический маркер Группа А благоприятное течение (п = 142) Группа Б неблагоприятное течение (п = 84)

Генотип Т/Т (АТГ) 37 (26,1%) 27(32,1%)

Генотип Т/М (АТГ) 61 (43,0%) 43 (51,2%)

Генотип М/М (АТГ) 44(31,0%) 14 (16,7%)*

Аллель Т (АТГ) 135 (47,5%) 97 (57,7%)*

Аллель M (АТГ) 149 (52,5%) 71 (42,3%)*

Генотип I/I (АПФ) 37(26,1%) 15(17,9%)

Генотип L/D (АПФ) 73(51,4%) 36 (42,9%)

Генотип D/D (АПФ) 32 (22,5%) 33 (39,3%)*

Аллель I (АПФ) 147(51,8%) 66 (39,3%)*

Аллель D (АПФ) 137 (48,2%) 102 (60,7%)*

Генотип С/С (АТ2Р1) 15(10,6%) 8 (9,5%)

Генотип А/С (АТ2Р1) 63 (44,4%) 35(41,7%)

Генотип А/А (АТ2Р1) 64 (45,1%) 41(48,8%)

Аллель С (АТ2Р1) 93 (32,7%) 51 (30,4%)

Аллель А (АТ2Р1) 191 (67,3%) 117(69,6%)

Примечание. * - р<0,05, достоверность различий по сравнению с группой А.

Большинство носителей аллеля D (60,7%) и генотипа D/D (39,3%) полиморфного локуса I/D гена АПФ ассоциировались с неблагоприятным характером течения ХСН (группа Б), тогда как в группе А их частота оказалась достоверно (р<0,05) сниженной (аллель D - 48,2% и генотип D/D -22,5%). Следовательно, носительство аллеля D (OR=1.658, C.I.=[ 1.126-2.442], р=0.01) и генотипа D/D (OR=2.544, С.1.=[1.175-5.506], р=0.017) ассоциировалось с неблагоприятным течением ХСН. Частота аллеля I полиморфного локуса I/D гена АПФ, наоборот, оказалась достоверно большей (на 10,3%) в группе А, по сравнению с группой Б (56,7% против 46,4% соответственно, р<0,05); аллель I, таким образом, проявил себя как протективный фактор (OR=0.603, С.1.=[0.409-0.888], р=0.01).

У носителей генотипа D/D полиморфного локуса I/D гена АПФ ЭЗД и ЭНЗД были достоверно ниже, чем у носителей генотипа VI (4,9±0,7 против 7,3±1,0, р<0,05 и 12,3±0,6 против 14,1±0,9, р<0,05, соответственно). Среди больных ХСН с генотипом С/С полиморфного локуса А1166С гена АТ2Р1, реакция сосудистой гиперемии и вазодилатация на нитроглицерин оказались существенно сниженными по сравнению с данными показателями у пациентов с генотипом А/А (4,7±1,3 против 7,9±1,1, р<0,05 и 11,5±1,1 против 15,2±1,3, р<0,05, соответственно).

Существенные различия между показателями внутрисердечной гемодинамики в зависимости от генотипов полиморфных локусов М235Т гена АТГ, I/D гена АПФ и А1166С гена АТ2Р1 прослеживались только в отношении ФВ ЛЖ для гена АПФ. Так, у пациентов с генотипом D/D гена АПФ - ФВ ЛЖ оказалась явно сниженной (на 12,2%) по сравнению с таковой у носителей генотипа I/I (41,5% против 53,7%, р<0,05).

7. Фармакогелетические аспекты индивидуальной эффективности терапии ХСН карведнлолом и бисопрололом

В исследовании наблюдались 149 больных с ХСН, которым назначался один из ß-адреноблокаторов: 71 пациент получал карведшюл (47,7%), 42 -бисопролол (28,2%), 23 -метопролол (15,4%) и 13-небиволол (8,7%).

Карведилол назначали в начальной дозе 3,125 мг 2 раза в сутки с последующей титрацией дозы до индивидуально переносимой - 6,25 мг, 12,5 мг, 25 мг/2 раза в сутки). Бисопролол назначали в начальной дозе 1,25 мг 1 раза в сутки с последующей титрацией дозы до индивидуально переносимой - 2,5 мг, 5,0 мг, 10,0 мг/1 раза в сутки).

Дизайн исследования предусматривал 12-месячное проспективное наблюдение пациентов в течение трех периодов:

I период включал стабилизацию состояния пациентов (2-3 нед.) и подбор доз поддерживающей терапии (диуретики, антагонисты альдостерона, сердечные гликозиды, ИАПФ).

II период включал 5-6-недельный подбор дозы ß-адреноблокаторов. Конечной целью титрования являлось достижение максимально переносимой эффективной дозы препарата для каждого пациента. Подбор дозы препарата осуществлялся методом медленного титрования с интервалом 10-14 дней между последующими дозами: 3,125-6,25-12,5-25 мг двукратно в сутки до достижения дозы 50 мг в сутки для карведилола и 1,25-2,5-5,0-10,0 мг однократно в сутки до достижения суточной дозы 10 мг для бисопролола. Минимальной дозой для включения в стадию поддерживающей терапии являлась доза 6,25 мг 2 раза в сутки, максимальная доза - 25 мг 2 раза в сутки для карведилола, минимальная - 2,5 мг 1 раз в сутки и максимальная - 10 мг 1 раз в сутки для бисопролола.

III период - наиболее продолжительный - контролируемой терапии вне стационара. Общая продолжительность терапии ß-адреноблокатором составила 12 месяцев. Контрольное обследование проводилось 1 раз в месяц, после которого могла корригироваться индивидуально подобранная терапия. При ухудшении состояния больные повторно госпитализировались в клинику.

Эффективность лечения карведнлолом в зависимости от генотипа ßr адренорецептора представлены в табл. 14. Трое больных, получавших карведилол, являлись носителями генотипа Gly/Gly; в связи с небольшим количеством пациентов с данным генотипом эти больные не учитывались

при анализе эффективности карведилола в зависимости от генотипа ßr адреноредептора.

Таблица 14. Эффективность лечения карведилолом в зависимости от генотипа полиморфного локуса (31у389А^ гена Р|-адре!юрецептора у больных ХСН (М±т)_

Показатель Генотип Arg/Arg (п = 41) Генотип Gly/Arg (п = 27)

До лечения Через 12 месяцев лечения (Д,%) До лечения Через 12 месяцев лечения (Д,%)

ЧСС, в мин 81±8,9 -15,4 79±10,5 -14,2

САД, мм рт.ст. 132±12,4 - 14,9 136±10,5 -11,4

ДАД, мм рт.ст. 84±7,2 -7,4 81±8,8 -9,3

ФК ХСН по NYHA 2,4±0,3 -40,2* 2,6±0,2 -29,8

ФВ ЛЖ, % 48,1±б,3 + 6,8* 47,4±5,9 + 2,4

КДР, мм 53,5±5,4 -4,3* 55,4±6,3 -0,9

КСР, мм 38,4±7,1 - 1,9* 39,7±6,5 + 1,2

Примечание, * - показатель Д, % группы с генотипом Arg/Arg, достоверно отличающийся от показателя Д, % группы с генотипом Gly/Arg, р<0,05.

На фоне 12-месячного лечения карведилолом больных ХСН с генотипами Arg/Arg и Gly/Arg анализировались особенности кардиохронотропного действия препарата, проявившегося клинически значимым снижением ЧСС, влияние на системную гемодинамику -тенденцией к снижению систолического и диастолического АД. Реверсия клинической манифестации ХСН в группах больных с генотипами Arg/Arg и Gly/Arg проявлялась уменьшением тяжести функционального класса сердечной недостаточности (по NYHA) (на 40,2% и 29,8% соответственно). При этом в группе с генотипом Arg/Arg данное уменьшение было существенно (р<0,05) более выраженным по сравнению с группой с генотипом Gly/Arg.

Также в группе больных с генотипом Arg/Arg, по сравнению с генотипом Gly/Arg, происходило более значительное увеличение фракции выброса левого желудочка (6,8% против 2,4%, р<0,05), а также явное уменьшение конечного диастолического размера левого желудочка (4,3% против 0,9%, р<0,05) и конечного систолического размера левого желудочка (1,9% против увеличения на 1,2%, р<0,05).

Проведенный анализ не выявил достоверных различий в эффективности терапии карведилолом больных с ХСН в зависимости от генотипа полиморфного локуса Gln27Glu гена р2-адренорецептора и бисопрололом - от генотипов ßr и р2-адренорецептора.

Таким образом, 12-месячная вторичная профилактика ХСН у больных ИБС с использованием ß-адреноблокаторов карведилола и бисопролола клинически обеспечивала существенное уменьшение ФК СН, благоприятно влияла на исходно нарушенную глобальную сократительную функцию левого желудочка. Вместе с тем, анализ эффективности терапии данными ß-

адреноблокаторами в зависимости от генотипа ßr и р2-адренорецептора выявил закономерности только для карведилола и полиморфного локуса Gly389Arg гена ß,-адренорецептора - благоприятные изменения системной и внутрисердечной гемодинамики, симптомов ХСН были более выражены в группе больных с генотипом Arg/Arg ßi-адренорецептора. Следовательно, у больных с данным генотипом применение карведилола будет особенно эффективным.

7. Фармакогенетические аспекты индивидуальной эффективности терапии ХСН фозиноприлом и эналаприлом

В исследовании наблюдались 154 больных с ХСН на фоне базовой терапии ИАПФ: 53 пациента получали фозиноприл (34,5%), 78 - эналаприл (50,6%), 14 -периндоприл (9,1%) и 9 -лизиноприл (5,8%).

Фозиноприл назначали в начальной доза 2,5-5 мг/сут с последующей титрацией дозы до индивидуально переносимой - 10-20 мг в сутки. Эналаприл назначали в начальной дозе 2,5 мг 2 раза в сутки с последующей титрацией дозы до индивидуально переносимой - 10-20 мг 2 раза в сутки.

Дизайн проспективного наблюдения пациентов предусматривал их контроль в два периода:

I период - обеспечение стабилизации клинического состояния пациентов и подбор адекватной патогенетической терапии ХСН, включая ИАПФ, диуретики, антагонисты альдостерона, сердечные гликозиды, ß-адреноблокаторы.

Во II период - обеспечивалась целевая контролируемая терапия ИБС с ХСН вне стационара. Общая продолжительность терапии ИАПФ составила 12 месяцев. Контрольное обследование проводилось 1 раз в месяц, при котором могла корригироваться индивидуально подобранная терапия. В случаях ухудшения состояния больных - осуществлялась их повторная госпитализация.

На фоне 12-месячного лечения фозиноприлом и эналаприлом больных с ХСН отмечалась тенденция к снижению ЧСС, систолического и диастолического АД, уменьшению функционального класса СН, улучшению показателей внутрисердечной гемодинамики (увеличение ФВ ЛЖ, уменьшение КДР и КСР).

Анализ эффективности терапии ингибиторами АПФ больных с ХСН в зависимости от генотипов полиморфных локусов М235Т гена АТГ, I/D АПФ и А1166С гена АТ2Р1 выявил достоверные различия только для гена АПФ. Реверсия клинической манифестации ХСН при лечении фозиноприлом в группах больных с генотипами D/D и 1/1 проявлялась уменьшением функционального класса сердечной недостаточности (по NYHA) (на 22,3% и 10,4% соответственно, р<0,05) (табл. 15).

В группе больных с генотипом D/D по сравнению с генотипом I/I произошло существенное повышение ФВ ЛЖ (на 6,3% против 1,2%, р<0,05), а также значимое уменьшение конечного диастолического размера левого

желудочка (на 1,9% против увеличения на 1,3%, р<0,05) и конечного систолического размера левого желудочка (на 2,5% против увеличения на 0,7%, р<0,05).

Таблица 15. Эффективность лечения фозиноприлом в зависимости от генотипа полиморфного локуса 1/Р гена АПФ у больных ХСН (М±т) _

Генотип I/I (п = 15) Генотип I/D (п = 21) Генотип D/D (п = 17)

Через 12 Через 12 Через 12

Показатель До месяцев До месяцев До месяцев

лечения лечения (Д,%) лечения лечения (Д,%) лечения лечения (Д,%)

ЧСС, в мин 85±4,2 -10,4 84±7,3 -9,5 87±5,1 -8,8

САД, мм рт.ст. 138+12,4 - П,2 142±11,1 -10,1 145±12,6 -15,6

ДАД, мм рт.ст. 85±4,3 -7,3 89±5,4 -8,4 92±6,7 -10,4

ФК ХСН по NYHA 1,9±0,3 -10,4 2,1±0,2 -16,2 2,6±0,4 -22,3*

ФВ ЛЖ, % 51,6±3,2 + 1,2 45,2±5,8 + 3,4 42,8±5,9 + 6,3*

КДР, мм 52,8±3,7 +1,3 53,2±4,2 -0,9 56,8±5,5 -1,9*

КСР, мм 39,2±2,5 + 0,7 39,8±3,4 + 1,1 40,6+3,0 - 2,5*#

Примечание. * - показатель Д, % группы с генотипом D/D, достоверно отличающийся от показателя А, % группы с генотипом 1/1, р<0,05; # - показатель Д, % группы с генотипом D/D, достоверно отличающийся от показателя Д, % группы с генотипом I/D, р<0,05.

В группе больных с генотипом D/D по сравнению с генотипами I/I и I/D при лечении ХСН эналаприлом произошло существенное повышение ФВ ЛЖ (на 6,9% против 2,5% и 2,1% соответственно, р<0,05) (табл. 16).

Таблица 16. Эффективность лечения эналаприлом в зависимости от генотипа полиморфного локуса 1/Р гена АПФ у больных ХСН (М±т)____

Генотип 1/1 (п = 20) Генотип 1/D (п = 33) Генотип D/D (п = 25)

Через 12 Через 12 Через 12

Показатель До месяцев До месяцев До месяцев

лечения лечения (А,%) лечения лечения (Д,%) лечения лечения (Д,%)

ЧСС, в мин 85±5,3 -8,2 81±4,2 -6,4 83±7,1 -10,2

САД мм рт.ст. 138±14,5 - 10,1 140±12,3 -9,4 134±7,9 -7,2

ДАД, мм рт.ст. 88±5,3 -6,2 91±6,2 -8,9 85+7,2 -5,3

ФК ХСН по NYHA 2,0±0,4 - 11,4 2,0±0,5 -12,3 2,5±0,3 - 20,3 *#

ФВ ЛЖ, % 53,8±4,1 + 2,5 51,2+5,4 + 2,1 41,5±4,8 + 6,9*#

КДР, мм 51,2±4,5 + 2,9 51,8±4,9 + 2,1 54,4±3.9 + 2,6

КСР, мм 39,5±3,1 + 1,4 39,2±1,9 + 1,1 40,1±2,5 + 0,9

Примечание. * - показатель Д, % группы с генотипом D/D, достоверно отличающийся от показателя Д, % группы с генотипом I/I, р<0,05; # - показатель Д, % группы с генотипом D/D, достоверно отличающийся от показателя Д, % группы с генотипом I/D, р<0,05.

Реверсия клинической манифестации ХСН в группе больных с генотипом D/D проявилась существенным уменьшением ФК ХСН (по NYHA), по сравнению с носителями генотипов I/I и I/D (на 20,3% против 11,4% и 12,3% соответственно, р<0,05).

Таким образом, проведенное исследование показало, что лечение больных ИБС, отягощенной ХСН, ингибиторами АПФ фозиноприлом и эналаприлом улучшало показатели системной гемодинамики, существенно уменьшало ФК СН, благоприятно влияло на исходно нарушенную глобальную сократительную функцию левого желудочка. Вместе с тем, анализ эффективности терапии данными ИАПФ в зависимости от генотипов АТГ, АПФ и АТ2Р1 выявил закономерности для фозиноприла и эналаприла только в отношении полиморфного локуса I/D гена АПФ, проявившихся благоприятными изменениями системной и внутрисердечной гемодинамики, а также регрессом симптомов ХСН, оказавшимися более выраженными в группе больных с генотипом D/D АПФ, по сравнению с носителями генотипа VI (+ генотипа UD для эналаприла). Следовательно, у больных с генотипом D/D применение ИАПФ фозиноприла и эналаприла будет особенно эффективным и, следовательно, наиболее предпочтительным.

ВЫВОДЫ

1. Полиморфизмы генов ИЛ-lß (С+3953Т), ФНО-а (G-308A), eNOS (Glu298Asp), iNOS (ССТТТ», альдостеронсинтазы (C-344T), ПНУП (Т2238С), ßi-адренорецептора (Gly389Arg), АТГ (М235Т), АПФ (I/D) и АТ2Р1 (А1166С) предопределяют нейрогуморальные механизмы инициации и становления ХСН, развившейся на фоне ишемической и/или постинфарктной дисфункции миокарда.

2. У больных ИБС с ишемическим и/или постинфарктным ремоделированием миокарда с систолической дисфункцией миокарда, взаимосвязанными с ХСН, повышенный риск развития сердечной недостаточности ассоциирован с носительством аллеля G и генотипа G/G полиморфного локуса G-308A гена ФНО-а, аллеля С и генотипа С/С полиморфного локуса С+3953Т гена ИЛ-lß, аллеля Glu и генотипа Glu/Glu полиморфного локуса Glu298Asp гена eNOS, аллелей (ССТТТ)13 и (ССТТТ)14 полиморфного локуса (ССТТТ)п гена iNOS, генотипа Т/Т полиморфного локуса С-344Т гена альдостеронсинтазы, аллеля Т и генотипа Т/Т полиморфного локуса Т2238С гена ПНУП, аллеля Gly и генотипов Gly/Arg и Gly/Gly полиморфного локуса Gly389Arg гена ßi-адренорецептора, аллеля Т и генотипа Т/Т полиморфного локуса М235Т гена АТГ, аллеля D и генотипа D/D полиморфного локуса I/D гена АПФ, аллеля С и генотипа А/С полиморфного локуса Al 166С гена АТ2Р1.

3. Патогенетические механизмы развития сердечной недостаточности в условиях хронической ишемии миокарда и/или постинфарктного ремоделирования сердца сопряжены с широкой вариабельностью встречаемости генетических маркеров ХСН в зависимости от половой принадлежности: у мужчин с повышенным риском развития заболевания ассоциировались аллель Glu и генотип Glu/Glu гена eNOS (Glu298Asp), аллель (ССТТТ)13 гена iNOS (ССТТТ)п), аллель D и генотип D/D гена АПФ (I/D), а у женщин - аллеля С и генотипа А/С гена АТ2Р1 (А1166С). Полиморфизмы генов ФНО-а (G-308A), ИЛ-lß (С+3953Т), альдостеронсинтазы (С-344Т), ПНУП (Т2238С), ßi-адренорецептора (GIy389Arg), АТГ (М235Т) ассоциированы с риском развития ХСН в условиях хронической ишемии миокарда как у мужчин, так и у женщин.

4. У больных ИБС с развитием тяжелых манифестных клинических проявлений ХСН ассоциированы аллель G и генотип G/G гена ФНО-а (G-308А), аллель С и генотип С/С гена HJI-lß (С+3953Т), генотип Glu/Glu гена eNOS (Glu298Asp), генотип (ССТТТ),4 гена iNOS (ССТТТ)п), аллель Т и генотип Т/Т гена альдостеронсинтазы (С-344Т), аллель Т и генотип Т/Т гена ПНУП (Т2238С), аллель Gly гена ßi-адренорецептора (Gly389Arg), аллель Т гена АТГ (М235Т), аллель D и генотип D/D гена АПФ (I/D).

5. У больных ИБС с неблагоприятным характером течения ХСН ассоциированы аллель G и генотип G/G гена ФНО-а (G-308A), аллель С и генотип С/С гена ИЛ-lß (С+3953Т), аллель Glu и генотип Glu/Glu гена eNOS (Glu298Asp), генотип (ССТТТ),4 гена iNOS (ССТП», аллель Т и генотип С/Т гена альдостеронсинтазы (С-344Т), аллель Gly и генотип Gly/Gly гена ßr адренорецептора (Gly389Arg), аллель Т гена АТГ (М235Т), аллель D и генотип D/D гена АПФ (I/D). Благоприятный характер течения ХСН ассоциирован с носительством аллеля А и генотипа G/A гена ФНО-а (G-308А), аллеля Т и генотипа С/Т гена ИЛ-lß (С+3953Т), аллеля Asp и генотипа Glu/Asp гена eNOS (Glu298Asp), аллеля С и генотипа С/С гена альдостеронсинтазы (С-344Т), аллеля Arg и генотипа Arg/Arg гена ßi-адренорецептора (Gly389Arg), аллеля M и генотипа М/М гена АТГ (М235Т), аллеля I гена АПФ (I/D).

6. У больных с ХСН на фоне хронической ишемии миокарда степень выраженности нарушений сосудодвигательной функции эндотелия зависела от ФК тяжести ХСН. У пациентов с I ФК ХСН (7,4±0,35% и 16,5±0,29%) и II ФК (6,8±0,29% и 15,2±0,23%) определялись достоверно (р<0,01 и р<0,05 соответственно) более высокие уровни ЭЗД и ЭНЗД по отношению к таковым у пациентов с III-IV ФК ХСН (5,5±0,19% и 12,7±0,27%).

7. Выраженность дисфункции эндотелия ассоциирована с полиморфизмами исследуемых генов у больных ИБС, отягощенной ХСН. Наиболее выраженная дисфункция эндотелия регистрировалась у носителей генотипа С/С гена ИЛ-lß (С+3953Т), генотипа Glu/Glu гена eNOS (Glu298Asp), аллелей (ССТТТЬ и (ССТТТ)14 гена iNOS (ССТТТ)п), генотипа G/G гена эндотелина-1 (K148N), генотипа Gly/Gly гена ßi-адренорецептора (Gly389Arg), генотипа D/D гена АПФ (I/D) и генотипа С/С гена АТ2Р1 (А1166С).

8. При ХСН на фоне ишемического и/или постинфарктного ремоделирования миокарда с явными нарушениями инотропной функции сердца и структурными изменениями ЛЖ ассоциировано носительство генотипа С/С гена провоспалительного цитокина ИЛ-lß (С+3953Т), аллелей (ССТТТ),з и (ССТТТ),4 гена iNOS (ССТТТ)п), генотипа Т/Т гена альдостеронсинтазы (С-344Т), генотипа Gly/Gly гена ßj-адренорецептора (Arg389Gly), генотипа D/D гена АПФ (I/D).

9. У больных ИБС с манифестирующей ХСН 12-месячная курсовая терапия карведилолом, бисопрололом, фозиноприлом и эналаприлом эффективна в отношении снижения АД, уменьшения ЧСС и ФК ХСН по NYHA, увеличения ФВ ЛЖ и регресса ишемического ремоделирования сердца на фоне широкой вариабельности эффективности использованных классов препаратов в зависимости от исследованных генотипов - гомозиготы Arg/Arg полиморфного локуса Gly389Arg гена ßi-адренорецептора более чувствительны к терапии карведилолом, чем гетерозиготы Gly/Arg, а у носителей генотипа D/D полиморфного маркера I/D гена АПФ лечение ХСН фозиноприлом и эналаприлом оказалось более эффективным по сравнению с носителями генотипа 1/1. Не обнаружено ассоциаций между полиморфизмом гена ß2-aflpeHope4errropa и эффективностью терапии больных ХСН карведилолом и бисопрололом, полиморфизмом гена ßi-адренорецептора и эффективностью применения бисопролола, а также между полиморфизмами АТГ и АТ2Р1 и эффективностью лечения фозиноприлом и эналаприлом.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. В клиническую практику обследования пациентов с целью стратификации групп высокого риска развития ХСН у больных с ишемической и/или постинфарктной дисфункцией миокарда для разработки эффективных персонифицированных профилактических мероприятий целесообразно внедрение метода генетического тестирования. Типирование полиморфных маркеров генов ИЛ-lß (С+3953Т), ФНО-а (G-308A), eNOS

(Glu298Asp), iNOS (CCTTT)n), альдостеронсинтазы (C-344T), ПНУП (T2238C), ßi-адренорецептора (Gly389Arg), ATT (M235T), АПФ (I/D) и AT2P1 (A1166C) позволяет выявить лиц с предрасположенностью к развитию ХСН ишемического генеза.

2. Типирование полиморфных маркеров генов ФНО-а (G-308A), ИЛ-lß (С+3953Т), eNOS (Glu298Asp), iNOS (CCTTT)n), альдостеронсинтазы (C-344T), ПНУП (T2238C), ргадренорецептора (Gly389Arg), АТГ (М235Т) гена АТГ, АПФ (I/D) и АТ2Р1 (А1166С) может быть использовано для повышения надежности раннего прогнозирования тяжести и характера течения ХСН у больных ИБС.

3. Определение эндотелийзависимой и эндотелийнезависимой вазодилатации может применяться для оценки тяжести и прогнозирования особенностей течения ХСН ишемического генеза.

4. При назначении длительной профилактической антиишемической терапии с использованием карведилола и фозиноприла для лечения больных ХСН ишемической этиологии необходимо учитывать большую вариабельность индивидуального ответа. Определение полиморфного локуса GIy389Arg гена ргадренорецептора и полиморфного локуса I/D гена АПФ позволяет отобрать больных, у которых терапия карведилолом, фозиноприлом и эналаприлом, соответственно, может быть более эффективна. У носителей генотипа Arg/Arg гена ßi-адренорецептора и генотипа D/D гена АПФ можно ожидать более выраженное уменьшение ФК сердечной недостаточности (по NYHA), значительное увеличение ФВ левого желудочка, а также значимое уменьшением КДР и КСР левого желудочка.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Шилов С.Н. Оценка влияния карведилола, атенолола и их комбинации с фозиноприлом на вариабельность ритма сердца, клинико-функциональный статус и качество жизни больных с постинфарктной дисфункцией левого желудочка / А.Т.Тепляков, С.В.Попов, В.В.Калюжин, А.А.Гарганеева, И.О.Курлов, В.Л.Нилогов, Е.В.Рыбальченко, С.Н.Шилов // Терапевтический архив. - 2004. - № 9. - С. 62-66.

2. Шилов С.Н. Особенности системной воспалительной реакции у больных с хронической сердечной недостаточностью / С.Д.Маянская, А.Т.Тепляков, Е.Н.Березикова, С.Н.Шилов, И.Д.Сафронов, Н.Ф.Яковлева, Т.И.Захарова, А.А.Попова, Н.М.Тендитная // Сибирский медицинский журнал. -2006. - №2 - С. 5-10.

3. Шилов С.Н. Полиморфизм генов интерлейкина-lß и рецепторного антагониста интерлейкина-1 у больных хронической сердечной недостаточностью / С.Д.Маянская, Н.Ф.Яковлева, А.В.Яковлев,

М.Л.Филипенко, Е.Н.Воронина, Е.Н.Березикова, С.Н.Шилов, Т.И.Захарова, С.В.Майер // Журнал Сердечная недостаточность. -2008. - Т. 9, № 2. - С. 60-63.

4. Шилов С.Н. Особенности системного флогогенного потенциала лейкоцитов периферической крови у больных с хронической сердечной недостаточностью разных возрастных групп / Е.Н.Березикова, С.Н.Шилов, С.Д.Маянская, И.Д.Сафронов, Ю.В.Начаров, М.Г.Пустоветова // Вестник новых медицинских технологий. - 2008. - Т. XV, № 2. - С. 180-182.

5. Шилов С.Н. Генетические предикторы развития и тяжести течения хронической сердечной недостаточности / А.В.Ефремов, А.Т.Тепляков, С.Д.Маянская, С.Н.Шилов, Н.Ф.Яковлева, Е.Н.Березикова, М.Г.Пустоветова, ОА.Шепелева // Патология кровообращения и кардиохирургия. - 2008. -№3. - С. 43-46.

6. Шилов С.Н. Влияние полиморфизмов генов интерлейкина-lß и рецепторного антагониста интерлейкина-1 на развитие и прогрессирование хронической сердечной недостаточности / Н.Н.Маянская, С.Д.Маянская, Н.Ф.Яковлева, А.В.Яковлев, МЛ.Филипенко, Е.Н.Воронина, Е.Н.Березикова, С.Н.Шилов, Т.И.Захарова, С.В.Майер // Казанский медицинский журнал. -2008. - № 4. - С. 395-402.

7. Шилов С.Н. Влияние полиморфных вариантов гена эндотелиальной синтазы окиси азота на развитие и течение хронической сердечной недостаточности / Н.Ф.Яковлева, С.Д.Маянская, А.В.Яковлев, М.Л.Филипенко, Е.НВоронина, Е.Н.Березикова, С.Н.Шилов, Т.И.Захарова // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2008. - Т. 7, № 5. - С. 5661.

8. Шилов С.Н. Клинико-иммунологические нарушения у больных с постинфарктным ремоделированием левого желудочка с хронической сердечной недостаточностью / А.Т.Тепляков, Л.А.Болотская, М.М.Дибиров, Т.А.Степачева, НВ.Караман, Т.В.Вдовина, С.НШилов, А.В.Кузнецова // Терапевтический архив. -2008. - № 11. - С. 52-57.

9. Шилов С.Н. Особенности системной воспалительной реакции у больных с хронической сердечной недостаточностью разных возрастных групп / А.В.Ефремов, С.Д.Маянская, И.Д.Сафронов, М.Г.Пустоветова, Е.Н.Березикова, С.Н.Шилов // Успехи геронтологии. - 2008. - №4. - С. 657661.

10. Шилов С.Н. Клеточные и молекулярно-генетические аспекты эндотелиальной дисфункции у больных с хронической сердечной недостаточностью / А.В.Ефремов, С.Д.Маянская, А.Т.Тепляков, С.Н.Шилов, Е.Н.Березикова, М.Г.Пустоветова, Н.Ф.Яковлева, И.Д.Сафронов // Патология кровообращения и кардиохирургия. - 2008. - №4. - С. 71-75.

11. Шилов С.Н. Клинико-генетические детерминанты генов ФНО-а, ИЛ-lß и ИЛ-lPa в инициации и развитии хронической сердечной недостаточности у больных ишемической болезнью сердца / А.Т.Тепляков, С.Н.Шилов, Е.Н.Березикова, Н.Ф.Яковлева, Ю.Ю.Торим, И.В.Кистенева,

А.В.Кузнецова, Е.Н.Воронина, С.Д.Маянская, Р.С.Карпов // Сибирский медицинский журнал. - 2009. - № 1. - С. 40-48.

12. Шилов С.Н. Влияние фактора некроза опухоли-альфа и полиморфных вариантов его гена на развитие и характер течения хронической сердечной недостаточности / А.В.Ефремов, И.Д.Сафронов, Е.Н.Самсонова, М.Г.Пустоветова, С.Н.Шилов, Е.Н.Березикова // Сибирское медицинское обозрение. - 2010. - № 4. - С. 29-31.

13. Шилов С.Н. Генетические предикторы развития эндотелиальной дисфункции у больных ишемической болезнью сердца, осложненной хронической сердечной недостаточностью / А.А.Попова, А.Т.Тепляков, Е.Н.Березикова, С.Н.Шилов, С.ДМаянская, Н.Ф.Яковлева, Е.Б.Лукша, И.А.Гребенкина, Т.И.Захарова, Л.С.Егорова, В.Ю.Казьмина // Сибирское медицинское обозрение. - 2010. - № 4. - С. 26-29.

14. Шилов С.Н. Комплексное исследование функции сосудистого эндотелия у больных различного возраста с артериальной гипертонией / А.Т.Тепляков, А.А.Попова, С.Н.Шилов, Е.Н.Березикова, Ю.Ю.Торим, Е.Б.Лукша// Сибирский медицинский журнал. -2010. - № 3. - С. 7-11.

15. Шилов С.Н. Полиморфизм генов eNOS и iNOS при хронической сердечной недостаточности у больных ишемической болезнью сердца / А.Т.Тепляков, С.Н.Шилов, Е.Н.Березикова, Н.Ф.Яковлева, С.Д.Маянская, А.А.Попова, Е.Б.Лукша, Е.Н.Воронина, КХЮ.Торим, Р.С.Карпов // Кардиология. - 2010. - Т. 50, №4. - С. 23-30.

16. Шилов С.Н. Влияние полиморфизма Gly389Arg гена ßl-адренорецептора на риск развития, характер течения и эффективность лечения карведилолом хронической сердечной недостаточности / А.Т.Тепляков, С.Н.Шилов, Е.Н.Березикова, Ю.Ю.Торим, А.В.Ефремов, И.Д.Сафронов, С.ДМаянская, А.А.Попова, Е.Н.Воронина, Р.С.Карпов // Терапевтический архив. -2010. -№ 12. - С. 22-28.

17. Шилов С.Н. Влияние полиморфизма С-344Т альдостеронсинтазы на риск развития и характер течения хронической сердечной недостаточности / А.Т.Тепляков, С.Н.Шилов, Е.Н.Березикова, Ю.Ю.Торим, А.В.Ефремов, И.Д.Сафронов, С.ДМаянская, А.А.Попова, Р.С.Карпов II Журнал Сердечная недостаточность. -2011. - Т. 12, № 2. - С. 69-72.

18. Шилов С.Н. Влияние 6-месячной комбинированной терапии карведилолом и моноприлом на ремоделирование сердца, физическую толерантность и качество жизни у больных с постинфарктной дисфункцией левого желудочка/ Н.В.Гаврилова, В.Л.Нилогов, А.Т.Тепляков, С.Н.Шилов // Материалы Российского национального конгресса кардиологов «Российская кардиология: от центра к регионам». - Томск. - 2004. - С. 98.

19. Шилов С.Н. Супрессивное влияние ß-адреноблокатора карведилола на уровень фактора некроза опухоли-а, интерлейкина-6 и антител к кардиолипину у больных ИБС с сердечной недостаточностью / А.Т.Тепляков, Т.А.Степачева, Л.А.Болотская, М.М.Дибиров, С.Д.Маянская, С.Н.Шилов, Н.В.Караман, Т.В.Вдовина, Ю.Ю.Торим И Материалы

Российского национального конгресса кардиологов «Российская кардиология: от центра к регионам». - Томск. - 2004. - С. 473-474

20. Шилов С.Н. Оценка эндотелиальной дисфункции у пациентов с хронической сердечной недостаточностью / Е.Н.Березикова, М.А.Банникова, С.Д.Маянская, Н.Ф.Яковлева, С.Н.Шилов // Тезисы научно-практической конференции «Методы исследования регионарного кровообращения и микроциркуляции в клинике». - Санкт-Петербург. - 2004. - С. 100-101.

21. Шилов С.Н. Дисфункция эндотелия и старение. Факторы роста / Н.А.Маянский, А.А.Попова, С.Д.Маянская, А.В.Яковлев, С.Н.Шилов, Е.Н.Березикова // Журнал клинической и экспериментальной медицины. -

2005.-№ 1.-С. 112-118.

22. Шилов С.Н. Клеточные и гуморальные механизмы дисфункции эндотелия у больных с хронической сердечной недостаточностью, развившейся на фоне артериальной гипертонии / С.Д.Маянская, А.Т.Тепляков, И.Д.Сафронов, Е.НБерезикова, С.НШилов, Т.И.Захарова // Материалы конференции «Артериальная гипертония: органные поражения и сопутствующая патология. Современное состояние проблемы». — Томск. -

2006. - С. 63.

23. Шилов С.Н. Клеточные и гуморальные механизмы дисфункции эндотелия у больных с хронической сердечной недостаточностью / Е.Н.Березикова, С.Н.Шилов, С.Д.Маянская, И.Д.Сафронов, Н.Ф.Яковлева // Бюллетень НЦССХ им. А.Н.Бакулева РАМН. - 2007. - Т. 8, № 3. - С. 248.

24. Шилов С.Н. Полиморфные варианты гена эндотелиальной синтазы окиси азота у больных с хронической сердечной недостаточностью / Н.Ф.Яковлева, С.Д.Маянская, Е.Н.Березикова, Е.Н.Воронина, С.НШилов // Тезисы XIV научно-практической конференции с международным участием «Актуальные вопросы кардиологии». - Тюмень. - 2007. - С. 237-238.

25. Шилов С.Н. Трансформация показателей биоцидности нейтрофилов и показателей окислительного метаболизма у больных с хронической сердечной недостаточностью / Е.Н.Березикова, С.Д.Маянская, С.НШилов, И.Д.Сафронов, Н.Ф.Яковлева, Т.И.Захарова // Материалы II Съезда кардиологов Сибирского федерального округа. - Томск. - 2007. - С. 14-15.

26. Шилов С.Н. Биоцидная активность лейкоцитов, как диагностический и прогностический маркер клинического течения хронической сердечной недостаточности / С.Д.Маянская, И.Д.Сафронов, Е.НБерезикова, С.Н.Шилов, Н.Ф.Яковлева // Материалы II конгресса Общества специалистов по сердечной недостаточности. - Москва. - 2007. - С. 39.

27. Шилов С.Н. Полиморфизм генов интерлейкина-1р и рецепторного антагониста интерлейкина-1 у больных с хронической сердечной недостаточностью / Н.Ф.Яковлева, А.В.Яковлев, МЛ.Филиппенко, Е.НВоронина, С.НШилов, Е.Н.Березикова // Бюллетень НЦССХ им. А.Н.Бакулева РАМН «Сердечно-сосудистые заболевания». -

2007. - Т. 8, №3.-С. 256.

28. Шилов С.Н. Ассоциация полиморфизма Glu298Asp гена эндотелиальной синтазы окиси азота с риском развития и характером течения хронической сердечной недостаточности / Н.Ф.Яковлева, С.Д.Маянская, Е.Н.Березикова, С.Н.Шилов, Т.И.Захарова, О.А.Шепелева // Тезисы докладов российской научно-практической конференции «Профилактика сердечнососудистых заболеваний в первичном звене здравоохранения». -Новосибирск. -2008. - С. 215-216.

29. Шилов С.Н. Ассоциация генных полиморфизмов eNOS и iNOS с развитием эндотелиальной дисфункцией у больных с хронической сердечной недостаточностью / Е.Н.Березикова, С.Н.Шилов, АЛ.Попова, А.Т.Тепляков, С.Д.Маянская, Н.Ф.Яковлева, Е.Б.Лукша, Ю.Ю.Торим, И.В.Кистенева, А.В.Кузнецова // Материалы Российского национального конгресса кардиологов «Повышение качества и доступности кардиологической помощи». - Москва. - 2009. - С. 40.

30. Шилов С.Н. Ассоциация генных полиморфизмов eNOS и iNOS с развитием эндотелиальной дисфункции у больных с хронической сердечной недостаточностью / С.Н.Шилов, Е.Н.Березикова, А.В.Ефремов, И.Д.Сафронов, Н.Ф.Яковлева, А.А.Попова, Т.И.Захарова, Е.Б.Лукша Н Тезисы докладов Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Вопросы патогенеза типовых патологических процессов». - Новосибирск. - 2009. - С. 389-392.

31. Шилов С.Н. Полиморфизм генов eNOS и iNOS, ассоциированный с эндотелиальной дисфункцией, при хронической сердечной недостаточности у больных ишемической болезнью сердца / С.НШилов, Е.Н.Березикова, А.Т.Тепляков, С.Д.Маянская, А.В.Ефремов, И.Д.Сафронов, Ю.Ю.Торим, Н.Ф.Яковлева, А.А.Попова // Материалы объединенного съезда кардиологов и кардиохирургов Сибирского федерального округа с международным участием. — Томск. —2009. - С. 158.

32. Шилов С.Н. Фармакогенетический анализ длительного лечения бета-адреноблокатором карведилолом пациентов с хронической сердечной недостаточностью / Е.Н.Березикова, С.Н.Шилов, А.Т.Тепляков, А.В.Ефремов, И.Д.Сафронов, С.Д.Маянская, Ю.Ю.Торим, И.В.Кистенева, А.В.Кузнецова И Материалы объединенного съезда кардиологов и кардиохирургов Сибирского федерального округа с международным участием. - Томск. -2009. - С. 33-34.

33. Шилов С.Н. Хроническая сердечная недостаточность у больных ишемической болезнью сердца и полиморфизм генов ангиотензиногена и рецептора ангиотензина 2 (1 тип) / С.Н.Шилов, Е.Н.Березикова, А.Т.Тепляков, С.Д.Маянская, И.Д.Сафронов, Н.Ф.Яковлева, Ю.Ю.Торим, И.В.Кистенева, А.В.Кузнецова // Материалы объединенного съезда кардиологов и кардиохирургов Сибирского федерального округа с международным участием. - Томск. - 2009. - С. 158.

34. Шилов С.Н. Генетические предикторы хронической сердечной недостаточности при ИБС - инновационная стратегия выбора оптимальной терапии / Е.Н.Березикова, А.Т.Тепляков, С.Н.Шилов, Ю.Ю.Торим,

А.В.Ефремов, И.Д.Сафронов, С.Д.Маянская, А.А.Попова, Т.И.Захарова, Е.Б.Лукша // Материалы III Сибирского Конгресса «Человек и лекарство». -Красноярск. -2009. - Т. 1. - С. 28-32.

35. Шилов С.Н. Клеточные и генетические аспекты развития эндотелиальной дисфункции у больных с хронической сердечной недостаточностью / И.Д.Сафронов, Е.Н.Березикова, С.Н.Шилов, А.В.Ефремов // Материалы четвертой научно-практической конференции с международным участием «Фундаментальные аспекты компенсаторно-приспособительных процессов». - Новосибирск. - 2009. - С. 229.

36. Шилов С.Н. Хроническая сердечная недостаточность у больных ишемической болезнью сердца и полиморфизм гена альдостеронсинтетазы / С.Н.Шшюв, Е.Н.Березикова, А.В.Ефремов, И.Д.Сафронов, А.Т.Тепляков, Ю.Ю.Торим, С.ДМаянская, Е.БЛукша // Труды II Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Вопросы патогенеза типовых патологических процессов». - Новосибирск. - 2010. - С. 421-423.

37. Шилов С.Н. Персонифицированный подход к лечению ингибитором АПФ фозиноприлом пациентов с хронической сердечной недостаточностью / А.Т.Тепляков, С.Н.Шилов, Е.Н.Березикова, А.В.Ефремов, И.Д.Сафронов, Ю.Ю.Торим, С.Д.Маянская // Материалы международной конференции «Современная кардиология: эра инноваций». -Томск.-2010.-С. 137-138.

38. Шилов С.Н. Современные возможности определения индивидуального повышенного риска развития и тяжести течения ХСН / А.Т.Тепляков, Е.Н.Березикова, С.Н.Шилов, А.В.Ефремов, С.Д.Маянская, Ю.Ю.Торим, А.А.Попова, Н.Ф.Яковлева // Материалы международной конференции «Современная кардиология: эра инноваций». - Томск. - 2010. -С. 138-139.

39. Шилов С.Н. Генетические предикторы развития эндотелиальной дисфункции у больных с хронической сердечной недостаточностью / Е.Н.Березикова, А.А.Попова, С.Н.Шилов, Н.Ф.Яковлева, И.А.Гребенкина, А.Т.Тепляков, С.Д.Маянская, Ю.Ю.Торим, Е.Б.Лукша, Т.И.Захарова // Материалы российского национального конгресса кардиологов «Кардиология: реалии и перспективы». - Москва. -2010. - С. 41.

40. Шилов С.Н. Генетические предикторы хронической сердечной недостаточности при ИБС - инновационная стратегия выбора оптимальной терапии / Ю.Ю.Торим, А.Т.Тепляков, С.Н.Шилов, А.В.Ефремов, И.Д.Сафронов, С.Д.Маянская, А.А.Попова, Т.И.Захарова, Е.Б.Лукша // Терапевт.-2010.-№1. -С. 16-19.

41. Шилов С.Н. Фармакогенетический анализ длительного лечения ингибитором АПФ фозиноприлом пациентов с хронической сердечной недостаточностью / С.Н.Шилов, Е.Н.Березикова, А.Т.Тепляков, А.В.Ефремов, И.Д.Сафронов, Ю.Ю.Торим, С.Д.Маянская // Тезисы докладов международного конгресса "Кардиология на перекрестке наук". - Тюмень. -2010.-С. 293-294.

42. Шилов С.Н. Лечение пациентов с хронической сердечной недостаточностью бета-адреноблокатором карведилолом, фармакогенетический анализ / Е.Н.Березикова, С.Н.Шилов, С.Д.Маянская, А.Т.Тепляков, А.А.Попова, Ю.Ю.Торим, Т.И.Захарова, Н.Ф.Яковлева // Материалы III съезда кардиологов Приволжского федерального округа. -Самара. -2010. - С. 241-242.

43. Шилов С.Н. Влияние полиморфных вариантов генов ангиотензнногена и рецептора ангиотензина 2 (1 тип) на риск развития хронической сердечной недостаточности / С.Н,Шилов, Е.Н.Березикова, С.Д.Маянская, А.Т.Тепляков, А.А.Попова, И.Д.Сафронов, Ю.Ю.Торим, Н.Ф.Яковлева // Материалы III Всероссийской ежегодной научно-практической конференции врачей медико-санитарных частей МВД РФ с участием врачей Республики Татарстан «Актуальные вопросы диагностики, лечения и профилактики в общемедицинской практике». — Казань. - 2010. -с. 30.

44. Шилов С.Н. Роль генного полиморфизма ФНО-а в инициации и развитии хронической сердечной недостаточности у больных ишемической болезнью сердца / А.Т.Тепляков, С.Н.Шилов, Е.Н.Березикова, Ю.Ю.Торим, А.В.Ефремов, И.Д.Сафронов, А.А.Попова, С.Д.Маянская П Материалы V конгресса Общества специалистов по сердечной недостаточности. — Москва. -2010.-С. 68.

45. Шилов С.Н. Влияние полиморфизма Glu389Arg ßl-адренорецептора на риск развития и характер течения хронической сердечной недостаточности / С.Н.Шилов, Е.Н.Березикова, А.В .Ефремов, А.Т.Тепляков, И.Д.Сафронов, А.А.Попова, Ю.Ю.Торим, Т.И.Захарова // Труды III Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Вопросы патогенеза типовых патологических процессов». — Новосибирск. — 2011. - С. 314-316.

46. Шилов С.Н. Влияние полиморфных вариантов генов ангиотензиногена и рецептора ангиотензина 2 (1 тип) на риск развития хронической сердечной недостаточности / С,Н.Шилов, Е.Н.Березикова, А.В.Ефремов, С.ДМаянская, А.Т.Тепляков, И.Д.Сафронов, Ю.Ю.Торим, Е.Б.Лукша // Материалы пятой научно-практической конференции с международным участием «Фундаментальные аспекты компенсаторно-приспособительных процессов». - Новосибирск. - 2011. - С. 250.

47. Шилов С.Н. Фармакогенетический анализ лечения карведилолом и бисопрололом пациентов с хронической сердечной недостаточностью / С.Н.Шилов, Е.Н.Березикова, А.Т.Тепляков, А.В.Ефремов, И.Д.Сафронов, Ю.Ю.Торим, С.Д.Маянская И Тезисы докладов II международного конгресса "Кардиология на перекрестке наук". —Тюмень. -2011. - С. 351-352.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АГ - артериальная гипертония

АД - артериальное давление

АГГФ - ангиотензинпревращающий фермент

АТ2 - ангиотегоин 2

АТ2Р1 -рецептор ангиотензина 2 (1 тип)

АТГ - ангиотензиноген

ЗСЛЖ - задняя стенка левого желудочка

ИАПФ - ингибитор аншотензинпревращающего фермента

ИБС - ишемическая болезнь сердца

ИЛ-1 р - интерлейкин-1 р

ИЛ-1 Ра - рецепторный антагонист интерлейкина-1

ИМ - инфаркт миокарда

ИМТ- индекс массы тела

КДР - конечный диастолический размер

КСР - конечный систолический размер

ЛЖ - левый желудочек

ЛП - левое предсердие

ЛС - лекарственное средство

МЖП - межжелудочковая перегородка

ПА - плечевая артерия

ПНУП - предсердный натрийуретический пептид

ПЦР - полимеразная цепная реакция

РААС - ренин-ангиотензин-альдостероновая система

САС - симпатико-адреналовая система

СН - сердечная недостаточность

ФВ - фракция выброса

ФК- функциональный класс

ФНО-а - фактор некроза опухоли-а

ФУ - фракция укорочения

ХСН - хроническая сердечная недостаточность

ЧСС - частота сердечных сокращений

ЭД - эндотелиальная дисфункция

ЭЗ Д - эндотелийзависимая дилатация

ЭКГ - электрокардиограмма

ЭНЗ Д - эндотелийнезависимая дилатация

Эхо-КГ - эхокардиография

ЕТ-1 - эндотелии-1

еЖ)8 - эндотелиальная синтаза окиси азота ¡N08 - индуцибельная синтаза окиси азота N0 - оксид азота ОЯ - отношение шансов

УЫТЯ - вариабельное количество тандемных повторов

Отпечатано в типографии Новосибирского Государственного технического университета 630092, г.Новосибирск, пр. К. Маркса, 20, Тел./факс (383) 346-08-57 Формат 60 х 84/16. Объем 3,25 п.л. Тираж 100 экз. Заказ 399. Подписано в печать 29.07.2011 г.

Актуальность проблемы. Несмотря на значительные достижения в лечении сердечно-сосудистых заболеваний, распространенность хронической сердечной недостаточности (ХСН) не только не снижается, но и неуклонно увеличивается, рост заболеваемости которой напоминает неинфекционную эпидемию (Беленков Ю.Н. и соавт., 2009; Тепляков- А.Т., Куликова Н.В., 2010; Braunwald Е., 1997; Redfild М.М., 2002). Исследование MONICA, проведенное на солидной неорганизованной популяции,, показало > распространенность ХСН - 2%. Исследование жителей городов старше 50 лет, проведенное в Роттердаме, установило распространенность ХСН- — до 4%. В российском популяционном исследовании ЭПОХА-ХСН по клиническим критериям рост распространенности ХСН составил более 4%, особенно в старших' возрастных группах, достигнув 9,7% (Беленков Ю.Н. и соавт., 2002, Фомин И.В. и соавт., 2006). По данным Euro-Heart Survey Study (200 Г) основными причинами развития ХСН'считают: ишемическую болезнь сердца- (ИБС) - 60%, клапанные пороки сердца. - 14%, дилатационную кардиомиопатию - 11% и т.д.

Многие самостоятельные нозологические формы или патологические состояния^ в настоящее время рассматриваются как факторы риска ХСН (Беленков Ю:Н. и соавт., 2006). Идентификация модифицируемых и немодифицируемых факторов риска ХСН, современное понимание ее патогенетических механизмов позволили сформировать феноменологическую концепцию «сердечно-сосудистого континуума». Суть феномена заключаются в том, что факторы риска-ИБС через гипертрофию и дисфункцию миокарда- левого желудочка (ЛЖ), либо через развития' стенозирующего коронарного атеросклероза, ишемию миокарда и острого инфаркта миокарда приводят к гибели и гибернации кардиомиоцитов, активации апоптоза и, в результате, к ремоделированию сердца и развитию ХСН. Особенности сердечно-сосудистого континуума заключаются1 в том, что с определенного этапа поражения сердца прогрессирование ремоделирования миокарда с развитием СН происходят по общим закономерностям, не зависящим от этиологического фактора.

Важным фактором сохранения нормальной работы сердечнососудистой системы является своевременное предупреждение развития кардиологических заболеваний путем раннего и достоверного определения 1 возможных факторов риска возникновения и развития патологических изменений миокарда.

Исследования генома человека сделали реальной раннюю, досимптомную диагностику не только генных, но и многих мультифакториальных заболеваний. «Генетизация» медицины привела к появлению молекулярной медицины. Последняя, в свою очередь, дала начало новыми направлениям медицинской науки, одним- из которых является предиктивная (предсказательная) медицина, которую уместно рассматривать каю наиболее ранний этап активного воздействия человека на свой организм с целью своевременной коррекции потенциально' возможной патологии, или патологического процесса (Баранов-В.С. и соавт., 2000; BaranovaH., 2001).

При изучении генов, участвующих в формировании ХСН, прежде всего, интерес представляет изучение полиморфизма генов компонентов САС и РААС, которым принадлежит ведущая роль» в патогенезе как-базисных заболеваний (АГ, ИБС, ИМ, сахарный диабет типа 2 и др.), так и самой ХСН (Мареев В.Ю., 1998; Визир В.А. и соавт., 2000, Беленков Ю.Н. и соавт., 2006). Однако исследования последних лет показали, что, несмотря на улучшение клинического состояния больных и снижение кардиоваскулярного риска при применении блокаторов этих систем, ХСН продолжает прогрессировать. В связи с этим в настоящее время активно исследуется влияние иммунной активации и системного воспаления на прогрессирование СН (Насонов E.JI. и соавт., 1999; Терещенко С.Н. и соавт., 2000; Тепляков А.Т. и соавт., 2008). Наиболее значимыми компонентами этой активации признаны провоспалительные цитокины (Беленков Ю.Н. и соавт., 2000; Васюк Ю: А. и соавт., 2006; Ребров А.П. и соавт., 2007).

Уже давно доказано, что в развитии сердечно-сосудистых заболеваний, вообще, и ХСН, в частности, особое место занимает дисфункция эндотелия, участвующая в развитии патологии через повышение активности тканевой и циркулирующей РААС и С АС, подавление экспрессии эндотелиальной N0-синтазы, что приводит к хроническому снижению кровотока и извращению-реакции сосудов на. «напряжение сдвига», повышению^ уровня; провоспалительных цитокинов, увеличению концентрации; свободных радикалов, повышению; липопротеинов низкой и очень, низкой? плотности и-т.д. (Мазееш:К;М, 2005; Денисов>Е.Н: и соавт., 2007; Маянски№Д<Щ 2007>

В настоящее время изучается; целая: группа генов; участвующих в формировании ХСН: Это и гены альдостеронсинтазы, ангиотензинпревращающего фермента, фактора некроза опухоли-а, адренорецепторов, предсердного натрийуретического пептида, эндотелиальной ^©-синтазы^ и:др. (Моисеев2000; ЕубаёвЖ.ИГ а соавт., 2006;: КузнецоваЛШ): и соавт., 2007; КкБЮБ О; ег аЕ, 2007;:ЕНЬгош А.Р. е1 а1., 2007). Данные исследований, проводимых по принципу «случай-контроль» очень вариативны. Генотип, преобладающий в одной популяции может оказаться; минорным в другой, что делает исследования^ для* каждой этнической и популяционной группы уникальными и значимыми.

Достижения медицинской? науки и внедрение, огромного количества новых лекарственных средств- не снижают актуальность проблем эффективной и безопасной фармакотерапии больных с разнообразной кардиоваскулярной патологией. Очевидно^ что одним из путей повышения, эффективности и безопасности фармакотерапии является внедрение в клиническую практику технологий так называемой персонифицированной медицины. В основе этих технологий лежит индивидуальный подход к выбору ЛС и его режима дозирования? с учетом факторов, влияющих на фармакологический ответ с учетом индивидуальных особенностей-каждого конкретного пациента; Одним из актуальных направлений генетических исследований является фармакогенетика. В ряде крупнейших фармакогенетических исследованиях удалось выявить существенные различия в эффективности терапии ХСН в зависимости от генетических особенностей пациента (Schelleman Н. et al., 2007; Beitelshees A.L., Zineh I., 2010; Shin J., Johnson J.A., 2010). Поэтому клиническая фармакогенетика предоставляет возможность индивидуализации выбора JIG и режимов их дозирования на основании изучения генотипа конкретного пациента (Ляхович В В; и соавт., 2004; Полякова, Д., 2006;: Минушкина ЛЮ. и соавт., 2005; Humma L.M. et al., 2002).

Генетические факторы, несомненно, играют важную роль в патогенезе XGH, но сведений о механизмах генетического контроля предрасположенности к сердечно-сосудистой патологии явно недостаточно. Имеющиеся данные клинических исследований о- полиморфизмах генов, ответственных за- развитие сердечно-сосудистых заболеваний, противоречивы. Не изучена прогностическая ценность выявленных полиморфных, маркеров генов структурных белков у больных XGH, развившейся на фоне ишемического и/или постинфарктного ремоделирования миокарда. Все это- свидетельствует о том, что исследования в данной области являются весьма, актуальными и перспективными.

Таким образом, изучение молекулярно-генетических механизмов развития« ХСЩ определение роли генетических маркеров для; оценки риска развития и прогнозирования течения ХСН, а также внедрение новых методов» оценки эффективности применения: лекарственных препаратов, применяемых прш данной патологии, является: актуальной научно-практической задачей. Генные детерминанты, указывая на вероятный прогноз риска возникновения;, тяжестщ характера течения ХСН у больных ИБС, позволяют выделить группы повышенного риска развития ХСН и определить эффективную тактику профилактики и лечения данной патологии, что, в конечном итоге, способствует улучшению качества жизниш выживаемости пациентов с сердечной недостаточностью: .

Цель исследования. Изучить клинические и молекулярно-генетические аспекты нейрогуморальных механизмов инициации и становления хронической сердечной недостаточности у больных ишемической болезнью сердца для повышения эффективности стратификации риска развития, профилактики и медикаментозной терапии. Задачи исследования:

1. Оценить роль генов нейрогуморальной и цитокиновой систем в механизмах инициации хронической сердечной недостаточности ишемического генеза для- идентификации генетических детерминант повышенного риска развития данной патологии.

2. Выявить гены-кандидаты, определяющие тяжесть течения ХСН у больных ИБС.

3. В процессе 12-месячного проспективного наблюдения изучить взаимосвязь полиморфных вариантов генов с характером течения ХСН у больных ИБС с целью определения ранних объективных предикторов прогрессирования ХСН.

41. Оценить влияние генов-кандидатов на .развитие дисфункции эндотелия.

5. Сопоставить ассоциации генетических факторов со структурно-функциональным состоянием ЛЖ сердца у больных ХСН ишемического генеза.

6. Установить фармакогенетические особенности индивидуальной чувствительности терапии р-адреноблокаторами (карведилол и бисопролол) и ингибиторами АПФ (фозиноприл и эналаприл) в процессе длительной профилактической терапии ХСН.

7. Разработать практические рекомендации оценки риска развития» и оптимизации ранней диагностики, лечения и профилактики ХСН у больных с ишемической и/или постинфарктной дисфункцией миокарда с учетом данных молекулярно-генетических исследований для улучшения качества жизни и выживаемости пациентов.

Научная новизна. Впервые у жителей Западной Сибири (Томская, Новосибирская области) на основании комплексной оценки молекулярно-генетических механизмов развития сердечной недостаточности были идентифицированы генетические маркеры, ассоциированные с риском развития, тяжестью и характером течения ХСН у больных ИБС, а также с развитием нарушений внутрисердечной гемодинамики, ишемическим и/или постинфарктным ремоделированием миокарда и дисфункцией эндотелия.

Впервые установлено, что высокий риск развития» ХСН ишемического генеза'ассоциирован'с полиморфизмами С+3953Т гена. РШ-1(3, 0-308А гена ФНО-а, 01и298Азр гена еИОЭ, (ССТТТ)п гена ¡N08, С-344Т гена альдостеронсинтазы, Т2238С гена ПНУЛ, в1у389А^ гена (Зг адренорецептора, М235Т гена АТГ, 1ЛЭ гена АПФ и А1166С гена АТ2Р1 независимо от возраста, уровня- холестерина, курения, наследственной отягощенности по сердечно-сосудистым заболеваниям, перенесенного инфаркта миокарда. Впервые выявлены тендерные различия взаимосвязи^ полиморфных вариантов; исследуемых генов с риском становления? и \прогрессировать ХСН у больных ИБС: полиморфизмы генов, е1Ч08 (01и298Азр)^ ¡N08 (ССТТТ)п) и АПФ (1/Б) влияют на риск развития патологии только* в мужской популяции, тогда как полиморфизм гена АТ2Р1 (А1166С) - только у женщин. Показано, что полиморфные локусы УЫТЯ гена ИШ-Ра, 4а/4Ь<гена е!чЮ8, К148Ы гена эндотелина-1 и С1п27С1и гена р2-адренорецептора не влияют на риск развития^ ХСН, развившейся на фоне ишемической и/или постинфарктной дисфункцией сердца.

В данном исследовании впервые выявлена взаимосвязь полиморфизмов С+3953Т гена ИЛ-1(3, 0-308А гена ФНО-а, С1и298Азр гена еЖ>8, (ССТТТ)п гена ¡ЖЭБ, С-344Т гена альдостеронсинтазы, Т2238С гена ПНУП, С1у389Аг§ гена (Згадренорецептора, М235Т гена АТГ, 1ЛЭ гена АПФ и А1166С гена АТ2Р1 с тяжестью клинических проявлений ХСН у больных ИКС.

У больных ИБС впервые идентифицированы генетические детерминанты, определяющие характер течения ХСН: предикторы неблагоприятного течения патологии - аллель G и генотип G/G гена ФНО-а (G-308A), аллель С и генотип G/C гена ИЛ-lß (С+3953Т), аллель Glu и. генотип Glu/Glu гена eNOS (Glu298Asp), генотип (GCTTT)u гена iNOS (ССТТТ)п), аллель Т и генотип G/T гена альдостеронсинтазы (G-344Т), аллель Gly и генотип Gly/Gly гена ßi-адренорецептора (Gly389Arg), аллель Т гена ATE (М235Т); аллель ^игенотишВ/Вгена АИФ (I/D);

В . результате данного исследования-впервые выявлены- ассоциации между полиморфизмами G+3953T гена ИЛ-lß, Glu298Asp- генш eNÖS, (ССТТТ)п гена iNOS, K148N гена эндотелииа-1, Gly389Arg гена ,ßr адренорецептора, I/D гена АПФ, Al 166С гена АТ2Р1 и дисфункцией эндотелия.

Изучены фармакогенетическис • особенности ß-адреноблокаторов (карведилола и бисопролола), ингибиторов АИФ (фозиноприла и эналаирила) при: лечении ХСН. Установлено, что у носителей генотипа D/D полиморфного маркера I/D; гена АПФ лечение ХСН фозиноприлом? и эналаприлом оказалось более эффективным по сравнению с носителями генотипа 1/1, а гомозиготы Arg/Arg полиморфного локуса Gly389Arg гена ßj-адренорецептора более чувствительны к терапии карведилолом, чем гетерозиготы Gly/Arg.

Практическая г значимость. Исследование полиморфных локусов разных групп генов;, регулирующих нейрогуморальный и цитокиновый статус, функциональное состояние эндотелия1 позволяет использовать генетические маркеры, в качестве: критериев оценки индивидуального прогноза развития и течения ХСН у больных ИБС.

Данные прогностические признаки позволяют идентифицировать группы повышенного риска развития СН в условиях хронической ишемии миокарда, (с учетом выявленных тендерных различий), предопределять тяжесть и характер течения ХСН, что обеспечивает индивидуализированный подход к высокотехнологичной современной диагностике, профилактике И: лечению заболевания на основе стратегии персонифицированной; медицины* направленной на улучшение качества жизни и выживаемости. Обоснованы генетические маркеры, типирование которых необходимо для выявления больных высокого риска развития ХСН у больных с ишемической и/или постинфарктной дисфункцией миокарда.

В качестве диагностических маркеров целесообразно использовать полиморфные варианты генов интерлейкина-lß (С+3953Т), фактора некроза, опухоли-а (G-308A), эндотелиальной NO-синтазьь (Glu298Äsp),, индуцибельной NO-синтазы (ССТТТ)п), альдостеронсинтазы (G-344T), предсердного натрийуретического пептида (Т22380), ßi-адренорецептора (Gly389Arg), ангиотензиногена (М235Т), ангиотензинпревращающего фермента (I/D) и рецептора ангиотензина 2 1-го типа (AI 166С).

Определение генотипа полиморфного маркера I/D-гена АПФ позволяет выделять группу пациентов, более чувствительных к терапии ХСН ингибиторами АПФ фозиноприлом и эналаприлом, и генотипа полиморфного маркера- Gly389Arg гена ßi-адренорецептора - к терапии карведилолом. У носителей генотипа D/D* полиморфного маркера. I/D гена АИФ фозиноприл и эналаприл, а у гомозигот Arg/Arg полиморфного локуса Gly389Arg гена ßi-адренорецептора - карведилол - вызывают значимое уменьшение ФК ХСН (по NYHA), КДР и КСР, значительное увеличение ФВ ЛЖ. Это дает возможность индивидуализировать лечение больных ХСН в зависимости от данных генетического тестирования.

Положения, выносимые на^защиту:.

1. Полиморфизмы генов ИЛ-lß (С+3953Т), ФНО-а (G-308A), eNOS (Glu298Asp), iNOS (ССТТТ)п), альдостеронсинтазы (C-344T), ПНУП (Т2238С), ßi-адренорецептора (Gly389Arg), АТГ (М235Т), АПФ- (I/D) и АТ2Р1 (А1166С) предопределяют механизмы инициации и становления ХСН; развившейся на фоне ишемической и/или постинфарктной дисфункции миокарда. Данные полиморфизмы являются детерминантами повышенного риска развития хронической сердечной недостаточности у больных ишемической болезнью сердца.

2. Ассоциации между полиморфизмами генов ФНО-а (G-308A), ИЛ-ip (С+3953Т), альдостеронсинтазы (С-344Т), ПНУЛ (Т2238С), рг адренорецептора (Gly389Arg), АТГ (М235Т) и риском развития ХСН в условиях хронической ишемии миокарда выявлены как у мужчин, так и у женщин. Полиморфизмы генов eNOS (Glu298Asp), iNOS (CCTTT)n) и' АПФ (I/D) влияют на риск развития ХСН только в мужской популяции, а полиморфизм гена АТ2Р1 (A1166G) - только у женщин.

3. Полиморфизмы генов ИЛ-lp (С+3953Т), ФНО-а (G-308A), eNOS (Glu298Asp), iNOS* (ССТТТ)п), альдостеронсинтазы (C-344T), ПНУП (Т2238С), Pi-адренорецептора (Gly389Arg), АТГ (М235Т) и АПФ (I/D) ассоциированы с тяжестью и характером течения хронической сердечной, недостаточности у больных ИБС.

4. Эндотелиальная дисфункция нарастает по мере прогрессирования хронической сердечной недостаточности у больных ишемической' болезнью сердца. Выраженность дисфункции эндотелия определяется полиморфизмами С+3953Т гена ИЛ-lp, Glu298Asp гена eNOS, (ССТТТ)п гена iNOS, K148N. гена эндотелина-1, Gly389Arg гена ргадренорецептора, I/D гена АПФ и А1166С гена АТ2Р1.

5. Полиморфные локусы гена ИЛ-lp (С+3953Т), гена iNOS (ССТТТ)п), гена альдостеронсинтазы (С-344Т), гена Pi-адренорецептора (Arg389Gly) и гена АПФ (I/D) ассоциированы с выраженностью нарушений инотропной функции сердца и ремоделирования ЛЖ.

6. Индивидуальная эффективность терапии Р-адреноблокатором карведилолом и ингибиторами АПФ фозиноприлом и эналаприлом у больных хронической сердечной недостаточностью предопределяется генотипами генов pi-адренорецептора (Gly389Arg) и АПФ (I/D), соответственно.

Внедрение полученных результатов. Полученные результаты используются в работе клиники НИИ кардиологии СО РАМН г. Томска, на кафедрах патологической физиологии и клинической патофизиологии и поликлинической терапии ГОУ ВПО Новосибирского государственного медицинского университета Минздравсоцразвития России, на кафедре кардиологии и ангиологии Казанской государственной медицинской академии Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию.

Публикации. Основные положения диссертации доложены на Российском национальном конгрессе кардиологов (Томск, 12-14 октября, 2004 г.); V Ежегодной, конференции общества специалистов1) по сердечной' недостаточности (Москва, 7-9 декабря, 2004 г.); Российском национальном« конгрессе кардиологов (Москва, 7-9 октября, 2008» г.); Объединенном съезде кардиологов и кардиохирургов СФО с международным участием (Томск, 2830 мая, 2009 г.); I Всероссийской научно-практической конференции' с международным участием «Вопросы патогенеза типовых патологических процессов» (Новосибирск, 13-14' апреля, 2009 г.); ПГ Сибирском Конгрессе «Человек и лекарство» (Красноярск, 30 сентября? - 3 октября, 2009 г.); Четвертой' Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Фундаментальные аспекты компенсаторно-приспособительных процессов» (Новосибирск, 27-29 октября», 2009 г.); II Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Вопросы патогенеза типовых патологических процессов» (Новосибирск, 18-19 марта, 2010 г.); Международной конференции «Современная кардиология: эра инноваций» (Томск, 24-25 июня, 2010 г.); Международном конгрессе «Кардиология на перекрестке наук» (Тюмень, 1921 мая, 2010 г.); III Съезде кардиологов Приволжского федерального округа (Самара, 24-26 ноября, 2010 г.); V Конгрессе Общества специалистов по сердечной недостаточности «Сердечная недостаточность, 2010» (Москва, 7-8 декабря, 2010 г.); III Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Вопросы патогенеза типовых патологических процессов» (Новосибирск, 24-25 марта;, 2011 г.); V научно-практической конференции с международным участием «Фундаментальные аспекты компенсаторно-приспособительных процессов» (Новосибирск, 12-14 апреля, 2011 г.); II Международном конгрессе «Кардиология на перекрестке наук» (Тюмень, 18-20 мая, 2011 г.).

По теме диссертации опубликовано 47 работ, в том числе 17 в центральных рецензируемых ВАК РФ журналах, 40 - тезисы докладов в материалах национальных Российских съездов и симпозиумов с международным участием и региональных конференций. I

ВЫВОДЫ

1. Полиморфизмы генов ИЛ-lß (С+3953Т), ФНО-а (G-308A), eNOS (Glu298Asp), iNOS (ССТТТ)п), альдостеронсинтазы (C-344T), ПНУП (Т2238С), ßi-адренорецептора (Gly389Arg), ATF (M235T), АПФ (I/D) и AT2P1 (A1166C) предопределяют нейрогуморальные механизмы инициации: и становлениям XGH, развившейся на фоне ишемической и/или постинфарктной дисфункции миокарда.

2. У больных ИБС С: ишемическим и/или постинфарктным" ремоделированием миокарда с систолической дисфункцией; миокарда,, взаимосвязанными; с ХСН,. повышенный риск развития; сердечной; недостаточности, ассоциирован: с носительством аллеля G и генотипа- G/G полиморфного локуса G-308A гена ФНО-а, аллеля С и генотипа Ç/G полиморфного локуса С+3953Т гена ИЛ-lß, аллеля Glut и генотипа Glu/Glu, полиморфного локуса Glu298Asp гена eNOS; аллелей (ССТТТ)п и (CCTTT)i4 полиморфного локуса. (ССТТТ)п гена iNOS^ генотипа Т/Т полиморфного-локуса С-344Т гена альдостеронсинтазы, аллеля: Т и генотипа Т/Т " полиморфного локуса; Т2238С гена ПНУП; аллеля? Gly и генотипов? Gly/Arg и Gly/Gly полиморфного локуса Gly3 89Arg гена ßi-адренорецептора, аллеля Т и генотипа. Т/Т полиморфного локуса М235Т гена, ATE,, аллеля? D и генотипа D/D полиморфного локуса-I/D. гена АПФ, аллеля С и генотипа А/С полиморфного локуса Al 166G гена АТ2Р1.

3. Патогенетические механизмы развития; сердечной? недостаточности в условиях хронической; ишемии: миокарда; и/или постинфарктного ремоделирования сердца сопряжены с широкой вариабельностью встречаемости генетических маркеров , ХСН в зависимости от половой принадлежности: у мужчин с повышенным риском развития заболевания ассоциировались аллель Glu и генотип Glu/Glu гена eNOS (Glu298Asp), аллель (ССТТТ)13 гена iNOS (GCTTT)n), аллель D и; генотип D/D гена АПФ (I/D);. а у женщин - аллеля G и генотипа А/С гена; АТ2Р1

А1166С). Полиморфизмы генов ФНО-а (G-308A), ИЛ-lß (С+3953Т), альдостеронсинтазы (С-344Т), ПНУП (Т2238С), ßi-адренорецептора (Gly389Arg), АТГ (М235Т) ассоциированы с риском развития ХСН в условиях хронической ишемии миокарда как у мужчин, так и у женщин.

4. У больных ИБС с развитием тяжелых манифестных клинических проявлений ХСН ассоциированы аллель G и генотип G/G гена ФНО-а (G-308А), аллель С и генотип С/С.гена ИЛ-lß (С+3953Т), генотип Glu/Glu гена eNOS (Glu298Asp), генотип (ССТТТ)14 гена iNOS (ССТТТ)п), аллель Т и генотип Т/Т гена альдостеронсинтазы (С-344Т), аллель Т и генотип Т/Т гена ПНУП (Т2238С), аллель Gly гена ßi-адренорецептора (Gly389Arg), аллель Т гена АТГ (М235Т), аллель Б и генотип D/D гена АПФ (I/D).

5. У больных ИБС с неблагоприятным характером течения ХСН ассоциированы аллель G и генотип G/G гена ФНО-а (G-308A), аллель С и генотип С/С гена ИЛ-lß (С+3953Т), аллель Glu и генотип Glu/Glu гена eNOS (Glu298Asp), генотип (ССТТТ)М гена iNOS (ССТТТ)п), аллель Т и генотип С/Т гена альдостеронсинтазы (С-344Т), аллель Gly и генотип Gly/Gly гена ßi-адренорецептора (Gly389Arg), аллель Т гена АТГ (М235Т), аллель D и генотип D/D гена АПФ (I/D). Благоприятный характер течения' ХСН ассоциирован с носительством аллеля А и генотипа G/A гена ФНО-а (G-308А), аллеля Т и генотипа С/Т гена ИЛ-lß (С+3953Т), аллеля Asp и генотипа Glu/Asp гена eNOS (Glu298Asp), аллеля С и генотипа С/С гена альдостеронсинтазы (С-344Т), аллеля Arg и генотипа Arg/Arg гена ßr адренорецептора (Gly389Arg), аллеля М и генотипа М/М гена АТГ (М235Т), аллеля I гена АПФ (I/D).

6. У больных с ХСН на фоне хронической ишемии миокарда степень выраженности нарушений сосудодвигательной функции эндотелия зависела от ФК тяжести ХСН. У пациентов с I ФК ХСН (7,4±0,35% и 16,5±0,29%) и II ФК (6,8±0,29% и 15,2±0,23%) определялись достоверно (р<0,01 и р<0,05 соответственно) более высокие уровни ЭЗД и ЭНЗД по отношению к таковым у пациентов с III-IV ФК ХСН (5,5±0,19% и 12,7±0,27%).

7. Выраженность дисфункции эндотелия ассоциирована с полиморфизмами исследуемых генов у больных ИБС, отягощенной ХСН. Наиболее выраженная дисфункция эндотелия регистрировалась у носителей генотипа С/С гена ИЛ-lß (С+3953Т), генотипа Glu/Glu гена eNOS (Glu298Asp), аллелей (ССТТТЬ и (ССТТТ)И гена iNOS (ССТТТ)п), генотипа G/G гена эндотелина-1 (K148N), генотипа Gly/Gly гена ßi-адренорецептора (Gly389Arg), генотипа D/D гена АПФ (I/D) и генотипа С/С гена АТ2Р1 (A1166G).

8. При ХСН на фоне ишемического и/или постинфарктного ремоделирования. миокарда- с явными, нарушениями4 инотропной функции сердца и- структурными изменениями ЛЖ ассоциировано- носительство генотипа С/С гена провоспалительного цитокина ИЛ-lß (С+3953Т), аллелей (ССТТТ)13 и (ССТТТ)н гена iNOS (ССТТТ)п), генотипа Т/Т гена альдостеронсинтазы» (С-344Т), генотипа' Gly/Gly гена ßi-адренорецептора (Arg389Gly), генотипа D/D гена АПФ (I/D).

9. У больных ИБС с манифестирующей ХСН' 12-месячная курсовая терапия карведилолом, бисопрололом, фозиноприлом и эналаприлом эффективна в отношении снижения АД, уменьшения ЧСС и ФК ХСН' по NYHA, увеличения ФВ ЛЖ и- регресса ишемического ремоделирования сердца на фоне широкой вариабельности- эффективности использованных классов-препаратов в зависимости от исследованных генотипов - гомозиготы Arg/Arg полиморфного- локуса Gly389Arg гена ßi-адренорецептора более чувствительны» к терапии карведилолом, чем гетерозиготы Gly/Arg, а у носителей генотипа D/D »полиморфного маркера I/D гена АПФ'лечение ХСН фозиноприлом и эналаприлом оказалось более эффективным по сравнению с носителями генотипа I/I. Не обнаружено ассоциаций между полиморфизмом гена ß2-aflpeHope4enTopa и эффективностью терапии больных ХСН карведилолом и бисопрололом, полиморфизмом гена ßi-адренорецептора и эффективностью применения бисопролола, а также между полиморфизмами АТГ и АТ2Р1 и эффективностью лечения фозиноприлом и эналаприлом.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. В клиническую практику обследования пациентов с целью стратификации групп высокого риска развития ХСН у больных с ишемической и/или постинфарктно№ дисфункцией миокарда для разработки эффективных персонифицированных профилактических мероприятий: целесообразно внедрение5 метода; генетического тестирования: Типирование полиморфных маркеров генов ИЛ-lß (СН3953Т), ФНО-а (G-308A), eNOS (Glu298Asp)j iNOS (ССТТТ)п); альдостеронсинтазы, (С-344Т), ПНУШ (Г2238С), ß 1 -адренорецептора • (Gly389Arg); ATE (М235Т), АПФ (1/D) и АТ2Р1 (AI 1660) позволяет выявить лиц с предрасположенностью к развитию ХСН ишемического генеза.

2. Типирование полиморфных маркеров; генов ФНО-а (G-308A), ИЛ-Iß. (С+3953Т), eNOS (Glu298Asp), iNOS (CCTTT)n), альдостеронсинтазы (G-344T), ПНУН (T2238G), ß г адренорецептора (Gly389Arg),. АТГ (М235Т) гена ATF, АПФ (I/D) и АТ2Р1 (А1166С) может быть использовано для. повышения надежности раннего прогнозирования; тяжести и характера' течения ХСН у больных ИБС.

3. Определение эндотелийзависимош и эндотелийнезависимой-вазодилатации может применяться для оценки тяжести и прогнозирования особенностей течения ХСН ишемического генеза.

4. При назначении длительной . профилактической антиишемической терапии с использованием карведилола и фозиноприла для: лечения , больных ХСН ишемической этиологии необходимо учитывать большую вариабельность . индивидуального ответа. Определение полиморфного локуса Gly389Arg гена ßj-адренорецептора и полиморфного локуса I/D гена АПФ позволяет отобрать больных, у которых терапия карведилолом, фозиноприлом и эналаприлом, соответственно, может быть более эффективна. У носителей генотипа Arg/Arg гена ßi-адренорецептора и генотипа D/D; гена АИФ > можно ожидать более выраженное уменьшение ФК сердечной недостаточности (по КУНА), значительное увеличение ФВ левого желудочка, а также значимое уменьшением КДР и КСР левого желудочка.